IRESSA 250mg tablets merkblatt medikamente

IRESSA 250 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 250 mg Gefitinib.

Jede Tablette enthält 163,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Tablette enthält 3,86 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten (Tablette)

Die Tabletten sind braun, rund, bikonvex, auf der einen Seite mit der Prägung 'IRESSA 250“versehen und auf der anderen Seite glatt.

IRESSA ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mitaktivierenden Mutationen der EGFR-TK (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Behandlung mit IRESSA sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen

Arzt veranlasst und betreut werden.

Die empfohlene Dosierung von IRESSA beträgt eine 250-mg-Tablette einmal täglich. Falls die

Einnahme einer Dosis vergessen wird, dann sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald der

Patient dies bemerkt. Falls es bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden sind, sollte der Patient dievergessene Dosis nicht einnehmen. Patienten sollten keine doppelte Dosis (zwei Dosen zur selben

Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IRESSA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet NSCLC keinen relevanten Nutzen von Gefitinib bei Kindernund Jugendlichen.

Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C)aufgrund einer Zirrhose haben erhöhte Gefitinib-Konzentrationen im Plasma. Diese Patienten solltenhinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhter

Aspartataminotransferase (AST), alkalischer Phosphatase oder erhöhtem Bilirubin aufgrund von

Lebermetastasen waren die Plasmakonzentrationen nicht erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer

Kreatinin-Clearance > 20 ml/min. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 20 ml/min liegen nureingeschränkte Daten vor, und es wird zur Vorsicht bei diesen Patienten geraten (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel

Eine besondere Dosisanpassung bei Patienten, bei denen ein verminderter CYP2D6-Stoffwechselaufgrund des Genotyps bekannt ist, ist nicht erforderlich. Jedoch sollten diese Patienten hinsichtlichunerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Patienten, die Nebenwirkungen wie Diarrhö oder Hautreaktionen schlecht tolerieren, können durcheine kurzzeitige Unterbrechung der Therapie (bis zu 14 Tage), mit darauf folgender Wiedereinnahmeder 250-mg-Dosis, erfolgreich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die eine weitere

Behandlung trotz Therapieunterbrechung nicht vertragen, sollten Gefitinib nicht mehr einnehmen.

Eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Die Tablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sie sollte täglich ungefährzur selben Zeit eingenommen werden. Die Tablette kann als Ganzes mit etwas Wasser geschlucktwerden oder, wenn dies nicht möglich ist, auch als Suspension in Wasser (ohne Kohlensäure). Essollten keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Tablette ist unzerdrückt in ein halbvolles

Glas mit Trinkwasser zu geben. Das Glas ist gelegentlich umzuschwenken, bis die Tablette vollständigdispergiert ist (dies kann bis zu 20 Minuten dauern). Die Suspension sollte sofort getrunken werden(d. h. innerhalb von 60 Minuten). Das Glas sollte zum Spülen erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt undausgetrunken werden. Die Flüssigkeit kann auch durch eine Nasen-Magen-Sonde oder einen

PEG-Katheter gegeben werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Ist die Anwendung von IRESSA zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten

NSCLC beabsichtigt, ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus möglichst beiallen Patienten anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nichtauswertbar ist, kann zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA - ctDNA) verwendetwerden, die aus einer Blut-(Plasma-)Probe gewonnen wird.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-

Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA sollten verwendet werden, um falsch negative oder falschpositive Bestimmungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei 1,3 % der Patienten, die Gefitinib erhalten haben, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung(ILD) beobachtet, die akut auftreten kann und die in einigen Fällen tödlich verlief (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen eine Verschlechterung von Atemsymptomen, wie z. B.

Atemnot, Husten und Fieber, auftritt, sollte die Behandlung mit IRESSA unterbrochen undunverzüglich eine Untersuchung eingeleitet werden. Wenn sich der Verdacht auf eine ILD bestätigt,sollte die Behandlung mit IRESSA abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.

In einer japanischen pharmakoepidemiologischen Fallkontrollstudie mit 3.159 Patienten mit NSCLC,die Gefitinib oder eine Chemotherapie erhalten haben und über 12 Wochen nachbeobachtet wurden,wurden folgende Risikofaktoren für die Entwicklung einer ILD identifiziert (unabhängig davon, obder Patient IRESSA oder eine Chemotherapie erhielt): Rauchen, geringe körperliche

Leistungsfähigkeit (performance status-PS  2), computertomografisch nachgewiesene Reduktion desnormalen Lungenvolumens (≤ 50 %), kürzliche Diagnose eines NSCLC (< 6 Monate), bereitsvorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter (≥ 55 Jahre) und gleichzeitig bestehende

Herzerkrankung. Relativ zur Chemotherapie wurde unter Gefitinib vorwiegend in den ersten4 Wochen der Therapie ein erhöhtes Risiko für ILD beobachtet (adjusted OR 3,8; 95 % KI 1,9 bis7,7); danach war das relative Risiko niedriger (adjusted OR 2,5; 95 % KI 1,1 bis 5,8). Unter IRESSAoder Chemotherapie erhöhte sich das Mortalitätsrisiko von Patienten, die eine ILD entwickelt hatten,bei folgenden Risikofaktoren: Rauchen, computertomografisch nachgewiesene Reduktion desnormalen Lungenvolumens (≤ 50 %), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter(≥ 65 Jahre) und ausgedehnte pleurale Adhärenz (≥ 50 %).

Hepatotoxizität und Beeinträchtigung der Leber

Abnormalitäten bei Leberfunktionstests (inklusive Erhöhungen der Alaninaminotransferase,

Aspartataminotransferase, Bilirubin) wurden beobachtet. Diese äußerten sich gelegentlich als Hepatitis(siehe Abschnitt 4.8). Es gibt einzelne Berichte über Leberversagen, das in einigen Fällen tödlichverlief. Daher werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen. Gefitinib sollte bei leichten bismäßigen Veränderungen der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Bei schwerwiegenden

Veränderungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose zu erhöhten

Konzentrationen von Gefitinib im Plasma führt (siehe Abschnitt 5.2).

Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus von Gefitinibbeschleunigen und die Plasmakonzentration von Gefitinib verringern. Daher kann eine gleichzeitige

Gabe von CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbituraten oderpflanzlichen Präparaten mit Johanniskraut/Hypericum perforatum) die Wirksamkeit der Behandlungverringern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einzelnen Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps kann die

Behandlung mit einem wirksamen CYP3A4-Inhibitor zu erhöhten Konzentrationen von Gefitinib im

Plasma führen. Zu Beginn der Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor sollten die Patientenhinsichtlich möglicher Gefitinib-Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei einigen Patienten, die Warfarin und Gefitinib gemeinsam einnahmen, wurde über Erhöhungen der

International Normalised Ratio (INR) und/oder über Blutungen berichtet (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die Warfarin und Gefitinib gleichzeitig einnehmen, sollten regelmäßig auf Veränderungender Prothrombinzeit (PT) oder der INR kontrolliert werden.

Arzneimittel, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung des pH-Werts im Magen bewirken, wie

Protonenpumpen-Hemmer und H2-Antagonisten, können die Bioverfügbarkeit und

Plasmakonzentrationen von Gefitinib reduzieren und daher die Wirksamkeit vermindern. Antazidakönnen, wenn sie regelmäßig zeitnah zu Gefitinib eingenommen werden, einen ähnlichen Effekthaben (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Daten aus Phase-II-Studien, in denen Gefitinib und Vinorelbin gleichzeitig angewendet wurden,weisen darauf hin, dass Gefitinib möglicherweise die neutropenische Wirkung von Vinorelbinverstärkt.

IRESSA enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

IRESSA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Patienten sollte geraten werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, sofern schwere oder anhaltende

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie auftreten, da diese indirekt zur Austrocknung führenkönnen.

Diese Symptome sollten wie klinisch angezeigt behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten unverzüglich aneinen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden, zum Beispiel bei akutem Auftreten oder

Verschlimmerung von: Augenentzündung, verstärkter Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit,verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötetem Auge.

Wenn die Diagnose einer ulzerativen Keratitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Gefitinibunterbrochen werden. Wenn die Symptome nicht verschwinden oder wenn die Symptome nach

Wiederaufnahme der Behandlung mit Gefitinib wiederkehren, sollte ein dauerhaftes Absetzen in

Betracht gezogen werden.

In einer Phase-I/II-Studie mit Gefitinib und Strahlentherapie mit 45 teilnehmenden pädiatrischen

Patienten mit einem neu diagnostizierten Hirnstamm-Gliom oder einem operativ unvollständigentfernten supratentoriellen malignen Gliom wurde in 4 Fällen über Blutungen im zentralen

Nervensystem berichtet (1 tödlicher). Über einen weiteren Fall einer Blutung im zentralen

Nervensystem wurde bei einem Kind mit einem Ependymom aus einer Studie mit Gefitinib als

Monotherapie berichtet. Bei erwachsenen Patienten mit NSCLC, die Gefitinib erhalten, wurde einerhöhtes Risiko für zerebrale Blutungen nicht festgestellt.

Bei Patienten, die Gefitinib einnehmen, wurde über gastrointestinale Perforation berichtet. In denmeisten Fällen steht dies im Zusammenhang mit anderen bekannten Risikofaktoren, darunter diegleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie Steroiden oder NSAR, eine zugrunde liegende

Vorgeschichte von GI-Ulzeration, Alter, Rauchen oder Darm-Metastasen im Perforationsbereich.

Der Metabolismus von Gefitinib verläuft über das Cytochrom-P-450-Isoenzym-CYP3A4(vorwiegend) und über CYP2D6.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erhöhen können

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein Substrat des P-Glykoproteins (PGP) ist. Aus denverfügbaren Daten dieser in-vitro-Ergebnisse lassen sich keine klinische Konsequenzen ableiten.

Substanzen, die CYP3A4 inhibieren, können die Clearance von Gefitinib erniedrigen. Einegleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin) kann die Konzentration von

Gefitinib im Plasma erhöhen. Die Erhöhung kann klinisch relevant sein, da Nebenwirkungen dosis-und expositionsabhängig sind. Die Erhöhung kann bei einzelnen Patienten, die eine genotypischbedingte Einschränkung des CYP2D6-Metabolismus haben, stärker ausfallen. Eine Vorbehandlungmit Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer 80%igen Erhöhung der mittleren

AUC von Gefitinib bei gesunden Probanden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken

CYP3A4-Inhibitoren sollte der Patient hinsichtlich Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden.

Es gibt keine Daten über die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor, aber starke

Inhibitoren dieses Enzyms könnten die Konzentration von Gefitinib im Plasma von Patienten miteinem ausgeprägtem CYP2D6-Metabolismus um das ungefähr 2-fache erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP2D6-Inhibitor eingeleitet wird, dann sollteder Patient hinsichtlich Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen können

Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus beschleunigen unddie Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen. Dadurch kann die Wirkung von Gefitinibvermindert werden. Eine gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B.

Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate oder Johanniskraut/ Hypericum perforatum), solltevermieden werden. Bei gesunden Probanden reduzierte eine Vorbehandlung mit Rifampicin (einpotenter CYP3A4-Aktivator) die mittlere AUC von Gefitinib um 83 % (siehe Abschnitt 4.4).

Substanzen, die einen signifikant anhaltenden Anstieg des gastrischen pH-Werts verursachen, könnendie Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen und dadurch die Wirksamkeit von Gefitinibvermindern. Hohe Dosen von kurz wirksamen Antazida können einen ähnlichen Effekt haben, wennsie regelmäßig zeitnah zur Gefitinib-Anwendung eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendungvon Gefitinib und Ranitidin in einer Gabe, die eine anhaltende Erhöhung des gastrischen pH-Werts ≥ 5bewirkte, führte zur Erniedrigung der mittleren AUC von Gefitinib um 47 % bei gesunden Probanden(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Aktive Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Gefitinib verändert werden können

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6besitzt. In einer klinischen Studie mit Patienten wurde Gefitinib zusammen mit Metoprolol (einem

CYP2D6-Substrat) angewendet. Dies führte zu einer 35%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von

Metoprolol. Solch eine Erhöhung könnte potenziell relevant für CYP2D6-Substrate mit engemtherapeutischem Index sein. Wenn eine Anwendung von CYP2D6-Substraten in Kombination mit

Gefitinib in Betracht gezogen wird, dann sollte eine Dosisanpassung des CYP2D6-Substrates vorallem für Mittel mit einer engen therapeutischen Breite in Betracht gezogen werden.

Gefitinib inhibiert in vitro das Transportprotein BCRP, allerdings ist die klinische Relevanz dieser

Erkenntnis nicht bekannt.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, wurde über Erhöhungen der INR und/oderüber Blutungsereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie nicht schwanger zuwerden.

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Gefitinib bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudienwurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt. IRESSA sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommenwerden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob Gefitinib in die Muttermilch übertritt. Gefitinib und seine Metabolitenakkumulieren in der Milch von säugenden Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Gefitinib ist während der

Stillzeit kontraindiziert, deshalb muss das Stillen während einer Therapie mit Gefitinib eingestelltwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Während der Therapie mit Gefitinib ist von Asthenie berichtet worden. Patienten, bei denen dieses

Symptom auftritt, müssen beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinenbesonders vorsichtig sein.

In den zusammengefassten Daten der Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (2462 mit

IRESSA behandelte Patienten) sind die am häufigsten angegebenen unerwünschten

Arzneimittelwirkungen (UAWs) Durchfall und Hautreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Akne,trockener Haut und Juckreiz). Sie traten bei mehr als 20 % der Patienten auf. UAWs tretennormalerweise während des ersten Monats der Behandlung auf und sind im Allgemeinen reversibel.

Ungefähr 8 % der Patienten hatten schwere UAWs (Common toxicity criteria, (CTC) Grad 3 oder 4).

Ungefähr 3 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund einer UAW ab.

Bei 1,3 % der Patienten trat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auf, oftmals schwerwiegend(CTC-Grad 3-4). Es wurde über Todesfälle berichtet.

Das in Tabelle 1 dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf dem klinischen Entwicklungsprogramm und

Erfahrungen mit Gefitinib nach Markteinführung. Nebenwirkungen sind in Tabelle 1

Häufigkeitskategorien zugewiesen worden. Wo möglich, basieren sie auf der Inzidenz vergleichbarer

Meldungen über unerwünschte Ereignisse in den zusammengefassten Daten aus den Phase-III-Studien

ISEL, INTEREST und IPASS (an 2462 mit IRESSA behandelten Patienten).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen entsprechend abnehmendem

Schweregrad angeordnet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit

Stoffwechsel- und Sehr häufig Anorexie, leicht oder mittelschwer

Ernährungsstörungen (CTC-Grad 1 oder 2).

Augenerkrankungen Häufig Konjunktivitis, Blepharitis, undtrockene Augen*, hauptsächlichleicht (CTC-Grad 1)

Gelegentlich Hornhauterosion, reversibel undmanchmal verbunden mitanormalem Wimpernwachstum

Keratitis (0,12 %)

Gefäßerkrankungen Häufig Hämorrhagie, wie Nasenbluten und

Hämaturie

Erkrankungen der Atemwege, des Häufig Interstitielle Lungenerkrankung

Brustraums und Mediastinums (1,3 %), oft schwer (CTC-Grad3-4), über Todesfälle wurdeberichtet

Erkrankungen des Sehr häufig Durchfall, hauptsächlich leicht

Gastrointestinaltrakts oder mittelschwer (CTC-Grad 1oder 2).

Erbrechen, hauptsächlich leichtoder mittelschwer (CTC-Grad 1oder 2)

Übelkeit, hauptsächlich leicht(CTC-Grad 1)

Stomatitis, hauptsächlich leicht(CTC-Grad 1)

Häufig Dehydratation, als Folge von

Durchfall, Übelkeit, Erbrechenoder Appetitlosigkeit

Mundtrockenheit*, hauptsächlichleicht (CTC-Grad 1)

Gelegentlich Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhungen der

Alaninaminotransferase,hauptsächlich leicht bismittelschwer

Häufig Erhöhungen der

Aspartataminotransferase,hauptsächlich leicht bismittelschwer

Erhöhungen des Gesamtbilirubins,hauptsächlich leicht bismittelschwer

Gelegentlich Hepatitis**

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Hautreaktionen, hauptsächlich

Unterhautzellgewebes leicht bis mittelschwer (CTC-Grad1 oder 2), pustulöser Ausschlag,manchmal juckend mit trockener

Haut, einschließlich Hautfissuren,erythematös

Häufig Nagelstörungen

Alopezie

Allergische Reaktionen (1,1 %),unter anderem Angioödem und

Urtikaria

Gelegentlich Palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom

Selten Bullöse Reaktionen, einschließlichtoxisch epidermaler Nekrolyse,

Stevens-Johnson-Syndrom und

Erythema multiforme

Erkrankungen der Nieren und Häufig Asymptomatische Erhöhung der

Harnwege Kreatininwerte im Blut

Zystitis

Selten Hämorrhagische Zystitis

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Asthenie, hauptsächlich leicht

Beschwerden am (CTC-Grad 1)

Verabreichungsort Häufig Pyrexie

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit abnormalen Änderungen eines Laborwerts zusammenhängen,wurde auf Basis der Patienten ermittelt, bei denen sich der entsprechende Laborwert mindestens um 2 oder mehr

CTC-Grade (bezogen auf den basalen Laborwert) geändert hat.

* Diese Nebenwirkung kann zusammen mit anderen Formen von Dehydratisierungserscheinungen auftreten(hauptsächlich Hautreaktionen), die bei Gefitinib beobachtet wurden.

** Dies schließt einzelne Berichte von Leberversagen ein, das in einigen Fällen tödlich verlief.

In der INTEREST-Studie war die Inzidenz für ILD-Ereignisse 1,4 % (10) der Patienten in der

Gefitinib-Gruppe versus 1,1 % (8) der Patienten in der Docetaxel-Gruppe. Ein ILD-Ereignis verlieftödlich und betraf einen Patienten, der Gefitinib erhalten hatte.

In der ISEL-Studie betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen in der Gesamtpopulation in beiden

Therapiearmen ungefähr 1 %. Die Mehrheit der ILD-Ereignisse wurde bei asiatischen Patientenbeobachtet. Die ILD-Inzidenz betrug bei asiatischen Patienten im Gefitinib-Arm und Placebo-Arm3 % bzw. 4 %. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und betraf einen Patienten, der Placebo erhalten hatte.

In einer Post-Marketing-Surveillance-Studie in Japan (3350 Patienten) betrug die gemeldete

Häufigkeit des Auftretens von ILD-Ereignissen bei Gefitinib-Patienten 5,8 %. Der Anteil der

ILD-Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 38,6 %.

In einer offenen klinischen Studie der Phase III (IPASS) mit 1217 Patienten zum Vergleich von

IRESSA mit der Carboplatin/Paclitaxel-Doublet-Chemotherapie als Erstlinienbehandlung anausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in Asien betrug die Inzidenz von

ILD-Ereignissen 2,6 % im Behandlungsarm mit IRESSA und 1,4 % im Behandlungsarm mit

Carboplatin/Paclitaxel.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Gefitinib. In klinischen

Phase-I-Studien wurde jedoch eine begrenzte Anzahl Patienten mit Tagesdosen von bis zu 1000 mgbehandelt. Es wurde eine Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads einiger Nebenwirkungenbeobachtet, hauptsächlich bei Diarrhö und Hautausschlag. Nebenwirkungen im Zusammenhang miteiner Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden; insbesondere sollte eine schwere

Diarrhö wie klinisch indiziert behandelt werden. In einer Studie wurde eine begrenzte Anzahl an

Patienten wöchentlich mit Dosen von 1500 mg bis 3500 mg behandelt. In dieser Studie erhöhte sichdie IRESSA-Exposition nicht mit der ansteigenden Dosierung, Nebenwirkungen waren meist vonleichtem bis mittlerem Schweregrad und waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von IRESSAkonsistent.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code:

L01EB01

Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor (EGFR [HER1, ErbB1]) spielen in der

Steuerung von Vorgängen des Zellwachstums sowie der Proliferation bei normalen Zellen und

Krebszellen nachweislich eine Schlüsselrolle. Eine EGFR-aktivierende Mutation in einer Krebszelleist ein wichtiger Faktor für die Förderung von Tumorzellwachstum, Hemmung der Apoptose,

Erhöhung der Produktion von angiogenetischen Faktoren und Begünstigung der Metastasierung.

Gefitinib ist ein selektiver klein-molekularer Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptors. Es ist unabhängig von der Therapielinie bei der Behandlung von

Patienten wirksam, deren Tumoren aktivierende Mutationen der EGFR-TK-Domäne aufweisen. Bei

Patienten mit bekanntermaßen EGFR-mutationsnegativen Tumoren zeigte sich keine klinischrelevante Aktivität.

Die häufigen EGFR-aktivierenden Mutationen (Exon 19 Deletionen; L858R) zeigen zuverlässige

Daten für ein Ansprechen, die eine Empfindlichkeit gegenüber Gefitinib unterstützen; zum Beispieleine HR (95 % KI) für progressionsfreies Überleben von 0,489 (0,336; 0,710) für Gefitinib vs.

Kombinations-Chemotherapie [WJTOG3405]. Für Patienten, deren Tumoren weniger häufige

Mutationen tragen, sind weniger Daten für ein Ansprechen auf Gefitinib verfügbar. Die verfügbaren

Daten deuten darauf hin, dass G719X, L861Q und S7681 sensibilisierende Mutationen, und T790Mallein oder Exon 20 Insertionen allein Resistenzmechanismen sind.

Die meisten NSCLC-Tumoren mit sensibilisierenden EGFR-Kinase-Mutationen entwickelnletztendlich eine Resistenz gegenüber der IRESSA-Behandlung mit einer medianen Zeit bis zur

Krankheitsprogression von 1 Jahr. In ungefähr 60 % der Fälle ist die Resistenz mit einer sekundären

T790M-Mutation assoziiert, für die zielgerichtete T790M-EGFR-TKIs als eine Option für die nächste

Behandlungslinie in Betracht gezogen werden können. Andere potentielle Resistenz-Mechanismen,die nach der Behandlung mit EGFR-Signal-blockierenden Substanzen berichtet wurden, umfassen:

Bypass-Signalling wie HER2- und MET-Genamplifikation und PIK3CA-Mutationen. Ein Wechsel des

Phänotypus zu kleinzelligem Lungenkarzinom wurde ebenfalls in 5-10 % der Fälle berichtet.

Zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA - ctDNA)

In der IFUM-Studie wurde der Mutationsstatus anhand von Tumorgewebeproben und ctDNA-Proben,die aus Plasma unter Verwendung des Therascreen EGFR RGQ PCR-Kits (Qiagen) gewonnenwurden, bestimmt. Bei 652 der 1060 untersuchten Patienten waren sowohl ctDNA-Proben als auch

Tumorproben auswertbar. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) bei den

Patienten, die Tumor- und ctDNA-mutationspositiv waren, betrug 77 % (95 % KI: 66 % bis 86 %) undbei denjenigen, die nur Tumor-mutationspositiv waren 60 % (95 % KI: 44 % bis 74 %).

Tabelle 2: Zusammenfassung des Baseline-Mutationsstatus aus Tumor- und ctDNA-Proben vonallen untersuchten Patienten, bei denen beide Proben auswertbar waren

Messgröße Definition IFUM-Anteil IFUM% (KI) N

Sensitivität Anteil von Tumor M+ bei dem 65,7 (55,8; 74,7) 105ctDNA M+ ist

Spezifität Anteil von Tumor M- bei dem 99,8 (99,0; 100,0) 547ctDNA M- ist

Diese Daten stimmen mit der vorab geplanten exploratorischen Subgruppen-Analyse japanischer

Patienten in der IPASS-Studie überein (Goto 2012). In dieser Studie wurde die ctDNA aus dem

Serum, nicht aus dem Plasma gewonnen, um unter Verwendung des EGFR-Mutations-Test-Kit (DxS)die EGFR-Mutationsanalyse durchzuführen (N= 86). In dieser Studie betrug die Sensitivität 43,1 %und die Spezifität 100 %.

Erstlinienbehandlung

Die randomisierte Phase-III-Erstlinientherapiestudie IPASS wurde mit Patienten in Asien1durchgeführt, die an fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB oder IV) mit einer

Adenokarzinom-Histologie erkrankt waren, die ehemalige leichte Raucher waren (d. h. aufgehörthaben zu rauchen vor ≥ 15 Jahren und ≤ 10 Packungsjahre geraucht haben) bzw. nie geraucht hatten(siehe Tabelle 3).

1China, Hongkong, Indonesien, Japan, Malaysia, Philippinen, Singapur, Taiwan und Thailand.

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Paclitaxel ausder IPASS-Studie

Population N Objektive Primärer Endpunkt Gesamtüberlebenab

Ansprechrate Progressionsfreies(objective response Überlebenrate) und 95 % KI für (progression free

Unterschiede survival, PFS) a,bzwischen den

Behandlungena

Gesamt 1217 43,0 % vs. 32,2 % HR 0,74 HR 0,90[5,3 %; 16,1 %] [0,65; 0,85] [0,79; 1,02]5,7 m vs. 5,8 m 18,8 m vs. 17,4 mp < 0,0001 p=0,1087

EGFR- 261 71,2 % vs. 47,3 % HR 0,48 HR 1,00mutations- [12,0 %; 34,9 %] [0,36; 0,64] [0,76; 1,33]positiv 9,5 m vs. 6,3 m 21,6 m vs. 21,9 mp < 0,0001

EGFR- 176 1,1 % vs. 23,5 % HR 2,85 HR 1,18mutations- [-32,5 %; -13,3 %] [2,05; 3,98] [0,86; 1,63]negativ 1,5 m vs. 5,5 m 11,2 m vs. 12,7 mp < 0,0001

EGFR- 780 43,3 % vs. 29,2 % HR 0,68 HR 0,82

Mutations- [7,3 %; 20,6 %] [0,58 bis 0,81] [0,70 bis 0,96]status 6,6 m vs. 5,8 m 18,9 m vs. 17,2 munbekannt p<0,0001a Werte sind für IRESSA vs. Carboplatin/Paclitaxel dargestellt.b 'm“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Werte in eckigen Klammern bedeuten 95 %

Konfidenzintervalle für HR

N Anzahl der randomisierten Patienten

HR Hazard ratio (Hazard ratios < 1 begünstigen IRESSA)

Die Resultate zur Lebensqualität unterschieden sich in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus. Bei

Patienten mit EGFR-Mutation erfuhren unter IRESSA-Behandlung signifikant mehr Patienten eine

Verbesserung der Lebensqualität und der Lungenkrebssymptome als unter Carboplatin/Paclitaxel(siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Lebensqualität unter Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Paclitaxelaus der IPASS-Studie

Population N FACT-L QoL LCS-Symptom

Verbesserungsratea % Verbesserungsratea %

Gesamt 1151 (48,0 % vs. 40,8 %) (51,5 % vs. 48,5 %)p = 0,0148 p = 0,3037

EGFR mutations- 259 (70,2 % vs. 44,5 %) (75,6 % vs. 53,9 %)positiv p < 0,0001 p = 0,0003

EGFR mutations- 169 (14,6 % vs. 36,3 %) (20,2 % vs. 47,5 %)negativ p = 0,0021 p = 0,0002

Trial outcome index - Werte unterstützen die FACT-L- und LCS-Ergebnissea Werte sind für IRESSA vs. Carboplatin/Paclitaxel dargestellt

N Anzahl der für Bewertung der Lebensqualität geeigneten Patienten

QoL Lebensqualität (Quality of Life)

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS Lung cancer subscale

In der IPASS-Studie zeigte IRESSA im Vergleich zu Carboplatin/Paclitaxel bei zuvor unbehandelten

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumoren aktivierende

Mutationen der EGFR-Tyrosinkinase trugen, Überlegenheit für PFS, ORR, QoL und

Symptomverbesserung ohne signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben.

Vorbehandelte Patienten

Die randomisierte Phase-III-Studie INTEREST wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem NSCLC, die bereits eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten hatten, durchgeführt.

In der Gesamtpopulation wurde im Gesamtüberleben, im progressionsfreien Überleben und in derobjektiven Ansprechrate kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Gefitinib und Docetaxel(75 mg/m2) beobachtet (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Docetaxel aus der

INTEREST-Studie

Population N Objektive Progressionsfreies Primärer Endpunkt

Ansprechrate und Überlebenab Gesamtüberlebenab95 % KI für

Unterschiede zwischenden Behandlungena

Gesamt 1466 9,1 % vs. 7,6 % HR 1,04 HR 1,020[-1,5 %; 4,5 %] [0,93; 1,18] [0,905; 1,150]c2,2 m vs. 2,7 m 7,6 m vs. 8,0 mp = 0,4658 p = 0,7332

EGFR- 44 42,1 % vs. 21,1 % HR 0,16 HR 0,83mutations- [-8,2 %; 46,0 %] [0,05; 0,49] [0,41; 1,67]positiv 7,0 m vs. 4,1 m 14,2 m vs. 16,6 mp = 0,0012 p = 0,6043

EGFR- 253 6,6 % vs. 9,8 % HR 1,24 HR 1,02mutations- [-10,5 %; 4,4 %] [0,94; 1,64] [0,78; 1,33]negativ 1,7 m vs. 2,6 m 6,4 m vs. 6,0 mp = 0,1353 p = 0,9131

Population N Objektive Progressionsfreies Primärer Endpunkt

Ansprechrate und Überlebenab Gesamtüberlebenab95 % KI für

Unterschiede zwischenden Behandlungena

Asiaten 323 19,7 % vs. 8,7 % HR 0,83 HR 1,04[3,1 %; 19,2 %] [0,64; 1,08] [0,80; 1,35]2,9 m vs. 2,8 m 10,4 m vs. 12,2 mp = 0,1746 p = 0,7711

Nicht- 1143 6,2 % vs. 7,3 % HR 1,12 HR 1,01

Asiaten [-4,3 %; 2,0 %] [0,98; 1,28] [0,89; 1,14]2,0 m vs. 2,7 m 6,9 m vs. 6,9 mp = 0,1041 p = 0,9259a Werte sind für IRESSA vs. Docetaxel dargestellt.b 'm“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Beim Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation bedeuten

Werte in eckigen Klammern 96 % Konfidenzintervalle, ansonsten beim HR 95 % Konfidenzintervallec Konfidenzintervall vollständig unterhalb der Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 1,154

N Anzahl der randomisierten Patienten

HR Hazard ratio (Hazard ratios < 1 begünstigen IRESSA)

Abbildungen 1 und 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Patienten-Subgruppen mitnicht-asiatischer Herkunft in der INTEREST-Studie (N Patientenanzahl = Anzahl derrandomisierten Patienten)

Die randomisierte Phase-III-Studie ISEL wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLCdurchgeführt, die eine oder zwei Chemotherapien erhalten hatten und refraktär oder intolerantgegenüber ihrer letzten Behandlung waren. Gefitinib plus optimaler palliativer Versorgung (Best

Supportive Care) wurde mit Placebo plus optimaler palliativer Versorgung verglichen. IRESSAverlängerte nicht das Überleben in der Gesamtpopulation. Die Überlebensdaten unterschieden sichbezüglich des Raucherstatus und der ethnischen Abstammung (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Placebo in der

ISEL-Studie

Population N Objektive Zeit bis zum Versagen Primärer

Ansprechrate und der Behandlungab Endpunkt95 % KI für Gesamtüberlebenabc

Unterschiede zwischenden Behandlungena

Gesamt 1692 8,0 % vs. 1,3 % HR 0,82 HR 0,89[4,7 %; 8,8 %] [0,73; 0,92] [0,77; 1,02]3,0 m vs. 2,6 m 5,6 m vs. 5,1 mp = 0,0006 p = 0,0871

EGFR- 26 37,5 % vs. 0 % HR 0,79 HR NBmutations- [-15,1 %; 61,4 %] [0,20; 3,12]positiv 10,8 m vs. 3,8 m NE vs. 4,3 mp = 0,7382

EGFR- 189 2,6 % vs. 0 % HR 1,10 HR 1,16mutations- [-5,6 %; 7,3 %] [0,78; 1,56] [0,79; 1,72]negativ 2,0 m vs. 2,6 m (3,7 m vs. 5,9 m)p = 0,5771 p = 0,4449

Niemals- 375 18,1 % vs. 0 % HR 0,55 HR 0,67

Raucher [12,3 %; 24,0 %] [0,42; 0,72] [0,49; 0,92]5,6 m vs. 2,8 m 8,9 m vs. 6,1 mp < 0,0001 p = 0,0124

Jemals- 1317 5,3 % vs. 1,6 % HR 0,89 HR 0,92

Raucher [1,4 %; 5,7 %] [0,78; 1,01] [0,79; 1,06]2,7 m vs. 2,6 m 5,0 m vs. 4,9 mp = 0,0707 p = 0,2420

Asiatend 342 12,4 % vs. 2,1 % HR 0,69 HR 0,66[4,0 %; 15,8 %] [0,52; 0,91] [0,48; 0,91]4,4 m vs. 2,2 m 9,5 m vs. 5,5 mp = 0,0084 p = 0,0100

Nicht- 1350 6,8 % vs. 1,0 % HR 0,86 HR 0,92

Asiaten [3,5 %; 7,9 %] [0,76; 0,98] [0,80; 1,07]2,9 m vs. 2,7 m 5,2 m vs. 5,1 mp = 0,0197 p = 0,2942a Werte sind für IRESSA vs. Placebo dargestellt.b 'm“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Werte in eckigen Klammern bedeuten 95 %

Konfidenzintervalle für HRc Stratified-log-rank-Test für Gesamt, ansonsten Cox-proportional-hazards-Modelld Eine asiatische Zugehörigkeit schließt Patienten indischer Abstammung aus und bezieht sich auf die

Abstammung und nicht zwangläufig auf den Geburtsort

N Anzahl der randomisierten Patienten

NB Nicht berechnet für Gesamtüberleben HR, weil die Anzahl der Ereignisse zu gering ist

NE Nicht erreicht

HR Hazard ratio (Hazard ratios < 1 begünstigen IRESSA)

Die IFUM-Studie war eine einarmige, multizentrische Studie, die bei Patienten kaukasischer Herkunft(n=106) mit aktivierenden, sensibilisierenden EGFR-mutationspositiven NSCLC durchgeführt wurde,um die Ähnlichkeit der Wirkung von Gefitinib bei kaukasischen und asiatischen Populationen zubestätigen. Die laut Prüfarzt ermittelte ORR betrug 70 % und der mittlere PFS-Wert betrug9,7 Monate. Diese Daten ähneln denen, die im Rahmen der IPASS-Studie berichtet wurden.

EGFR-Mutationsstatus und klinische Charakteristika

In einer Multivarianzanalyse von 786 kaukasischen Patienten aus klinischen Studien* mit Gefitinibkonnte gezeigt werden, dass die klinischen Charakteristika von Nichtrauchern,

Adenokarzinom-Histologie sowie weibliches Geschlecht unabhängige Indikatoren für das Vorliegeneines positiven EGFR-Mutationsstatus darstellen (siehe Tabelle 7). Bei asiatischen Patienten zeigtesich ebenfalls eine höhere Inzidenz EGFR-mutationspositiver Tumoren.

Tabelle 7: Zusammenfassung der multivariaten logistischen Regressionsanalyse zur

Identifikation von Faktoren, die unabhängig das Vorliegen von EGFR-Mutationen bei786 kaukasischen Patienten prognostizieren*

Faktoren, die p-Wert Wahrscheinlichkeit Positiver Vorhersagewert (9,5 % der

Vorliegen von einer EGFR- Gesamtpopulation sind EGFR-mutations-

EGFR- Mutation positiv (M+))

Mutationenanzeigen

Raucherstatus < 0,0001 6,5-fach häufiger bei 28/70 (40 %) der Niemals-Raucher sind M+

Niemals-Rauchern als 47/716 (7 %) der Jemals-Raucher sind M+bei Jemals-Rauchern

Histologie < 0,0001 4,4-fach häufiger bei 63/396 (16 %) der Patienten mit

Adenokarzinomen als Adenokarzinom sind M+bei Nicht- 12/390 (3 %) der Patienten mit Nicht-

Adenokarzinomen Adenokarzinom sind M+

Geschlecht 0,0397 1,7-fach häufiger bei 40/235 (17 %) der Frauen sind M+

Frauen als bei 35/551 (6 %) der Männer sind M+

Männern

*aus den folgenden Studien: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Nach oraler Gabe von Gefitinib ist die Absorption mäßig langsam, und es treten maximale

Plasmakonzentrationen typischerweise 3 bis 7 Stunden nach der Anwendung auf. Die mittlere absolute

Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten beträgt 59 %. Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib wird durch

Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. In einer Studie mit gesunden Probanden, bei denender pH-Wert im Magen über 5 gehalten wurde, war die Bioverfügbarkeit von Gefitinib um 47 %reduziert, vermutlich aufgrund verminderter Löslichkeit von Gefitinib im Magen (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).

Das mittlere Verteilungsvolumen von Gefitinib im Steady state beträgt 1400 l, was auf eineausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 90 %.

Gefitinib wird an Serumalbumin und an alpha-1-saures Glykoprotein gebunden.

In-vitro-Daten deuten an, dass Gefitinib ein Substrat für das Membran-Transportprotein Pg-p ist.

In-vitro-Daten zeigen, dass CYP3A4 und CYP2D6 die vorwiegend am oxidativen Metabolismus von

Gefitinib beteiligten P-450-Isoenzyme sind.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein begrenztes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6hat. In Tierstudien zeigt Gefitinib keine enzyminduzierenden Wirkungen und keine wesentliche

Hemmung (in vitro) anderer Cytochrom-P-450-Enzyme.

Gefitinib wird von Menschen extensiv metabolisiert. Fünf Metaboliten wurden in Exkreten und8 Metaboliten im Plasma identifiziert. Es wurde hauptsächlich der Metabolit O-Desmethyl-Gefitinibnachgewiesen. Er war 14-mal weniger wirksam als Gefitinib hinsichtlich der Hemmung des

EGFR-stimulierten Zellwachstums und hatte keine hemmende Wirkung auf das Zellwachstum bei

Mäusen. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass er zur klinischen Wirkung von Gefitinib beiträgt.

In vitro wurde gezeigt, dass die Bildung von O-Desmethyl-Gefitinib über CYP2D6 erfolgt. Die Rollevon CYP2D6 bei der Verstoffwechselung von Gefitinib ist in einer klinischen Studie an Probandenuntersucht worden, die in Hinblick auf ihren CYP2D6-Status genotypisiert worden waren. Bei

Probanden mit einem verminderten Stoffwechsel wurden keine messbaren Konzentrationen von

O-Desmethyl-Gefitinib gebildet. Der Grad der Exposition von Gefitinib war sowohl in der Gruppe mitvermindertem Stoffwechsel als auch in der mit extensivem Stoffwechsel hoch und vergleichbar. Diemittlere Bioverfügbarkeit von Gefitinib war allerdings in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel2-mal höher. Die höhere mittlere Bioverfügbarkeit bei Probanden, die kein aktives CYP2D6 hatten,kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und Exposition abhängig sind.

Gefitinib wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden.

Die renale Ausscheidung von Gefitinib und seiner Metaboliten beträgt dabei weniger als 4 % derangewendeten Dosis.

Die Clearance von Gefitinib im Gesamtplasma beträgt ungefähr 500 ml/min und die mittlereterminale Halbwertszeit beträgt bei Krebspatienten 41 Stunden. Einmal tägliche Gabe von Gefitinibführt zu einer 2- bis 8-fachen Anreicherung bis zur Steady-state-Konzentration, die nach 7 bis10 Dosen erreicht wird. Im Steady state bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsintervalls die

Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise zwischen 2- und 3-fach angereichert.

In populationsbezogenen pharmakokinetischen Datenanalysen von Krebspatienten wurden keine

Zusammenhänge zwischen der erwarteten Steady-state-Konzentration (trough level) und dem Alter,

Körpergewicht, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit oder der Kreatinin-Clearance (über20 ml/min) der Patienten festgestellt.

Leberbeeinträchtigung

In einer offenen Phase-I-Studie mit einer Einmalgabe von 250 mg Gefitinib an Probanden mit leichter,mittlerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose(entsprechend der Child-Pugh-Klassifikation) war die Bioverfügbarkeit bei allen Gruppen im

Vergleich zur Kontrollgruppe mit gesunden Probanden erhöht. Bei Patienten mit mittlerer undschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde eine 3,1-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeitvon Gefitinib beobachtet. Keiner der Patienten hatte Krebs, allerdings hatten alle eine Zirrhose undeinige litten an Hepatitis. Diese Erhöhung kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungenvon der Dosis und der Exposition abhängig sind.

Gefitinib wurde in einer klinischen Studie mit 41 Patienten mit soliden Tumoren und normaler

Leberfunktion bzw. mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (gemäß Basalwert Commontoxicity criteria Grade für AST, Alkalische Phosphatase und Bilirubin) aufgrund von Lebermetastasenuntersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nach einer täglichen Gabe von 250 mg Gefitinib die Zeitbis zum Steady state, die Clearance im Gesamtplasma (CmaxSS) und die Konzentrationen im Steadystate (AUC24SS) bei den Gruppen mit normaler und mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion ähnlichwaren. Daten von 4 Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund von

Lebermetastasen haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit im Steady state der Bioverfügbarkeit bei

Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar ist.

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach

Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für dieklinische Anwendung zu bewerten:

- Atrophie des Corneaepithels und corneale Durchsichtigkeit

- Nekrose der Renalpapillen

- Hepatozelluläre Nekrose und eosinophile sinusoidale Macrophagen-Infiltration

Daten aus präklinischen (in-vitro)-Studien deuten darauf hin, dass Gefitinib das Potenzial hat, denkardialen Aktionspotential-Repolarisations-Prozess zu hemmen (z. B. des QT-Intervalls). Dieklinische Erfahrung hat keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer QT-Verlängerung und

Gefitinib gezeigt.

Eine Reduktion der weiblichen Fertilität wurde bei Ratten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tagbeobachtet.

Publizierte Studien zeigen, dass genetisch veränderte Mäuse mit fehlender EGFR-Expression

Entwicklungdefekte, verbunden mit epithelialer Unreife in einer Vielzahl von Organen, inklusive der

Haut, des Gastrointestinaltraktes und der Lungen, aufweisen. Wenn Gefitinib Ratten während der

Organogenese gegeben wurde, zeigten sich keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung bei derhöchsten Dosis (30 mg/kg/Tag). Jedoch zeigten sich bei Kaninchen reduzierte fetale Gewichte bei20 mg/kg/Tag und darüber. Bei beiden Spezies traten keine substanz-bedingten Fehlbildungen auf. Bei

Gabe an Ratten während der Trächtigkeit und über die Geburt hinaus zeigte sich bei einer Dosis von20 mg/kg/Tag eine Verminderung der Überlebensrate der Nachkommen.

Nach Gabe von C-14-markiertem Gefitinib an säugende Ratten 14 Tage post-partum war die

Konzentration der Radioaktivität in der Milch 11- bis 19-fach höher als im Blut.

Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potenzial.

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie bei Ratten ergab eine geringe, aber statistisch signifikante

Erhöhung des Auftretens von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen

Ratten und auch von Hämangiosarkomen der Lymphknoten im Mesenterium weiblicher Ratten,allerdings nur bei der höchsten Dosis (10 mg/kg/Tag). Die Leberzelladenome wurden auch in einerzweijährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen beobachtet. Hier zeigte sich eine leicht erhöhte

Inzidenz bei männlichen Mäusen in der mittleren Dosis sowie bei männlichen und weiblichen Mäusenin der höchsten Dosis. Die Wirkungen waren bei den weiblichen Mäusen statistisch signifikant, jedochnicht bei den männlichen Mäusen. Beim No-effect-level (Dosierung ohne Wirkung) gab es sowohl bei

Ratten als auch bei Mäusen bezüglich der Expositionen keinen Abstand zur klinischen Exposition. Dieklinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Ergebnisse einer in-vitro-Phototoxizitätsstudie zeigten, dass Gefitinib ein phototoxisches

Potenzial haben könnte.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K29-32) (E1201)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenhülle

Hypromellose (E464)

Macrogol 300

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Perforierte Blisterpackung aus PVC/Aluminium mit 10 Tabletten oder unperforierte Blisterpackungaus PVC/Aluminium mit 10 Tabletten.

Drei Blisterpackungen sind zusammen in einer Umhüllung aus beschichteter Aluminiumfolie undeinem Umkarton verpackt.

Packungsgröße: 30 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Schweden

EU/1/09/526/001 perforierte Blisterpackung

EU/1/09/526/002 nicht perforierte Blisterpackung

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Juni 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. April 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.