INVOKANA 300mg tablets merkblatt medikamente

Invokana 100 mg Filmtabletten

Invokana 300 mg Filmtabletten

Invokana 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozinhemihydrat), entsprechend 100 mg

Canagliflozin.

Jede Tablette enthält 39,2 mg Lactose.

Invokana 300 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozinhemihydrat), entsprechend 300 mg

Canagliflozin.

Jede Tablette enthält 117,78 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Invokana 100 mg Filmtabletten

Die Tablette ist gelb, kapselförmig, etwa 11 mm lang, schnell freisetzend und hat einen Filmüberzugmit 'CFZ” auf der einen und '100“ auf der anderen Seite.

Invokana 300 mg Filmtabletten

Die Tablette ist weiß, kapselförmig, etwa 17 mm lang, schnell freisetzend und hat einen Filmüberzugmit 'CFZ” auf der einen und '300“ auf der anderen Seite.

Invokana ist für die Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem

Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt:

- als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Gegenanzeigen alsungeeignet erachtet wird.

- zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus.

Informationen zu Studienergebnissen in Bezug auf die Kombination von Therapien, Auswirkungenauf die glykämische Kontrolle, auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse und die untersuchten

Populationen sind den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu entnehmen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Canagliflozin beträgt 100 mg einmal täglich. Bei Patienten miteiner geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate -eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl ≥ 60 ml/min, die eine engere Blutzuckerkontrollebenötigen und die Canagliflozin 100 mg einmal täglich vertragen haben, kann die Dosis auf 300 mgeinmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Empfehlungen zur Dosisanpassung gemäß dereGFR sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Eine Dosiserhöhung sollte bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren, bei Patienten mit bekannter Herz-

Kreislauf-Erkrankung oder bei anderen Patienten, bei denen die initiale Canagliflozin-induzierte

Diurese ein Risiko dargestellt, mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mitnachgewiesenem Volumenmangel wird vor Beginn der Canagliflozin-Therapie eine Korrektur dieses

Zustands empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon(z. B. Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des

Insulinsekretagogon in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken(siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten beachtet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Für die Behandlung der diabetischen Nephropathie ist eine Dosis von 100 mg Canagliflozin einmaltäglich zusätzlich zur Standardversorgung (z.B. ACE-Hemmer oder ARBs) anzuwenden (siehe

Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirkung von Canagliflozin bei Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung reduziert und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungwahrscheinlich nicht vorhanden ist, ist die zusätzliche Gabe anderer blutzuckersenkender Mittel in

Erwägung zu ziehen, wenn eine intensivere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist. Empfehlungen zur

Dosisanpassung gemäß der eGFR sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfehlungen zur DosisanpassungaeGFR (ml/min/1,73 m2) Tagesgesamtdosis Canagliflozinoder CrCl (ml/min)

Einleitung der Therapie mit 100 mg.

≥ 60 Bei Patienten, die 100 mg vertragen und eine zusätzliche

Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 300 mgerhöht werden.

30 bis < 60b 100 mg anwenden.

Fortsetzung mit 100 mg bei Patienten, die bereits Invokanab, c einnehmend.< 30

Die Therapie mit Invokana ist nicht einzuleiten.a Siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2b Wenn eine intensivere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, ist die zusätzliche Gabe anderer blutzuckersenkender

Mittel in Erwägung zu ziehenc Bei urinbasierter Albumin-Kreatinin-Quotient ˃ 300 mg/gd Gabe bis zur Dialyse oder Nierentransplantation fortsetzen

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Canagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und wird zur

Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bishernicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen

Invokana sollte einmal täglich eingenommen werden, vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages.

Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert.

Es sollte jedoch keine doppelte Dosis am gleichen Tag eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Wirksamkeit von Canagliflozin bei der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab,wobei die Wirksamkeit bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung vermindert ist und bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden ist (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/min wurde eine höhere

Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler

Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie), berichtet, besonders unter der 300-mg-Dosis.

Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten mehr Ereignisse mit erhöhten Kaliumwerten undgrößeren Anstiegen von Serum-Kreatinin und Blutharnstoff-Stickstoff (BUN) berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/min sollte daher die

Canagliflozin-Dosis auf 100 mg begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unabhängig von der eGFR vor der Behandlung kam es bei mit Canagliflozin behandelten Patienten zueinem anfänglichen Absinken der eGFR, das sich anschließend im Laufe der Zeit abschwächte (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

- vor Beginn der Therapie mit Canagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.8, 5.1 und 5.2)

- vor Beginn einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktionbeeinträchtigen können, und danach in regelmäßigen Abständen

Es liegen Erfahrungen mit Canagliflozin für die Behandlung der diabetischen Nephropathie(eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²) sowohl mit als auch ohne Albuminurie vor. Obwohl beide

Patientengruppen profitierten, haben Patienten mit Albuminurie möglicherweise einen größeren

Nutzen durch die Behandlulng mit Canagliflozin.

Anwendung bei Patienten mit einem Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen mit Bezug aufeinen Volumenmangel

Aufgrund seines Wirkmechanismus induziert Canagliflozin durch eine erhöhte Uringlucose-Exkretion(UGE) eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumen reduzieren und den Blutdruck senkenkann (siehe Abschnitt 5.1). In kontrollierten klinischen Studien mit Canagliflozin wurden unter der300-mg-Dosis vermehrt Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel gesehen(z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Sie traten am häufigsten in denersten drei Monaten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ein durch Canagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellenkönnte, wie bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Patienten mit einereGFR < 60 ml/min/1,73 m², bei Patienten unter Antihypertonika mit Hypotonie in der Vorgeschichte,bei Patienten, die Diuretika erhalten oder bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Canagliflozin wurden für gewöhnlichaufgrund eines Volumenmangels geringe mittlere Abnahmen der eGFR gesehen. Bei Patienten, die -wie oben beschrieben - zu einer größeren intravaskulären Volumenreduktionen neigen, wurdenmanchmal größere eGFR-Abnahmen (> 30%) gesehen, die sich nach und nach verbesserten und selteneine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome eines Volumenmangels zu melden.

Canagliflozin wird bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, (siehe Abschnitt 4.5) oder bei denenein Volumenmangel, z. B. durch eine akute Erkrankung (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung)vorliegt, nicht empfohlen.

Bei Patienten, die Canagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem

Volumenmangel führen können (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) eine sorgfältige

Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen,

Laboruntersuchungen, einschließlich Nierenfunktionstests) und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei

Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, kann bis zur Korrektur dieses Zustands einezeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden. Bei einer

Unterbrechung sollte eine häufigere Glucose-Überwachung in Betracht gezogen werden.

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlichverlaufender Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoreneinschließlich Canagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches

Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKAmit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Canagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Das

Risiko einer DKA scheint bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung, die Insulinbenötigen, höher zu sein.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die wegen akuter schwerer Erkrankungenin ein Krankenhaus eingeliefert werden. Wenn möglich, unterbrechen Sie die Behandlung mit

Invokana für einen angemessenen Zeitraum (Tage) vor größeren chirurgischen Eingriffen,einschließlich abdominaler und bariatrischer Eingriffe, oder anderen invasiven Eingriffen, die längeres

Fasten erfordern. Die Überwachung auf frühe Anzeichen und Symptome einer DKA wird empfohlen.

Erwägen Sie eine alternative antihyperglykämische Therapie, einschließlich Insulin.

Die Ermittlung der Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urinvorzuziehen. Die Behandlung mit Invokana kann erneut aufgenommen werden, wenn die

Ketonkörperkonzentration normal ist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn füreine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Invokana länger andauern,

d. h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Canagliflozin zu erwarten ist(siehe Abschnitt 5.2). Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKAbeobachtet. Canagliflozin-unabhängige Faktoren können an einer länger anhaltenden DKA beteiligtsein. Insulinmangel kann zu einer anhaltenden diabetischen Ketoazidose beitragen und muss bei

Nachweis behandelt werden.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydrierung führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten,es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nichtbelegt und Canagliflozin sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetztwerden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufigaufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1-Diabetes mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden.

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und miteiner nachgewiesenen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens 2 Risikofaktoren für eine Herz-

Kreislauf-Erkrankung war Invokana im Vergleich zu Placebo mit einem erhöhten Risiko von

Amputationen an den unteren Gliedmaßen assoziiert (0,63 bzw. 0,34 Ereignisse pro100 Patientenjahre), und diese Erhöhung trat vor allem im Zehen- und Mittelfußbereich auf (siehe

Abschnitt 4.8.). In einer klinischen Langzeitstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer

Nephropathie wurde bei mit Canagliflozin 100 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebokein Unterschied hinsichtlich des Risikos von Amputationen an den unteren Gliedmaßen beobachtet.

In dieser Studie wurden die nachstehend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen angewendet. Da einzugrundeliegender Mechanismus nicht nachgewiesen werden konnte, sind die Risikofaktoren für

Amputationen, abgesehen von generellen Risikofaktoren, nicht bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Anamnese des Patienten zuberücksichtigen, die das Risiko für eine Amputation erhöhen könnten. Als Vorsichtsmaßnahme solltein Erwägung gezogen werden, Patienten mit höherem Risiko für Amputationen sorgfältig zuüberwachen und Patienten über die Wichtigkeit einer routinemäßigen präventiven Fußpflege und das

Aufrechterhalten einer ausreichenden Hydration zu beraten. Auch sollte in Erwägung gezogen werden,die Therapie mit Invokana bei Patienten abzusetzen, bei denen Ereignisse eintreten, die einer

Amputation vorausgehen können, wie etwa ein Hautgeschwür an den unteren Gliedmaßen,

Infektionen, Osteomyelitis oder Gangrän.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die

SGLT2-Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes undpotenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine

Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineum gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Invokana abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung(u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Hämatokrit-Erhöhung

Unter der Canagliflozin-Behandlung wurden Hämatokrit-Erhöhungen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit sorgfältige Überwachunggeboten.

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel höher sein, sie werden mit größerer

Wahrscheinlichkeit mit Diuretika behandelt und haben eher eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bei

Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren wurde eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem

Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder

Hypotonie), berichtet. Zusätzlich wurden bei diesen Patienten größere Abnahmen der eGFR berichtet(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Genitale Pilzinfektionen

Im Einklang mit dem Mechanismus der Natrium-Glucose-Co-Transporter-2(SGLT2)-Hemmung miterhöhter UGE wurden in klinischen Studien mit Canagliflozin bei Frauen vulvovaginale Kandidosenund bei Männern Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Frauen und Männermit genitalen Pilzinfektionen in der Anamnese entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine

Infektion. Balanitis oder Balanoposthitis traten primär bei nicht beschnittenen Patienten auf, die ineinigen Fällen zu einer Phimose und/oder einer Zirkumzision führte. Die Mehrzahl der genitalen

Pilzinfektionen wurde mit topischen Antimykotika behandelt, die entweder von einem Arztverschrieben wurden oder, unter Fortsetzung der Behandlung mit Invokana, durch Selbstbehandlungerfolgten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich

Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig führtendiese komplizierten Harnwegsinfektionen zur Unterbrechung der Behandlung. Bei Patienten mitkomplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine temporäre Unterbrechung der Behandlung mit

Canagliflozin in Betracht gezogen werden.

Erfahrungen zu Patienten mit der NYHA (New York Heart Association)-Klasse III sind begrenzt, undes liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei NYHA-Klasse IV vor.

Aufgrund des Wirkmechanismus fällt der Urin-Glucose-Test bei Patienten, die Canagliflozineinnehmen, positiv aus.

Die Tabletten enthalten Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Canagliflozin kann einen additiven Effekt auf Diuretika ausüben und das Risiko einer Dehydrierungund Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulinsekretagoga

Insulin und Insulinsekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, können Hypoglykämie verursachen. Daherkann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogon erforderlich sein, um das

Hypoglykämie-Risiko bei kombinierter Anwendung mit Canagliflozin zu senken (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

Die Metabolisierung von Canagliflozin erfolgt hauptsächlich durch eine über die UDP-

Glucuronosyltransferasen 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation.

Canagliflozin wird durch P-Glycoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast Cancer

Resistance Protein, BCRP) transportiert.

Enzyminduktoren (wie Johanniskraut [Hypericum perforatum], Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin,

Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können die Bioverfügbarkeit von Canagliflozin vermindern.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedeneraktiver Transporter und Arzneimittel-metabolisierender Enzyme) wurden Abnahmen der systemischen

Bioverfügbarkeit (AUC) und der Spitzenkonzentration (Cmax) von Canagliflozin um 51% bzw. 28%beobachtet. Diese Abnahmen der Bioverfügbarkeit von Canagliflozin können die Wirksamkeitvermindern.

Wenn ein kombinierter Induktor dieser UGT-Enzyme und Transportproteine gleichzeitig mit

Canagliflozin angewendet werden muss, ist eine Überwachung der glykämischen Kontrolleangebracht, um das Ansprechen auf Canagliflozin bewerten zu können. Wenn ein Induktor dieser

UGT-Enzyme gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, sollte bei Patienten, diegegenwärtig Canagliflozin 100 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² oder eine

CrCl ≥ 60 ml/min aufweisen und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, eine

Dosiserhöhung auf 300 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit einer eGFRvon 45 ml/min/1,73 m² bis < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl von 45 ml/min bis < 60 ml/min, diegegenwärtig Canagliflozin 100 mg einnehmen, eine gleichzeitige Therapie mit einem UGT-Enzym-

Induktor erhalten und eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigen, sollten andere Blutzucker-senkende Therapien in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cholestyramin kann möglicherweise die Canagliflozin-Exposition reduzieren. Um eine mögliche

Interferenz bei der Resorption zu minimieren, sollte die Einnahme von Canagliflozin mindestens1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach Einnahme des Gallensäurenbinders erfolgen.

Wechselwirkungsstudien lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von Canagliflozin nicht durch

Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel),

Ciclosporin und/oder Probenecid verändert wird.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 7 Tage mit einer Einzeldosis von0,5 mg Digoxin gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage, führte zu einem 20%igen Anstieg der AUCund einem 36%igen Anstieg der Cmax von Digoxin, wahrscheinlich durch Hemmung von P-gp. Eswurde gezeigt, dass Canagliflozin P-gp in vitro hemmt. Patienten, die Digoxin oder andere

Herzglykoside (z. B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Lithium-Konzentrationim Serum verringern. Die Serum-Lithium-Konzentration ist während der Behandlung mit

Canagliflozin genauer zu überwachen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Änderungender Dosierung.

Dabigatran

Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Canagliflozin (einem schwachen

P-gp-Inhibitor) auf Dabigatranetexilat (einem P-gp-Substrat) wurde nicht untersucht. Da die

Dabigatran-Konzentrationen durch Canagliflozin erhöht sein können, sollte eine Überwachungerfolgen (auf Anzeichen für Blutungen oder Anämie), wenn Dabigatran mit Canagliflozin kombiniertwird.

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 6 Tage mit einer Einzeldosis

Simvastatin 40 mg (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 12%igen Anstieg der AUC und einem9%igen Anstieg der Cmax von Simvastatin und zu einem 18%igen Anstieg der AUC und einem26%igen Anstieg der Cmax von Simvastatinsäure. Die Erhöhungen der Bioverfügbarkeit von

Simvastatin und Simvastatinsäure werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Eine Hemmung des BCRP durch Canagliflozin im intestinalen Bereich kann nicht ausgeschlossenwerden. Bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, z.B. bestimmte Statine wie

Rosuvastatin und einige Arzneimittel gegen Krebs, kann es deshalb zu erhöhten Expositionenkommen.

In Wechselwirkungsstudien hatte Canagliflozin im Steady-state keine klinisch relevante Auswirkungauf die Pharmakokinetiken von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und

Levonorgestrel), Glibenclamid, Paracetamol, Hydrochlorothiazid oder Warfarin.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Laboruntersuchungen1,5-AG-Assay

Ein Anstieg der renalen Glucose-Ausscheidung durch Canagliflozin kann fälschlicherweise den1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-Spiegel verringern. Die Bestimmung von 1,5-AG ist deshalb keinezuverlässige Methode zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle. Daher sollten keine1,5-AG-Assays zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle bei Patienten, die Canagliflozineinnehmen, verwendet werden. Für weitere Informationen ist es ratsam, den zuständigen Herstellerdes 1,5-AG-Assays zu kontaktieren.

Zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Canagliflozin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine

Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Canagliflozin abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Diezur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Canagliflozin/Metabolite sowohl in die Milch übergehen als auch pharmakologisch bedingte

Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen und juvenilen Ratten, die Canagliflozin ausgesetzt waren,haben (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossenwerden. Canagliflozin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Auswirkung von Canagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Canagliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer

Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, wenn Canagliflozin als Kombinationstherapie mit

Insulin oder einem Insulinsekretagogon angewendet wird sowie auf das erhöhte Risiko für

Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel, wie z. B. posturaler Schwindel (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde in 15 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3- und

Phase-4-Studien an 22.645 Patienten mit Typ-2-Diabetes evaluiert, von denen 13.278 mit

Canagliflozin und 9.367 mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. Insgesamt wurden10.134 Patienten in zwei speziellen kardiovaskulären Studien mit einer durchschnittlichen

Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVAS und 94 Wochen inder Studie CANVAS-R); 8.114 Patienten wurden in 12 doppelblinden, kontrollierten klinischen

Phase-3- und Phase-4-Studien mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von 49 Wochenbehandelt. In einer speziellen Studie zu renalen Ergebnissen hatten insgesamt 4.397 Patienten mit

Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie eine durchschnittliche Expositionsdauer von115 Wochen.

Die primäre Auswertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte anhand einer gepoolten Analyse(n = 2.313) von vier 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien (Monotherapie und

Kombinationstherapie mit Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff sowie Metformin und

Pioglitazon). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung waren

Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Kandidosen,

Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie (z. B. Miktionshäufigkeit). Nebenwirkungen, diezu einem Therapieabbruch bei ≥ 0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patientenführten, waren vulvovaginale Kandidosen (0,7% der Patientinnen) und Balanitis oder Balanoposthitis(0,5% der Patienten). Zur Bewertung der berichteten Nebenwirkungen und Identifizierung der

Nebenwirkungen (Tabelle 2) wurden zusätzliche Sicherheitsanalysen der Daten (einschließlich der

Langzeitdaten) von dem gesamten Studienprogramm mit Canagliflozin (placebo- und aktivkontrollierte Studien) durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 basieren auf der gepoolten Analyse der oben beschriebenenplacebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studien. Nebenwirkungen berichtet aus weltweiter

Anwendung nach Markteinführung von Canagliflozin sind ebenso in der Tabelle enthalten. Die

Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen klassifiziert. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebo-a undaktiv kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Vulvovaginale Kandidoseb, j

Häufig Balanitis oder Balanoposthitisb, k,

Harnwegsinfektionc (Pyelonephritis und

Urosepsis wurden nach Markteinführungberichtet)

Nicht bekannt Nekrotisierende Fasziitis des Perineums(Fournier-Gangrän)d

Selten Anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin odereinem Sulfonylharnstoffc

Gelegentlich Dehydrierunga

Selten Diabetische Ketoazidoseb

Gelegentlich posturaler Schwindela, Synkopea

Gelegentlich Hypotoniea, orthostatische Hypotoniea

Häufig Obstipation, Durstf, Nausea

Gelegentlich Photosensitivität, Ausschlagg, Urtikaria

Selten Angioödem

Gelegentlich Knochenbrücheh

Häufig Polyurie oder Pollakisuriei

Gelegentlich Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhangmit einem Volumenverlust)

Untersuchungen

Häufig Dyslipidämiel, erhöhter Hämatokritb,m

Gelegentlich erhöhtes Kreatinin im Blutb,n, erhöhter Harnstoffim Blutb,o, erhöhtes Kalium im Blutb,p, erhöhtes

Phosphat im Blutq

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Gelegentlich Amputationen an den unteren Gliedmaßen(vornehmlich von Zehen und Mittelfuß) vorallem bei Patienten mit hohem Risiko für

Herzerkrankungenba In Assoziation mit einem Volumenmangel; siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.b Siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.c Siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.d siehe Abschnitt 4.4.e Die Sicherheitsdatenprofile der einzelnen Pivotalstudien (einschließlich Studien mit Patienten mit mäßiger

Einschränkung der Nierenfunktion, älteren Patienten [≥ 55 Jahre bis ≤ 80 Jahre]; Patienten mit erhöhtemkardiovaskulärem und renalem Risiko) waren im Allgemeinen mit den in dieser Tabelle aufgeführten

Nebenwirkungen konform.

f Durst schließt die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie ein.g Ausschlag schließt die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag,makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer

Ausschlag einh In Verbindung mit Knochenfraktur; siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.i Polyurie oder Pollakisurie schließt die Termini Polyurie, Pollakisurie, Miktionsdrang, Nykturie und erhöhte

Urinausscheidung ein.j Vulvovaginalkandidose schließt die Termini vulvovaginale Kandidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis,vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion ein.k Balanitis oder Balanoposthitis schließt die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis, und genitale

Pilzinfektion ein.l Die mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen beim Gesamtcholesterin unter

Canagliflozin 100 mg und 300 mg versus Placebo 3,4% und 5,2% versus 0,9%, beim HDL-Cholesterin 9,4% und10,3% versus 4,0%, beim LDL-Cholesterin 5,7% und 9,3% versus 1,3%, beim Nicht-HDL-Cholesterin 2,2% und4,4% versus 0,7%, und bei den Triglyceriden 2,4% und 0,0% versus 7,6%.

m Die durchschnittlichen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Hämatokrit betrugen 2,4% bzw. 2,5% unter

Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,0% unter Placebo.

n Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kreatinin betrugen 2,8% bzw. 4,0% unter

Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

o Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Blutharnstoff-Stickstoff betrugen 17,1%bzw. 18% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 2,7% unter Placebo.

p Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kalium im Blut betrugen 0,5% bzw.1,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,6% unter Placebo.

q Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Serum-Phosphat betrugen 3,6% bzw.5,1% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer

Nephropathie betrugen die Inzidenzraten bewerteter Ereignisse diabetischer Ketoazidose (DKA) bei

Canagliflozin 100 mg und Placebo 0,21 (0,5 %, 12/2.200) bzw. 0,03 (0,1 %, 2/2.197) pro100 Patientenjahre der Nachbeobachtung; von den 14 Patienten mit DKA hatten 8 (7 unter

Canagliflozin 100 mg und 1 unter Placebo) eine eGFR vor der Behandlung von 30 ml/min/1,73 m2bis < 45 ml/min/1,73 m2 (siehe Abschnitt 4.4).

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nachweislich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestenszwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen, war Canagliflozin mit einemerhöhten Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen assoziiert, wie im Integrierten

CANVAS-Programm zu beobachten war, das aus der Studie CANVAS und der Studie CANVAS-Rbestand, zwei groß angelegten, randomisierten, placebokontrollierten Langzeitstudien mit10.134 Patienten. Das Ungleichgewicht trat bereits in den ersten 26 Wochen der Therapie auf.

Patienten wurden in den Studien CANVAS und CANVAS-R durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahrenachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder Placebo war das Risiko füreine Amputation bei Patienten mit einer früheren Amputation, peripheren Gefäßerkrankungen und

Neuropathie in der Anamnese des Ausgangszeitpunkts am höchsten. Das Risiko für eine Amputationan den unteren Gliedmaßen war nicht dosisabhängig. Die Amputationsergebnisse des Integrierten

CANVAS-Programms sind in Tabelle3 dargestellt.

Beim Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen gab es in CREDENCE, einer

Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unddiabetischer Nephropathie, im Zusammenhang mit der Anwendung von Canagliflozin 100 mg im

Vergleich zu Placebo keinen Unterschied (1,2 bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [HR: 1,11;95% KI 0,79; 1,56]) (siehe Abschnitt 4.4). In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, indie eine Population von 8.114 Diabetikern eingeschlossen war, wurden keine Unterschiedehinsichtlich des Risikos für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen im Vergleich zur

Kontrollgruppe beobachtet.

Tabelle 3: Integrierte Analyse der Amputationen in CANVAS UND CANVAS-R

Placebo Canagliflozin

N = 4.344 N = 5.790

Gesamtzahl der Patienten mit Ereignis,47 (1,1) 140 (2,4)n (%)

Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre) 0,34 0,63

HR (95% KI) vs. Placebo 1,97 (1,41; 2,75)

Kleinere Amputation, n (%)* 34/47 (72,3) 99/140 (70,7)

Größere Amputation, n (%)† 13/47 (27,7) 41/140 (29,3)

Anmerkung: Die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer Amputation, nicht der Gesamtanzahlder Amputationsereignisse. Die Nachbeobachtung eines Patienten wird von Tag 1 bis zum Datum des ersten

Amputationsereignisses berechnet. Bei einigen Patienten wurden Mehrfachamputationen durchgeführt. Der Prozentsatzder kleinen und größeren Amputationen basiert auf der jeweils höchstgradigen Amputation des Patienten.

* Zeh und Mittelfu߆ Knöchel, unterhalb des Knies und oberhalb des Knies

Bei den Studienteilnehmern im CANVAS-Programm, die sich einer Amputation unterziehen mussten,waren Zeh und Mittelfuß die häufigsten Lokalisationen (71%) in beiden Behandlungsgruppen(Tabelle 3). Mehrfachamputationen (teilweise an beiden unteren Gliedmaßen) wurden in beiden

Behandlungsgruppen selten und in ähnlichem Ausmaß beobachtet.

Infektionen der unteren Gliedmaßen, diabetische Fußulzera, periphere arterielle Erkrankungen und

Gangrän waren die häufigsten medizinischen Ereignisse, die mit der Notwendigkeit einer Amputationin beiden Behandlungsgruppen einhergingen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Volumenmangel assoziierte Nebenwirkungen

In der gepoolten Analyse der vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz aller

Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische

Hypotonie, Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% unter Canagliflozin 100 mg, 1,3% unter

Canagliflozin 300 mg und 1,1% unter Placebo. Die Inzidenz war in den beiden aktiv kontrollierten

Studien unter Behandlung mit Canagliflozin mit denen der Komparatoren vergleichbar.

In einer der speziellen kardiovaskulären Langzeitstudien (CANVAS), in der die Patienten generellälter waren und eine höhere Rate Diabetes-bedingter Komplikationen aufwiesen, betrugen die

Inzidenzraten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel 2,3 Ereignisse unter

Canagliflozin 100 mg, 2,9 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 1,9 Ereignisse unter Placebo,jeweils pro 100 Patientenjahre.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese Nebenwirkungen wurde, unter Einschluss beider

Canagliflozin-Dosen, eine größere gepoolte Analyse der Patientendaten (N = 12.441) aus13 kontrollierten Phase-3- und Phase-4-Studien durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen

Patienten mit Schleifendiuretika, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m² bis< 60 ml/min/1,73 m² und Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren generell eine höhere Inzidenz dieser

Nebenwirkungen auf. Für Patienten mit Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 5,0 Ereignisseunter Canagliflozin 100 mg und 5,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu4,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Für Patientenmit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m² bis < 60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten5,2 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,4 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im

Vergleich zu 3,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition.

Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren betrugen die Inzidenzraten 5,3 Ereignisse unter

Canagliflozin 100 mg und 6,1 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 2,4 Ereignissenin der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer

Nephropathie betrugen die Inzidenzraten der Ereignisse im Zusammenhang mit Volumenmangel bei

Canagliflozin 100 mg und Palacebo 2,84 bzw. 2,35 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Es wurdebeobachtet, dass die Inzidenzrate mit abnehmender eGFR stieg. Bei Teilnehmern mit eGFR 30ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m² war die Inzidenzrate bezüglich Volumenmangel in der

Canagliflozin-Gruppe (4,91 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) höher als in der Placebo-Gruppe(2,60 Ereignisse pro 100 Patientenjahre); allerdings waren in den Untergruppen mit eGFR ≥ 45ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 und eGFR 60 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m2 die

Inzidenzraten zwischen den Gruppen vergleichbar.

In der speziellen kardiovaskulären Studie und der größeren gepoolten Analyse sowie in einerspeziellen Studie zu den renalen Ergebnissen waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen undschwerwiegende Nebenwirkungen bezogen auf einen Volumenmangel unter Canagliflozin nichterhöht.

Hypoglykämie bei Kombinationstherapie mit Insulin oder Insulinsekretagoga

Wenn als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Metformin angewendet, war die

Hypoglykämie-Häufigkeit in den Behandlungsgruppen einschließlich Placebo gering (annähernd 4%).

Bei Hinzufügen von Canagliflozin zu einer Insulintherapie wurden bei 49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der

Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden,

Hypoglykämien beobachtet. Schwerwiegende Hypoglykämien traten bei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der

Patienten auf, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo behandelt wurden.

Bei Hinzufügen von Canagliflozin zu einer Sulfonylharnstoff-Therapie wurden Hypoglykämienbei 4,1%, 12,5% bzw. 5,8% der Patienten, die mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw.

Placebo behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Vulvovaginale Kandidosen (einschließlich Vulvovaginitis und vulvovaginale Pilzinfektion), wurde bei10,4% der mit Canagliflozin 100 mg und 11,4% der mit Canagliflozin 300 mg behandelten

Patientinnen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Die meisten

Berichte zu vulvovaginalen Kandidosen erfolgten in den ersten vier Monaten der Behandlung mit

Canagliflozin. Von den Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen, erlitten 2,3% mehr als eine

Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einervulvovaginalen Kandidose ab (siehe Abschnitt 4.4). Im CANVAS-Programm war diedurchschnittliche (mediane) Infektionsdauer in der Canagliflozin-Gruppe länger als in der Placebo-

Gruppe.

Candida-Balanitis oder Balanoposthitis trat bei männlichen Patienten mit einer Rate von 2,98 bzw.0,79 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin bzw. Placebo auf. Von den männlichen

Patienten, die Canagliflozin einnahmen, hatten 2,4% mehr als eine Infektion. Ein Absetzen von

Canagliflozin bei männlichen Patienten aufgrund von Candida-Balanitis oder Balanoposthitis erfolgtemit einer Rate von 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Eine Phimose trat unter Canagliflozinbzw. Placebo mit einer Rate von 0,39 bzw. 0,07 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Eine

Zirkumzision wurde unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,31 bzw. 0,09 Ereignissenpro 100 Patientenjahre durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurden Harnwegsinfektionen unter 100 mg und 300 mg Canagliflozin (5,9%bzw. 4,3%) häufiger berichtet als unter Placebo (4%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mäßigmit keinem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen. In diesen Studien sprachen die Patienten aufeine Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozin an.

Nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich

Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig wurde beidiesen komplizierten Harnwegsinfektionen die Behandlung unterbrochen.

Knochenbrüche

In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4.327 behandelten Teilnehmern mit bekannter Herz-

Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungenbetrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin 100 mg,

Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo 1,6 Ereignisse, 1,8 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse, jeweils pro100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Dieses Ungleichgewicht wurde innerhalb der ersten26 Wochen der Therapie beobachtet.

In zwei anderen Langzeitstudien sowie in Studien, die an der allgemeinen Population von Diabetikerndurchgeführt wurden, wurde bei Canagliflozin im Vergleich zur Kontrolle kein Unterschied bezüglichdes Risikos von Knochenbrüchen beobachtet. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R)mit 5.807 behandelten Teilnehmern mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei

Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten

Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw. Placebo 1,1 Ereignisse bzw. 1,3 Ereignisse, jeweils pro100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 behandelten Teilnehmern mit

Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten

Knochenbrüche sowohl bei Canagliflozin 100 mg als auch bei Placebo 1,2 Ereignisse pro100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in dieeine Population von 7.729 Diabetikern eingeschlossen war und in denen Knochenbrüche bewertetwurden, betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw.

Komparator 1,2 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Nach104 Behandlungswochen beeinträchtigte Canagliflozin die Knochendichte nicht nachteilig.

Bei einer gepoolten Analyse von 13 placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien entsprachdas Sicherheitsprofil von Canagliflozin bei älteren Patienten im Allgemeinen dem der jüngeren

Patienten. Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit

Bezug auf einen Volumenmangel (wie posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie)mit Inzidenzraten von 5,3 Ereignissen, 6,1 Ereignissen bzw. 2,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahreunter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Unter Canagliflozin 100 mg bzw.

Canagliflozin 300 mg wurden Abnahmen der eGFR (-3,4 bzw. -4.7 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zur

Placebogruppe (-4,2 ml/min/1,73 m2) berichtet. Der mittlere Ausgangswert der eGFR betrug 62,5,64,7 bzw. 63,5 ml/min/1,73 m2 unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 hatten mit Inzidenzraten von5,3 Ereignissen, 5,1 Ereignissen und 3,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter

Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo eine höhere Inzidenz von

Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel,orthostatische Hypotonie, Hypotonie) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gesamtinzidenzrate erhöhter Serum-Kalium-Werte war mit Inzidenzraten von 4,9 Ereignissen,6,1 Ereignissen und 5,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg,

Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion höher.

Die Erhöhungen waren im Allgemeinen vorübergehend und erforderten keine besonderen

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde unter beiden Canagliflozin-Dosen ein

Anstieg des Serum-Kreatinins von 9,2 µmol/l und des BUN von annähernd 1.0 mmol/l beobachtet.

Die Inzidenzraten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine größere

Abnahme der eGFR (> 30%) auftrat, betrugen 7,3 Ereignisse, 8,1 Ereignisse und 6,5 Ereignisse pro100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei der letzten

Beurteilung nach dem Ausgangszeitpunkt betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen3,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und3,7 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den mit Canagliflozin behandelten Patienten kam es unabhängig vom eGFR-Ausgangswertzunächst zu einer Abnahme der mittleren eGFR. Danach wurde die eGFR während der weiteren

Behandlung aufrechterhalten oder erhöhte sich zunehmend. Der mittlere eGFR-Wert kehrte nach

Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass hämodynamische

Veränderungen eine Rolle bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion spielen könnten.

Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit diabetischer Nephropathie bei Typ-2-Diabetes mellitus

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unddiabetischer Nephropathie traten nierenbedingte Ereignisse in beiden Gruppen häufig, aber in der

Canagliflozin-Gruppe (5,71 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) weniger häufig auf als in der Placebo-

Gruppe (7,91 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende und schwere nierenbedingte

Ereignisse waren in der Canagliflozin-Gruppe ebenfalls seltener als in der Placebo-Gruppe. Die

Inzidenzraten nierenbedingter Ereignisse waren in allen drei eGFR-Strata bei Canagliflozin niedrigerals bei Placebo; die höchste Inzidenzrate nierenbedingter Ereignisse wurde im Stratum eGFR30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m² beobachtet (9,47 bzw. 12,80 Ereignisse pro100 Patientenjahre bei Canagliflozin bzw. Placebo).

In der Langzeitstudie zu den renalen Ergebnissen wurden bei Canagliflozin 100 mg im Vergleich zu

Placebo keine Unterschiede beim Kaliumwert im Serum, kein Anstieg der unerwünschten Ereignisseim Zusammenhang mit Hyperkaliämie und keine absoluten (> 6,5 mEq/l) oder relativen (> obere

Normgrenze und > 15 % Erhöhung gegenüber Baseline) Erhöhungen des Kaliumwerts im Serumbeobachtet.

Im Allgemeinen wurden hinsichtlich Anomalien beim Phosphatwert keine Unausgewogenheitenbeobachtet, weder insgesamt noch in einer der eGFR-Kategorien (45 ml/min/1,73 m2 bis< 60 ml/min/1,73 m² bzw. 30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m² [CrCl 45 ml/min/1,73 m2 bis< 60 ml/min bzw. 30 ml/min bis < 45 ml/min]).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen bis zu 1.600 mg Canagliflozin bei gesunden Probanden und Canagliflozin 300 mgzweimal täglich über 12 Wochen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden generell gut vertragen.

Im Fall einer Überdosierung ist es sinnvoll, die gewöhnlichen unterstützenden Maßnahmendurchzuführen, z. B. Entfernen nichtresorbierten Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische

Überwachung und Einleitung klinischer Maßnahmen, falls erforderlich. Canagliflozin wurde bei einer4-stündigen Hämodialyse-Sitzung vernachlässigbar entfernt. Canagliflozin wird wahrscheinlich nichtdurch Peritonealdialyse entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Antidiabetika, exkl. Insuline. ATC-Code: A10BK02

Für die Rück-Resorption des Großteils der gefilterten Glucose aus dem tubulären Lumen ist der

SGLT2-Transporter, der in den proximalen Nierentubuli exprimiert wird, verantwortlich. Es wurdegezeigt, dass Patienten mit Diabetes eine erhöhte Rück-Resorption renaler Glucose aufweisen, die zuden anhaltend erhöhten Blut-Glucose-Konzentrationen beitragen. Canagliflozin ist ein oral wirksamer

SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Canagliflozin die Rück-Resorptiongefilterter Glucose und senkt die renale Schwelle für Glucose [(RTG (renal threshold for glucose)].

Dabei erhöht es die UGE und senkt die erhöhten Plasmaglucose-Konzentrationen bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes durch diesen Insulin-unabhängigen Mechanismus. Die erhöhte UGE durch

SGLT2-Hemmung drückt sich auch in einer osmotischen Diurese aus, wobei die diuretische Wirkungzu einer Senkung des systolischen Blutdrucks führt. Die Erhöhung der UGE resultiert in einem

Kalorienverlust und demzufolge, wie es in Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt wurde, zueiner Reduktion des Körpergewichts.

Der Mechanismus von Canagliflozin, die UGE zu erhöhen und die Plasmaglucose unmittelbar zusenken erfolgt Insulin-unabhängig. In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde eine Verbesserungdes homeostasis model assessment der Betazellenfunktion (HOMA beta-cell) sowie eine verbesserte

Antwort auf die Betazellen-Insulin-Sekretion bei einer Mischkost-Belastung beobachtet.

In Phase-3-Studien erbrachte die Gabe von Canagliflozin 300 mg vor einer Mahlzeit eine höhere

Reduktion der postprandialen Glucoseexkursion als bei der 100-mg-Dosis beobachtet wurde. Diese

Wirkung der Canagliflozin-Dosis von 300 mg kann teilweise auf die Hemmung des lokalenintestinalen SGLT1 (einem wichtigen intestinalen Glucose-Transporter) zurückgeführt werden, die mitden vorübergehend hohen Canagliflozin-Konzentrationen im intestinalen Lumen vor der Resorptiondes Arzneimittels zusammenhängt (Canagliflozin ist ein niedrig-potenter Inhibitor des lokalen

SGLT1-Transporters). Die Studien zeigten keine Glucose-Malresorption unter Canagliflozin.

Canagliflozin erhöht den Transport von Natrium zum distalen Tubulus, indem die SGLT2-abhängige

Rückresorption von Glukose und von Natrium gehemmt wird, wodurch wiederum dastubuloglomeruläre Feedback gesteigert wird; dies war in präklinischen Diabetesmodellen und inklinischen Studien mit einer Reduzierung des intraglomerulären Drucks und einer Abnahme der

Hyperfiltration assoziiert.

Nach oralen Einzel- und Mehrfach-Gaben von Canagliflozin an Patienten mit Typ-2-Diabetes wurdendosisabhängige Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE beobachtet. Beginnend mit einem

Anfangswert der RTG von annähernd 13 mmol/l wurde unter der Tagesdosis von 300 mg bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der 24-stündigenmittleren RTG bis annähernd 4 mmol/l bis 5 mmol/l gesehen. Dies lässt ein geringes Risiko für einebehandlungsinduzierte Hypoglykämie vermuten. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die einmal täglichmit 100 mg oder 300 mg Canagliflozin behandelt wurden, führten die Senkungen der RTG über die

Phase-I-Studien zu einer erhöhten UGE im Bereich von 77 g/Tag bis 119 g/Tag. Die festgestellte UGEwird in einen Kalorienverlust von 308 kcal/Tag bis 476 kcal/Tag übersetzt. Bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes wurden die Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE über eine

Dosierungsperiode von 26 Wochen beibehalten. Es wurden mäßige Erhöhungen des täglichen

Urinvolumens (im Allgemeinen < 400 ml bis 500 ml) gesehen, die sich über mehrere Behandlungstageabmilderten. Die Harnsäureausscheidung mit dem Urin wurde vorübergehend durch Canagliflozinerhöht (im Vergleich zum Ausgangswert um 19% an Tag 1, um sich bis Tag 2 auf 6% und bis Tag 13auf 1% zu verbessern). Sie wurde von einer anhaltenden Reduktion der Serum-

Harnsäurekonzentration von annähernd 20% begleitet.

In einer Einzeldosis-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten verzögerte die Behandlung mit 300 mg voreiner Mischkost die intestinale Glucoseresorption und reduzierte die postprandiale Glucose sowohldurch einen renalen als auch einen nicht-renalen Mechanismus.

Eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie eine Verringerung der kardiovaskulären undrenalen Morbidität und Mortalität sind integrale Bestandteile der Behandlung von Typ-2-Diabetes.

Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt nahmen 10.501 Patienten mit Typ-2-Diabetes an zehn doppelblinden, kontrollierten Studienzur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit teil, die durchgeführt wurden, um die Wirkungen von

Invokana auf die glykämische Kontrolle zu beurteilen. Die ethnische Verteilung umfasste 72% Weiße,16% asiatischer Herkunft, 5% Farbige und 8% andere Gruppen. 17% der Patienten waren Hispanier.58% der Patienten waren männlich. Die Patienten hatten insgesamt ein Durchschnittsalter von59,5 Jahren (Bereich: 21 Jahre bis 96 Jahre), wobei 3.135 Patienten ein Alter ≥ 65 Jahre und513 Patienten ein Alter ≥ 75 Jahre hatten. 58% der Patienten hatten einen Body Mass Index (BMI)≥ 30 kg/m2. Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden 1.085 Patienten mit einer Ausgangs-eGFRvon 30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 ausgewertet.

Placebokontrollierte Studien

Canagliflozin wurde in der Monotherapie, in der dualen Therapie mit Metformin, in der dualen

Therapie mit einem Sulfonylharnstoff, in der Triple-Therapie mit Metformin und einem

Sulfonylharnstoff, in der Triple-Therapie mit Metformin und Pioglitazon und in der

Kombinationstherapie mit Insulin untersucht (Tabelle 4). Verglichen mit Placebo erzielte

Canagliflozin im Allgemeinen hinsichtlich der glykämischen Kontrolle einschließlich HbA1c, dem

Prozentsatz der Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten, der Änderung gegenüber dem

Ausgangswert der Nüchtern-Plasmaglucose (fasting plasma glucose, FPG) sowie der 2-Stunden-postprandialen Glucose (PPG) klinisch und statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,001). Zusätzlichwurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucksbeobachtet.

Ebenso wurde Canagliflozin als Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptin untersucht und miteinem Titrationsschema dosiert, das eine Anfangsdosis von 100 mg vorsah sowie eine Titration auf300 mg bereits ab Woche 6 bei Patienten, die eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigten, eineentsprechende eGFR zeigten und Canagliflozin 100 mg entsprechend vertrugen(Tabelle 4).Canagliflozin führte bei Dosierung mit einem Titrationsschema zu klinisch und statistischsignifikanten (p < 0,001) Ergebnissen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der glykämischen

Kontrolle einschließlich HbA1c, und Änderung der Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) gegenüber dem

Ausgangswert und zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (p < 0,01) beim Prozentsatz der

Patienten, die einen HbA1c < 7% erreichten. Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionendes Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus placebokontrollierten klinischen Studiena

Monotherapie (26 Wochen)

Canagliflozin100 mg 300 mg Placebo(n = 195) (n = 197) (n = 192)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,06 8,01 7,97

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,77 -1,03 0,14(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -0,91b -1,16b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-1,09; -0,73) (-1,34; -0,98)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%44,5b 62,4b 20,6erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 85,9 86,9 87,5

Veränderung zum Ausgangswert in %

- 2,8 -3,9 -0,6(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -2,2b -3,3b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-2,9; -1,6) (-4,0; -2,6)

Duale Therapie mit Metformin (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin Placebo +100 mg 300 mg Metformin(n = 368) (n = 367) (n = 183)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 7,94 7,95 7,96

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,79 -0,94 -0,17(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -0,62b -0,77b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-0,76; -0,48) (-0,91; -0,64)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%45,5b 57,8b 29,8erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 88,7 85,4 86,7

Veränderung zum Ausgangswert in %

- 3,7 -4,2 -1,2(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -2,5b -2,9b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-3,1; -1,9) (-3,5; -2,3)

Triple-Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin Placebo +und Sulfonylharnstoff Metformin und100 mg 300 mg Sulfonylharnstoff(n = 157) (n = 156) (n = 156)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,13 8,13 8,12

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,85 -1,06 -0,13(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -0,71b -0,92b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-0,90; -0,52) (-1,11; -0,73)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%43,2b 56,6b 18,0erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 93,5 93,5 90,8

Veränderung zum Ausgangswert in %

- 2,1 -2,6 -0,7(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -1,4b -2,0b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-2,1; -0,7) (-2,7; -1,3)

Kombinationstherapie mit Insulind (18 Wochen)

Canagliflozin + Insulin100 mg 300 mg Placebo + Insulin(n = 566) (n = 587) (n = 565)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,33 8,27 8,20

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,63 -0,72 0,01(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -0,65b -0,73b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-0,73, -0,56) (-0,82; -0,65)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%19,8b 24,7b 7,7erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 96,9 96,7 97,7

Veränderung zum Ausgangswert in %

- 1,8 -2,3 0,1(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (97,5% KI) -1,9b -2,4b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-2,2; -1,5) (-2,8; -2,0)

Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptine (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin Placebo + Metforminund Sitaglipting und Sitagliptin(n = 107) (n = 106)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,53 8,38

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,91 -0,01(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -0,89b(adjustierter Mittelwert) (-1,19; -0,59)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%32f 12erreichten

Nüchtern-Plasmaglucose (mg/dl)

Mittlerer Ausgangswert 186 180

Veränderung zum Ausgangswert

- 30 -3(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -27b(adjustierter Mittelwert) (-40; -14)

Mittlerer Ausgangswert in kg 93,8 89,9

Veränderung zum Ausgangswert in %

- 3,4 -1,6(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -1,8b(adjustierter Mittelwert) (-2,7; -0,9)a Intent-to-treat-Patientengruppe, die die letzte Untersuchung in der Studie vor der glykämischen Rescue-Therapie nutzte.b p < 0,001 im Vergleich zu Placebo.c Nicht zutreffend (Not applicable).d Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne andere Blutzucker-senkende Arzneimittel).e Canagliflozin 100 mg mit Auftitration auf 300 mgf p < 0,01 im Vergleich zu Placebog 90,7% der Patienten in der Canagliflozin-Gruppe auf 300 mg auftitriert

Zusätzlich zu den oben präsentierten Studien waren die Ergebnisse zur glykämischen Wirksamkeit,die in einer 18-wöchigen dualen Substudie mit einem Sulfonylharnstoff und in einer 26-wöchigen

Triple-Therapie-Studie mit Metformin und Pioglitazon beobachtet wurden im Allgemeinen mit denen,die in anderen Studien beobachtet wurden, vergleichbar.

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde mit Glimepirid in dualer Therapie mit Metformin und in Triple-Therapie mit

Metformin und einem Sulfonylharnstoff mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5). Canagliflozin 100 mgerzielte in dualer Therapie mit Metformin verglichen mit Glimepirid ähnliche Reduktionen des HbA1cvom Ausgangswert. Canagliflozin 300 mg zeigte stärkere Reduktionen (p < 0,05) und damit Nicht-

Unterlegenheit. Bei einem kleineren Patientenanteil, der mit Canagliflozin 100 mg (5,6%) oder

Canagliflozin 300 mg (4,9%) behandelt wurde, trat über den Behandlungsraum über 52 Wochen im

Vergleich zu der Gruppe, die mit Glimepirid behandelt wurde (34,2%) mindestens einehypoglykämische Episode/ein Ereignis auf. In einer Studie, in der Canagliflozin 300 mg mit

Sitagliptin 100 mg in einer Triple-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichenwurde, zeigte Canagliflozin Nicht-Unterlegenheit (p < 0,05) und in Relation zu Sitagliptin überlegene

Reduktionen des HbA1c (p < 0,05). Die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden/Ereignissen betrug für

Canagliflozin 300 mg und für Sitagliptin 100 mg 40,7% bzw. 43,2%. Sowohl im Vergleich zu

Glimepirid als auch zu Sitagliptin wurden zudem signifikante Verbesserungen des Körpergewichtsund Reduktionen des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aus aktiv kontrollierten klinischen Studiena

Als duale Therapie mit Metformin im Vergleich zu Glimepirid (52 Wochen)

Canagliflozin + Metformin Glimepirid(titriert) +100 mg 300 mg Metformin(N = 483) (N = 485) (N = 482)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 7,78 7,79 7,83

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,82 -0,93 -0,81(adjustierter Mittelwert)

- 0,12b

Differenz zu Glimepirid (95% KI) -0,01b (−0,22; N/Ac(adjustierter Mittelwert) (−0,11; 0,09) −0,02)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%53,6 60,1 55,8erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 86,8 86,6 86,6

Veränderung zum Ausgangswert in %(adjustierter Mittelwert) -4,2 -4,7 1,0

Differenz zu Glimepirid (95% KI) -5,2b -5,7b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1)

Als Triple-Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Sitagliptin(52 Wochen)

Canagliflozin 300 mg + Sitagliptin 100 mg

Metformin und + Metformin und

Sulfonylharnstoff Sulfonylharnstoff(N = 377) (N = 378)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,12 8,13

Veränderung zum Ausgangswert

- 1,03 -0,66(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Sitagliptin (95% KI) -0,37b

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-0,50; -0,25)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%47,6 35,3erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 87,6 89,6

Veränderung zum Ausgangswert in %(adjustierter Mittelwert) -2,5 0,3

Differenz zu Sitagliptin (95% KI) -2,8d

N/Ac(adjustierter Mittelwert) (-3,3; -2,2)a Intent-to-treat-Patientengruppe, die die letzte Untersuchung in der Studie vor der glykämischen Rescue-Therapienutzte.b p < 0,05.c Nicht zutreffend (Not applicable).d p < 0,001.

Canagliflozin als initiale Kombinationstherapie mit Metformin

Canagliflozin wurde in Kombination mit Metformin als initiale Kombinationstherapie bei Patientenmit Typ-2-Diabetes ohne ausreichendes Ansprechen auf Diät und Bewegung untersucht. Canagliflozin100 mg und Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin XR führten zu einer statistischsignifikant stärkeren Verbesserung von HbA1c im Vergleich zur jeweiligen Canagliflozin-Dosis(100 mg und 300 mg ) alleine oder Metformin XR alleine (Tabelle 6)

Tabelle 6: Ergebnisse aus einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit

Canagliflozin als initiale Kombinationstherapie mit Metformin*

Canagliflozin Canagliflozin100 mg + 300 mg +

Metformin Canagliflozin Canagliflozin Metformin Metformin

Wirksamkeits- XR 100 mg 300 mg XR XRparameter (n = 237) (n = 237) (n = 238) (n = 237) (n = 237)

HbA1c (%)

Mittlerer

Ausgangswert 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90

Veränderungzum

Ausgangswert(adjustierter

Mittelwert) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78

Differenz zu

Canagliflozin100 mg(adjustierter

Mittelwert) -0,40‡(95% KI) † (-0,59, -0,21)

Differenz zu

Canagliflozin300 mg(adjustierter

Mittelwert) -0,36‡(95% KI) † (-0,56, -0,17)

Differenz zu

Metformin XR(adjustierter

Mittelwert) -0,06‡ -0,11‡ -0,46‡ -0,48‡(95% KI) † (-0,26, 0,13) (-0,31, 0,08) (-0,66, -0,27) (-0,67, -0,28)

Patienten (%),die einen

HbA1c < 7%erreichten 43 39 43 50§§ 57§§

Mittlerer

Ausgangswertin kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5

Veränderungzum Ausgangs-wert in %(adjustierter

Mittelwert) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2

Differenz zu

Metformin XR(adjustierter

Mittelwert) -0,9§§ -1,8§ -1,4‡ -2,1‡(95% KI)† (-1,6, -0,2) (-2,6, -1,1) (-2,1, -0,6) (-2,9, -1,4)

* Intent-to-treat Population† Mittelwert der kleinsten Quadrate (LSM) adjustiert auf Covariable einschließlich Ausgangswert und

Stratifizierungsfaktor‡ Adjustierter p = 0,001§ Adjustierter p < 0,01§§ Adjustierter p < 0,05

In drei Studien mit besonderen Patientengruppen (ältere Patienten, Patienten mit einer eGFR von30 ml/min/1,73 m2 bis < 50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen odermit hohem Risiko dafür) wurde Canagliflozin zu der bestehenden Diabetes-Behandlung der Patienten(Diät, Mono- oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.

Insgesamt nahmen 714 Patienten im Alter von ≥ 55 bis zum Alter von ≤ 80 Jahren (227 Patienten im

Alter von 65 bis zum Alter von < 75 Jahren und 46 Patienten im Alter von 75 bis zum Altervon ≤ 80 Jahren) mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter der derzeitigen Diabetes-

Behandlung (Blutzucker-senkende Arzneimittel und/oder Diät und Bewegung) an einerdoppelblinden, placebokontrollierten Studie über 26 Wochen teil. Im Vergleich zu Placebo wurdenstatistisch signifikante Änderungen gegenüber dem Ausgangs-HbA1c von -0,57 % und -0,70 %unter 100 mg bzw. 300 mg (p < 0,001) gesehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Patienten mit einer eGFR von < 60 ml/min/1,73 m2

In einer gepoolten Analyse von Patienten (n = 721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2bis < 60 ml/min/1,73 m² erbrachte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine klinisch bedeutsame

Reduktion des HbA1c von 0,47 % unter Canagliflozin 100 mg und 0,52 % unter Canagliflozin 300 mg.

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m², die mit

Canagliflozin 100 mg und 300 mg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebodurchschnittliche prozentuale Verbesserungen des Körpergewichts von -1,8 % und -2,0 % unter

Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

In einer gepoolten Analyse von Patienten (N = 348) mit einer Ausgangs-eGFR < 45 ml/min/1,73 m2erbrachte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine mäßige Reduktion des HbA1c von -0,23 % unter

Canagliflozin 100 mg und -0,39 % unter Canagliflozin 300 mg.

Die Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m² waren auf Insulinund/oder einen Sulfonylharnstoff eingestellt. Wenn Canagliflozin Insulin und/oder dem

Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, wurde ein Anstieg der Hypoglykämie-Episoden/Ereignissegesehen, der mit dem erwarteten Hypoglykämie-Anstieg unter einer nicht mit Hypoglykämienassoziierten Substanz konsistent ist, wenn diese Insulin und/oder einem Sulphonylharnstoffhinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.8).

Nüchtern-Plasmaglucose

In vier placebokontrollierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin als Monotherapieoder als Kombinationstherapie mit einem oder zwei oralen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln im

Vergleich zu Placebo in einer mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der FPGvon -1,2 mmol/l bis -1,9 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg bzw. -1,9 mmol/l bis -2,4 mmol/l unter

Canagliflozin 300 mg. Diese Reduktionen wurden über die Behandlungsperiode hin aufrechterhalten.

Sie erreichten nach dem ersten Behandlungstag nahezu das Maximum.

Postprandiale Glucose

Durch Reduktion der Glucosekonzentrationen vor den Mahlzeiten und reduzierten postprandialen

Glucoseexkursionen reduzierte Canagliflozin als Mono- oder Kombinationstherapie mit einem oderzwei oralen Blutzucker-senkenden Arzneimitteln bei einer Mischkost-Belastung die postprandiale

Glucose (PPG) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo um -1,5 mmol/lbis -2,7 mmol/l unter Canagliflozin 100 mg bzw. um -2,1 mmol/l bis -3,5 mmol/l unter 300 mg.

Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg als Monotherapie, duale oder Triple-Therapieresultierte in Woche 26 im Vergleich zu Placebo in einer statistisch signifikanten Verbesserung desprozentualen Körpergewichts. In zwei 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studien, in denen

Canagliflozin mit Glimepirid und Sitagliptin verglichen wurde, betrugen die anhaltenden undstatistisch signifikanten durchschnittlichen Reduktionen des prozentualen Körpergewichts für

Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Metformin -4,2% und -4,7% für Canagliflozin 100 mgbzw. 300 mg in Vergleich zu der Kombination von Glimepirid und Metformin (1,0%). Für

Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff betrugen sie -2,5% in

Vergleich zu Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff (0,3%).

Eine Teilmenge der Patienten (n = 208) aus der aktiv kontrollierten Studie mit der dualen Therapie mit

Metformin, die sich einer dualen Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und abdominalen

Computertomographie(CT)-Scans zur Bewertung der Köperzusammensetzung unterzogen, zeigte,dass nahezu zwei Drittel des Gewichtsverlusts unter Canagliflozin auf einen Verlust der Fettmasse beivergleichbarem Verlust des viszeralen und subkutanen Fetts zurückzuführen ist. Zweihundertelf (211)

Patienten aus der klinischen Studie mit älteren Patienten nahmen an der Substudie zur

Köperzusammensetzung mittels DXA-Analyse teil. Diese zeigte, dass, im Vergleich zu Placebo,nahezu zwei Drittel des Gewichtsverlusts, der mit Canagliflozin assoziiert ist, auf einen Verlust der

Fettmasse zurückzuführen ist. Es wurden keine bedeutsamen Änderungen der Knochendichte dertrabekulären und kortikalen Regionen festgestellt.

In placebokontrollierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg inmittleren Reduktionen des systolischen Blutdrucks von -3,9 mmHg bzw. -5,3 mmHg im Vergleich zu

Placebo (-0,1 mmHg). Beim diastolischen Blutdruck gab es unter Canagliflozin 100 mg und 300 mgmit mittleren Änderungen von -2,1 mmHg und -2,5 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,3 mmHg)einen geringeren Effekt. Es gab keine wahrnehmbare Änderung der Herzfrequenz.

Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von > 10% bis ≤ 12%

Eine Substudie mit Canagliflozin als Monotherapie an Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von> 10% bis ≤ 12% erbrachte Reduktionen des Ausgangs-HbA1c (nicht Placebo-adjustiert) von -2,13%und -2,56% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm

Die Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes,die eine nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten oder ein Risiko (zwei oder mehrkardiovaskuläre Risikofaktoren) für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufwiesen, wurde im Rahmendes CANVAS-Programms (integrierte Analyse der Studien CANVAS und CANVAS-R) untersucht.

Bei diesen Studien handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde

Parallelgruppenstudien mit vergleichbaren Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenpopulationen.

Im Rahmen des CANVAS-Programms wurde das Risiko eines Major Adverse Cardiovascular Event(MACE), definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt undnicht letalem Schlaganfall, zwischen Canagliflozin und Placebo vor dem Hintergrund einer

Standardbehandlung von Diabetes mellitus und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungenverglichen.

In der Studie CANVAS wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1

Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder dem passenden Placebo zugewiesen. In der Studie

CANVAS-R wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mgoder dem passenden Placebo zugeordnet, außerdem war nach Woche 13 (basierend auf Verträglichkeitund glykämischem Bedarf) eine Titration auf 300 mg erlaubt. Begleitende antidiabetische undatherosklerotische Therapien konnten entsprechend der Standardbehandlung für diese Erkrankungenangepasst werden.

Insgesamt wurden 10.134 Patienten (4.327 in CANVAS und 5.807 in CANVAS-R; insgesamt wurden4.344 Patienten nach dem Zufallsprinzip Placebo und 5.790 Canagliflozin zugewiesen) und über einedurchschnittliche Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVASund 94 Wochen in der Studie CANVAS-R). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der

Vitalstatus erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 64% der Teilnehmer waren männlich.

Bei 66% der Teilnehmer lag eine anamnestisch bekannte nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankungvor, wobei 56% eine anamnestisch bekannte koronare Herzerkrankung, 19% zerebrovaskuläre

Erkrankungen und 21% periphere Gefäßerkrankungen aufwiesen; bei 14% lag eine anamnestischbekannte Herzinsuffizienz vor.

Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2% und die mittlere Erkrankungsdauer bezüglich Diabetesmellitus betrug 13,5 Jahre.

Die Patienten mussten beim Studieneintritt eine eGFR von > 30 ml/min/1,73 m2 aufweisen. Die

Nierenfunktion war bei 80% der Patienten zum Ausgangszeitpunkkt normal oder leicht beeinträchtigtund bei 20% der Patienten mittelschwer beeinträchtigt (mittlere eGFR 77 ml/min/1,73 m2). Zum

Ausgangszeitpunkt wurden die Patienten mit einem oder mehreren Antidiabetika wie Metformin(77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%) behandelt.

Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE.

Sekundäre Endpunkte innerhalb einer sequentiellen bedingten Hypothesentestung waren die

Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität.

Patienten in den gepoolten Canagliflozin-Gruppen (gepoolte Analyse von Canagliflozin 100 mg,

Canagliflozin 300 mg und Canagliflozin von 100 mg auf 300 mg auftitriert) wiesen im Vergleich zu

Placebo eine geringere MACE-Rate auf: 2,69 versus 3,15 Patienten pro 100 Patientenjahre (HR dergepoolten Analyse: 0,86; 95% KI [0,75; 0,97]).

Auf Basis des unten dargestellten Kaplan-Meier-Diagramms für das erste Auftreten eines MACEwurde die Reduktion von MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 beobachtet und imweiteren Verlauf der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE

HR (95% KI)

Canagliflozin 0.86 (0.75, 0.97)(Cana) vs. Placebo

Placebo

Cana

Zeit (Wochen)

Patienten

Placebo

Canagliflozin2.011 Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in den

Untergruppen 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2, 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und 45 bis< 60 ml/min/1,73 m2 entsprachen den Gesamtergebnissen.

Jede MACE-Komponente trug positiv zur Gesamtkomposition bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die

Ergebnisse für die 100-mg- und 300-mg-Canagliflozin-Dosen stimmten mit den Ergebnissen derkombinierten Dosisgruppen überein.

Patienten mit Ereignissen (%)

Abbildung 2: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine

Komponenten

Placebo Canagliflozin(n=4347) (n=5795)

Teilnehmer Teilnehmerpro 100 pro 100

Patientenjahre Patientenjahre Hazard Ratio (95% KI)

Zusammenfassung kardiovaskulärer Tod, nicht letaler

Myokardinfarkt und nicht letaler Schlaganfall (Zeit bis zumersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysekollektiv)

Kardiovaskulärer Tod

Nicht letaler Myokardinfarkt

Nicht letaler Schlaganfall

Zugunsten Zugunsten

Canagliflozin Placebo1 p-Wert für Überlegenheit (2-seitig) = 0,0158.

Gesamtmortalität im CANVAS-Programm

In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo0,87; 95% KI (0,74; 1,01).

Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, im CANVAS-Programm

Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen

Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).

Renale Endpunkte im CANVAS-Programm

Die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie (Verdoppelung des Serum-Kreatinins,

Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, Nierentod) lag bei 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für

Canagliflozin (0,15 Ereignisse pro 100 Patienten) Jahre) im Vergleich zu Placebo (0,28 Ereignisse pro100 Patientenjahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das Fortschreiten der Albuminurie bei

Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber29,2% unter Placebo (HR: 0.73; 95% KI: 0.67, 0.79).

Renale Ergebnisse in der CREDENCE-Studie

Die Wirkung von Canagliflozin 100 mg auf renale Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetesund diabetischer Nephropathie (Diabetic Kidney Disease, DKD) mit einer geschätzten glomerulären

Filtrationsrate (eGFR) von 30 ml/min/1,73 m² bis < 90 ml/min/1,73 m² und Albuminurie (> 300 mg/gbis 5.000 mg/g Kreatinin) wurde in der Studie Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with

Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) untersucht. Dies war einemultizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudie. In der Studie CREDENCE wurde das Risiko des Auftretens einer DKD,definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des

Serumkreatinins und renalem oder kardiovaskulärem Tod, zwischen Canagliflozin 100 mg und

Placebo verglichen, zusätzlich zu einer Standardbehandlung der DKD, einschließlich Behandlung mit

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB).

Canagliflozin 300 mg wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In CREDENCE wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin100 mg oder Placebo zugewiesen, stratifiziert nach eGFR beim Screening, und zwar30 ml/min/1,73 m2 bis < 45 ml/min/1,73 m², 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m² oder60 ml/min/1,73 m2 bis < 90 ml/min/1,73 m². Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg wurde bei den

Patienten so lange fortgesetzt, bis eine Dialyse eingeleitet wurde oder eine Nierentransplantationstattfand.

Es wurden insgesamt 4.397 Teilnehmer behandelt, mit einer durchschnittlichen Expositionsdauer von115 Wochen. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre, und 66 % der Teilnehmer waren männlich.

Der mittlere HBA1c-Wert bei Baseline betrug 8,3 %, und der mediane Albumin-/Kreatininwert im

Urin bei Baseline betrug 927 mg/g. Die bei Baseline am häufigsten angewendetenantihyperglykämischen Mittel waren Insulin (65,5 %), Biguanide (57,8 %) und Sulfonylharnstoffe(28,8 %). Fast alle Teilnehmer (99,9 %) erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung ACEi oder

ARB. Etwa 92 % der Teilnehmer erhielten bei Baseline kardiovaskuläre Therapien (ACEi/ARB nichteingeschlossen), wobei ca. 60 % einen antithrombotischen Wirkstoff (einschließlich

Acetylsalicylsäure) einnahmen und 69 % mit Statinen behandelt wurden.

Die mittlere eGFR bei Baseline betrug 56,2 ml/min/1,73 m², und ca. 60 % der Population wiesen bei

Baseline eine eGFR von < 60 ml/min/1,73 m² auf. Der Anteil der Teilnehmer mit vorangehendenkardiovaskulären Erkrankungen betrug 50,4 %; 14,8 % hatten eine Herzinsuffizienz in der Anamnese.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt in der Studie CREDENCE war die Zeit bis zum ersten

Auftreten von terminaler Niereninsuffizienz (definiert als eine eGFR < 15 ml/min/1.73 m², Einleitungeiner chronischen Dialyse oder Nierentransplantation), Verdopplung des Serumkreatinins sowierenaler oder kardiovaskulärer Tod.

Canagliflozin 100 mg führte zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos eines ersten Auftretensdes primären zusammengesetzten Endpunkts terminale Niereninsuffizienz, Verdopplung des

Serumkreatinins und renaler oder kardiovaskulärer Tod [p < 0,0001; HR: 0,70; 95% KI: 0,57; 0,84](siehe Abbildung 4). Der Behandlungseffekt war über alle Untergruppen hinweg konsistent,einschließlich aller drei eGFR-Strata und Teilnehmer mit oder ohne kardiovaskuläre Erkrankungen inder Anamnese.

Basierend auf der nachstehend gezeigten Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten Auftretendes primären zusammengesetzten Endpunkts war der Behandlungseffekt bei Canagliflozin 100 mg ab

Woche 52 erkennbar und wurde bis zum Ende der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 3).

Canagliflozin 100 mg reduzierte signifikant das Risiko kardiovaskulärer sekundärer Endpunkte, wie in

Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 3: CREDENCE: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten

Endpunkts(Studie 28431754-DNE3001: Intent-To-Treat-Analysekollektiv)

HR (95% KI)*

Cana vs. Placebo 0,70 (0,57; 0,84)

Placebo

Cana

Zeit (Wochen)

Patienten mit Risiko

Placebo

Cana

* 95% RKI (Repeated Confidence Interval, wiederholtes Konfidenzintervall) für den primären Endpunkt mit einer

Familien-Fehlerwahrscheinlichkeit für Fehler 1. Art, die mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 kontrolliertwird.

Abbildung 4: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine

Bestandteile sowie die sekundären Endpunkte

Placebo Canagliflozin

Ereignisrate Ereignisratepro 100 pro 100

Endpunkt n/N (%) Patientenjahre n/N (%) Patientenjahre Hazard Ratio (95% KI) P-Wert

Primärer zusammengesetzter Endpunkt 340/2199 (15,5) 6,12 245/2202 (11,1) 4,32 0,70 (0,57; 0,84)* < 0,0001

ESKD 165/2199 (7,5) 2,94 116/2202 (5,3) 2,04 0,68 (0,54; 0,86) 0,0015

Verdopplung des Serumkreatinins 188/2199 (8,5) 3,38 118/2202 (5,4) 2,07 0,60 (0,48; 0,76) < 0,0001

Renaler Tod 5/2199 (0,2) 0,09 2/2202 (0,1) 0,03 - -

Kardiovaskulärer Tod† 140/2199 (6,4) 2,44 11/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61; 1,00) NS

Kombination aus KV-Tod/HHF 253/2199 (11,5) 4,54 179/2202 (8,1) 3,15 0,69 (0,57; 0,83) 0,0001

KV-Tod, nicht letaler MI und nicht letaler

Schlaganfall 269/2199 (12,2) 4,87 217/2202 (9,9) 3,87 0,80 (0,67; 0,95) 0,0121

HHF 141/2199 (6,4) 2,53 89/2202 (4,0) 1,57 0,61 (0,47; 0,80) 0,0003

Kombination aus Verdopplung des

Serumkreatinins, ESKD und renalem 224/2199 (10,2) 4,04 153/2202 (6,9) 2,70 0,66 (0,53; 0,81) < 0,0001

Tod

KV-Tod† 140/2199 (6,4) 2,44 110/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61; 1,00) NS

Gesamtmortalität 201/2199 (9,1) 3,50 168/2202 (7,6) 2,90 0,83 (0,68; 1,02) NS

Kombination aus KV-Tod, nicht letalem

MI, nicht letalem Schlaganfall, HHF und361/2199 (16,4) 6,69 273/2202 (12,4) 4,94 0,74 (0,63; 0,86) NS

Krankenhauseinweisung aufgrund einerinstabilen Angina0,25 0,50 1,00 2,00 4,00

Zugunsten Zugunsten

Canagliflozin Placebo

KI: Konfidenzintervall; ESKD: End Stage Kidney Disease (terminale Niereninsuffizienz); KV: kardiovaskulär; NS: nicht signifikant; HHF: Hospitalization for Heart Failure (Krankenhauseinweisung aufgrund von

Herzinsuffizienz); MI: Myokardinfarkt.

*95% RKI (wiederholtes Konfidenzintervall) für den primären Endpunkt mit Familien-Fehlerwahrscheinlichkeit für Fehler 1. Art, die mit einem 2-seitigen Signifikanzniveau von 0,05 kontrolliert wird.

Die Testung der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte erfolgte mithilfe eines 2-seitigen Signifikanzniveaus von 0,022 bzw. 0,38.†KV-Tod wird sowohl als Komponente des primären zusammengesetzten Endpunkts als auch als sekundärer Endpunkt, der eine formale Hypothesenprüfung durchlaufen hat, dargestellt.

% Patienten mit Ereignissen

Wie in Abbildung 5 gezeigt, wies die eGFR bei mit Placebo behandelten Patienten im Laufe der Zeiteine progressive lineare Abnahme auf; in der Canagliflozin-Gruppe hingegen wurde eine akute

Abnahme in Woche 3 gefolgt von einer abgeschwächten Abnahme im Laufe der Zeit gezeigt. Nach

Woche 52 war die Abnahme des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der eGFR in der Canagliflozin-

Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe, und der Behandlungseffekt wurde bis Ende der

Behandlung aufrecherhalten.

Abbildung 5: Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der eGFR im Laufe der

Zeit (in Behandlung befindliches Analysekollektiv)

Zeit (Wochen)

Anzahl Patienten

Placebo

Cana

Placebo Cana

In CREDENCE war die Inzidenzrate für nierenbedingte unerwünschte Ereignisse in der mit

Canagliflozin 100 mg behandelten Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe (5,71 bzw. 7,91 pro100 Patientenjahre in der mit Canagliflozin 100 mg behandelten Gruppe bzw. in der Placebo-Gruppe).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Canagliflozin eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen mit Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist im Wesentlichen bei gesunden Probanden und Patientenmit Typ-2-Diabetes ähnlich. Nach einer oralen Einfachgabe einer 100-mg- und 300-mg-Dosis beigesunden Probanden wurde Canagliflozin schnell resorbiert, wobei Spitzenplasmakonzentrationen(mediane Tmax) 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Einnahme auftraten. Plasma Cmax und AUC von

Canagliflozin stiegen im Dosisbereich von 50 mg bis 300 mg proportional zur Dosis. Die scheinbareterminale Halbwertszeit (t1/2) (als mittlere ± Standardabweichung ausgedrückt) betrug10,6 ± 2,13 Stunden und 13,1 ± 3,28 Stunden für die 100-mg- bzw. 300-mg-Dosis. Der Steady-statewurde nach einer einmal täglichen Gabe einer Dosis von 100 mg bis 300 mg Canagliflozin nach4 Tagen bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik undakkumulierte im Plasma bis zu 36% nach Mehrfachgabe von 100 mg und 300 mg.

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Die Einnahme von

Canagliflozin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die PharmakokinetikeGFR (ml/min/1,73 m²): Veränderung des Mittelwertsder kleinsten Quadrate +/- SEvon Canagliflozin. Deshalb kann Invokana mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Aufgrund des Potentials, die postprandialen Plasmaglucose-Exkursionen durch eine verzögerteintestinale Glucoseresorption zu reduzieren, wird jedoch empfohlen, Invokana vor der ersten Mahlzeitdes Tages einzunehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady-state nach intravenöser Infusion einer

Einzeldosis bei gesunden Probanden betrug 83,5 Liter, was auf eine extensive Gewebeverteilungschließen lässt. Canagliflozin wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an

Albumin. Die Proteinbindung ist von den Canagliflozin-Plasmakonzentrationen unabhängig. Die

Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht bedeutendverändert.

Der bedeutendste metabolische Eliminationsweg von Canagliflozin ist die O-Glucuronidierung, beider Canagliflozin überwiegend durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glucuronid-

Metaboliten glucuronidiert wird. Eine CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von

Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ca. 7%).

In In-vitro-Studien hemmte Canagliflozin weder Cytochrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19,

CYP2D6 oder CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 noch induzierte es CYP1A2, CYP2C19,

CYP2B6 oder CYP3A4 bei Konzentrationen, welche über dem therapeutischen Bereich lagen. In vivowurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf CYP3A4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis 14C-Canagliflozin an gesunde Probanden wurden 41,5%, 7,0%,und 3,2% der verabreichten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, als hydroxylierter und als

O-glucuronidierter Metabolit in den Fäzes wieder aufgefunden. Der enterohepatische Kreislauf von

Canagliflozin war vernachlässigbar.

Annähernd 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden,hauptsächlich als O-Glucuronid-Metabolite (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde alsunverändertes Canagliflozin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance der 100-mg- und300-mg-Dosen von Canagliflozin lag im Bereich von 1,30 ml/min bis 1,55 ml/min.

Canagliflozin ist mit der mittleren systemischen Clearance von ca. 192 ml/min bei intravenöser Gabean gesunde Probanden eine Substanz mit niedriger Clearance.

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von200 mg an Probanden mit unterschiedlichen Stadien einer Nierenfunktionsstörung (Klassifizierunganhand der CrCl gemäß Cockroft-Gault-Gleichung) im Vergleich zu gesunden Probanden evaluiert.

Die Studie umfasste 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 Patienten mitleichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 50 ml/min bis < 80 ml/min) 8 Patienten mit mäßiger

Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 ml/min bis < 50 ml/min) und 8 Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) sowie 8 Patienten mit ESKD unter Hämodialyse.

Die Cmax von Canagliflozin war bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer

Nierenfunktionsstörung um 13%, 29%, und 29% erhöht, jedoch nicht bei Hämodialyse-Patienten. Im

Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasma-AUC von Canagliflozin bei Probanden mit leichter,mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 17%, 63% bzw. 50% erhöht, war jedoch bei

Patienten mit ESKD und gesunden Probanden ähnlich.

Die Elimination von Canagliflozin durch Hämodialyse war vernachlässigbar.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion betrugen die geometrischen mittleren

Cmax- und AUC-Relationen von Canagliflozin nach Einnahme einer Einzeldosis von

Canagliflozin 300 mg bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse A (leicht eingeschränkte

Leberfunktion) 107% bzw. 110% und bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B (mäßig eingeschränkte

Leberfunktion) 96% bzw. 111%.

Diese Unterschiede werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet. Zu Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse C (schwer) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keine klinisch bedeutsame

Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus. Dasbeobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem überein,welches bei Erwachsenen festgestellt wurde.

Pharmakogenetik

Sowohl UGT1A9 als auch UGT2B4 unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Bei einergepoolten Analyse klinischer Daten wurden bei UGT1A9*1/*3- bzw. UGT2B4*2/*2-Trägern

Erhöhungen der Canagliflozin-AUC von 26% bzw. 18% beobachtet. Es wird nicht angenommen, dassdiese Erhöhungen der Canagliflozin-Exposition von klinischer Relevanz sind. Die Auswirkungen sindbei Homozygotie (UGT1A9*3/*3, Häufigkeit < 0,1%) wahrscheinlich ausgeprägter, wurden jedochnicht untersucht.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Herkunft/Ethnie oder

Body Mass Index keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Canagliflozin zeigte bei Ratten unter Expositionen, die dem bis zu 19-Fachen der empfohlenen

Höchstdosis beim Menschen entsprachen, keine Wirkungen auf die Fertilität und frühe

Embryonalentwicklung.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die73-fach und 19-fach höher als die klinischen Expositionen der 100- und 300-mg-Dosen waren,

Ossifikationsverzögerungen der metatarsalen Knochen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die

Ossifikationsverzögerungen auf die Wirkung von Canagliflozin auf die bei adulten Ratten beobachtete

Calcium-Homöostase zurückgeführt werden können. Ossifikationsverzögerungen wurden auch bei der

Kombination von Canagliflozin und Metformin beobachtet. Diese waren bei Canagliflozin-

Expositionen, die 43-mal bzw. 12-mal höher waren als die klinischen Expositionen bei den100-mg- und 300-mg-Dosen, ausgeprägter als unter Metformin alleine.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung verursachte die Gabe von Canagliflozin inmaternal toxischen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (entspricht gemäß der maximal empfohlenen Dosis fürden Menschen einer ≥ 5,9-Fachen Canagliflozin-Exposition beim Menschen) an weibliche Ratten von

Gestationstag 6 bis Laktationstag 20 ein vermindertes Körpergewicht bei männlichen und weiblichen

Nachkommen. Die Maternaltoxizität beschränkte sich auf eine verminderte Zunahme des

Körpergewichts.

Eine Studie mit juvenilen Ratten, die Canagliflozin postnatal von Tag 21 bis Tag 90 erhielten, zeigteim Vergleich zu den Wirkungen in adulten Ratten keine erhöhte Sensitivität. Jedoch wurde eine

Dilatation des Nierenbeckens mit einem No Observed Effect Level (NOEL) bei Expositionenbeobachtet, die dem 2,4-Fachen bzw. 0,5-Fachen der klinischen Expositionen bei den 100- bzw.300-mg-Dosenentsprachen. Diese war auch innerhalb der etwa 1-monatigen Regenerationsphase nichtvollständig reversibel. Die persistierenden Nierenbefunde bei juvenilen Ratten sindhöchstwahrscheinlich auf die reduzierte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattennierenzurückzuführen, die erhöhten Canagliflozin-induzierten Urinvolumina zu bewältigen, da sich diefunktionelle Reifung der Rattennieren über das Alter von 6 Wochen hinaus vollzieht.

Canagliflozin erhöhte in einer 2-jährigen Studie, in der männliche und weibliche Ratten Dosen von 10,30 und 100 mg/kg erhielten, nicht die Tumorinzidenz. Basierend auf der AUC-Exposition betrug diehöchste Dosis mit 100 mg/kg bis zum 14-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Canagliflozinerhöhte bei männlichen Ratten unter allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) die Inzidenztestikulärer Leydigzellen-Tumoren. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht die niedrigste Dosisvon 10 mg/kg dem ca. 1,5-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Canagliflozin-Dosen(100 mg/kg) erhöhten bei männlichen und weiblichen Ratten die Inzidenzen von Phäochromozytomenund tubulären Nierentumoren. Auf der AUC-Exposition basierend entspricht der NOEL von30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und tubuläre Nierentumoren annähernd dem 4,5-Fachen einer

Exposition bei täglichen klinischen Dosen von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischenmechanistischen Studien gelten Leydigzellen- und tubuläre Nierentumoren sowie Phäochromozytomeals rattenspezifisch. Die Canagliflozin-induzierten tubulären Nierentumoren und Phäochromozytomebei Ratten scheinen durch Kohlenhydrat-Malabsorption als Folge einer intestinalen SGLT1-inhibitorischen Aktivität von Canagliflozin im Rattendarm verursacht zu werden. Klinischemechanistische Studien haben beim Menschen bei Canagliflozin-Dosen bis zum 2-Fachen derempfohlenen klinischen Dosis keine Kohlenhydrat-Malabsorption gezeigt. Leydigzellen-Tumorensind mit einer Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH) assoziiert, ein bei der Entwicklung von

Tumoren aus Leydigzellen in Ratten bekannter Mechanismus. In einer 12-wöchigen klinischen Studieerhöhte sich das nicht-stimulierte LH bei mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten nicht.

Mikrokristalline Cellulose

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Invokana 100 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Invokana 300 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Polyvinylchlorid/Aluminium (PVC/Alu).

Packungsgrößen mit 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Invokana 100 mg Filmtabletten

EU/1/13/884/001 (10 Filmtabletten)

EU/1/13/884/002 (30 Filmtabletten)

EU/1/13/884/003 (90 Filmtabletten)

EU/1/13/884/004 (100 Filmtabletten)

Invokana 300 mg Filmtabletten

EU/1/13/884/005 (10 Filmtabletten)

EU/1/13/884/006 (30 Filmtabletten)

EU/1/13/884/007 (90 Filmtabletten)

EU/1/13/884/008 (100 Filmtabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Juli 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu.verfügbar.