INVEGA 3mg retardtabletten merkblatt medikamente

INVEGA 3 mg Retardtabletten

INVEGA 6 mg Retardtabletten

INVEGA 9 mg Retardtabletten

INVEGA 12 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 3 mg Paliperidon.

Jede Retardtablette enthält 6 mg Paliperidon.

Jede Retardtablette enthält 9 mg Paliperidon.

Jede Retardtablette enthält 12 mg Paliperidon.

Jede 3-mg-Tablette enthält 13,2 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette

Weiße, kapselförmige Dreischicht-Tabletten von 11 mm Länge und 5 mm Durchmesser mit Aufdruck'PAL 3“

Beige, kapselförmige Dreischicht-Tabletten von 11 mm Länge und 5 mm Durchmesser mit Aufdruck'PAL 6“

Rosafarbene, kapselförmige Dreischicht-Tabletten von 11 mm Länge und 5 mm Durchmesser mit

Aufdruck 'PAL 9“

Dunkelgelbe, kapselförmige Dreischicht-Tabletten von 11 mm Länge und 5 mm Durchmesser mit

Aufdruck 'PAL 12“

INVEGA ist indiziert zur Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab15 Jahre.

INVEGA ist indiziert zur Behandlung von schizoaffektiven Störungen bei Erwachsenen.

Schizophrenie (Erwachsene)

Die empfohlene Dosis von INVEGA zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen beträgteinmal täglich 6 mg, jeweils morgens einzunehmen. Eine anfängliche Dosistitration ist nichterforderlich. Manche Patienten können von niedrigeren oder höheren Dosierungen innerhalb desempfohlenen Bereichs von 3 mg bis 12 mg einmal täglich profitieren. Eine Dosisanpassung soll, wennindiziert, nur nach einer klinischen Neubeurteilung erfolgen. Wenn eine Dosiserhöhung angezeigt ist,werden Steigerungen von 3 mg/Tag empfohlen, die im Allgemeinen in Intervallen von mehr als5 Tagen erfolgen sollten.

Schizoaffektive Störung (Erwachsene)

Die empfohlene Dosis von INVEGA zur Behandlung von schizoaffektiven Störungen bei

Erwachsenen beträgt einmal täglich 6 mg, jeweils morgens einzunehmen. Eine anfängliche

Dosistitration ist nicht erforderlich. Manche Patienten können von höheren Dosierungen innerhalb desempfohlenen Bereichs von 6 mg bis 12 mg einmal täglich profitieren. Eine Dosisanpassung soll, wennindiziert, nur nach einer klinischen Neubeurteilung erfolgen. Wenn eine Dosiserhöhung angezeigt ist,werden Steigerungen von 3 mg/Tag empfohlen, die im Allgemeinen in Intervallen von mehr als4 Tagen erfolgen sollten.

Umstellung auf andere Antipsychotika

Es liegen keine systematisch erhobenen Daten speziell zur Umstellung von Patienten von INVEGAauf andere Antipsychotika vor. Aufgrund unterschiedlicher pharmakodynamischer undpharmakokinetischer Profile innerhalb der Gruppe der Antipsychotika ist eine klinische Überwachungerforderlich, wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum als medizinisch angemessenerachtet wird.

Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥ 80 ml/min) gelten dieselben

Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Jedoch können, da ältere

Patienten eine verringerte Nierenfunktion aufweisen können, Dosisanpassungen entsprechend demjeweiligen Funktionsstatus der Niere erforderlich sein (siehe unten: Einschränkung der

Nierenfunktion). INVEGA soll bei älteren Patienten mit Demenz mit Risikofaktoren für einen

Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Unbedenklichkeit und

Wirksamkeit von INVEGA bei Patienten > 65 Jahren mit schizoaffektiven Störungen wurde nichtuntersucht.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Da INVEGA bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nichtuntersucht worden ist, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Die empfohlene Initialdosis für Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance ≥ 50 bis < 80 ml/min) beträgt 3 mg einmal täglich. Die Dosis kann in Abhängigkeit vonklinischem Ansprechen und Verträglichkeit auf 6 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 10bis < 50 ml/min), beträgt die empfohlene Initialdosis von INVEGA 3 mg alle zwei Tage; nach einerklinischen Neubeurteilung kann diese auf einmal täglich 3 mg erhöht werden. Da INVEGA bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min nicht untersucht wurde, wird die

Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis von INVEGA zur Behandlung von Schizophrenie bei

Jugendlichen ab 15 Jahre beträgt 3 mg einmal täglich, jeweils morgens einzunehmen.

Jugendliche mit < 51 kg Körpergewicht: die empfohlene maximale Tagesdosis von INVEGA beträgt6 mg.

Jugendliche mit ≥ 51 kg Körpergewicht: die empfohlene maximale Tagesdosis von INVEGA beträgt12 mg.

Eine Dosisanpassung soll, wenn indiziert, nur nach einer klinischen Neubeurteilung auf Grundlage desindividuellen Patientenbedarfs erfolgen. Wenn eine Dosiserhöhung angezeigt ist, werden Steigerungenvon 3 mg/Tag empfohlen, die im Allgemeinen in Intervallen von 5 Tagen oder mehr erfolgen sollten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INVEGA zur Behandlung der Schizophrenie bei Jugendlichenzwischen 12 und 14 Jahren ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorhandenen Daten werden in Abschnitt 4.8und 5.1 beschrieben, es können aber keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Es gibt keineentsprechende Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren.

Schizoaffektive Störung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von INVEGA zur Behandlung vonschizoaffektiven Störungen bei Patienten im Alter zwischen 12 und 17 Jahren wurde nicht untersuchtund ist nicht erwiesen. Es gibt keine entsprechende Anwendung bei Kindern im Alter von unter12 Jahren.

Sonstige besondere Populationen

Eine Dosisanpassung von INVEGA auf Grund des Geschlechts, der Ethnie oder der

Rauchgewohnheiten wird nicht empfohlen.

INVEGA ist zum Einnehmen bestimmt. INVEGA muss als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt werdenund darf nicht zerkaut, geteilt oder zerkleinert werden. Der Wirkstoff befindet sich in einer nichtresorbierbaren Hülle, die derart gestaltet ist, dass der Wirkstoff kontrolliert freigesetzt wird. Die

Tablettenhülle wird zusammen mit nicht löslichen Bestandteilen des Tablettenkerns aus dem Körperausgeschieden; Patienten sollten daher nicht beunruhigt sein, wenn sie gelegentlich etwas in ihrem

Stuhl bemerken, das wie eine Tablette aussieht.

Die Einnahme von INVEGA soll in Bezug auf die Nahrungsaufnahme einheitlich gestaltet werden(siehe Abschnitt 5.2). Der Patient soll angehalten werden, INVEGA entweder immer auf nüchternen

Magen oder immer mit dem Frühstück einzunehmen und nicht zwischen einer Einnahme imnüchternen oder im nicht-nüchternen Zustand zu wechseln.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Risperidon oder gegen einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schizoaffektiver Störung, die Paliperidon einnehmen, müssen aufgrund eines möglichen

Wechsels von manischen zu depressiven Symptomen sorgfältig überwacht werden.

QT-Intervall

Vorsicht ist geboten, wenn INVEGA Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen odermit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen

Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervallverlängern.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Paliperidon wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet,das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte

Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche klinische Anzeichen können

Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. Wenn ein Patient

Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, sollen alle Antipsychotika,einschließlich INVEGA, abgesetzt werden.

Tardive Dyskinesie/Extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion einertardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche rhythmische Bewegungen, vorallem der Zunge und/oder des Gesichtes, charakterisiert ist. Wenn Anzeichen oder Symptome einertardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich INVEGA,in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch

Paliperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die

Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzender Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit

Antipsychotika, einschließlich INVEGA, berichtet. Eine Agranulozytose wurde nach Markteinführungsehr selten (< 1/10 000 Patienten) berichtet. Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen

Leukozytenzahl (WBC) in der Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten

Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten Monate der Therapie überwacht werden, und ein

Absetzen von INVEGA sollte bei den ersten Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls des WBCin Betracht gezogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Patienten mit klinischsignifikanter Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome hin oder auf Anzeicheneiner Infektion hin überwacht werden. Eine sofortige Behandlung sollte erfolgen, wenn solche

Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute

Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) soll INVEGA abgesetzt und der WBC bis zur Erholung des Blutbildesbeobachtet werden.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Paliperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und

Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus berichtet. In einigen Fällen wurde über einevorausgehende Zunahme des Körpergewichts berichtet, was ein prädisponierender Faktor sein kann.

Damit einhergehend wurde sehr selten über eine Ketoazidose und selten über ein diabetisches Komaberichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit den gültigen

Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit atypischen

Antipsychotika, einschließlich INVEGA, behandelt werden, sollten auf Symptome von

Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) hin überwacht werden und

Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glucosekontrolle hinbeobachtet werden.

Bei der Anwendung von INVEGA wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das

Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.

Hyperprolaktinämie

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brustdurch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studienkein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, istbei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Paliperidon soll bei

Patienten mit möglicherweise prolaktinabhängigen Tumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Paliperidon kann bei einigen Patienten auf Grund seiner alpha-blockierenden Wirkung zu einerorthostatischen Hypotonie führen. Nach den zusammengefassten Daten aus drei jeweils 6-wöchigen,placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung von INVEGA (3, 6, 9 und 12 mg) wurde eineorthostatische Hypotonie bei 2,5% der mit INVEGA behandelten Studienteilnehmer berichtet, im

Vergleich zu 0,8% der mit Placebo behandelten Studienteilnehmer. INVEGA soll bei Patienten mitbekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie,

Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder bei Bedingungen, die für eine

Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydrierung und Hypovolämie), mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die möglicherweisedie Anfallsschwelle herabsetzen können, soll INVEGA mit Vorsicht angewendet werden.

Potential für gastrointestinale Obstruktion

Da die INVEGA-Tablette nicht verformbar ist und auch im Gastrointestinaltrakt ihre Form nichtmerklich verändert, soll INVEGA normalerweise nicht Patienten mit vorbestehender schwerer Stenoseim Bereich des Gastrointestinaltrakts (pathologisch oder iatrogen) oder Patienten mit Dysphagie odersolchen mit großen Schwierigkeiten, Tabletten zu schlucken, verabreicht werden. Es gab selten

Berichte über obstruktive Symptome bei Patienten mit bekannten Strikturen im Zusammenhang mitder Einnahme von Arzneimitteln, die eine nicht verformbare Darreichungsform mit kontrollierter

Wirkstofffreisetzung aufwiesen. Auf Grund der freisetzungsverzögernden Darreichungsform soll

INVEGA nur bei Patienten angewendet werden, die in der Lage sind, die Tablette als Ganzes zuschlucken.

Erkrankungen mit verkürzter gastrointestinaler Passagezeit

Erkrankungen, die zu einer verkürzten gastrointestinalen Passagezeit führen, z.B. Erkrankungen, diemit schweren chronischen Durchfällen verbunden sind, können zu einer verminderten Resorption von

Paliperidon führen.

Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der

Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein(siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/minliegen keine Daten vor. Paliperidon soll nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von wenigerals 10 ml/min angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsichtgeboten.

Ältere Patienten mit Demenz

INVEGA wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Erfahrungen mit Risperidonwerden für Paliperidon als ebenfalls gültig erachtet.

Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit

Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol,

Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur

Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichenmit 3,1% unter Placebo.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisiertenplacebokontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen

Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesemerhöhten Risiko zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. INVEGA soll bei älteren

Patienten mit Demenz, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall haben, mit Vorsichtangewendet werden.

Parkinson-Krankheit und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung von INVEGA an Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Demenz mit Lewy-

Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen, da beide

Gruppen sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte

Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen können. Manifestationen dieser erhöhten

Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abgestumpftheit, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen

Stürzen zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Es wurde berichtet, dass antipsychotische Arzneimittel (einschließlich Risperidon) mit α-adrenergblockierender Wirkung Priapismus verursachen. Während der Beobachtung nach Markteinführungwurde Priapismus auch mit Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, berichtet. Patientensollen darüber informiert werden, dringend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich der Priapismus nichtinnerhalb von 3-4 Stunden zurückgebildet hat.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit antipsychotischen

Arzneimitteln in Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der

Verschreibung von INVEGA an Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der

Körpertemperatur kommen kann, z.B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme

Hitzeeinwirkung, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oderdurch Dehydrierung.

Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) unter der Behandlung mit antipsychotischen

Arzneimitteln berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, oft erworbene

Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und währendder Behandlung mit INVEGA identifiziert und präventive Maßnahmen ergriffen werden.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese

Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierungbestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-

Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.

In dieser Population sollte der sedierende Effekt von INVEGA engmaschig überwacht werden. Eine

Änderung des Einnahmezeitpunktes von INVEGA kann die Auswirkungen einer Sedierung auf den

Patienten positiv beeinflussen.

Wegen möglicher Auswirkungen einer anhaltenden Hyperprolaktinämie auf das Wachstum und diesexuelle Reifung von Jugendlichen, sollte eine regelmäßige klinische Erhebung desendokrinologischen Status erwogen werden, einschließlich einer Messung von Körpergröße, Gewicht,

Reifegrad, Überwachung des Menstruationszyklus und anderer potentieller prolaktinabhängiger

Effekte.

Während der Behandlung mit INVEGA sollte ebenfalls eine regelmäßige Untersuchung aufextrapyramidale Symptome und andere Bewegungsstörungen durchgeführt werden.

Für spezielle Dosierungsempfehlungen in der pädiatrischen Population siehe Abschnitt 4.2.

Intraoperatives Floppy Iris Syndrom

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie INVEGA,behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS)beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Diederzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer

Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potentielle Nutzen des

Absetzens einer alpha 1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen undmuss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.

Lactose-Gehalt (betrifft nur die 3-mg-Tabletten)

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vorsicht ist geboten, wenn INVEGA zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, diebekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin,

Disopyramid) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotikaund einige Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin).

Potentielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch INVEGA

Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln zu erwarten, die durch Cytochrom-P-450-Isoenzyme metabolisiert werden. In-vitro-

Studien zeigen, dass Paliperidon keine CYP1A2-Aktivität induziert.

Auf Grund der primären ZNS-Effekte von Paliperidon (siehe Abschnitt 4.8) soll INVEGA mit

Vorsicht zusammen mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln, wie z.B. Anxiolytika, den meisten

Antipsychotika, Hypnotika, Opioiden usw. oder Alkohol angewendet werden.

Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten antagonisieren. Wirdeine solche Kombination als notwendig erachtet, insbesondere im Endstadium der Parkinson-

Krankheit, so ist die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.

Aufgrund seines Potenzials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe Abschnitt 4.4), kann eszu einem additiven Effekt kommen, wenn INVEGA mit anderen Therapeutika kombiniert wird, diedieses Potenzial besitzen, wie z.B. andere Antipsychotika, Trizyklika.

Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denenbekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d.h. Phenothiazine oder Butyrophenone,

Clozapin, Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin, usw.).

Es wurde keine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen zu INVEGA und Lithium durchgeführt.

Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass eine pharmakokinetische Wechselwirkung auftritt.

Die gleichzeitige Gabe von INVEGA 12 mg einmal täglich und Natriumvalproat/Valproinsäure

Retardtabletten (500 mg bis 2 000 mg einmal täglich) hatte keinerlei Auswirkungen auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Valproat. Die gleichzeitige Gabe von INVEGA und

Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten erhöhte die Exposition gegenüber Paliperidon (sieheunten).

Potentielle Beeinflussung von INVEGA durch andere Arzneimittel

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 minimal an der Metabolisierung von

Paliperidon beteiligt sein können, jedoch gibt es weder in vitro noch in vivo Hinweise darauf, dassdiese Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon eine signifikante Rolle spielen. Beigleichzeitiger Anwendung von INVEGA und Paroxetin, einem potenten CYP2D6-Inhibitor, zeigtensich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon. In-vitro-

Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat des P-Glykoprotein (P-gp) ist.

Die gleichzeitige Verabreichung von INVEGA einmal täglich mit 200 mg Carbamazepin zweimaltäglich verursachte eine Reduzierung der mittleren Steady-state Cmax und AUC von Paliperidon umetwa 37%. Diese Reduzierung wird zu einem wesentlichen Grad durch eine 35%ige Steigerung derrenalen Clearance von Paliperidon ausgelöst, wahrscheinlich als Folge der Induktion des renalen P-gpdurch Carbamazepin. Eine geringe Abnahme in der Menge des Wirkstoffes, die unverändert mit dem

Urin ausgeschieden wird, weist darauf hin, dass es einen geringen Effekt auf den CYP-Metabolismusoder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während der gleichzeitigen Verabreichung von

Carbamazepin gibt. Größere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentration könnten bei höheren

Dosen von Carbamazepin auftreten. Bei Einsatz von Carbamazepin sollte die Dosis von INVEGA neubeurteilt und, falls erforderlich, erhöht werden. Im umgekehrten Fall sollte beim Absetzen von

Carbamazepin die Dosis von INVEGA neu beurteilt und, falls erforderlich, reduziert werden. Esdauert 2 bis 3 Wochen, bis eine vollständige Induktion erreicht ist, und beim Absetzen des Induktorsklingt der Effekt über einen ähnlichen Zeitraum hinweg ab.

Andere Arzneimittel oder Phytopharmaka, die als Induktoren fungieren, wie zum Beispiel Rifampicinund Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten ähnliche Effekte auf Paliperidon haben.

Arzneimittel, die sich auf die gastrointestinale Passagezeit auswirken, wie z.B. Metoclopramid,können die Resorption von Paliperidon beeinflussen.

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis INVEGA 12 mg und Natriumvalproat/Valproinsäure

Retardtabletten (zwei 500 mg-Tabletten einmal täglich) führte zu einer Erhöhung um etwa 50% der

Cmax und AUC von Paliperidon. Nach klinischer Beurteilung ist eine Dosisreduzierung von INVEGAzu erwägen, wenn INVEGA zusammen mit Valproat verabreicht wird.

Gleichzeitige Anwendung von INVEGA mit Risperidon

Die gleichzeitige Anwendung von INVEGA mit oralem Risperidon wird nicht empfohlen, da es sichbei Paliperidon um den aktiven Metaboliten von Risperidon handelt und die Kombination der beidenzu einer additiven Exposition mit Paliperidon führen kann.

Gleichzeitige Anwendung von INVEGA mit Psychostimulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Paliperidon kann beieiner Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe

Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Paliperidon während der

Schwangerschaft vor. Paliperidon erwies sich im Tierversuch als nicht teratogen; es wurden jedochandere Arten einer Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Neugeborene, diewährend des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich

Paliperidon) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptomeund/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variierenkönnen. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten

Neugeborene sorgfältig überwacht werden. INVEGA soll nicht während der Schwangerschaftangewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Ist während der Schwangerschaft ein

Absetzen der Behandlung erforderlich, so soll dies nicht abrupt geschehen.

Paliperidon wird in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch ausgeschieden, dass im Falle einer

Anwendung therapeutischer Dosen bei stillenden Müttern mit Auswirkungen auf den gestillten

Säugling zu rechnen ist. INVEGA soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In den nicht-klinischen Studien wurden keine relevanten Effekte beobachtet.

Paliperidon kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effekte(siehe Abschnitt 4.8) geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen haben. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu lenkenund keine Maschinen zu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber INVEGA bekanntist.

Die im Rahmen klinischer Studien an Erwachsenen am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren

Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Sedierung/Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie,

Tremor, Dystonie, Infektion der oberen Atemwege, Angst, Schwindel, Gewichtszunahme, Übelkeit,

Agitiertheit, Obstipation, Erbrechen, Fatigue, Depression, Dyspepsie, Diarrhö, Mundtrockenheit,

Zahnschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Hypertonie, Asthenie, Rückenschmerzen,

QT-Verlängerung im EKG und Husten.

Zu den dem Anschein nach dosisabhängigen Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen,

Sedierung/Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, Tremor,

Infektion der oberen Atemwege, Dyspepsie und muskuloskelettale Schmerzen.

In Studien zu schizoaffektiven Störungen hatte, im Vergleich zu den Studienteilnehmern, die

INVEGA als Monotherapie erhielten, ein größerer Anteil der Studienteilnehmer der gesamten

INVEGA-Dosisgruppe, die eine Begleittherapie mit einem Antidepressivum oder

Stimmungsstabilisierer erhielten, unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien und nach

Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen mit Paliperidon, wobei die Häufigkeitskategorie nachklinischen Studien an Erwachsenen mit INVEGA berechnet wurde. Hierbei werden die nachfolgenden

Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorgan- Nebenwirkungenklasse Häufigkeit

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Infektionen Bronchitis, Pneumonie, Augeninfektion,und parasitäre Infektion der Atemwegsinfek- Onychomykose,

Erkrankungen oberen tion, Zystitis, Cellulitis,

Atemwege, Ohrinfektion, Acarodermatitis

Sinusitis, Tonsillitis

Harnwegsinfek-tion, Influenza

Erkrankungen Leukozytenzahl Agranulozyto-des Blutes und erniedrigt, sec, Neutropenie,des Thrombozyto- Eosinophilen-

Lymphsystems penie, Anämie, zahl erhöht

Hämatokritreduziert

Erkrankungen anaphylaktischedes Reaktion,

Immunsystems Überempfind-lichkeit

Endokrine Hyperprolakti- inadäquate

Erkrankungen nämiea Sekretion desantidiuretischen

Hormonsc,

Glucose im Urin

Stoffwechsel- Gewichtszu- Diabetes Wasser- Hyperinsulinämieund nahme, mellitusd, Intoxikation,

Ernährungs- gesteigerter Hyperglykämie, diabetischestörungen Appetit, Zunahme des Ketoazidosec,

Gewichtsab- Taillenumfangs, Hypoglykämie,nahme, Anorexie, Polydipsie,verminderter Triglyzeride Cholesterin

Appetit erhöht erhöht

Psychiatrische Schlaflosigkeite Manie, Schlafstörungen, Katatonie,

Erkrankungen Agitiertheit, Verwirrtheit, Schlafwandeln,

Depression, verminderte Abstumpfungc

Angst Libido,

Anorgasmie,

Nervosität,

Albträume

Erkrankungen Parkinsonis- Dystonieb, tardive malignesdes musb, Schwindel, Dyskinesie, neuroleptisches

Nervensystems Akathisieb, Dyskinesieb, Konvulsione, Syndrom,

Sedierung/Som- Tremorb Synkope, zerebralenolenz, psychomotori- Ischämie,

Kopfschmerz sche fehlende

Hyperaktivität, Reaktion aufposturaler Stimulic,

Schwindel, Bewusstlosig-

Aufmerksam- keit,keitsstörung, verminderter

Dysarthrie, Bewusst-

Dysgeusie, seinsgradc,

Hypästhesie, diabetisches

Parästhesie Komac,

Gleichgewichts-störung,anomale

Koordination,

Titubation des

Kopfesc

Augenerkran- verschwomme- Photophobie, Glaukom,kungen nes Sehen Konjunktivitis, Störung dertrockenes Auge Augenbewe-gungc,

Augenrollenc,erhöhter

Tränenfluss,okulare

Hyperämie

Erkrankungen Vertigo,des Ohrs Tinnitus,

Ohrenschmerzen

Herzerkran- AV-Block, Sinusarrhythmie Vorhofflimmern,kungen Erregungslei- EKG-Verände- posturalestungsstörungen, rungen, orthostatisches

QT-Verlänge- Palpitationen Tachykardie-rung im EKG, syndromc

Bradykardie,

Gefäßerkran- orthostatische Hypotonie Lungenembolie,kungen Hypotonie, Venenthrom-

Hypertonie bose, Ischämie,

Erröten

Erkrankungen pharyngo-laryn- Dyspnoe, Schlaf-Apnoe- Lungenstauungder Atemwege, gealer Schmerz, Keuchen, Syndrom,des Brustraums Husten, Epistaxis Hyperventila-und verstopfte Nase tion,

Mediastinums Aspirations-pneumonie,

Kongestion der

Atemwege,

Dysphonie

Erkrankungen Bauchschmer- geschwollene Pankreatitisc,des zen, abdominale Zunge, mechanischer

Gastrointesti- Beschwerden, Gastroenteritis, Ileus,naltrakts Erbrechen, Dysphagie, paralytischer

Übelkeit, Flatulenz Ileus,

Obstipation, Stuhlinkonti-

Diarrhö, nenz,

Dyspepsie, Koprostasec,

Mundtrocken- Cheilitisheit,

Zahnschmerzen

Leber- und Transaminasen Gamma-Gluta- Ikterus

Gallenerkran- erhöht myltransferasekungen erhöht,

Leberenzymeerhöht

Erkrankungen Pruritus, Urtikaria, Angioödem,der Haut und Hautausschlag Alopezie, Arzneimittel-des Ekzem, Akne exanthemc,

Unterhautzell- Hyperkeratose,gewebes trockene Haut,

Erythem,

Hautverfärbung,seborrhoisches

Ekzem,

Schuppen

Skelettmusku- muskuloskeletta- Kreatin- Rhabdomyoly-latur-, le Schmerzen, phosphokinase sec, anomale

Bindegewebs- Rückenschmer- erhöht, Körperhaltungcund zen, Arthralgie Muskelspasmen,

Knochener- Gelenksteifig-krankungen keit, Gelenk-schwellung,

Muskelschwä-che,

Nackenschmer-zen

Erkrankungen Harninkonti-der Nieren und nenz,

Harnwege Pollakisurie,

Harnretention,

Dysurie

Schwanger- Arzneimittelent-schaft, zugssyndrom

Wochenbett desund perinatale Neugeborenen

Erkrankungen (siehe

Abschnitt 4.6)c

Erkrankungen Amenorrhö erektile Priapismusc,der Dysfunktion, verspätete

Geschlechts- Ejakulations- Menstruationc,organe und der störungen, Gynäkomastie,

Brustdrüse Menstrua- Stauungser-tionsstörungenc, scheinungen der

Galaktorrhö, Brust,sexuelle Brustvergröße-

Dysfunktion, rungc, Sekretion

Brustschmerzen, aus der

Brustbeschwer- Brustdrüse,den vaginaler

Ausfluss

Allgemeine Pyrexie, Gesichtsödem, Hypothermiec,

Erkrankungen Asthenie, Ödeme, Körpertempera-und Fatigue Schüttelfrost, tur erniedrigtc,

Beschwerden Körpertempera- Arzneimittelent-am Verabrei- tur erhöht, zugssyndromc,chungsort anomaler Gang, Indurationc

Durst,

Thoraxschmer-zen, Thoraxbe-schwerden,

Unwohlsein

Verletzung, Sturz

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte

Komplikatio-nena Siehe 'Hyperprolaktinämie“ unten.b Siehe 'Extrapyramidale Störungen“ unten.c Nicht beobachtet in klinischen Studien mit INVEGA, aber nach der Markteinführung von Paliperidond In placebokontrollierten Zulassungsstudien wurde Diabetes mellitus bei 0,05% der mit INVEGA behandelten

Studienteilnehmern berichtet im Vergleich zu einer Rate von 0% in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz ausallen klinischen Studien betrug 0,14% bei allen mit INVEGA behandelten Studienteilnehmern.e Schlaflosigkeit schließt ein: Einschlafstörung, Durchschlafstörung; Konvulsion schließt ein: Grand-Mal-

Anfall; Ödem schließt ein: generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem.

Menstruationsstörungen schließt ein: unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit Risperidon-Formulierungen beobachtet wurden

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungsprofile dieser

Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander.

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei der

Anwendung von Risperidon-Formulierungen beobachtet, wobei diese auch unter INVEGA auftretenkönnten.

Psychiatrische Erkrankungen: schlafbezogene Essstörung

Erkrankungen des Nervensystems: zerebrovaskuläre Störung

Augenerkrankungen: Floppy Iris Syndrom (intraoperativ)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Rasselgeräusche der Lunge

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Stevens-Johnson-Syndrom/toxischepidermale Nekrolyse

Nebenwirkungen von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In klinischen Schizophrenie-Studien zeigte sich kein Unterschied zwischen Placebo und den 3 mgbzw. 6 mg Dosierungen von INVEGA. Eine Dosisabhängigkeit der EPS war bei den beiden höheren

Dosierungen von INVEGA (9 und 12 mg) zu beobachten. In den Studien zu schizoaffektiven

Störungen wurde eine EPS-Inzidenz beobachtet, die ohne einen eindeutigen Zusammenhang mit der

Dosis über der des Placebos in allen Dosisgruppen lag.

EPS schlossen folgende Begriffe in einer zusammenfassenden Auswertung ein: Parkinsonismus(einschließlich verstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter

Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung,

Akinesie, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, abnormer

Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschließlich Akathisie, innere

Unruhe, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom), Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen,

Choreoathetose, Athetose und Myoklonie), Dystonie (einschließlich Dystonie, Hypertonie, Torticollis,unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration,

Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer

Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus) und Tremor. Es ist anzumerken, dass einbreiteres Spektrum an Symptomen aufgeführt ist, welches nicht notwendigerweise extrapyramidalen

Ursprungs ist.

In klinischen Schizophrenie-Studien wurden jeweils die Anteile der Studienteilnehmer verglichen, diein Bezug auf die Gewichtszunahme ein Kriterium von  7% des Körpergewichts erfüllten, wobei sich,jeweils verglichen mit Placebo, für INVEGA 3 mg und 6 mg eine ähnliche Häufigkeit einer

Gewichtszunahme und jeweils verglichen mit Placebo für INVEGA 9 mg und 12 mg eine höhere

Häufigkeit einer Gewichtszunahme ergab.

In klinischen Studien zu schizoaffektiven Störungen wies im Vergleich zu den mit Placebobehandelten Studienteilnehmern (1%) ein höherer Prozentsatz der mit INVEGA behandelten

Studienteilnehmer (5%) eine Gewichtszunahme von ≥ 7% auf. In der Studie, in der zwei Dosisgruppenuntersucht wurden (siehe Abschnitt 5.1), trat die Gewichtszunahme von ≥ 7% in der Gruppe mit derniedrigeren Dosis (3-6 mg) bei 3%, in der Gruppe mit der höheren Dosis (9-12 mg) bei 7% und in der

Placebo-Gruppe bei 1% der Studienteilnehmer auf.

Hyperprolaktinämie

In klinischen Schizophrenie-Studien war ein Anstieg der Serum-Prolaktinwerte unter INVEGA bei67% der Studienteilnehmer zu beobachten. Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg des

Prolaktinspiegels hinweisen können (z.B. Amenorrhö, Galaktorrhö, Menstruationsstörungen,

Gynäkomastie), wurden bei insgesamt 2% der Studienteilnehmer berichtet. Die höchsten mittleren

Anstiege der Serum-Prolaktinkonzentration zeigten sich allgemein am 15. Behandlungstag; sie lagenjedoch beim Endpunkt der Studie noch immer über den Ausgangswerten.

Klasseneffekte

QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien),plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der

Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie,einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose unter der

Behandlung mit Antipsychotika berichtet - Häufigkeit unbekannt.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Das Sicherheitsprofil von Risperidon kannrelevant sein.

In einer mit älteren Studienteilnehmern mit Schizophrenie durchgeführten Studie zeigte sich einähnliches Sicherheitsprofil wie bei anderen Altersgruppen. INVEGA wurde bei älteren Patienten mit

Demenz nicht untersucht. In klinischen Studien mit einigen anderen atypischen Antipsychotikawurden ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer Kurzzeitstudie und zwei Langzeitstudien mit Paliperidon-Retardtabletten, die bei

Jugendlichen ab 12 Jahre mit Schizophrenie durchgeführt wurden, war das allgemeine

Sicherheitsprofil mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Die Häufigkeit und Art der

Nebenwirkungen war in der gepoolten Schizophrenie-Population bei Jugendlichen (ab 12 Jahre,n=545), die INVEGA erhielten, mit dem von Erwachsenen vergleichbar; ausgenommen warenfolgende Nebenwirkungen, die häufiger bei Jugendlichen, die INVEGA erhielten, als bei

Erwachsenen, die INVEGA erhielten, berichtet wurden (und häufiger als unter Placebo):

Sedierung/Somnolenz, Parkinsonismus, Gewichtszunahme, Infektion der oberen Atemwege, Akathisieund Tremor wurden bei Jugendlichen sehr häufig berichtet (≥ 1/10); abdominale Schmerzen,

Galaktorrhö, Gynäkomastie, Akne, Dysarthrie, Gastroenteritis, Epistaxis, Ohrinfektion, erhöhte

Triglyzeride im Blut und Vertigo wurden bei Jugendlichen häufig berichtet (≥ 1/100, < 1/10).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie mit fixer Dosierung bei Jugendlichen war die Inzidenzvon EPS für alle Dosierungen von INVEGA im Vergleich zu Placebo höher mit einer zunehmenden

Häufigkeit von EPS bei höheren Dosierungen. Über alle Studien bei Jugendlichen hinweg traten EPSin jeder INVEGA-Dosierung häufiger bei Jugendlichen als bei Erwachsenen auf.

In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie mit fixer Dosierung bei Jugendlichen trat bei einemhöheren Anteil der mit INVEGA behandelten Studienteilnehmer (6-19%, abhängig von der Dosis)eine Zunahme des Körpergewichts von ≥ 7% im Vergleich zu mit Placebo behandelten

Studienteilnehmern (2%) auf. Es gab keine klare Dosisabhängigkeit. In der Langzeitstudie über2 Jahre berichteten die Studienteilnehmer, die INVEGA sowohl in der doppelblinden als auch in deroffenen Studie erhielten, von einer mäßigen Gewichtszunahme (4,9 kg).

Bei Jugendlichen sollte die Gewichtszunahme gegenüber der mit dem normalen Wachstum erwartetenbeurteilt werden.

Prolaktin

In der offenen, bis zu 2-jährigen Langzeitstudie mit INVEGA bei Jugendlichen mit Schizophrenie wardie Inzidenz eines erhöhten Prolaktinspiegels bei Mädchen 48% und bei Jungen 60%.

Nebenwirkungen, die auf einen erhöhten Prolaktinspiegel hindeuten (z.B. Amenorrhö, Galaktorrhö,

Menstruationsstörungen, Gynäkomastie), wurden bei insgesamt 9,3% der Studienteilnehmer berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Allgemeinen sind Anzeichen und Symptome zu erwarten, die sich aus einer Übersteigerung derbekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon ergeben, d.h. Benommenheit und

Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung und extrapyramidale Symptome. Torsadede Pointes und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet. Im

Falle einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass noch andere

Arzneimittel beteiligt waren.

Bei der Bewertung der Therapieerfordernisse sowie der Wiederherstellung ist die Retard-Formulie-rung des Präparats zu berücksichtigen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sindallgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen. Die Atemwege sind freizumachen undoffenzuhalten und eine angemessene Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen. Es istsofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll auch einekontinuierliche Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien umfassen. Hypotonie und

Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln, wie intravenöse

Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika. Die Gabe von Aktivkohle in Kombinationmit einem Laxans ist ebenfalls in Betracht zu ziehen. Im Falle von schweren extrapyramidalen

Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und

Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika

ATC-Code: N05AX13

INVEGA enthält ein Racemat aus (+) und (-) Paliperidon.

Paliperidon ist ein selektiver Inhibitor monoaminerger Effekte, dessen pharmakologische

Eigenschaften sich von denen klassischer Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark anserotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert darüber hinaus auchalpha 1-adrenerge Rezeptoren und blockiert, in geringerem Ausmaß, H1-histaminerge sowie alpha 2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+) und (-) Paliperidon-Enantiomere istqualitativ und quantitativ ähnlich.

Paliperidon bindet nicht an cholinerge Rezeptoren. Obwohl Paliperidon ein starker D2-Antagonist ist,von dem angenommen wird, dass er die positiven Symptome der Schizophrenie mildert, führt es ingeringerem Maße zu einer Katalepsie und Verminderung der motorischen Funktionen als klassische

Neuroleptika. Der dominierende zentrale Serotonin-Antagonismus könnte die Tendenz von

Paliperidon zur Auslösung extrapyramidaler Nebenwirkungen vermindern.

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von INVEGA in der Behandlung von Schizophrenie wurde in drei multizentrischen,placebokontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Studienteilnehmern, welche die DSM-

IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von INVEGA, die über diedrei Studien hinweg variierten, reichten von 3 bis 15 mg einmal täglich. Der primäre Endpunkt in

Bezug auf die Wirksamkeit war definiert als die Abnahme der Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS-Skala)-Werte, wie die nachfolgende Tabelle zeigt. PANSS ist eine validierte, mehrere Punkteumfassende Skala bestehend aus fünf Subskalen zur Beurteilung positiver Symptome, negativer

Symptome, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und Angst/Depression. Am

Tag 4 war bei allen untersuchten Dosierungen von INVEGA ein Unterschied zu Placebo erkennbar(p < 0,05). Als sekundäre Endpunkte waren die Personal and Social Performance (PSP)-Skala sowiedie Clinical Global Impression Severity (CGI-S)-Skala vorgegeben. In allen drei Studien war

INVEGA in Bezug auf PSP und CGI-S dem Placebo überlegen. Die Wirksamkeit wurde zudem alssekundärer Endpunkt durch die Berechnung der Ansprechrate (definiert als Rückgang des PANSS-

Gesamt-Scores ≥ 30%) beurteilt.

Schizophrenie-Studien: PANSS-Gesamt-Score (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) -

Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt LOCF ('last observation carried forward“) für die

Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305: Daten der 'Intent-to-Treat“ Analyse

Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

R076477-SCH-303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129)

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)

Mittlere Veränderung (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)

P-Wert (vs. Placebo) < 0,001 < 0,001 < 0,001

Diff. der Mittelwerte der -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)

Kleinste-Quadrate-Schätzung(SE)

R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)

Mittlere Veränderung (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)

P-Wert (vs. Placebo) 0,006 < 0,001

Diff. der Mittelwerte der -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)

Kleinste-Quadrate-Schätzung(SE)

R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20)

Mittlere Veränderung (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81)

P-Wert (vs. Placebo) < 0,001 < 0,001

Diff. der Mittelwerte der -11,6 (2,35) -12,9 (2,34)

Kleinste-Quadrate-Schätzung(SE)

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte bedeutet eine Besserung. In allen 3 Studienwurde eine aktive Kontrolle (Olanzapin in einer Dosierung von 10 mg) eingesetzt. LOCF=lastobservation carried forward. Die 1-7 Version des PANSS wurde verwendet. In der Studie R076477-

SCH-305 wurde auch eine Dosierung von 15 mg eingesetzt, jedoch werden die Ergebnisse für diese

Dosierung hier nicht dargestellt, da diese über der empfohlenen Tageshöchstdosis von 12 mg liegt.

Schizophrenie-Studien: Anteil der Studienteilnehmer mit Responder-Status zum Endpunkt LOCF ('lastobservation carried forward“)

Studien R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 und R076477-SCH-305, 'Intent-to-Treat“-Daten

Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

R076477-SCH-303

N 126 123 122 129

Responder, n (%) 38 (30,2) 69 (56,1) 62 (50,8) 79 (61,2)

Non-Responder, n (%) 88 (69,8) 54 (43,9) 60 (49,2) 50 (38,8)

P-Wert (vs. Placebo) -- < 0,001 0,001 < 0,001

R076477-SCH-304

N 105 110 111

Responder, n (%) 36 (34,3) 55 (50,0) 57 (51,4)

Non-Responder, n (%) 69 (65,7) 55 (50,0) 54 (48,6)

P-Wert (vs. Placebo) -- 0,025 0,012

R076477-SCH-305

N 120 123 123

Responder, n (%) 22 (18,3) 49 (39,8) 56 (45,5)

Non-Responder, n (%) 98 (81,7) 74 (60,2) 67 (54,5)

P-Wert (vs. Placebo) -- 0,001 < 0,001

In einer Langzeitstudie zur Bewertung der Nachhaltigkeit der Wirkung war INVEGA im Vergleich zu

Placebo signifikant besser wirksam in Bezug auf die Symptomkontrolle und die Verzögerung von

Schizophrenie-Rezidiven. Nach 6-wöchiger Behandlung einer akuten Episode und weiteren 8 Wochender Stabilisierung mit INVEGA (Dosierung zwischen 3 und 15 mg einmal täglich) wurden die

Patienten im Doppelblindverfahren randomisiert, um entweder weiterhin mit INVEGA oder mit

Placebo behandelt zu werden, bis ein Rezidiv der Schizophrenie-Symptome bei ihnen auftrat. Die

Studie wurde vorzeitig beendet, da in Bezug auf die Wirksamkeit bei den mit INVEGA behandelten

Patienten eine signifikant längere Zeitdauer bis zum Rezidiv erkennbar war als bei Placebo(p=0,0053).

Schizoaffektive Störungen

Die Wirksamkeit von INVEGA bei der akuten Behandlung psychotischer oder manischer Symptomebei schizoaffektiven Störungen wurde in zwei placebokontrollierten, 6-wöchigen Studien an

Erwachsenen (Ältere ausgenommen) untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmer 1) erfülltendie DSM-IV-Kriterien für schizoaffektive Störungen gemäß Bestätigung durch das Strukturierte

Klinische Interview für DSM-IV-Störungen, 2) wiesen eine Gesamtpunktzahl auf der Positive and

Negative Syndrome Scale (PANSS) von mindestens 60 auf und 3) zeigten ausgeprägte

Stimmungssymptome anhand von mindestens 16 Punkten auf der Young Mania Rating Scale (YMRS)und/oder auf der Hamilton-Skala-21 für Depression (HAM-D 21). Zur Studienpopulation gehörten

Studienteilnehmer mit schizoaffektiven Störungen des bipolaren und depressiven Typs. In einer dieser

Studien wurde die Wirksamkeit an 211 Studienteilnehmern beurteilt, die flexible Dosen INVEGA(3-12 mg einmal täglich) erhielten. In der anderen Studie wurde die Wirksamkeit an203 Studienteilnehmern beurteilt, die einer der zwei INVEGA-Dosisstufen zugewiesen wurden: 6 mgmit der Möglichkeit zur Reduzierung auf 3 mg (n=105) oder 12 mg mit der Möglichkeit zur

Reduzierung auf 9 mg (n=98) einmal täglich. Beiden Studien gehörten Studienteilnehmer an, die

INVEGA entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Stimmungsstabilisierern und/oder

Antidepressiva erhielten. Die Dosisgabe erfolgte jeweils morgens ohne Berücksichtigung der

Mahlzeiten. Die Wirksamkeit wurde unter Anwendung der PANSS beurteilt.

Die INVEGA-Gruppe in der Studie mit der flexiblen Dosierung (Dosis zwischen 3 und 12 mg/täglich,mittlere Modaldosis von 8,6 mg/täglich) und die höhere INVEGA-Dosisgruppe (12 mg/täglich mit der

Möglichkeit zur Reduzierung auf 9 mg/täglich) in der Studie mit zwei Dosisstufen war Placebo in

Bezug auf PANSS in Woche 6 jeweils überlegen. In der Gruppe mit der niedrigeren Dosis(6 mg/täglich mit der Möglichkeit zur Reduzierung auf 3 mg/täglich) in der Studie mit zwei

Dosisstufen unterschied sich INVEGA in Bezug auf PANSS nicht signifikant von Placebo. Nurwenige Teilnehmer erhielten in beiden Studien eine Dosis von 3 mg. Eine Wirksamkeit dieser Dosiskonnte nicht nachgewiesen werden. Statistisch überlegene Verbesserungen von manischen

Symptomen anhand YMRS (sekundäre Wirksamkeitsskala) konnten bei Patienten in der Studie mitder flexiblen Dosis und bei Patienten mit der höheren INVEGA-Dosis in der zweiten Studiebeobachtet werden.

Fasst man die Ergebnisse beider Studien zusammen (gepoolte Studiendaten), hat INVEGA diepsychotischen und manischen Symptome der schizoaffektiven Störungen am Endpunkt im Vergleichzu Placebo verbessert, wenn es entweder als Monotherapie oder in Kombination mit

Stimmungsstabilisierern und/oder Antidepressiva verabreicht wurde. Dennoch war insgesamt gesehenin Bezug auf PANSS und YMRS die Wirkung einer Monotherapie größer als diese einer Therapie in

Kombination mit Antidepressiva und/oder Stimmungsstabilisierern. Außerdem war INVEGA in dergepoolten Population im Hinblick auf die psychotischen Symptome nicht wirksam bei Patienten, diegleichzeitig Stimmungsstabilisierer und/oder Antidepressiva erhielten, aber diese Population war klein(30 Patienten in der Paliperidon-Gruppe und 20 Patienten in der Placebogruppe). Zusätzlich war in der

ITT-Population von Studie SCA-3001 die Wirkung auf psychotische Symptome von Patienten, diegleichzeitig Stimmungsstabilisierer und/oder Antidepressiva erhielten, in Bezug auf PANSS, deutlichweniger ausgeprägt und statistisch nicht-signifikant. Eine Wirkung von INVEGA auf depressive

Symptome konnte in diesen Studien nicht gezeigt werden, wurde aber in einer Langzeitstudie mit derlangwirksamen injizierbaren Paliperidon-Formulierung (Paliperidonpalmitat) nachgewiesen (weiterunten in diesem Abschnitt beschrieben).

Eine Subgruppen-Analyse zeigte keinen Wirksamkeitsunterschied in Abhängigkeit von Geschlecht,

Alter oder geographischer Region. Die Daten reichten nicht aus, um ethnische

Wirksamkeitsunterschiede zu untersuchen. Die Wirksamkeit wurde zudem als sekundärer Endpunktdurch Berechnung der Response-Rate (definiert als Rückgang des PANSS-Gesamt-Scores ≥ 30% unddes CGI-C Score ≤ 2) beurteilt.

Studien zu schizoaffektiven Störungen: Primärer Wirksamkeitsparameter, Veränderung des PANSS-Gesamt-

Scores im Vergleich zum Ausgangswert in den Studien R076477-SCA-3001 und R076477-SCA-3002:'Intent-to-Treat“-Daten

Placebo Niedrigere Höhere Flexible

INVEGA-Dosis INVEGA-Dosis INVEGA-Dosis(3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg)

R076477-SCA-3001 (N=107) (N=105) (N=98)

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 91,6 (12,5) 95,9 (13,0) 92,7 (12,6)

Mittlere Veränderung (SD) -21,7 (21,4) -27,4 (22,1) -30,6 (19,1)

P-Wert (vs. Placebo) 0,187 0,003

Diff. der Mittelwerte der -3,6 (2,7) -8,3 (2,8)

Kleinste-Quadrate-

Schätzung (SE)

R076477-SCA-3002 (N=93) (N=211)

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 91,7 (12,1) 92,3 (13,5)

Mittlere Veränderung (SD) -10,8 (18,7) -20,0 (20,23)

P-Wert (vs. Placebo) < 0,001

Diff. der Mittelwerte der -13,5 (2,63)

Kleinste-Quadrate-Schätzung(SE)

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte deutet auf eine Verbesserung hin. Fortführung derletzten Beobachtungs-(Werte) nach der Methode LOCF ('last observation carried forward“).

Studien zu schizoaffektiven Störungen: Sekundärer Wirksamkeitsparameter, Anteil der Studienteilnehmer mit

Responder-Status zum Endpunkt LOFC: Studien R076477-SCA-3001 und R076477-SCA-3002: 'Intent-to-

Treat“-Daten

Placebo Niedrigere Höhere Flexible

INVEGA-Dosis INVEGA-Dosis INVEGA-Dosis(3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg)

R076477-SCA-3001

N 107 104 98

Responder, n (%) 43 (40,2) 59 (56,7) 61 (62,2)

Non-Responder, n (%) 64 (59,8) 45 (43,3) 37 (37,8)

P-Wert (vs. Placebo) -- 0,008 0,001

R076477-SCA-3002

N 93 210

Responder, n (%) 26 (28,0) 85 (40,5)

Non-Responder, n (%) 67 (72,0) 125 (59,5)

P-Wert (vs. Placebo) -- 0,046

Response ist definiert als Rückgang des PANSS-Gesamt-Scores im Vergleich zu Baseline ≥ 30% und CGI-C

Score ≤ 2

In einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung der Wirkung war die langwirksameinjizierbare Paliperidon-Formulierung (Paliperidonpalmitat) gegenüber Placebo signifikant wirksamerbei der Symptomkontrolle und der Verzögerung von Rezidiven der psychotischen, manischen unddepressiven Symptome der schizoaffektiven Störung. Die Patienten wurden nach einer 13-wöchigenerfolgreichen Behandlung einer akuten psychotischen oder affektiven Episode und zusätzlicher12-wöchiger Stabilisierung mit der langwirksamen injizierbaren Paliperidon-Formulierung(Paliperidonpalmitat, Dosen von 50 bis 150 mg) für eine 15-monatige doppelblinde Phase der Studiezur Rezidivprävention randomisiert. Sie erhielten entweder weiterhin die langwirksame injizierbare

Paliperidon-Formulierung (Paliperidonpalmitat) oder Placebo bis sie ein Rezidiv der schizoaffektiven

Symptome erlitten. Die Studie zeigte bei Patienten, die mit der langwirksamen injizierbaren

Paliperidon-Formulierung (Paliperidonpalmitat) behandelt wurden, eine signifikant verlängerte Zeitbis zum Auftreten eines Rezidivs gegenüber Placebo (p < 0,001).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für INVEGA eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung vonschizoaffektiven Störungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit von INVEGA zur Behandlung der Schizophrenie bei Jugendlichen zwischen12 und 14 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit von INVEGA bei jugendlichen Studienteilnehmern mit Schizophrenie (INVEGA

N=149, Placebo N=51) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,6-wöchigen Studie untersucht, die eine gewichtsbasierte fixe Dosierung über einen Dosisbereich von1,5 mg/Tag bis 12 mg/Tag als Gruppendesign nutzte. Die Studienteilnehmer waren 12-17 Jahre alt underfüllten die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie. Die Wirksamkeit wurde durch die Anwendung von

PANSS ermittelt. Diese Studie zeigte die Wirksamkeit der mittleren Dosisgruppe von INVEGA beijugendlichen Studienteilnehmern mit Schizophrenie. Zusätzlich wurde durch Dosierungsanalyse die

Wirksamkeit der 3 mg, 6 mg und 12 mg Dosis einmal täglich gezeigt.

Schizophrenie-Studie bei Jugendlichen: R076477-PSZ-3001: 6-wöchig, fixe Dosierung, placebokontrolliert'Intent-to-Treat“-Analyse. Veränderung zum Zeitpunkt des LOCF-Endpunktes im Vergleich zum

Ausgangswert

Placebo INVEGA INVEGA INVEGA

Niedrige Dosis Mittlere Dosis Hohe Dosis1,5 mg 3 oder 6 mg* 6 oder 12 mg**

N=51 N=54 N=48 N=47

Änderung im PANSS-Score

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 90,6 (12,13) 91,6 (12,54) 90,6 (14,01) 91,5 (13,86)

Mittlere Veränderung (SD) -7,9 (20,15) -9,8 (16,31) -17,3 (14,33) -13,8 (15,74)

P-Wert (vs. Placebo) 0,508 0,006 0,086

Diff. der Mittelwerte der -2,1 (3,17) -10,1 (3,27) -6,6 (3,29)

Kleinste-Quadrate-

Schätzung (SE)

Responder-Analyse

Responder, n (%) 17 (33,3) 21 (38,9) 31 (64,6) 24 (51,1)

Non-Responder, n (%) 34 (66,7) 33 (61,1) 17 (35,4) 23 (48,9)

P-Wert (vs. Placebo) 0,479 0,001 0,043

Response ist definiert als Rückgang des PANSS-Gesamt-Scores im Vergleich zu Baseline ≥ 20%

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte deutet auf eine Verbesserung hin. Fortführung derletzten Beobachtungs-(Werte) nach der Methode LOCF ('last observation carried forward“).

*Mittlere Dosisgruppe: 3 mg für Studienteilnehmer < 51 kg, 6 mg für Studienteilnehmer ≥ 51 kg

**Hohe Dosisgruppe: 6 mg für Studienteilnehmer < 51 kg, 12 mg für Studienteilnehmer ≥ 51 kg

Die Wirksamkeit von INVEGA über einen flexiblen Dosisbereich von 3 mg/Tag bis 9 mg/Tag beijugendlichen Studienteilnehmern (ab 12 Jahre) mit Schizophrenie (INVEGA N=112, Aripiprazol

N=114) wurde auch in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, die eine8-wöchige, doppelblinde Akutphase und eine 18-wöchige, doppelblinde Erhaltungsphase einschloss,untersucht. Die Änderungen im PANSS-Gesamt-Score im Vergleich zu Baseline von Woche 8 und

Woche 26 waren zwischen den INVEGA- und Aripiprazolgruppen zahlenmäßig gleich. Außerdemwar der Unterschied des Patientenanteils der in Woche 26 ≥ 20% Verbesserung im PANSS-Gesamt-

Score zeigte zwischen den beiden Behandlungsgruppen zahlenmäßig gleich.

Schizophrenie-Studie bei Jugendlichen: R076477-PSZ-3003: 26-wöchig, flexible Dosierung, aktiv-kontrolliert'Intent-to-Treat“-Analyse. Veränderung zum Zeitpunkt des LOCF-Endpunktes im Vergleich zum

Ausgangswert

INVEGA Aripiprazol3-9 mg 5-15 mg

N=112 N=114

Änderung im PANSS-Score8. Woche, akuter Endpunkt

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09)

Mittlere Veränderung (SD) -19,3 (13,80) -19,8 (14,56)

P-Wert (vs. Aripiprazol) 0,935

Diff. der Mittelwerte der Kleinste-Quadrate-Schätzung (SE) 0,1 (1,83)

Änderung im PANSS-Score

Endpunkt nach 26 Wochen

Mittlerer Baseline-Wert (SD) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09)

Mittlere Veränderung (SD) -25,6 (16,88) -26,8 (18,82)

P-Wert (vs. Aripiprazol) 0,877

Diff. der Mittelwerte der Kleinste-Quadrate-Schätzung (SE) -0,3 (2,20)

Responder-Analyse

Endpunkt nach 26 Wochen

Responder, n (%) 86 (76,8) 93 (81,6)

Non-Responder, n (%) 26 (23,2) 21 (18,4)

P-Wert (vs. Aripiprazol) 0,444

Response ist definiert als Rückgang des PANSS-Gesamt-Scores im Vergleich zu Baseline ≥ 20%

Anmerkung: Eine negative Veränderung der Score-Werte deutet auf eine Verbesserung hin. Fortführung derletzten Beobachtungs-(Werte) nach der Methode LOCF ('last observation carried forward“).

Die Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von INVEGA ist innerhalb des empfohlenenklinischen Dosierungsbereichs dosisproportional.

Nach Anwendung einer Einzeldosis zeigt INVEGA eine allmählich ansteigende Freisetzungsrate, dieein stetiges Anwachsen der Plasmakonzentration ermöglicht, bis ca. 24 Stunden nach der Anwendungdie Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) erreicht wird. Bei einmal täglicher Dosierung von INVEGAwerden bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer Steady-state-Konzentrationen innerhalb von4-5 Tagen nach der Anwendung erreicht.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Die Freisetzungscharakteristika von INVEGAresultieren in minimalen Schwankungsbreiten zwischen den Spitzen- und Talkonzentrationen im

Vergleich zu jenen, die bei Risperidon-Präparaten mit sofortiger Freisetzung beobachtet wurden(Fluktuationsindex: 38% gegenüber 125%).

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Paliperidon nach Anwendung von INVEGA beträgt 28%(90% KI bei 23%-33%).

Bei Einnahme von Paliperidon-Retardtabletten mit einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fett-und Kaloriengehalt liegen die Cmax- und AUC-Werte für Paliperidon im Vergleich zur Einnahme aufnüchternen Magen um bis zu 50-60% höher.

Paliperidon wird rasch verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 487 l. Die

Plasmaproteinbindung von Paliperidon beträgt 74%. Es bindet primär an α1-saures Glykoprotein und

Eine Woche nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 1 mg 14C-Paliperidon mit sofortiger

Freisetzung wurden 59% der Gesamtdosis unverändert im Urin ausgeschieden, was darauf hindeutet,dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten

Radioaktivität wurden im Urin und 11% in den Faeces wiedergefunden. In vivo wurden insgesamt4 Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 6,5% der Dosis entfallen: Dealkylierung,

Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In-vitro-Studien auf einemögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon hindeuten,gab es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierungvon Paliperidon. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen erkennbaren Unterschiedzwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in

Bezug auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von INVEGA. In-vitro-Studienan humanen Lebermikrosomen zeigten keine wesentliche Hemmwirkung von Paliperidon auf die

Metabolisierung von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme wie CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden. Die terminale

Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon beträgt etwa 23 Stunden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Paliperidon ein Substrat des P-gp und ein schwacher Inhibitor des

P-gp bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor, und die klinische Relevanz istunbekannt.

Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. In einer Studie an Studienteilnehmern mitmittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) waren die

Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder Studienteilnehmer. Zu

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine

Erkenntnisse vor.

Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearancevon Paliperidon war bei Studienteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter

Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl]=50 bis < 80 ml/min), um 64% beimäßiger (CrCl=30 bis < 50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion(CrCl=< 30 ml/min) verringert. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidonbetrug bei Studienteilnehmern mit leichter, mäßiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktionjeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Studienteilnehmern mit normaler

Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min).

Daten einer Pharmakokinetik-Studie mit älteren Studienteilnehmern (Alter ≥ 65 Jahre, N=26) wiesendarauf hin, dass die scheinbare Steady-state-Clearance von Paliperidon nach Anwendung von

INVEGA um 20% niedriger, verglichen mit der erwachsener Studienteilnehmer (Alter 18-45 Jahre,

N=28), war. Allerdings ergab die populationspharmakokinetische Analyse bei schizophrenen

Studienteilnehmern keine erkennbaren Alterseffekte nach entsprechender Korrektur für einealtersbedingte Abnahme der CrCl.

Die systemische Exposition von Paliperidon bei jugendlichen Studienteilnehmern (ab 15 Jahre) warmit der bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht < 51kg wurde eine23% höhere Exposition beobachtet als bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥ 51kg. Das Alterallein hatte keinen Einfluss auf die Exposition.

In der populationspharmakokinetischen Analyse ergaben sich keine Anzeichen für ethnische

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Anwendung von INVEGA.

Die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von INVEGA liegt bei Frauen um ca.19% niedriger als bei Männern. Diese Differenz lässt sich überwiegend durch Unterschiede in derfettfreien Körpermasse und bei der Kreatinin-Clearance zwischen Männern und Frauen erklären.

Rauchen

Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substratvon CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidonhaben. Eine populationspharmakokinetische Auswertung zeigte eine leicht niedrigere Exposition mit

Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Der Unterschied ist jedoch vermutlich nichtvon klinischer Relevanz.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Paliperidon an Ratten und Hunden zeigtenhauptsächlich pharmakologische Effekte, wie Sedierung und Prolaktin-vermittelte Wirkungen auf die

Brustdrüsen und Genitalien. Bei Ratten und Kaninchen zeigte Paliperidon keine teratogenen

Wirkungen. In Reproduktionsstudien an Ratten unter Verwendung von Risperidon, welches bei der

Ratte und beim Menschen extensiv in Paliperidon umgewandelt wird, wurden eine Reduktion des

Geburtsgewichts und im Überleben der Nachkommen beobachtet. Andere Dopamin-Antagonistenwirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der Nachkommen aus,wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden. In einer Reihe von Tests zeigte Paliperidon keine

Genotoxizität. In Studien an Ratten und Mäusen zur Kanzerogenität von Risperidon bei oraler

Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen

Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen (beide Spezies) beobachtet. Bei diesen

Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem längerfristigen Dopamin-D2-Antagonismussowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Erkenntnisse zu Tumoren bei Nagern in

Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

In einer 7-wöchigen Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten, die orale Dosen bis zu 2,5 mg/kg/Tag

Paliperidon erhielten, was einer Exposition von ungefähr der klinischen Exposition basierend auf der

AUC entspricht, wurden keine Effekte auf Wachstum, sexuelle Reifung und Reproduktionsverhaltenbeobachtet. Paliperidon in Dosen bis zu 2,5 mg/kg/Tag hat die neurobehaviorale Entwicklung der

Männchen nicht beeinträchtigt. Bei Weibchen wurde bei 2,5 mg/kg/Tag ein Effekt auf Lernen und

Gedächtnis beobachtet. Dieser Effekt wurde nach Behandlungsende nicht beobachtet. In einer40-wöchigen Toxizitätsstudie an juvenilen Hunden, die orale Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag Risperidon(das weitgehend zu Paliperidon umgewandelt wird) erhielten, wurden ab einer 3 mal höherenklinischen Exposition basierend auf der AUC, Effekte auf die sexuelle Reifung, das Wachstum der

Röhrenknochen und die Mineraldichte des Femur beobachtet.

3 mg

Macrogol 200 000

Natriumchlorid

Povidon (K29-32)

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Macrogol 7 000 000

Eisen(III)-oxid (E172)

Hyetellose

Macrogol 3350

Celluloseacetat

Überzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Carnaubawachs

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Hypromellose6 mg

Macrogol 200 000

Natriumchlorid

Povidon (K29-32)

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Macrogol 7 000 000

Eisen(III)-oxid (E172)

Hyetellose

Macrogol 3350

Celluloseacetat

Überzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Hypromellose9 mg

Macrogol 200 000

Natriumchlorid

Povidon (K29-32)

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Macrogol 7 000 000

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Hyetellose

Macrogol 3350

Celluloseacetat

Überzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Hypromellose12 mg

Macrogol 200 000

Natriumchlorid

Povidon (K29-32)

Stearinsäure (Ph.Eur.)

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Macrogol 7 000 000

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Hyetellose

Macrogol 3350

Celluloseacetat

Überzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Hypromellose

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Flaschen: Nicht über 30°C lagern. Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Blisterpackungen: Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen.

Weiße Flasche aus High-Density-Polyethylen (HDPE), induktionsversiegelt, mit kindergesichertem

Verschluss aus Polypropylen. Jede Flasche enthält 2 Beutel (Beutel bestehen ausnahrungsmittelsicherem Polyethylen) mit je 1 g Silicagel (Siliciumdioxid).

Packungen zu je 30 oder 350 Retardtabletten.

Blisterpackungen:

Kindergesicherter Durchdrückblister aus orientierter Polyamid (OPA)-Aluminium-Polyvinylchlorid(PVC)/Aluminium-Folie.

Packungen zu je 14, 28, 49, 56 oder 98 Retardtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

3 mg

EU/1/07/395/041 - 044

EU/1/07/395/057 - 058

EU/1/07/395/0676 mg

EU/1/07/395/045 - 048

EU/1/07/395/059 - 060

EU/1/07/395/0709 mg

EU/1/07/395/049 - 052

EU/1/07/395/061 - 062

EU/1/07/395/07312 mg

EU/1/07/395/053 - 056

EU/1/07/395/063 - 064

EU/1/07/395/076

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Juni 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.