INOVELON 100mg filmtabletten merkblatt medikamente

Inovelon 100 mg Filmtabletten

Inovelon 200 mg Filmtabletten

Inovelon 400 mg Filmtabletten

Tabletten zum Einnehmen

Jede Filmtablette enthält 100 mg Rufinamid.

Jede Filmtablette enthält 200 mg Rufinamid.

Jede Filmtablette enthält 400 mg Rufinamid.

Jede 100 mg Filmtablette enthält 20 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 200 mg Filmtablette enthält 40 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede 400 mg Filmtablette enthält 80 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

100 mg: rosafarben, ‚ovalförmig’, leicht konvex, etwa 10,2 mm lang, auf beiden Seiten eingekerbt, aufeiner Seite ist ‚Є261’eingeprägt, auf der anderen Seite ist keine Prägung. Die Tablette kann in zweigleiche Hälften geteilt werden.

200 mg: rosafarben, ‚ovalförmig’, leicht konvex, etwa 15,2 mm lang, auf beiden Seiten eingekerbt, aufeiner Seite ist ‚Є262’eingeprägt, auf der anderen Seite ist keine Prägung. Die Tablette kann in zweigleiche Hälften geteilt werden.

400 mg: rosafarben, ‚ovalförmig’, leicht konvex, etwa 18,2 mm lang, auf beiden Seiten eingekerbt, aufeiner Seite ist ‚Є263’eingeprägt, auf der anderen Seite ist keine Prägung. Die Tablette kann in gleiche

Dosen geteilt werden.

Inovelon ist angezeigt als Zusatztherapie zur Behandlung von Anfällen beim

Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) für Patienten ab einem Jahr.

Die Behandlung mit Rufinamid muss von einem spezialisierten Pädiater oder Neurologen eingeleitetwerden, der über Erfahrung in der Therapie von Epilepsien verfügt.

Inovelon Suspension zum Einnehmen und Inovelon Filmtabletten können bei gleicher Dosisgegeneinander ausgetauscht werden. In der Umstellungsphase sollten die Patienten überwacht werden.

Anwendung bei Kindern ab 1 Jahr bis unter 4 Jahren

Patienten, die kein Valproat erhalten:

Die Therapie sollte mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, die in zwei gleichen Dosen im Abstand vonungefähr 12 Stunden zu verabreichen sind, eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und

Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von bis zu 10 mg/kg/Tag alle drei Tage bis zu einer

Zieldosis von 45 mg/kg/Tag, die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zuverabreichen sind, erhöht werden. Für diese Patientenpopulation beträgt die empfohlene

Höchstdosis 45 mg/kg/Tag.

Patienten, die Valproat erhalten:

Da Valproat die Clearance von Rufinamid signifikant verringert, wird bei Patienten, die gleichzeitig

Valproat erhalten, eine niedrigere Höchstdosis von Inovelon empfohlen. Die Therapie sollte mit einer

Dosis von 10 mg/kg/Tag, die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zuverabreichen sind, eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die

Dosis in Schritten von bis zu 10 mg/kg/Tag alle drei Tage bis zu einer Zieldosis von 30 mg/kg/Tag,die in zwei gleichen Dosen im Abstand von ungefähr 12 Stunden zu verabreichen sind, erhöht werden.

Für diese Patientenpopulation beträgt die empfohlene Höchstdosis 30 mg/kg/Tag.

Wenn die berechnete empfohlene Dosis von Inovelon nicht erreicht werden kann, sollte die Dosisverabreicht werden, die am nächsten an einer ganzen 100-mg-Tablette ist.

Anwendung bei Kindern ab 4 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 30 kg

Patienten < 30 kg, die kein Valproat erhalten:

Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem

Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 200 mg/Tag alle drei Tage bis zueiner maximal empfohlenen Dosis von 1.000 mg/Tag erhöht werden.

Dosen von bis zu 3.600 mg/Tag wurden bei einer begrenzten Anzahl von Patienten geprüft.

Patienten < 30 kg, die auch Valproat erhalten:

Da Valproat die Clearance von Rufinamid signifikant verringert, wird bei Patienten < 30 kg, diegleichzeitig Valproat erhalten, eine niedrigere Höchstdosis von Inovelon empfohlen. Die Behandlungsollte mit einer täglichen Dosis von 200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und

Verträglichkeit kann die Dosis nach frühestens zwei Tagen um 200 mg/Tag erhöht werden, bis dieempfohlene Höchstdosis von 600 mg/Tag erreicht ist.

Anwendung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit einem Mindestgewichtvon 30 kg

Patienten > 30 kg, die kein Valproat erhalten:

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 400 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem

Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 400 mg/Tag alle zwei Tage erhöhtwerden, bis zu einer empfohlenen Höchstdosis, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Gewichtsbereich 30,0 - 50,0 kg 50,1 - 70,0 kg ≥ 70,1 kg

Empfohlene 1.800 mg/Tag 2.400 mg/Tag 3.200 mg/Tag

Höchstdosis

Dosen von bis zu 4.000 mg/Tag (im Bereich 30--50 kg) oder 4.800 mg/Tag (in der Kategorieüber 50 kg) wurden bei einer begrenzten Anzahl von Patienten geprüft.

Patienten > 30 kg, die auch Valproat erhalten:

Die Behandlung sollte mit einer täglichen Dosis von 400 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem

Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 400 mg/Tag alle zwei Tage erhöhtwerden, bis zu einer empfohlenen Höchstdosis, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Gewicht 30,0-50,0 kg 50,1-70,0 kg ≥ 70,1 kg

Empfohlene 1.200 mg/Tag 1.600 mg/Tag 2.200 mg/Tag

Höchstdosis

Es stehen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Rufinamid bei älteren Patienten zur

Verfügung. Da die Pharmakokinetik von Rufinamid bei älteren Patienten nicht verändert ist (siehe

Abschnitt 5.2), ist eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahre nicht erforderlich.

Eine Studie an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen deutet darauf hin, dass bei diesen

Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Bei der

Behandlung von Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten,eine sorgfältige Titration der Dosis wird empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen.

Absetzen von Rufinamid

Soll eine Behandlung mit Rufinamid abgesetzt werden, sollte dies schrittweise erfolgen. In klinischen

Prüfungen wurde Rufinamid abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage um etwa 25 % reduziert wurde(siehe Abschnitt 4.4).

Wurden eine oder mehrere Dosen ausgelassen, ist eine individuelle klinische Beurteilung erforderlich.

Unkontrollierte offene Studien weisen auf eine anhaltende langfristige Wirksamkeit hin, es wurdejedoch keine kontrollierte Studie durchgeführt, die länger als drei Monate dauerte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rufinamid bei Neugeborenen oder Kleinkindern im Alter vonunter 1 Jahr sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Rufinamid ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Einnahme der Tablette soll zweimal täglich am Morgen und am Abend mit Wasser erfolgen undzwar aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen.

Inovelon sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Hat der Patient

Schwierigkeiten beim Schlucken, können die Tabletten zerdrückt und in einem halben Glas Wassereingenommen werden. Alternativ kann die Bruchlinie genutzt werden, um die Tablette in zwei gleiche

Hälften zu brechen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Triazolderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Status epilepticus

Fälle von Status epilepticus wurden während der Behandlung mit Rufinamid in Studien zur klinischen

Entwicklung beobachtet, hingegen wurden keine derartigen Fälle mit Placebo beobachtet. Diese

Ereignisse führten in 20 % der Fälle zum Absetzen von Rufinamid. Entwickeln Patienten neue

Anfallsformen und/oder tritt ein Status epilepticus mit einer größeren Häufigkeit auf als es in der

Ausgangserkrankung des Patienten der Fall war, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie neubeurteilt werden.

Absetzen von Rufinamid

Rufinamid muss schrittweise abgesetzt werden, um das Auftreten eventueller Entzugsanfälle zureduzieren. In klinischen Prüfungen wurde Rufinamid abgesetzt, indem die Dosis alle zwei Tage umetwa 25 % reduziert wurde. Es stehen nur unzureichende Daten zur Verfügung, was das Absetzenantiepileptischer Arzneimittel nach erfolgreicher Kontrolle der Anfälle durch Hinzufügen von

Rufinamid anbelangt.

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Die Behandlung mit Rufinamid stand im Zusammenhang mit Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Ataxieund Gangstörungen, die zu einem gehäuften Auftreten versehentlicher Stürze in dieser Populationführen könnten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Pflegekräfte müssen vorsichtig sein, bis sie mitden potenziellen Wirkungen dieses Arzneimittels vertraut sind.

Bei der Behandlung mit Rufinamid sind schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegen

Antiepileptika, einschließlich DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) und

Stevens-Johnson-Syndrom, aufgetreten. Die Symptomatik war verschiedenartig; typischerweise,jedoch nicht ausschließlich, stellten sich die Patienten mit Fieber und Ausschlag mit Beteiligunganderer Organe vor. Weitere mit einer Überempfindlichkeit gegen Antiepileptika in Zusammenhangstehende Nebenwirkungen waren Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und

Hämaturie. Da sich diese Erkrankung verschiedenartig ausdrückt, können Anzeichen und Symptomein anderen Organsystemen auftreten, die hier nicht angegeben sind. Die

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Antiepileptika traten in engem zeitlichen Zusammenhang mitder Einleitung einer Rufinamid-Therapie und in der pädiatrischen Population auf. Wird diese Reaktionvermutet, muss Rufinamid abgesetzt und eine andere Therapie eingeleitet werden. Alle Patienten, dieunter der Rufinamid-Behandlung einen Ausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden.

Verkürzung des QT-Intervalls

In einer eingehenden Studie zur QT-Zeit bewirkte Rufinamid eine Abnahme des QTc-Intervallsproportional zur Konzentration. Auch wenn der grundlegende Mechanismus und die

Sicherheitsrelevanz dieses Ergebnisses nicht bekannt sind, sollten Kliniker ihr klinisches

Urteilsvermögen walten lassen bei der Einschätzung, ob Rufinamid Patienten verordnet werden kann,bei denen das Risiko einer weiteren Verkürzung ihrer QTc-Dauer (z. B. angeborenes QT-Syndromoder Patienten mit diesem Syndrom in der Familienanamnese) besteht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Inovelon-Therapie Maßnahmen zur

Empfängnisverhütung anwenden. Die Ärzte sollten sich darum bemühen, sicher zu stellen, dass einegeeignete Form der Empfängnisverhütung angewendet wird, und ihre klinische Erfahrung einsetzen,um zu beurteilen, ob orale Kontrazeptiva oder die Dosen der Komponenten oraler Kontrazeptivaangesichts der klinischen Situation der einzelnen Patientin angemessen sind (siehe

Abschnitt 4.5 und 4.6).

Inovelon enthält Lactose, daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimitttel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro täglicher Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Suizidales Verhalten

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen wurden bei Patienten beobachtet, die Antiepileptika fürverschiedene Indikationen erhielten. Eine Metaanalyse von randomisierten Placebo-kontrollierten

Studien mit Antiepileptika hat ferner gezeigt, dass das Risiko für Suizidneigung und suizidale

Verhaltensweisen leicht erhöht ist. Die Mechanismen für dieses Risiko sind nicht bekannt und dieverfügbaren Daten schließen ein erhöhtes Risiko bei Inovelon nicht aus.

Die Patienten müssen daher auf Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen überwachtwerden und eine angemessene Behandlung ist in Erwägung zu ziehen. Patienten (und deren

Betreuungspersonen) ist zu raten, bei Anzeichen für suizidale Gedanken oder Verhaltensweisenärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Beeinflussung von Rufinamid durch andere Arzneimittel

Andere Antiepileptika

Die Rufinamid-Konzentrationen unterliegen bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika mit bekannter

Enzyminduktion keinen klinisch relevanten Veränderungen.

Bei Patienten, die Inovelon erhalten und bei denen eine Valproat-Gabe eingeleitet wird, könnensignifikante Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Rufinamid auftreten. Daher muss bei

Patienten, die Inovelon erhalten und bei denen eine Valproat-Therapie eingeleitet wird, eine

Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Hinzufügen oder Absetzen dieser Arzneimittel oder bei einer Anpassung der Dosis dieser

Arzneimittel während einer Rufinamid-Therapie kann eine Anpassung der Rufinamid-Dosiserforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Gabe von Lamotrigin, Topiramat oder Benzodiazepinen sind keine signifikanten

Veränderungen der Rufinamid-Konzentration zu beobachten.

Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Rufinamid

Andere Antiepileptika

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rufinamid und anderen Antiepileptika wurdenbei Patienten mit Epilepsie unter Verwendung eines populationspharmakokinetischen Modells(Population Pharmacokinetic Modelling) untersucht. Rufinamid scheint keine klinisch relevante

Auswirkung auf die Steady-state-Konzentrationen von Carbamazepin, Lamotrigin, Phenobarbital,

Topiramat, Phenytoin oder Valproat zu haben.

Die gleichzeitige Gabe von Rufinamid 800 mg zweimal täglich mit einem oralen kontrazeptiven

Kombinationspräparat (Ethinylestradiol 35 μg und Norethindron 1 mg) über 14 Tage führte zu einerdurchschnittlichen Verringerung der AUC0-24 von Ethinylestradiol um 22 % und der AUC0-24 von

Norethindron um 14 %. Es wurden keine Studien mit anderen oralen oder implantierbaren

Kontrazeptiva durchgeführt. Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden,wird geraten, eine zusätzliche sichere und effektive Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden(siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Cytochrom-P450-Enzyme

Rufinamid wird durch Hydrolyse metabolisiert, es wird nicht in bemerkenswertem Ausmaß über

Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert. Zudem hemmt Rufinamid die Aktivität von

Cytochrom-P450-Enzymen nicht (siehe Abschnitt 5.2). Somit ist es unwahrscheinlich, dass klinischsignifikante Wechselwirkungen aufgrund einer Hemmung des Cytochrom-P450-Systems durch

Rufinamid auftreten. Rufinamid induziert erwiesenermaßen das Cytochrom-P450-Enzym

CYP3A4 und kann somit die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über dieses Enzymmetabolisiert werden, verringern. Die Auswirkung war gering bis mäßig. Die durchschnittliche

CYP3A-Aktivität, beurteilt anhand der Clearance von Triazolam, war nach einer 11-tägigen Therapiemit Rufinamid 400 mg zweimal täglich um 55 % erhöht. Die Triazolam-Exposition war um 36 %reduziert. Höhere Rufinamid-Dosen können zu einer ausgeprägteren Induktion führen. Es kann nichtausgeschlossen werden, dass Rufinamid möglicherweise auch die Exposition mit anderen Substanzen,die durch andere Enzyme metabolisiert oder von Transportproteinen wie P-Glykoprotein transportiertwerden, senkt.

Es wird empfohlen, dass Patienten, die mit Substanzen behandelt werden, welche über das

CYP3A-Enzymsystem metabolisiert werden, nach Beginn oder Beendigung einer Rufinamid-Therapieoder nach einer deutlichen Dosisveränderung zwei Wochen lang sorgfältig überwacht werden. Es kannerforderlich sein, eine Dosisanpassung des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu erwägen. Diese

Empfehlungen sollten auch beachtet werden, wenn Rufinamid gleichzeitig mit Substanzen mitgeringer therapeutischer Breite wie Warfarin oder Digoxin angewendet wird.

Eine spezifische Studie zu Wechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigte keinen Einfluss von

Rufinamid in Dosen von 400 mg zweimal täglich auf die Pharmakokinetik von Olanzapin, einem

CYP1A2-Substrat.

Es stehen keine Daten zur Wechselwirkung von Rufinamid mit Alkohol zur Verfügung.

Allgemein mit Epilepsie und Antiepileptika in Zusammenhang stehende Risiken:

Es wurde gezeigt, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von

Fehlbildungen zwei- bis dreimal höher ist als die Rate von etwa 3 % in der Allgemeinbevölkerung. Inder behandelten Population wurde ein Anstieg der Häufigkeit von Fehlbildungen bei einer

Mehrfachtherapie beobachtet, in welchem Ausmaß hierfür die Therapie und/oder die Erkrankungverantwortlich sind, wurde jedoch nicht geklärt.

Zudem sollte eine effektive antiepileptische Therapie nicht abrupt unterbrochen werden, da eine

Verschlimmerung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Fetus schädlich ist. Eine

Behandlung mit Antiepileptika während der Schwangerschaft sollte vom behandelnden Arzt sorgfältigabgewogen werden.

Mit Rufinamid in Zusammenhang stehende Risiken:

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung gezeigt, jedoch wurde eine Fetotoxizitätbei Toxizität für die Mutter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen istnicht bekannt.

Für Rufinamid liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Werden diese Daten berücksichtigt, so darf Rufinamid während der Schwangerschaft oder bei Frauenim gebärfähigen Alter, die keine Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendetwerden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Rufinamid-Therapie Maßnahmen zur

Empfängnisverhütung anwenden. Die Ärzte sollten sich darum bemühen, sicher zu stellen, dass einegeeignete Form der Empfängnisverhütung angewendet wird, und ihre klinische Erfahrung einsetzen,um zu beurteilen, ob orale Kontrazeptiva oder die Dosen der Komponenten oraler Kontrazeptivaangesichts der klinischen Situation der einzelnen Patientin angemessen sind (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.5).

Planen Frauen, die mit Rufinamid behandelt werden, eine Schwangerschaft, muss die weitere

Anwendung dieses Arzneimittels sorgfältig abgewogen werden. Während der Schwangerschaft kanneine Unterbrechung einer effektiven antiepileptischen Therapie sowohl für die Mutter als auch für den

Fetus schädlich sein, wenn sie zu einer Verschlimmerung der Erkrankung führt.

Es ist nicht bekannt, ob Rufinamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund derpotenziell schädlichen Wirkungen für den Säugling darf eine Mutter nicht stillen, wenn sie mit

Rufinamid behandelt wird.

Über die Auswirkungen einer Rufinamid-Behandlung auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

Inovelon kann zu Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und verschwommenem Sehen führen. Abhängig vonder individuellen Empfindlichkeit kann Rufinamid die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen gering bis stark beeinflussen. Den Patienten muss geraten werden, bei

Aktivitäten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, z. B. Fahrzeuge führen oder Maschinenbedienen, vorsichtig zu sein.

Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste mehr als 1.900 Patienten mit unterschiedlichen

Epilepsieformen, die Rufinamid erhielten. Die insgesamt am häufigsten angegebenen unerwünschten

Wirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit und Schläfrigkeit. Die häufigstenunerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom unter Behandlung mit

Inovelon häufiger auftraten als unter Placebo, waren Schläfrigkeit und Erbrechen. Der Schweregradder unerwünschten Wirkungen war im Allgemeinen geringfügig bis mäßig. Die Abbruchrate aufgrundvon Nebenwirkungen betrug bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die Rufinamiderhielten, 8,2 % und 0 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigsten unerwünschten

Wirkungen, die in der Rufinamid-Therapiegruppe zu einem Therapieabbruch führten, waren

Ausschlag und Erbrechen.

In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Wirkungen aufgelistet, deren Inzidenz höher lag als dieder mit Placebo aufgetretenen Nebenwirkungen. Sie wurden in Doppelblindstudien an Patienten mit

Lennox-Gastaut-Syndrom oder in der insgesamt mit Rufinamid exponierten Population beobachtet.

Die unerwünschten Wirkungen sind mit den MedDRA-Standardbegriffen, Systemorganklassen und

Häufigkeiten angegeben.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Pneumonieparasitäre Influenza

Erkrankungen Nasopharyngitis

Infektion des Ohrs

Sinusitis

Rhinitis

Erkrankungen des Allergische

Immunsystems Reaktionen*

Stoffwechsel- und Anorexie

Ernährungs- Essstörungstörungen Appetitminderung

Psychiatrische Angst

Erkrankungen Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Schläfrigkeit* Status epilepticus*

Nervensystems Kopfschmerzen Anfall

Schwindelgefühl* Anomale Koordination*

Nystagmus

Psychomotorische

Hyperaktivität

Augenerkrankungen Diplopieverschwommenes Sehen

Erkrankungen des Schwindel

Ohrs und des

Labyrinths

Erkrankungen der Epistaxis

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Schmerzen im

Gastrointestinal- Oberbauchtrakts Erbrechen Obstipation

Dyspepsie

Diarrhoe

Leber- und Erhöhung der

Gallenerkrankungen Leberenzyme

Erkrankungen der Ausschlag*

Haut und des

Unterhautzell- Aknegewebes

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen

Bindegewebs- und

Knochen-erkrankungen

Erkrankungen der Oligomenorrhoe

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Allgemeine Müdigkeit Gangstörungen*

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewichtsabnahme

Verletzung, Kopfverletzung

Vergiftung und Contusiodurch Eingriffebedingte

Komplikationen

* Siehe Abschnitt 4.4.

Zusatzinformationen zu besonderen Patientengruppen

Kinder (im Alter von 1 bis unter 4 Jahren)

In einer multizentrischen offenen Studie wurde die zusätzliche Anwendung von Rufinamid mit einemanderen Antiepileptikum nach Wahl des Prüfers zu einem bestehenden Behandlungsregimemit 1 bis 3 Antiepileptika bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 4 Jahren mit nicht ausreichendkontrolliertem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) verglichen. Insgesamt 25 Patienten, darunter 10 im

Alter von 1 - 2 Jahren, waren über 24 Wochen gegenüber Rufinamid ausgesetzt, das als

Zusatztherapie in einer Dosierung von bis zu 45 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Dosen, gegeben wurde.

Die am häufigsten berichteten unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (TEAE -

Treatment Emergent Adverse Events) in der Rufinamid-Behandlungsgruppe (die bei bis ≥ 10 % der

Patienten auftraten) waren Infektionen der oberen Atemwege und Erbrechen (jeweils 28 %),

Pneumonie und Somnolenz (jeweils 20,0 %), Sinusitis, Otitis media, Diarrhoe, Husten und Pyrexie(jeweils 16 %) sowie Bronchitis, Obstipation, verstopfte Nase, Hautausschlag, Reizbarkeit und

Appetitlosigkeit (jeweils 12 %). Die Häufigkeit, Art und Schwere dieser Nebenwirkungen war ähnlichwie bei Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen. Eine Charakterisierung nach Alter bei

Patienten unter 4 Jahren war aufgrund des begrenzten Sicherheitsdatenbestandes nicht möglich, weilnur eine geringe Zahl solcher Patienten an der Studie teilgenommen hat.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach einer akuten Überdosierung kann der Magen mit einer Magenspülung oder Induktion von

Erbrechen entleert werden. Es gibt kein spezifisches Gegengift für Rufinamid. Es sollte eineunterstützende Behandlung erfolgen; diese kann eine Hämodialyse umfassen (siehe Abschnitt 5.2).

Die mehrfache Gabe von 7.200 mg/Tag führte nicht zu ausgeprägten Anzeichen oder Symptomen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate; ATC-Code: N03AF03.

Rufinamid moduliert die Aktivität von Natriumkanälen und verlängert deren inaktivierten Zustand.

Rufinamid ist in einer Reihe von Tiermodellen der Epilepsie wirksam.

Inovelon (Rufinamid-Tabletten) wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie in Dosen vonbis zu 45 mg/kg/Tag über 84 Tage bei 139 Patienten mit unzureichend kontrollierten Anfällen bei

Lennox-Gastaut-Syndrom (mit sowohl atypischen Absencen als auch Sturzanfällen) angewendet.

Männliche und weibliche Patienten (zwischen 4 und 30 Jahren) kamen für die Teilnahme in Frage,wenn sie eine Vorgeschichte mit multiplen Anfallsarten aufwiesen, die atypische Absencen und

Sturzanfälle einschließen mussten (d. h. tonisch-klonische oder astatische Anfälle); gleichzeitigmit 1 bis 3 Antiepileptika mit festglegter Dosierung behandelt wurden; im Monat vor der 28-tägigen

Baseline-Phase der Studie mindestens 90 Anfälle gehabt hatten; innerhalb von 6 Monaten vor dem

Eintritt in die Studie ein EEG mit einem Muster von langsamen Spitzen-und-Wellen-Komplexen(2,5 Hz) hatten; ein Körpergewicht von mindestens 18 kg hatten und für die eine CT- oder

MRT-Aufnahme vorlag, die das Fehlen einer progressiven Läsion bestätigte. Alle Krampfanfällewurden nach der revidierten Anfallsklassifikation der International League Against Epilepsyklassifiziert. Da eine genaue Unterscheidung von tonischen und atonischen Krampfanfällen für

Betreuer schwierig ist, einigte sich das internationale Expertengremium von pädiatrischen Neurologendarauf, diese Anfallsarten zu einer Gruppe zusammenzufassen und sie als tonische-atonische Anfälleoder 'Sturzanfälle“ zu bezeichnen. Sturzanfälle wurden als einer der primären Endpunkte gewählt.

Eine signifikante Verbesserung fand sich für alle drei primären Parameter: in der prozentualen

Veränderung der Anfallshäufigkeit insgesamt nach 28 Tagen in der Erhaltungsphase im Vergleichzum Ausgangswert (-35,8 % unter Inovelon vs. 1,6 % unter Placebo, p = 0,0006), in der Anzahltonisch-atonischer Anfälle (-42,9 % unter Inovelon vs. 2,2 % unter Placebo, p = 0,0002) und in der

Einstufung des Schweregrads der Anfälle nach der allgemeinen Beurteilung, die vom

Elternteil/Erziehungsberechtigten bei Ende der Doppelblindphase vorgenommen wurde (stark odersehr stark verbessert bei 32,2 % unter Inovelon vs. 14,5 % in der Placebogruppe, p = 0,0041).

Außerdem wurde Inovelon (Rufinamid Suspension zum Einnehmen) in einer multizentrischen offenen

Studie zum Vergleich der zusätzlichen Anwendung von Rufinamid mit der zusätzlichen Anwendungeines anderen Antiepileptikums nach Wahl des Prüfers zu einem bestehenden Behandlungsregimemit 1 bis 3 Antiepileptika bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 4 Jahren mit nicht ausreichendkontrolliertem Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) angewendet. In dieser Studie waren 25 Patientenüber 24 Wochen gegenüber Rufinamid ausgesetzt, das als Zusatztherapie in einer Dosierung von biszu 45 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Dosen, gegeben wurde. Insgesamt 12 Patienten erhielten im

Kontrollarm ein anderes Antiepileptikum nach Wahl des Prüfers. Die Studie war hauptsächlich für die

Sicherheit ausgelegt und besaß keine ausreichende Trennschärfe, um einen Unterschied in Bezug aufdie Parameter für die Wirksamkeit bei Krampfanfällen aufzuzeigen. Das Nebenwirkungsprofil warähnlich wie das von Kindern ab 4 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen. Darüber hinaus stellte dieuntersuchte Studie fest, dass die kognitive Entwicklung, das Verhalten und die sprachliche

Entwicklung der mit Rufinamid behandelten Patienten vergleichbar war mit der von Patienten in der

Gruppe mit einem anderen Antiepileptikum. Die Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadratedes Total Problems Score der Child Behaviour Checklist (CBCL) nach 2 Jahren Behandlungbetrug 53,75 für die Gruppe mit dem anderen Antiepileptikum und 56,35 für die Rufinamid-Gruppe(Unterschied des Mittelwerts der kleinsten Quadrate [95 % KI] +2,60 (-10,5, 15,7]; p=0,6928) und der

Unterschied zwischen den Behandlungen betrug -2,776 (95 %KI: -13,3, 7,8, p=0,5939).

Ein populationspharmakokinetisches/-pharmakodynamisches Modell (Population

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modelling) zeigte, dass die Reduktion der Häufigkeit der Anfälleinsgesamt und der Häufigkeit tonisch-atonischer Anfälle, die Verbesserung der allgemeinen

Beurteilung des Schweregrads der Anfälle sowie der Anstieg der Wahrscheinlichkeit für eine

Reduktion der Anfallshäufigkeit abhängig von den Rufinamid-Konzentrationen waren.

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 6 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die maximale

Konzentration (Cmax) und die Plasma-AUC von Rufinamid steigen mit den Dosen unterproportionalan, sowohl bei gesunden Probanden und Patienten im Nüchternzustand als auch nach

Nahrungsaufnahme, möglicherweise aufgrund eines dosisbegrenzten Resorptionsverhaltens. Nach

Einzeldosen erhöht Nahrung die Bioverfügbarkeit (AUC) von Rufinamid um etwa 34 % und diemaximale Plasmakonzentration um 56 %.

Inovelon Suspension zum Einnehmen und Inovelon Filmtabletten haben sich als bioäquivalenterwiesen.

In in-vitro-Studien war nur ein kleiner Teil des Rufinamids (34 %) an menschliche Serumproteinegebunden, Albumin machte etwa 80 % dieser Bindungen aus. Das weist auf ein minimales Risiko von

Arzneimittelwechselwirkungen über eine Verdrängung von Bindungsstellen bei gleichzeitiger Gabeanderer Substanzen hin. Rufinamid war zwischen Erythrozyten und Plasma gleich verteilt.

Rufinamid wird nahezu ausschließlich über Metabolisierung eliminiert. Die Metabolisierung erfolgthauptsächlich über eine Hydrolyse der Carboxylamid-Gruppe in das pharmakologisch inaktive

Säurederivat CGP 47292. Die über Cytochrom-P450 erfolgende Metabolisierung ist sehr gering. Die

Bildung geringer Mengen von Glutathion-Konjugaten kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Rufinamid vermag in -vitro nachweislich nur in geringem oder nicht signifikantem Ausmaß alskompetitiver oder Mechanismus-basierter Inhibitor folgender menschlicher P450-Enzyme zu wirken:

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oder CYP4A9/11-2.

Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit beträgt bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsieetwa 6-10 Stunden. Wird es zweimal täglich in 12-stündigen Abständen angewendet, akkumuliert

Rufinamid in dem Ausmaß, wie es durch seine terminale Halbwertzeit vorgegeben ist, was daraufhinweist, dass die Pharmakokinetik von Rufinamid zeitunabhängig ist (d. h. keine Autoinduktion des

Metabolismus).

In einer Studie mit radioaktiven Markern bei drei gesunden Freiwilligen war die Muttersubstanz(Rufinamid) die hauptsächlich im Plasma vorkommende Komponente, sie stellte etwa 80 % der

Radioaktivität insgesamt, der Metabolit CGP 47292 stellte nur etwa 15 %. Stoffwechselprodukte des

Wirkstoffs wurden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, und zwar 84,7 % der Dosis.

Die Bioverfügbarkeit von Rufinamid ist dosisabhängig. Mit ansteigender Dosis sinkt die

Bioverfügbarkeit.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Rufinamid wurde mit Hilfe einespopulationspharmakokinetischen Modells (Population Pharmacokinetic Modelling) untersucht.

Derartige Untersuchungen deuten darauf hin, dass das Geschlecht die Pharmakokinetik von Rufinamidnicht in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflusst.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 400 mg Rufinamid war bei Probanden mit chronischer undschwerwiegender Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die

Plasmaspiegel waren jedoch um etwa 30 % reduziert, wenn nach Anwendung von Rufinamid eine

Hämodialyse eingesetzt wurde; dies legt nahe, dass es sich hierbei um eine sinnvolle Maßnahme in

Fällen einer Überdosierung handelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Inovelon sollte daherbei Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine pharmakokinetische Studie bei älteren gesunden Freiwilligen zeigte keine signifikante Differenzder pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen.

Kinder (1-12 Jahre)

Kinder haben allgemein eine geringere Rufinamid-Clearance als Erwachsene, diese Differenz steht in

Bezug zur Körpergröße, wobei die Rufinamid-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht steigt.

Eine aktuelle pharmakokinetische Populationsanalyse von Rufinamid aus gepoolten Datenvon 139 Probanden (115 LGS-Patienten und 24 gesunde Probanden), einschließlich 83 pädiatrischer

LGS-Patienten (10 Patienten im Alter von 1 bis < 2 Jahren, 14 Patienten im Altervon 2 bis < 4 Jahren, 14 Patienten im Alter von 4 bis < 8 Jahren, 21 Patienten im Alter von 8 bis< 12 Jahren und 24 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) wies darauf hin, dass bei einer

Dosierung von Rufinamid auf Grundlage von mg/kg/Tag bei Probanden mit LGS im Alter von 1 bis< 4 Jahren eine vergleichbare Exposition wie jene bei Patienten mit LGS im Alter von ≥ 4 Jahren, beider die Wirksamkeit nachgewiesen wurde, erreicht wird.

Studien bei Neugeborenen oder Säuglingen und Kleinkindern unter 1 Jahr wurden nicht durchgeführt.

Konventionelle pharmakologische Studien zur Sicherheit ließen keine speziellen Risiken in klinischrelevanten Dosen erkennen.

Die an Hunden beobachteten toxischen Wirkungen bei Konzentrationen, die denen der menschlichen

Exposition mit den maximal empfohlenen Dosen glichen, umfassten Leberveränderungen mit

Gallenthrombi, Cholestase und Leberenzymerhöhungen, die vermutlich im Zusammenhang mit einerverstärkten Gallensekretion bei dieser Tierart standen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabebei Ratten und Affen fand sich kein Hinweis auf ein assoziiertes Risiko.

In Studien zur Toxizität in der Reproduktion und Entwicklung gab es Reduktionen des Wachstums der

Föten und der Überlebensrate und einige Fehlgeburten infolge toxischer Wirkungen bei der Mutter.

Bei den Nachkommen waren jedoch keine Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion wie

Lernen oder Gedächtnis zu beobachten. Rufinamid war bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen nichtteratogen.

Das Toxizitätsprofil von Rufinamid bei juvenilen Tieren war ähnlich wie das bei erwachsenen Tieren.

Bei juvenilen und ausgewachsenen Ratten und Hunden wurde eine verminderte

Körpergewichtszunahme beobachtet. Sowohl bei juvenilen als auch bei ausgewachsenen Tieren wurdeeine leichte Lebertoxizität beobachtet, die nach Expositionen auftrat, die niedriger oder ähnlich waren,wie die bei Patienten erreichten. Nach Beendigung der Behandlung wurde die Reversibilität aller

Befunde nachgewiesen.

Rufinamid war nicht genotoxisch und hatte kein kanzerogenes Potential. Eine unerwünschte Wirkung,die in klinischen Studien nicht beobachtet wurde, jedoch bei Tieren bei Expositionsspiegeln zubeobachten war, die ähnlich den Spiegeln bei klinischer Exposition waren und die für die Anwendungbeim Menschen möglicherweise von Relevanz sind, war eine Myelofibrose des Knochenmarks in der

Studie zur Karzinogenität bei Mäusen. Gutartige Knochenneoplasmen (Osteome) und Hyperostose,die sich bei Mäusen fanden, wurden als Folge der Aktivierung eines mäusespezifischen Virus durch

Fluoridionen angesehen, die während des oxidativen Metabolismus von Rufinamid freigesetzt wurden.

Was das immunotoxische Potenzial betrifft, so wurden ein kleiner Thymus sowie eine

Thymusinvolution bei Hunden in einer 13-wöchigen Studie beobachtet, mit signifikantem Ansprechenauf die Höchstdosis bei Rüden. In der 13-wöchigen Studie werden Lymph- und Knochenmarks-veränderungen bei Hündinnen mit schwacher Inzidenz angegeben. Bei Ratten waren eine verringerte

Zellzahl im Knochenmark sowie eine Thymusatrophie nur in der Studie zur Karzinogenität zubeobachten.

Studien zur Beurteilung der Umweltauswirkungen haben gezeigt, dass Rufinamid in der Umwelt sehrschwer abbaubar ist (siehe Abschnitt 6.6).

Kern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Maisstärke

Croscarmellose-Natrium (E468)

Hypromellose (E464)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose (E464)

Macrogol (8000)

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Nicht über 30°C lagern.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen, Packungen mit 10, 30, 50, 60 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Dieses Arzneimittel könnte ein potentielles Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (siehe

Abschnitt 5.3).

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549 Frankfurt am Main

Deutschland

E-Mail: medinfo_de@eisai.net

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.