INLYTA 1mg filmtabletten merkblatt medikamente

Inlyta 1 mg Filmtabletten

Inlyta 3 mg Filmtabletten

Inlyta 5 mg Filmtabletten

Inlyta 7 mg Filmtabletten

Inlyta 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Axitinib.

Inlyta 3 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 3 mg Axitinib.

Inlyta 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Axitinib.

Inlyta 7 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 7 mg Axitinib.

Inlyta 1 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 33,6 mg Lactose-Monohydrat.

Inlyta 3 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 35,3 mg Lactose-Monohydrat.

Inlyta 5 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 58,8 mg Lactose-Monohydrat.

Inlyta 7 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 82,3 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Inlyta 1 mg Filmtabletten

Rote, ovale Filmtablette, die auf der einen Seite mit 'Pfizer“ und auf der anderen Seite mit '1 XNB“geprägt ist.

Inlyta 3 mg Filmtabletten

Rote, runde Filmtablette, die auf der einen Seite mit 'Pfizer“ und auf der anderen Seite mit '3 XNB“geprägt ist.

Inlyta 5 mg Filmtabletten

Rote, dreieckige Filmtablette, die auf der einen Seite mit 'Pfizer“ und auf der anderen Seite mit'5 XNB“ geprägt ist.

Inlyta 7 mg Filmtabletten

Rote, rautenförmige Filmtablette, die auf der einen Seite mit 'Pfizer“ und auf der anderen Seite mit'7 XNB“ geprägt ist.

Inlyta ist angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell cancer,

RCC) bei erwachsenen Patienten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib odereinem Zytokin.

Die Behandlung mit Inlyta sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arztdurchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis Axitinib ist zweimal täglich 5 mg.

Die Therapie sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bisinakzeptable Toxizität auftritt, die nicht durch gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln oder

Dosisanpassungen beherrschbar ist.

Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommenwerden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosiserhöhung oder

- reduktion empfohlen.

Bei Patienten, die die Axitinib-Startdosis von zweimal täglich 5 mg ohne Nebenwirkungen > Grad 2über 2 aufeinanderfolgende Wochen vertragen (d. h. ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gemäßden Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0), kann die Dosis aufzweimal täglich 7 mg erhöht werden, es sei denn, der Blutdruck des Patienten beträgt > 150/90 mmHgoder der Patient erhält eine antihypertensive Behandlung. Im Anschluss daran kann, unter

Verwendung der gleichen Kriterien, bei Patienten, die eine Axitinib-Dosis von zweimal täglich 7 mgvertragen, eine Erhöhung der Dosis auf ein Maximum von zweimal täglich 10 mg erfolgen.

Zum Management einiger Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/oder eine Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine

Dosisreduktion notwendig ist, kann die Axitinib-Dosis auf zweimal täglich 3 mg und weiter aufzweimal täglich 2 mg herabgesetzt werden.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, die auf Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht oder

Körpergewicht des Patienten basiert.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/ 5-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/ 5-Inhibitoren kann die

Axitinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, ein alternativesgleichzeitig angewendetes Arzneimittel mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4/ 5-hemmenden

Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosisanpassung von Axitinib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke

CYP3A4/ 5-Inhibitoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein starker CYP3A4/ 5-Inhibitorangewendet werden muss, empfohlen, die Axitinib-Dosis auf ungefähr die Hälfte zu reduzieren (z. B.sollte die Startdosis von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden). Zum

Management einiger Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder

Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige

Anwendung des starken CYP3A4/ 5-Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zu der

Axitinib-Dosis erwogen werden, die vor Behandlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/ 5-Inhibitorverwendet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/ 5-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/ 5-Induktoren kann die

Axitinib-Plasmakonzentrationen herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, einalternatives gleichzeitig angewendetes Arzneimittel mit keiner oder nur einer minimalen

CYP3A4/ 5-induzierenden Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosisanpassung von Axitinib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke

CYP3A4/ 5-Induktoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein starker CYP3A4/ 5-Induktorangewendet werden muss, empfohlen, die Axitinib-Dosis schrittweise zu erhöhen. Es wurde berichtet,dass bei hochdosierten, starken CYP3A4/ 5-Induktoren innerhalb 1 Woche nach Beginn der

Behandlung mit dem Induktor die maximale Induktion auftritt. Falls die Axitinib-Dosis erhöht wird,sollte der Patient sorgfältig im Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden. Zum Management einiger

Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder Dosisreduktion der

Axitinib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung desstarken CYP3A4/ 5-Induktors beendet wird, sollte sofort zu der Axitinib-Dosis zurückgekehrt werden,die vor Behandlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/ 5-Induktor verwendet wurde (siehe

Abschnitt 4.5).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen praktisch keine Daten zur

Axitinib-Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Anwendung von Axitinib an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosisverringerung empfohlen (z. B. sollte die Startdosis vonzweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden). Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung wurde Axitinib nicht untersucht (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.4und 5.2) und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inlyta bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Axitinib ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten zweimal täglich im Abstand von etwa12 Stunden zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Siesollten mit einem Glas Wasser eingenommen und im Ganzen geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen Axitinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Axitinib und regelmäßig während der Therapie solltenspezifische Sicherheitsaspekte überwacht werden. Diese werden im Folgenden beschrieben.

Herzinsuffizienz-Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden

Herzinsuffizienz-Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz,kardiopulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verringerte Auswurffraktion und

Rechtsherzinsuffizienz) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Behandlung mit Axitinib sollte eine regelmäßige Überwachung im Hinblickauf Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz stattfinden. Die Behandlung von

Herzinsuffizienz-Ereignissen kann ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder eine

Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erfordern.

In klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde Hypertonie sehrhäufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie lag die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten einer

Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) innerhalbdes 1. Monats nach Beginn der Axitinib-Behandlung, und Erhöhungen des Blutdrucks wurden bereits4 Tage nach Beginn der Axitinib-Behandlung beobachtet.

Vor Einleitung einer Axitinib-Therapie sollte der Blutdruck gut eingestellt worden sein. Die Patientensollten im Hinblick auf Hypertonie überwacht werden und nach Bedarf eine Standard-Hypertonie-

Behandlung erhalten. Falls trotz Anwendung von Antihypertensiva die Hypertonie andauert, sollte die

Axitinib-Dosis reduziert werden. Bei Patienten, die eine schwere Hypertonie entwickeln, soll die

Behandlung mit Axitinib vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren Dosis erneut gestartetwerden, wenn der Blutdruck des Patienten wieder normal ist. Bei Unterbrechung der

Axitinib-Behandlung sollten Patienten, die antihypertensive Arzneimittel erhalten, im Hinblick auf

Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn schwere oder andauernde Hypertonie oder Symptome auftreten, die auf das Vorliegen einesposterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) (siehe unten) hindeuten, sollte zur

Diagnostik eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns in Erwägung gezogen werden.

Schilddrüsenfunktionsstörung

In klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden Fälle von

Hypothyreose und seltener auch von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie sollte die

Schilddrüsenfunktion kontrolliert werden. Hypo- oder Hyperthyreose sollten entsprechend dergängigen medizinischen Praxis behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand aufrechtzuerhalten.

Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über arterielle embolische und thrombotische Ereignisse(einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, zerebrovaskuläres Ereignis und

Verschluss der Retinaarterien) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit derartigen Vorkommnissen in der

Vorgeschichte sollte Axitinib mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde nicht an Patientenuntersucht, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles embolisches oder thrombotisches

Ereignis hatten.

Venöse embolische und thrombotische Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über venöse embolische und thrombotische Ereignisse(einschließlich Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und Verschluss/ Thrombose der Retinavenen)berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit derartigen Vorkommnissen in der

Vorgeschichte sollte Axitinib mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde nicht an Patientenuntersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses embolisches oder thrombotisches Ereignishatten.

Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit

Während der Behandlung mit Axitinib kann es zu einer Erhöhung des Hämoglobins oder Hämatokritsals Anzeichen einer Zunahme an Erythrozyten kommen (siehe Abschnitt 4.8, Polyzythämie). Eine

Zunahme an Erythrozyten kann das Risiko für embolische und thrombotische Ereignisse erhöhen.

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie sollten Hämoglobin und

Hämatokrit kontrolliert werden. Falls die Werte für Hämoglobin oder Hämatokrit über das

Normalniveau erhöht sind, sollten die Patienten entsprechend der gängigen medizinischen Praxisbehandelt werden, um das Hämoglobin oder Hämatokrit auf ein akzeptables Niveau zu senken.

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Axitinib wurde nicht an Patienten mit Hinweisen auf unbehandelte ZNS-Metastasen oder kürzlichaktive gastrointestinale Blutung untersucht und sollte bei solchen Patienten nicht angewendet werden.

Falls eine Blutung auftritt, die eine medizinische Intervention erforderlich macht, ist die Axitinib-Gabevorübergehend zu unterbrechen.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Inlyta sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastrointestinale Perforation und Bildung von Fisteln

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über gastrointestinale Perforation und Bildung von Fistelnberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Behandlung mit Axitinib sollte eine regelmäßige Überwachung im Hinblickauf Symptome einer gastrointestinalen Perforation und Fistelbildung stattfinden.

Es wurden keine formalen Studien zum Einfluss von Axitinib auf die Wundheilung durchgeführt.

Die Behandlung mit Axitinib sollte mindestens 24 Stunden vor einer geplanten Operation gestopptwerden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Axitinib-Therapie sollte basierend auf derklinischen Beurteilung einer adäquaten Wundheilung getroffen werden.

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über PRES berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

PRES ist eine neurologische Erkrankung, bei der Kopfschmerzen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit,

Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen auftreten können. Dabei kann leichte bisschwere Hypertonie auftreten. Die Durchführung einer Magnetresonanztomographie (MRT) isterforderlich, um die Diagnose eines PRES zu bestätigen. Bei Patienten mit Anzeichen/ Symptomeneines PRES muss die Behandlung mit Axitinib vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. Die

Sicherheit einer Wiederaufnahme der Axitinib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, istnicht bekannt.

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über Proteinurie, einschließlich der Schweregrade 3 und 4,berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie werden Untersuchungenauf Proteinurie empfohlen. Bei Patienten, die eine mäßige bis schwere Proteinurie entwickeln, soll die

Dosis reduziert oder die Axitinib-Behandlung vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Axitinib sollte abgesetzt werden, wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt.

Leberassoziierte Nebenwirkungen

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdeüber leberassoziierte Nebenwirkungen berichtet. Zu den am häufigsten berichteten leberassoziierten

Nebenwirkungen gehörten Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase(AST) und des Bilirubins im Blut (siehe Abschnitt 4.8). Gleichzeitige Anstiege von ALT (> das3-Fache der Obergrenze des Normalwertes [ULN - upper limit of normal]) und Bilirubin (> das2-Fache des ULN) wurden nicht beobachtet.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie wurde bei 1 Patienten, der Axitinib mit einer Startdosis vonzweimal täglich 20 mg erhielt (das 4-Fache der empfohlenen Startdosis), ein gleichzeitiger Anstiegvon ALT (auf das 12-Fache der ULN) und Bilirubin (auf das 2,3-Fache der ULN) beobachtet, welchesals arzneimittelbedingte Hepatotoxizität angesehen wurde.

Die Leberfunktion sollte vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapiekontrolliert werden.

In einer klinischen Studie mit Axitinib war bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B) die systemische Exposition etwa zweimal höher als bei Probanden mitnormaler Leberfunktion. Bei Anwendung von Axitinib an Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Axitinib wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)untersucht und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren34 % der mit Axitinib behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten waren Weiße(77 %) oder Asiaten (21 %). Obwohl bei einigen älteren Patienten und bei asiatischen Patienten einegrößere Anfälligkeit zur Entwicklung von Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden kann,wurden insgesamt betrachtet keine größeren Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von

Axitinib zwischen Patienten im Alter ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet sowie zwischenweißen Patienten und Patienten anderer ethnischer Zugehörigkeiten.

Es ist keine Dosisanpassung auf Basis des Patientenalters oder der ethnischen Zugehörigkeiterforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Axitinib hauptsächlich über CYP3A4/ 5 und, in geringerem

Ausmaß, über CYP1A2, CYP2C19 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1metabolisiert wird.

CYP3A4/ 5-Inhibitoren

Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine orale Einzeldosis von 5 mg Axitinib erhielten, erhöhte

Ketoconazol, ein starker CYP3A4/ 5-Inhibitor, bei Anwendung einer Dosis von einmal täglich 400 mgüber 7 Tage, die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) auf das 2-Fache und Cmaxauf das 1,5-Fache. Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/ 5-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon,

Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitiniberhöhen. Ebenso kann Grapefruit die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhöhen. Es wird die

Auswahl von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit keinem oder nur einem minimalen

CYP3A4/ 5-Inhibitor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/ 5-Inhibitor gleichzeitigangewendet werden muss, wird eine Anpassung der Axitinib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

CYP1A2- und CYP2C19-Inhibitoren

CYP1A2 und CYP2C19 stellen untergeordnete Pathways (< 10 %) des Axitinib-Metabolismus dar.

Der Einfluss von starken Inhibitoren dieser Isoenzyme auf die Pharmakokinetik von Axitinib wurdenicht untersucht. Wegen des erhöhten Risikos für erhöhte Axitinib-Plasmakonzentrationen ist Vorsichtgeboten bei Patienten, die starke Inhibitoren dieser Isoenzyme einnehmen.

CYP3A4/ 5-Induktoren

Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine Einzeldosis von 5 mg Axitinib erhielten, verringerte

Rifampicin, ein starker CYP3A4/ 5-Induktor, bei Anwendung einer Dosis von einmal täglich 600 mgüber 9 Tage, die mittlere AUC um 79 % und Cmax um 71 %.

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/ 5-Induktoren (z. B. Rifampicin,

Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericumperforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib herabsetzen. Es wird die

Auswahl von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit keinem oder nur einem minimalen

CYP3A4/ 5-Induktor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/ 5-Induktor gleichzeitigangewendet werden muss, wird eine Anpassung der Axitinib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien zu CYP- und UGT-Inhibition und -Induktion

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axitinib bei therapeutischen Plasmakonzentrationen

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 oder UGT1A1 nicht hemmt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axitinib über ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A2verfügt. Deshalb kann die gleichzeitige Anwendung von Axitinib mit CYP1A2-Substraten zu erhöhten

Plasmakonzentrationen der CYP1A2-Substrate führen (z. B. Theophyllin).

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axitinib über ein Potenzial zur Hemmung von CYP2C8verfügt. Die gleichzeitige Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten

CYP2C8-Substrat, führte bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung nicht zu erhöhten

Plasmakonzentrationen an Paclitaxel, was darauf hinweist, dass keine klinische CYP2C8-Inhibitionstattfindet.

In-vitro-Studien an humanen Hepatozyten weisen auch darauf hin, dass Axitinib nicht CYP1A1,

CYP1A2 oder CYP3A4/ 5 induziert. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von

Axitinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten CYP1A1-, CYP1A2- oder

CYP3A4/ 5-Substraten in vivo reduziert.

In-vitro-Studien mit P-Glykoprotein

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen

Plasmakonzentrationen von Axitinib ist jedoch keine Hemmung von P-Glykoprotein zu erwarten.

Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von Axitinib die Plasmakonzentrationen von

Digoxin oder anderen P-Glykoprotein-Substraten in vivo erhöht.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Axitinib an schwangeren Frauen vor. Basierend auf denpharmakologischen Eigenschaften von Axitinib kann dieses bei Anwendung an schwangere Frauenden Fötus schädigen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt,einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3). Axitinib soll während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund desklinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 1 Woche nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Axitinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kannnicht ausgeschlossen werden. Axitinib soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Axitinib hat basierend auf nicht klinischen Untersuchungen das Potenzial, die Reproduktionsfunktionund Fertilität beim Menschen zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3).

Axitinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei ihnen während der

Behandlung mit Axitinib Beschwerden wie Schwindel und/ oder Müdigkeit auftreten können.

Die folgenden Risiken, einschließlich der angemessenen zu ergreifenden Maßnahmen, werden in

Abschnitt 4.4 detaillierter besprochen: Herzinsuffizienz-Ereignisse, Hypertonie,

Schilddrüsenfunktionsstörung, arterielle thromboembolische Ereignisse, venöse thromboembolische

Ereignisse, Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit, Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation und

Fistelbildung, Wundheilungsstörungen, PRES, Proteinurie und Anstieg von Leberenzymen.

Die häufigsten (≥ 20 %) nach Behandlung mit Axitinib beobachteten Nebenwirkungen waren Diarrhö,

Hypertonie, Müdigkeit, verminderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsabnahme, Dysphonie,palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), Hämorrhagie, Hypothyreose,

Erbrechen, Proteinurie, Husten und Obstipation.

In Tabelle 1 sind die in einem gepoolten Datensatz von 672 Patienten berichteten Nebenwirkungenzusammengestellt, die Axitinib in klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit RCC erhielten(siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus sind Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nach

Markteinführung berichtet wurden, enthalten.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse, Häufigkeitskategorie und Schweregradaufgelistet. Die Häufigkeitskategorien werden folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100,  1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,  1/100), selten (≥ 1/10.000,  1/1.000), sehr selten( 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die gegenwärtige Sicherheitsdatenbank für Axitinib ist zu klein, um seltene und sehr seltene

Nebenwirkungen erfassen zu können.

Es wurden Kategorien gebildet basierend auf den absoluten Häufigkeiten der gepoolten klinischen

Studiendaten. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden Nebenwirkungen mit der gleichen

Häufigkeit nach abnehmendem Schweregrad geordnet dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in RCC-Studien von Patienten berichtet wurden, die Axitiniberhielten (n = 672)

Alle

Häufigkeits- Grad 3b Grad 4b

Systemorganklasse Nebenwirkungena Gradebkategorie % %%

Erkrankungen des Häufig Anämie 6,3 1,2 0,4

Blutes und des Thrombozytopenie 1,6 0,1 0

Lymphsystems Polyzythämiec 1,5 0,1 0

Gelegentlich Neutropenie 0,3 0,1 0

Leukopenie 0,4 0 0

Endokrine Sehr häufig Hypothyreosec 24,6 0,3 0

Erkrankungen Häufig Hyperthyreosec 1,6 0,1 0,1

Stoffwechsel- und Sehr häufig verminderter Appetit 39,0 3,6 0,3

Ernährungsstörungen Häufig Dehydrierung 6,7 3,1 0,3

Hyperkaliämie 2,7 1,2 0,1

Hyperkalziämie 2,2 0,1 0,3

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen 16,2 0,7 0

Nervensystems

Dysgeusie 11,5 0 0

Häufig Schwindel 9,1 0,6 0

Gelegentlich posteriores reversibles 0,3 0,1 0

Enzephalopathie-Syndrome

Erkrankungen des Häufig Tinnitus 3,1 0 0

Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankungen Häufig Herzinsuffizienz- 1,8 0,3 0,7

Ereignissec,d,f

Alle

Häufigkeits- Grad 3b Grad 4b

Systemorganklasse Nebenwirkungena Gradebkategorie % %%

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonieg 51,2 22,0 1,0

Hämorrhagiec,d,h 25,7 3,0 1,0

Häufig venöse embolische 2,8 0,9 1,2und thrombotische

Ereignissec,d,iarterielle embolische 2,8 1,2 1,3und thrombotische

Ereignissec,d,j

Nicht Aneurysmen und - - -bekannt Arteriendissektionenh

Erkrankungen der Sehr häufig Dyspnoed 17,1 3,6 0,6

Atemwege, des Husten 20,4 0,6 0

Brustraums und Dysphonie 32,7 0 0,1

Mediastinums Häufig oropharyngealer 7,4 0 0

Schmerz

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö 55,4 10,1 0,1

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen 23,7 2,7 0,1

Übelkeit 33,0 2,2 0,1

Bauchschmerzen 14,7 2,5 0,3

Obstipation 20,2 1,0 0

Stomatitis 15,5 1,8 0

Dyspepsie 11,2 0,1 0

Häufig Oberbauchschmerzen 9,4 0,9 0

Blähungen 4,5 0 0

Hämorrhoiden 3,3 0 0

Glossodynie 2,8 0 0gastrointestinale 1,9 0,9 0,3

Perforation und

Fistelc,k

Leber- und Häufig Hyperbilirubinämie 1,3 0,1 0,1

Gallenerkrankungen Cholezystitisn 1,0 0,6 0,1

Erkrankungen der Sehr häufig palmar-plantares 32,1 7,6 0

Haut und des Erythrodysästhesie-

Unterhautzellgewebes Syndrom(Hand-Fuß-Syndrom)

Ausschlag 14,3 0,1 0trockene Haut 10,1 0,1 0

Häufig Pruritus 6,0 0 0

Erytheme 3,7 0 0

Alopezie 5,7 0 0

Sklelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie 17,7 1,9 0,3

Bindegewebs- und Schmerz in den 14,1 1,0 0,3

Knochenerkrankungen Extremitäten

Häufig Myalgie 8,2 0,6 0,1

Erkrankungen der Sehr häufig Proteinuriel 21,1 4,8 0,1

Nieren und Harnwege Häufig Nierenversagenm 1,6 0,9 0,1

Allgemeine Sehr häufig Müdigkeit 45,1 10,6 0,3

Erkrankungen und Asthenied 13,8 2,8 0,3

Beschwerden am Mukositis 13,7 1,0 0

Verabreichungsort

Alle

Häufigkeits- Grad 3b Grad 4b

Systemorganklasse Nebenwirkungena Gradebkategorie % %%

Untersuchungen Sehr häufig Gewichtsabnahme 32,7 4,9 0

Häufig Erhöhung der Lipase 3,7 0,7 0,7

Erhöhung der 6,5 1,2 0

Alaninaminotransferase

Erhöhung der Amylase 3,4 0,6 0,4

Erhöhung der 6,1 1,0 0

Aspartataminotransferase

Erhöhung der 4,8 0,3 0alkalischen

Phosphatase

Erhöhung des 5,7 0,4 0

Kreatinins

Erhöhung des 7,9 0 0

Thyreoidea-stimulierenden-

Hormons (TSH)a Bei der Angabe der Häufigkeit wurden die unter der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen aller

Kausalitäten berücksichtigt.

b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0c Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.d Es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang (Grad 5) berichtet.e Einschließlich Leukenzephalopathief Einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, kardiopulmonales Versagen, verringerte

Auswurffraktion, linksventrikuläre Dysfunktion und Rechtsherzinsuffizienzg Einschließlich progressive Hypertonie, Blutdruck erhöht, Hypertonie und hypertensive Kriseh Einschließlich aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Analblutung, arterielle Blutung, Blut im Urinnachweisbar, Blutung des Zentralnervensystems, Hirnblutung, Blutgerinnungszeit verlängert,

Bindehautblutung, Kontusion, Diarrhö hämorrhagisch, dysfunktionelle Uterusblutung, Epistaxis,

Magenblutung, Blutung gastrointestinal, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Blutstuhl, Hämatokrit erniedrigt,

Hämatome, Hämaturie, Hämoglobin erniedrigt, Hämoptoe, Blutung, Koronararterienblutung,

Harnwegsblutung, Hämorrhoidalblutung, Hämostase, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, internationalnormalized ratio erhöht, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Petechien, Pharynxblutung,

Prothrombinzeit verlängert, Lungenblutung, Purpura, Rektalblutung, Erythrozytenzahl erniedrigt,

Nierenblutung, Blutung der Sklera, Hämatozele des Hodens, Hämatom der Milz, Splitterblutung,

Subarachnoidalblutung, Zungenblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich und Vaginalblutungi Einschließlich Budd-Chiari-Syndrom, tiefe Beinvenenthrombose, Jugularvenenthrombose, Venenthrombosedes Beckens, Lungenembolie, Netzhautvenenverschluss, Retinalvenenthrombose, Thrombose der Venasubclavia, Venenthrombose und Venenthrombose einer Extremitätj Einschließlich akuter Myokardinfarkt, Embolie, Myokardinfarkt, Verschluss einer Netzhautarterie undtransitorische ischämische Attackek Gastrointestinale Perforation und Fistel beinhalten die folgenden bevorzugten Begriffe: abdomineller Abszess,

Analabszess, Analfistel, Fistel, Anastomosenleck des Gastrointestinaltraktes, gastrointestinale Perforation,

Dickdarmperforation, oesophagobronchiale Fistel und Peritonitis.

l Proteinurie beinhaltet die folgenden bevorzugten Begriffe: Protein im Urin, Protein im Urin nachweisbar und

m Einschließlich akutes Nierenversagenn Cholezystitis einschließlich akute Cholezystitis, Cholezystitis, infektiöse Cholezystitis

Herzinsuffizienz-Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC(n = 359) wurden Herzinsuffizienz-Ereignisse bei 1,7 % der mit Axitinib behandelten Patientenberichtet, einschließlich Herzinsuffizienz (0,6 %), kardiopulmonales Versagen (0,6 %),linksventrikuläre Dysfunktion (0,3 %) und Rechtsherzinsuffizienz (0,3 %). Bei 0,6 % der Patienten,die Axitinib erhielten, wurde über eine Herzinsuffizienz vom Grad 4 als Nebenwirkung berichtet. Eine

Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang wurde bei 0,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten,berichtet.

In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden

Herzinsuffizienz-Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz,kardiopulmonales Versagen, linksventrikuläre Dysfunktion, verringerte Auswurffraktion und

Rechtsherzinsuffizienz) bei 1,8 % der Patienten berichtet, die Axitinib erhielten. Herzinsuffizienz-

Ereignisse der Grade 3/ 4 wurden bei 1,0 % der Patienten und Herzinsuffizienz-Ereignisse mittödlichem Ausgang bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Axitinib erhielten.

Schilddrüsenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 20,9 % der Patienten Hypothyreose und bei 1,1 % der Patienten Hyperthyreose berichtet. Eine

Erhöhung des Thyreoidea-stimulierenden-Hormons (TSH) wurde als Nebenwirkung bei 5,3 % der

Patienten berichtet, die Axitinib erhielten. Bei Routinelaborkontrollen trat bei 32,2 % der Patientenunter Axitinib-Behandlung, die vor der Behandlung TSH-Werte < 5 μU/ml hatten, Erhöhungen von

TSH ≥ 10 μU/ml auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 24,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten, Hypothyreose berichtet. Bei 1,6 % der Patientenwurde unter Axitinib-Behandlung über Hyperthyreose berichtet.

Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdenbei 3,9 % der Patienten, die Axitinib erhielten, venöse embolische und thrombotische Ereignisseberichtet, einschließlich Lungenembolie (2,2 %), Verschluss/ Thrombose der Retinavenen (0,6 %) undtiefe Venenthrombose (0,6 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axitinib erhielten, wurden venöseembolische und thrombotische Ereignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Eine Lungenembolie mittödlichem Ausgang trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axitinib-Behandlung auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCCwurden bei 2,8 % der Patienten, die Axitinib erhielten, venöse embolische und thrombotische

Ereignisse berichtet. Bei 0,9 % der Patienten wurden venöse embolische und thrombotische Ereignissedes Grades 3 berichtet. Venöse embolische und thrombotische Ereignisse des Grades 4 wurden bei1,2 % der Patienten berichtet. Venöse embolische und thrombotische Ereignisse mit tödlichem

Ausgang traten bei 0,1 % der Patienten unter Axitinib-Behandlung auf.

Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdenbei 4,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, arterielle embolische und thrombotische Ereignisseberichtet, einschließlich Herzinfarkt (1,4 %), transitorische ischämische Attacke (0,8 %) undzerebrovaskuläres Ereignis (0,6 %). Bei 3,3 % der Patienten, die Axitinib erhielten, wurden arterielleembolische und thrombotische Ereignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Bei jeweils 1 Patienten (0,3 %)wurde ein letaler akuter Herzinfarkt bzw. ein letales zerebrovaskuläres Ereignis berichtet. In Studienzur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) traten bei 5,3 % der Patienten arterielle embolische undthrombotische Ereignisse (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt undzerebrovaskuläres Ereignis) auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCCwurden bei 2,8 % der Patienten, die Axitinib erhielten, arterielle embolische und thrombotische

Ereignisse berichtet. Bei 1,2 % der Patienten wurden arterielle embolische und thrombotische

Ereignisse des Grades 3 berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse des Grades 4wurden bei 1,3 % der Patienten berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse mittödlichem Ausgang traten bei 0,3 % der Patienten unter Axitinib-Behandlung auf.

Polyzythämie (siehe Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit in Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCCberichteten 1,4 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über eine Polyzythämie. In

Routinelaborkontrollen fanden sich bei 9,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über ULN erhöhte

Hämoglobinwerte. In 4 klinischen Studien mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC(n = 537) traten unter Axitinib-Therapie bei 13,6 % der Patienten Hämoglobinerhöhungen über ULNauf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 1,5 % der Patienten, die Axitinib erhielten, Polyzythämie berichtet.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC, die

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen ausschloss, wurde bei 21,4 % der Patienten unter

Axitinib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen berichtet. Zu den beobachtetenhämorrhagischen Nebenwirkungen bei Patienten die mit Axitinib behandelt wurden, gehörten

Epistaxis (7,8 %), Hämaturie (3,6 %), Hämoptyse (2,5 %), Rektalblutung (2,2 %), Zahnfleischblutung(1,1 %), Magenblutung (0,6 %), Hirnblutung (0,3 %) und Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt(0,3 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axitinib erhielten, traten hämorrhagische Nebenwirkungen der

Grade ≥ 3 auf (einschließlich Hirnblutung, Magenblutung, Blutungen im unteren Gastrointestinaltraktund Hämoptyse). Eine Blutung mit tödlichem Ausgang (Magenblutung) trat bei 1 Patienten (0,3 %)unter Axitinib-Behandlung auf. In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) trat bei 3,9 % der

Patienten Hämoptyse auf; eine Hämoptyse mit einem Schweregrad > 3 wurde bei 0,5 % der Patientenberichtet.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 25,7 % der Patienten unter Axitinib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen berichtet. Bei3 % der Patienten traten hämorrhagische Nebenwirkungen des Grades 3 auf. Hämorrhagische

Nebenwirkungen des Grades 4 traten unter Axitinib-Therapie bei 1 % der Patienten auf, und

Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang traten bei 0,4 % der Patienten unter Axitinib auf.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 1,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über gastrointestinale Ereignisse vom Perforationstypberichtet, einschließlich Analfistel (0,6 %), Fistel (0,3 %) und gastrointestinale Perforation (0,3 %). In

Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) wurde bei 1,9 % der Patienten über gastrointestinale

Ereignisse vom Perforationstyp berichtet, und bei 1 Patienten (0,1 %) kam es zu einer letalengastrointestinalen Perforation.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurdebei 1,9 % der Patienten, die Axitinib erhielten, gastrointestinale Perforation und Fistel berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung mit Axitinib gibt es keine spezifische Behandlung.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC kam esbei 1 Patienten zu Schwindelgefühl (Grad 1), der versehentlich über 4 Tage eine Dosis von zweimaltäglich 20 mg erhielt.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie traten bei Patienten, die Axitinib mit einer Startdosis vonzweimal täglich 10 mg oder zweimal täglich 20 mg erhielten, Nebenwirkungen auf, die Hypertonie,

Krampfanfälle in Verbindung mit Hypertonie und tödlich verlaufende Hämoptyse einschlossen.

Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte Axitinib nicht weiter angewendet werden und essollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren

ATC-Code: L01EK01

Wirkungsmechanismus

Axitinib ist ein potenter und selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor der vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR)-1, VEGFR-2 und VEGFR-3. Diese Rezeptoren sind an derpathologischen Angiogenese, dem Tumorwachstum und dem metastatischen Fortschreiten der

Krebserkrankung beteiligt. Für Axitinib wurde gezeigt, dass es ein potenter Inhibitor der

VEGF-vermittelten endothelialen Zellproliferation und des Zellüberlebens ist. Axitinib hemmte die

Phosphorylierung von VEGFR-2 in Xenograft-Tumor-Blutgefäßen, die das Ziel in vivo exprimierten,und führte in vielen experimentellen Krebsmodellen zu einer Verzögerung des Tumorwachstums, zu

Tumorregression und zur Hemmung von Metastasen.

Auswirkungen auf das QTc-Intervall

In einer randomisierten, zweiarmigen Crossover-Studie erhielten 35 gesunde Probanden über 7 Tageeine orale Einzeldosis Axitinib (5 mg) ohne oder mit gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ketoconazol.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine Axitinib-Plasmaexposition, die bis zum 2-Fachen überden nach einer 5-mg-Dosis zu erwartenden therapeutischen Spiegeln lag, zu keiner klinischsignifikanten Verlängerung des QT-Intervalls führte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurden in einer randomisierten, offenen,multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. Die Patienten (n = 723) mit fortgeschrittenem RCC,deren Erkrankung während oder nach der Behandlung mit einer systemischen Therapie, einschließlich

Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-enthaltenden Regimen, progredient war,erhielten randomisiert (1:1) entweder Axitinib (n = 361) oder Sorafenib (n = 362). Der primäre

Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde mittels eines verblindeten, unabhängigen,zentralen Reviews beurteilt. Sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR,objective response rate) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival).

Von den in dieser Studie eingeschlossenen Patienten hatten 389 Patienten (53,8 %) einevorangegangene Sunitinib-basierte Therapie erhalten, 251 Patienten (34,7 %) eine vorangegangene

Zytokin-basierte Therapie (Interleukin 2 oder Interferon alpha), 59 Patienten (8,2 %) hatten einevorangegangene Bevacizumab-basierte Therapie erhalten und 24 Patienten (3,3 %) einevorangegangene Temsirolimus-basierte Therapie. Zwischen der Axitinib- und Sorafenib-Gruppewaren die Demographie- und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn ähnlich in Bezug auf Alter,ethnische Zugehörigkeit, Status der Leistungsfähigkeit gemäß Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG), geographische Region und Vortherapie.

Für den primären Endpunkt PFS fand sich in der Gesamtpatientenpopulation und in den 2 wichtigsten

Subgruppen (vorangegangene Sunitinib-Behandlung und vorangegangene Zytokin-Behandlung) einestatistisch signifikante Überlegenheit von Axitinib gegenüber Sorafenib (siehe Tabelle 2 und

Abbildungen 1, 2 und 3). Die Größe des medianen PFS war in den Subgruppen je nach

Vorbehandlung unterschiedlich. Zwei der Subgruppen waren zu klein, um verlässliche Daten zugenerieren (vorangegangene Temsirolimus-Behandlung und vorangegangene

Bevacizumab-Behandlung). Es wurden zwischen den beiden Armen weder in der Gesamtpopulationnoch in den Subgruppen nach Vortherapie statistisch signifikante Unterschiede bezüglich OSgefunden.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse

HR

Endpunkt/ Studienpopulation Axitinib Sorafenib p-Wert(95%-KI)

Gesamt ITT n = 361 n = 362

Medianes PFS a,b in Monaten 6,8 (6,4; 8,3) 4,7 (4,6; 6,3) 0,67 (0,56; 0,81) < 0,0001c(95%-KI)

Medianes OS d in Monaten 20,1 (16,7; 23,4) 19,2 (17,5; 22,3) 0,97 (0,80; 1,17) n.s.

(95%-KI)

ORR b,e % (95%-KI) 19,4 (15,4; 23,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06f (1,41; 3,00) 0,0001g

Vorangegangene n = 194 n = 195

Sunitinib-Behandlung

Medianes PFS a,b in Monaten 4,8 (4,5; 6,5) 3,4 (2,8; 4,7) 0,74 (0,58; 0,94) 0,0063h(95%-KI)

Medianes OS d in Monaten 15,2 (12,8; 18,3) 16,5 (13,7; 19,2) 1,00 (0,78; 1,27) n.s.(95%-KI)

ORR b,e % (95% KI) 11,3 (7,2; 16,7) 7,7 (4,4; 12,4) 1,48f (0,79; 2,75) n.s.

Vorangegangene n = 126 n = 125

Zytokin-Behandlung

Medianes PFS a,b in Monaten 12,0 (10,1; 13,9) 6,6 (6,4; 8,3) 0,52 (0,38; 0,72) < 0,0001h(95%-KI)

Medianes OS d in Monaten 29,4 (24,5; n.e.) 27,8 (23,1; 34,5) 0,81 (0,56; 1,19) n.s.(95%-KI)

ORR b,e % (95%-KI) 32,5 (24,5; 41,5) 13,6 (8,1; 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

KI = Konfidenzintervall, HR = Risikoverhältnis (Hazard ratio) (Axitinib/ Sorafenib); ITT:

Intention-to-treat-Analyse; n.e.: nicht schätzbar (not estimable); n.s.: nicht statistisch signifikant; ORR: objektive

Ansprechrate; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überlebena Zeitspanne von der Randomisierung bis zu Progression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerstauftritt. Datenendpunkt 03. Juni 2011b Beurteilung durch Review eines unabhängigen Radiologen gemäß Response Evaluation Criteria in Solid

Tumours (RECIST)c Einseitiger p-Wert aus einem Log-rank-Test der Behandlung, stratifiziert nach ECOG-Performance-Statusund vorangegangener Therapied Datenendpunkt: 01. November 2011e Datenendpunkt: 31 August 2010f Das Risikoverhältnis wird für die ORR verwendet. Ein Risikoverhältnis > 1 bedeutete eine höhere

Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens im Axitinib-Arm; ein Risikoverhältnis < 1 bedeutete eine höhere

Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens im Sorafenib-Arm.

g Einseitiger p-Wert aus einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test der Behandlung, stratifiziert nach

ECOG-Performance-Status und Vorbehandlung.

h Einseitiger p-Wert aus einem Log-rank-Test der Behandlung, stratifiziert nach ECOG-Performance-Statusi Einseitiger p-Wert aus einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test der Behandlung, stratifiziert nach

ECOG-Performance-Status

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger

Beurteilung der Gesamtpopulation

INLYTA (n=361)

Median 6,8 Monate

Sorafenib (n=362)

Median 4,7 Monate

Hazard Ratio=0,6795%-KI [0,56; 0,81]p-Wert < 0,0001

Zeit (Monate)

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger

Beurteilung der mit Sunitinib vorbehandelten Subgruppe

INLYTA (n=194)

Median 4,8 Monate

Sorafenib (n=195)

Median 3,4 Monate

Hazard Ratio=0,7495%-KI [0,58; 0,94]p-Wert < 0,0063

TZiemite ( M(moonnathe)s)

Progressionsfreier Anteil

Progressionsfreier Anteil

Abbildung 3: Kaplan-Meier Kurve des progressionsfreien Überlebens nach unabhängiger

Beurteilung der mit Cytokin vorbehandelten Subgruppe

INLYTA (n=126)

Median 12,0 Monate

Sorafenib (n=125)

Median 6,6 Monate

Hazard Ratio=0,5295%-KI [0,38; 0,72]p-Wert < 0,0001

Zeit (Monate)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Axitinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Nieren-und Nierenbeckenkarzinomen (mit Ausnahme von Nephroblastom, Nephroblastomatose,

Klarzellsarkom, mesoblastischem Nephrom, medullärem Nierenkarzinom und Rhabdomyosarkom der

Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung von Axitinib Tabletten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im

Vergleich zu intravenöser Gabe 58 %. Die Plasmahalbwertszeit von Axitinib liegt im Bereich von2,5 bis 6,1 Stunden. Im Vergleich zur Anwendung einer Einzeldosis führte eine Axitinib-Dosierungvon zweimal täglich 5 mg zu einer weniger als 2-fachen Akkumulation. Basierend auf der kurzen

Halbwertszeit von Axitinib ist ein Steady State innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Startdosis zuerwarten.

Plasmaspitzenkonzentrationen von Axitinib werden üblicherweise innerhalb von 4 Stunden nachoraler Gabe von Axitinib erreicht, mit medianen tmax-Werten im Bereich von 2,5 bis 4,1 Stunden. Eine

Anwendung von Axitinib zusammen mit einer mäßig fetten Mahlzeit führte im Vergleich zur Gabenach nächtlichem Fasten zu einer um 10 % niedrigeren Exposition. Eine hochkalorische Mahlzeit mithoher Fettaufnahme führte im Vergleich zur Gabe nach nächtlichem Fasten zu einer um 19 % höheren

Exposition. Axitinib kann mit oder ohne Nahrung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Über einen Dosierungsbereich von 5 bis 10 mg Axitinib stiegen die durchschnittlichen Werte für Cmaxund AUC proportional an. Die Bindung von Axitinib an humanes Plasmaprotein beträgt in vitro> 99 %, wobei die bevorzugte Bindung an Albumin und eine mäßige Bindung an sauresα1-Glycoprotein erfolgt. Bei Gabe von zweimal täglich 5 mg nach einer Mahlzeit an Patienten mitfortgeschrittenem RCC betrug die geometrische mittlere Plasmaspitzenkonzentration und der24-Stunden-Wert für AUC 27,8 ng/ml bzw. 265 ng h/ml. Die geometrische mittlere orale Clearanceund das scheinbare Verteilungsvolumen waren 38 l/h bzw. 160 l.

Progressionsfreier Anteil

Axitinib wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4/ 5 und, in geringerem Ausmaß, über CYP1A2,

CYP2C19 und UGT1A1 metabolisiert.

Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten 5-mg-Axitinib-Dosis wurden 30 bis 60 % der

Radioaktivität in den Faeces und 23 % der Radioaktivität im Urin wiedergefunden. Unverändertes

Axitinib, welches 12 % der Dosis ausmachte, war die Hauptkomponente, die in den Faecesidentifiziert wurde. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib gefunden; Carboxylsäure- und

Sulfoxidmetaboliten waren für die Mehrheit der Radioaktivität im Urin verantwortlich. Im Plasmastellte der N-Glucoronid-Metabolit die vorherrschende radioaktive Komponente dar (50 % derzirkulierenden Radioaktivität), und jeweils etwa 20 % der zirkulierenden Radioaktivität stammten vonunverändertem Axitinib und dem Sulfoxidmetaboliten.

Im Vergleich zu Axitinib zeigen die Sulfoxid- und N-Glucuronid-Metaboliten in vitro eine etwa400-fach bzw. 8.000-fach niedrigere Potenz gegen VEGFR-2.

Ältere Patienten, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Pharmakokinetische Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung(einschließlich fortgeschrittenem RCC) und an gesunden Freiwilligen zeigen, dass es keine klinischrelevanten Einflüsse durch Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Zugehörigkeit,

Nierenfunktion, UGT1A1-Genotyp oder CYP2C19-Genotyp gibt.

Axitinib wurde nicht an Patienten im Alter < 18 Jahre untersucht.

In-vitro- und In-vivo-Daten zeigen, dass Axitinib hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war nach einer Einzeldosis Axitinib diesystemische Exposition bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A)ähnlich und bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) höher (etwazweimal). An Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Axitinibnicht untersucht und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 für

Empfehlungen zur Dosisanpassung).

Im Urin fand sich kein unverändertes Axitinib.

Bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung wurde Axitinib nicht untersucht. In klinischen Studien mit

Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5-maldes ULN oder einer berechneten Kreatinin-Clearance < 60 ml/min ausgeschlossen.

Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Axitinib-Clearance bei Probanden mit

Nierenfunktionsstörung nicht verändert wurde und dass keine Dosisanpassung von Axitiniberforderlich ist.

Die wichtigsten Toxizitätsergebnisse an Mäusen und Hunden nach wiederholter Gabe über bis zu9 Monate betrafen den Gastrointestinaltrakt sowie die hämatopoetischen, reproduktiven, skelettalenund dentalen Systeme. Das Expositionsniveau, bei dem keine Nebenwirkungen beobachtet wurden(No Observed Adverse Effect Levels [NOAEL]), war ungefähr äquivalent zu oder unterhalb derhumanen Exposition, die bei der empfohlenen klinischen Startdosis (basierend auf den Höhen der

AUC) erwartet wird.

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Axitinib durchgeführt.

In konventionellen In-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität war Axitinib nicht mutagen oderklastogen. In vitro wurde bei Konzentrationen > 0,22 µg/ml ein Anstieg an Polyploidien beobachtet.

Eine Zunahme an polychromatischen Erythrozyten mit Mikronuklei wurde in vivo beobachtet, wobeidas Expositionsniveau, bei dem keine Auswirkungen beobachtet wurden (No Observed Effect Level[NOEL]), beim 69-Fachen der erwarteten humanen Exposition lag. Die Ergebnisse zur Genotoxizitätwerden bei Expositionshöhen, die beim Menschen beobachtet werden, als nicht klinisch relevanterachtet.

Mit Axitinib in Zusammenhang stehende Befunde der Hoden und Nebenhoden umfasstenvermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Keimzellen,

Hypospermie oder anormale Spermienformen und verminderte Spermiendichte und -anzahl. Diese

Befunde wurden an Mäusen bei Expositionshöhen beobachtet, die etwa dem 12-Fachen der erwartetenhumanen Exposition entsprachen, und an Hunden bei Expositionshöhen unterhalb der erwartetenhumanen Exposition. Es gab keinen Einfluss auf die Paarung oder Fruchtbarkeit bei männlichen

Mäusen bei Expositionshöhen, die etwa dem 57-Fachen der erwarteten humanen Expositionentsprachen. Ergebnisse bei Weibchen umfassten Zeichen einer verzögerten sexuellen Reife,verringerte oder nicht vorhandenes Corpus luteum, verminderte Uterusgewichte und Uterusatrophiebei Expositionen ungefähr äquivalent zu der erwarteten humanen Exposition. Bei Expositionshöhenvon etwa dem 10-Fachen der erwarteten humanen Exposition bei der niedrigsten Dosis wurde bei allenuntersuchten Dosierungen eine verringerte Fertilität und embryonale Lebensfähigkeit der weiblichen

Mäuse beobachtet.

Bei schwangeren Mäusen, die Axitinib ausgesetzt waren, fand sich bei Expositionshöhen, dieunterhalb der erwarteten humanen Exposition lagen, ein erhöhtes Auftreten von Fehlbildungen der

Gaumenspalte und Variationen des Skeletts, einschließlich verzögerter Ossifikation.

Toxizitätsergebnisse an juvenilen Tieren

Bei Mäusen und Hunden, die Axitinib über mindestens 1 Monat mit Expositionshöhen etwa 6-fachhöher als die erwartete humane Exposition erhielten, wurden reversible Physendysplasien beobachtet.

Bei Mäusen, die über mehr als 1 Monat mit Expositionshöhen behandelt wurden, die ähnlich denender erwarteten humanen Exposition waren, wurde partiell reversibler Zahnkaries beobachtet. Andere

Toxizitäten, die für Kinder und Jugendliche potenziell bedenklich wären, wurden bei juvenilen Tierennicht festgestellt.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Filmüberzug der Tablette

Hypromellose 2910 (15 mPa·s)

Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin (E 1518)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Inlyta 1 mg Filmtablette

Aluminium/ Aluminium-Blisterpackung mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trocknungsmittel und einem Polypropylen-Verschluss, die180 Filmtabletten enthält.

Inlyta 3 mg Filmtablette

Aluminium/ Aluminium-Blisterpackung mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trocknungsmittel und einem Polypropylen-Verschluss, die60 Filmtabletten enthält.

Inlyta 5 mg Filmtablette

Aluminium/ Aluminium-Blisterpackung mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trocknungsmittel und einem Polypropylen-Verschluss, die60 Filmtabletten enthält.

Inlyta 7 mg Filmtablette

Aluminium/ Aluminium-Blisterpackung mit 14 Filmtabletten. Jede Packung enthält 28 oder56 Filmtabletten.

HDPE-Flasche mit einem Silicagel-Trocknungsmittel und einem Polypropylen-Verschluss, die60 Filmtabletten enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

Inlyta 1 mg Filmtabletten

EU/1/12/777/001

EU/1/12/777/002

EU/1/12/777/003

Inlyta 3 mg Filmtabletten

EU/1/12/777/007

EU/1/12/777/008

EU/1/12/777/009

Inlyta 5 mg Filmtabletten

EU/1/12/777/004

EU/1/12/777/005

EU/1/12/777/006

Inlyta 7 mg Filmtabletten

EU/1/12/777/010

EU/1/12/777/011

EU/1/12/777/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. September 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.