Packungsbeilage INCRELEX 10mg / ml Injektionslösung
Angewendet bei: schwerer primärer IGF-1-Mangel; Wachstumsstörungen
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: mecasermin (Hormon)
ATC: H01AC03 (Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline | Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga | Somatropin und Somatropin-Agonisten)
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Mecasermin ist eine synthetische Form des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1), die zur Behandlung des primären IGF-1-Mangels bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt wird. Diese seltene Erkrankung kann zu Wachstumsverzögerungen und anderen Entwicklungsproblemen führen.
Mecasermin wirkt, indem es das Knochen- und Gewebewachstum stimuliert und so zur Verbesserung der Körpergröße und der allgemeinen Entwicklung beiträgt. Das Medikament wird als subkutane Injektion verabreicht, in der Regel zweimal täglich, wie vom Arzt verordnet.
Es ist wichtig, die Behandlung engmaschig zu überwachen, um eine Hypoglykämie, eine häufige Nebenwirkung von Mecasermin, zu vermeiden. Patienten sollten vor der Einnahme des Medikaments Nahrung zu sich nehmen, um dieses Risiko zu verringern.
Nebenwirkungen können Kopfschmerzen, Übelkeit oder Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen. Dieses Medikament wird nicht für Patienten mit aktiven Tumoren oder Überempfindlichkeit gegenüber seinen Inhaltsstoffen empfohlen.
Allgemeine Daten zu INCRELEX 10mg / ml
- Substanz: mecasermin
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W57400001
- Konzentration: 10mg / ml
- Darreichungsform: Injektionslösung
- Verpackungsvolumen: 4ml
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 2778.19 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage INCRELEX 10mg/ml
Vergütungslisten für INCRELEX 10mg / ml Ipsen
C3 - Unterliste C - Abschnitt C3 (Kinder, Schwangere und Wöchnerinnen) mit 100% Rabatt auf den Referenzpreis
Preis
Zuzahlung
Patient
2778.19 RON
2778.19 RON
0.00 RON
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels INCRELEX 10mg / ml Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
INCRELEX 10 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml enthält 10 mg Mecasermin*.
Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 40 mg Mecasermin*.
*Mecasermin ist ein aus Escherichia coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologiegewonnener humaner Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung1 ml enthält 9 mg Benzylalkohol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion)
Farblose bis leicht gelbliche und klare bis leicht opaleszente Flüssigkeit.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Für die Langzeitbehandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2bis 18 Jahren mit bestätigtem schwerem primärem Mangel an Insulin-like Growth Factor-1 (primärer
IGF-1-Mangel).
Schwerer primärer IGF-1-Mangel wird definiert durch:
* Körpergrößen-SDS ≤ -3,0 und
* basale IGF-1-Konzentration unterhalb der 2,5. Perzentile für Alter und Geschlecht und
* Wachstumshormonsuffizienz.
* Ausschluss der sekundären Formen des IGF-1-Mangels wie Unterernährung,
Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz, Schilddrüsenunterfunktion oder chronische Behandlungmit pharmakologischen Dosen von anti-inflammatorischen Steroiden.
Schwerer primärer IGF-1-Mangel umfasst Patienten mit Mutationen im GH-Rezeptor (GHR), mit
Mutationen im Post-GHR-Signalweg und mit IGF-1-Gendefekten; sie haben keinen
Wachstumshormonmangel, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie auf eine Behandlung mit exogengegebenem Wachstumshormon ausreichend ansprechen. Wenn es in einigen Fällen als notwendigangesehen wird, kann der Arzt entscheiden, die Diagnose mit der Durchführung eines IGF-1-
Generationstests zu unterstützen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Mecasermin muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Diagnoseund Therapie von Patienten mit Wachstumsstörungen erfahren ist.
DosierungDie Dosis muss für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Die empfohlene Anfangsdosis von
Mecasermin ist 0,04 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich als subkutane Injektion. Wenn über einen
Zeitraum von mindestens einer Woche keine signifikanten Nebenwirkungen eintreten, kann die Dosisschrittweise von 0,04 mg/kg bis zur maximalen Dosis von 0,12 mg/kg zweimal täglich erhöht werden.
Dosen über 0,12 mg/kg zweimal täglich sollen aufgrund des steigenden Risikos für gutartige undbösartige Neoplasien nicht überschritten werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.8).
Wenn die empfohlene Dosis von dem Patienten nicht vertragen wird, muss eine Behandlung mit einerniedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden. Der Behandlungserfolg muss anhand der
Wachstumsgeschwindigkeit bewertet werden. Die niedrigste Dosis, die in einem Einzelfall mit einemsubstanziellen Wachstumsschub in Verbindung gebracht wurde, ist 0,04 mg/kg zweimal täglich.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Mecasermin ist bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nichterwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.
Dieses Arzneimittel wird deshalb für Kinder im Alter unter 2 Jahren nicht empfohlen.
Besondere PatientenpopulationenLeberfunktionsstörung
Es gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Pharmakokinetik von Mecasermin bei Kindern mit
Leberfunktionsstörung innerhalb dieser speziellen Population von Patienten mit schwerem primärem
IGF-1-Mangel. Es wird empfohlen, wie im Abschnitt Dosierung beschrieben, die Dosis für jeden
Patienten individuell anzupassen.
NierenfunktionsstörungEs gibt nur begrenzte Daten bezüglich der Pharmakokinetik von Mecasermin bei Kindern mit
Nierenfunktionsstörung innerhalb dieser speziellen Population von Patienten mit schwerem primärem
IGF-1-Mangel. Es wird empfohlen, wie im Abschnitt Dosierung beschrieben, die Dosis für jeden
Patienten individuell anzupassen.
Art der AnwendungINCRELEX muss kurz vor oder nach einer Mahlzeit oder einem Imbiss subkutan injiziert werden.
Sollte bei der empfohlenen Dosis trotz ausreichender Nahrungsaufnahme eine Hypoglykämieauftreten, muss die Dosis reduziert werden. Falls der Patient aus irgendeinem Grund keine Nahrungaufnehmen kann, darf dieses Arzneimittel nicht gegeben werden.
Eine präprandiale Glucosemessung wird zu Beginn der Behandlung und bis zur Einstellung einer gutverträglichen Dosis empfohlen. Wenn häufig Symptome einer Hypoglykämie auftreten oder dieseschwer ist, sollte die Blutglucosemessung unabhängig vom präprandialen Zustand und, wenn möglich,auch bei hypoglykämischen Symptomen fortgesetzt werden.
Die Dosis Mecasermin darf keinesfalls erhöht werden, um eine oder mehrere versäumte Dosennachzuholen.
Bei jeder Injektion sollte eine andere Injektionsstelle verwendet werden, um eine Lipohypertrophie zuvermeiden.
INCRELEX sollte nicht intravenös verabreicht werden.
Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Die Lösung sollte sofort nach der Entnahme aus dem Kühlschrank klar sein. Falls die Lösung trüb istoder Partikel aufweist, darf sie nicht injiziert werden.
INCRELEX muss unter Verwendung steriler Einwegspritzen und Einweginjektionsnadeln gegebenwerden. Die verwendeten Spritzen sollten klein genug sein, um das Aufziehen der verordneten Dosismit angemessener Genauigkeit zu ermöglichen.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
INCRELEX ist kontraindiziert bei Kindern und Jugendlichen mit aktiver Neoplasie oder Verdacht auf
Neoplasie, oder mit jeglichem Befund oder Vorerkrankung, die das Risiko für benigne oder maligne
Neoplasien erhöhen.
Falls es Anzeichen für ein Tumorwachstum gibt, muss die Behandlung abgebrochen werden.
INCRELEX enthält Benzylalkohol, deshalb darf es bei Früh- oder Neugeborenen nicht angewendetwerden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Gutartige und bösartige Neoplasien
Es liegt ein erhöhtes Risiko für gutartige und bösartige Neoplasien bei Kindern und Jugendlichen vor,die mit INCRELEX behandelt werden, da IGF-1 bei der Entwicklung und Progression von gutartigenund bösartigen Tumoren eine Rolle spielt.
Nach Markteinführung wurden Fälle von gutartigen und bösartigen Neoplasien bei Kindern und
Jugendlichen, die mit INCRELEX behandelt wurden, berichtet. Diese Fälle repräsentieren eine Reiheverschiedener maligner Erkrankungen, einschließlich seltener, die üblicherweise nicht im Kindesalterauftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die INCRELEX in nicht zugelassenen Indikationen oderhöheren Dosen als empfohlen erhalten, haben vermutlich ein höheres Risiko für die Entwicklung von
Neoplasien. Der aktuelle Wissensstand der IGF-1-Biologie deutet darauf hin, dass IGF-1 an der
Entwicklung von Malignomen in sämtlichen Organen und Gewebearten beteiligt ist. Daher sollen
Ärzte ihre Patienten auf alle Symptome einer möglichen malignen Erkrankung überwachen. Wennsich eine gutartige und bösartige Neoplasie entwickelt, muss die INCRELEX-Behandlung dauerhaftabgesetzt und eine entsprechende fachärztliche Betreuung in Anspruch genommen werden.
Mecasermin ist kein Ersatz für eine Behandlung mit Wachstumshormon.
Mecasermin darf bei Patienten mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Wachstumsförderungangewendet werden.
Aufgrund möglicher insulinähnlicher hypoglykämischer Wirkungen muss Mecasermin kurz vor odernach einer Mahlzeit oder einem Imbiss gegeben werden. Bei kleinen Kindern, Kindern mit
Hypoglykämie in der Anamnese und Kindern mit unregelmäßiger Nahrungsaufnahme ist besondere
Vorsicht geboten. 2-3 Stunden nach Gabe der Dosis sollten die Patienten, insbesondere bei Beginn der
Behandlung mit Mecasermin, keine risikoreichen Tätigkeiten ausüben. Dies gilt, bis eine gutverträgliche Dosis INCRELEX eingestellt ist. Wenn eine Person mit schwerer Hypoglykämiebewusstlos oder anderweitig unfähig ist, Nahrung auf dem normalen Weg aufzunehmen, ist eventuelleine Glucagon-Injektion erforderlich. Bei Personen mit einer Vorgeschichte schwerer Hypoglykämiesollte Glucagon stets verfügbar sein. Bei erstmaliger Verschreibung sollte der Arzt die Eltern über die
Anzeichen, Symptome und Behandlungen einer Hypoglykämie, einschließlich Glucagon-Injektionen,aufklären.
Bei Diabetikern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollte die Dosis von Insulin und/oderanderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln gegebenenfalls reduziert werden.
Vor Beginn der Mecasermin-Behandlung sollte bei allen Patienten ein Echokardiogramm durchgeführtwerden. Das Gleiche gilt für Patienten, deren Behandlung beendet wird. Patienten mit abnormalem
EKG-Befund oder kardiovaskulären Symptomen sollten regelmäßig durch EKG-Verfahren beobachtetwerden.
Über Vergrößerung von lymphatischem Gewebe (z. B. Tonsillen) in Verbindung mit Komplikationenwie Schnarchen, Schlafapnoe und chronischer Mittelohrentzündung wurde bei der Anwendung dieses
Arzneimittels berichtet. Patienten sollten regelmäßig, sowie bei Auftreten von klinischen Symptomen,untersucht werden, um potentielle Komplikationen auszuschließen bzw. um die notwendige
Behandlung einzuleiten.
Über intrakraniellen Hochdruck mit Papillenödem, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und/oder
Erbrechen wurde bei den mit Mecasermin behandelten Patienten, wie auch bei Anwendung vontherapeutischem Wachstumshormon, berichtet. Die mit intrakraniellem Hochdruck assoziierten
Anzeichen und Symptome verschwanden nach Abbruch der Behandlung. Eine funduskopische
Untersuchung sollte bei Behandlungsbeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der
Behandlung mit Mecasermin und beim Auftreten von klinischen Symptomen durchgeführt werden.
Bei Patienten mit schnellem Wachstum kann eine Epiphysenlösung des Hüftkopfes (mit der
Möglichkeit, zu avaskulärer Nekrose zu führen) und ein Fortschreiten der Skoliose auftreten. Währendder Behandlung mit Mecasermin sollte der Patient auf diese Zustände sowie auf andere generell mitder Behandlung mit Wachstumshormon verbundene Symptome und Anzeichen überwacht werden.
Jeder Patient, der zu hinken beginnt oder über Hüftbeschwerden oder Schmerzen im Knie klagt, solltediesbezüglich untersucht werden.
Nach Markteinführung wurden bei mit INCRELEX behandelten Patienten Fälle von
Überempflindlichkeit, Urtikaria, Juckreiz und Rötungen berichtet. Diese wurden sowohl systemischals auch lokal an der Injektionsstelle beobachtet. Es wurden wenige Fälle berichtet, die auf
Anaphylaxie hinwiesen und einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Eltern und Patienten müssendarüber aufgeklärt werden, dass solche Reaktionen möglich sind und dass beim Auftreten einersystemischen allergischen Reaktion die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt aufgesuchtwerden muss.
Bei Patienten, die nach einem Jahr nicht auf die Behandlung ansprechen, sollten andere Behandlungenin Betracht gezogen werden.
Bei Personen mit allergischen Reaktionen auf die IGF-1-Injektion, bei denen nach der Injektionunerwartet hohe IGF-1-Werte im Blut festgestellt werden oder die ohne bekannte Ursache kein
Wachstumsansprechen zeigen, liegt eventuell eine Antikörperreaktion auf injiziertes IGF-1 vor. Dazukann es durch die Produktion von Anti-IGF-1 IgEs, aufrechterhaltenden Antikörpern (sustainingantibodies) beziehungsweise neutralisierenden Antikörpern (neutralising antibodies) kommen. Indiesen Fällen sollten Antikörpertests in Betracht gezogen werden.
Sonstige BestandteileINCRELEX enthält 9 mg/ml Benzylalkohol als Konservierungsmittel.
Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide
Reaktionen hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h., es istnahezu 'natriumfrei“.
RückverfolgbarkeitUm die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Die Dosis von Insulin und/oder anderen hypoglykämisch wirkenden Arzneimitteln solltegegebenenfalls reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Ein negativer Schwangerschaftstest sollte für alle Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der
Mecasermin-Behandlung vorliegen. Es wird empfohlen, dass alle Frauen im gebärfähigen Alterwährend der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
SchwangerschaftBisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten für die Anwendung von Mecasermin bei
Schwangeren vor.
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Dieses Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
StillzeitWährend der Behandlung mit INCRELEX sollten Frauen nicht stillen, da nur unzureichende
Informationen über die Exkretion von Mecasermin in die Muttermilch vorliegen,.
FertilitätMecasermin wurde in einer Teratologie-Studie bei Ratten untersucht; es zeigte keine Wirkung auf den
Fötus bei Dosen von bis zu 16 mg/kg (20-fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis,basierend auf der Körperoberfläche). In einer Teratologie-Studie bei Kaninchen zeigte Mecaserminkeine Wirkung auf den Fötus bei Dosen von 0,5 mg/kg (2-fache der beim Menschen empfohlenen
Maximaldosis, basierend auf der Körperoberfläche). Mecasermin hat keine Auswirkung auf die
Fertilität bei Ratten, die mit intravenös verabreichten Dosen von 0,25, 1 und 4 mg/Tag (bis zu 4-facheder für Menschen empfohlenen Maximaldosis, basierend auf der AUC) behandelt wurden.
Die Wirkung von Mecasermin auf das ungeborene Kind wurde nicht untersucht. Es gibt deshalb keineausreichenden Informationen, um bestimmen zu können, ob ein signifikantes Risiko für den Fötusbesteht. Bei stillenden Müttern wurden keine Studien mit Mecasermin durchgeführt. INCRELEXsollte nicht bei schwangeren oder stillenden Frauen angewendet werden. Ein negativer
Schwangerschaftstest und zuverlässige Verhütungsmethoden sind bei allen prämenopausalen Frauen,die INCRELEX anwenden, erforderlich.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
INCRELEX könnte die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen im Falleeiner hypoglykämischen Episode deutlich beeinträchtigen. Hypoglykämie ist eine sehr häufige
Nebenwirkung
4.8 Nebenwirkungen
Die Daten zu den Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien mit insgesamt 413 Patienten mit
IGF-1-Mangel, darunter 92 Patienten mit schwerem primären IGF-1-Mangel. Weitere Daten wurdennach Markteinführung gesammelt.
Während der klinischen Studien waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen
Kopfschmerzen (44 %), Hypoglykämie (28 %), Erbrechen (26 %), Hypertrophie an der
Injektionsstelle (17 %) und Otitis media (17 %).
Intrakranieller Hochdruck/erhöhter intrakranieller Druck trat bei 4 (0,96 %) der Patienten derklinischen Studien in 7 - 9 Jahre alten nicht vorbehandelten Patienten auf.
Während klinischer Studien in anderen Indikationen mit ca. 300 Patienten, wurde bei 8 % der
Patienten eine lokale und/oder systemische Überempfindlichkeit berichtet. Nach Markteinführungwurde über systemische Überempfindlichkeit, in manchen Fällen mit Hinweis auf Anaphylaxie,berichtet. Lokale allergische Reaktionen wurden auch nach Markteinführung gemeldet.
Einige Patienten könnten Antikörper gegen Mecasermin entwickeln. Die Bildung von Antikörpernführte jedoch zu keinem verminderten Wachstum.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn Tabelle 1 sind sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100) auftretende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien aufgetreten sind, gelistet. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Andere Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung von INCRELEX beobachtet. Da diese
Nebenwirkungen auf freiwilliger Basis aus einer Patientenpopulation unbekannter Größe berichtetwerden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen (nicht bekannt).
Tabelle 1: Nebenwirkungen
Systemorganklasse Nebenwirkungen aus klinischen Nebenwirkungen nach
Studien Markteinführung
Erkrankungen des Blutes und des Häufig: Thymushypertrophie
Lymphsystems
Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt:
Systemische
Überempfindlichkeit(Anaphylaxie,generalisierte Urtikaria,
Angioödem, Dyspnoe),lokale allergische
Reaktionen an der
Injektionsstelle (Juckreiz,
Urtikaria)
Stoffwechsel- und Sehr häufig: Hypoglykämie
Ernährungsstörungen Häufig: Hypoglykämischer Anfall,
HyperglykämiePsychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression,
Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Krämpfe, Schwindel,
Zittern
Gelegentlich: Benignerintrakranieller Hochdruck
Augenerkrankungen Häufig: Papillenödem
Erkrankungen des Ohrs und des Sehr häufig: Otitis media
Labyrinths Häufig: Hypakusis,
Ohrenschmerzen, Mittelohrerguss
Herzerkrankungen Häufig: Herzgeräusch, Tachykardie
Gelegentlich: Kardiomegalie,
Ventrikelhypertrophie,
Mitralklappeninsuffizienz,
Trikuspidalklappeninsuffizienz
Erkrankungen der Atemwege, des Häufig: Schlafapnoe-Syndrom,
Brustraums und Mediastinums Hypertrophie der Adenoide,tonsilläre Hypertrophie, Schnarchen
Erkrankungen des Sehr häufig: Erbrechen, Schmerzen
Gastrointestinaltrakts im Oberbauch
Häufig: Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Häufig: Hauthypertrophie, Nicht bekannt: Alopezie
Unterhautzellgewebes abnormale Haarstruktur
Skelettmuskulatur- und Sehr häufig: Arthralgie, Schmerzen
Bindegewebserkrankungen in den Extremitäten
Häufig: Skoliose, Myalgie
Gutartige, bösartige und Häufig: Melanozytärer Naevus Nicht bekannt: gutartigeunspezifische Neubildungen (einschl. und bösartige Neoplasien
Zysten und Polypen)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane Häufig: Gynäkomastieund der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: Hypertrophie an der
Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelle, Blutergüsse an der
Injektionsstelle
Häufig: Schmerzen an der
Injektionsstelle, Reaktionen an der
Injektionsstelle, Hämatom an der
Injektionsstelle, Erythem an der
Injektionsstelle, Verhärtung an der
Injektionsstelle, Blutung an der
Injektionsstelle, Reizung an der
Injektionsstelle
Gelegentlich: Hautausschlag an der
Injektionsstelle, Schwellung an der
Injektionsstelle, Lipohypertrophie
Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme
Chirurgische und medizinische Häufig: Einsetzen von Ohrröhrchen
Eingriffe
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenNeoplasien
Nach Markteinführung wurden Fälle von gutartigen und bösartigen Neoplasien bei Kindern und
Jugendlichen, die mit INCRELEX behandelt wurden, berichtet. Diese Fälle stellten eine Reiheverschiedener maligner Erkrankungen dar, einschließlich seltener, die üblicherweise nicht im
Kindesalter auftreten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.3).
Systemische/lokale Überempfindlichkeit
Klinische Studie
Während klinischer Studien in anderen Indikationen (ca. 300 Patienten) wurde bei 8 % der Patienteneine lokale und/oder systemische Überempfindlichkeit berichtet. Alle Fälle waren mild oder mäßigausgeprägt und keiner war schwerwiegend.
Nach Markteinführung
Systemische Überempfindlichkeit umfasste Symptome wie Anaphylaxie, generalisierte Urtikaria,
Angioödem und Dyspnoe. Zu den Symptomen der auf Anaphylaxie hinweisenden Fälle gehörten
Nesselausschlag, Angioödem und Dyspnoe. Für einige Patienten war ein Krankenhausaufenthalterforderlich. Bei allen Patienten traten die Symptome bei wiederholter Anwendung nicht wieder auf.
Es wurde auch über lokale allergische Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Üblicherweisehandelte es sich dabei um Juckreiz und Urtikaria.
HypoglykämieVon den 115 Patienten (28 %), die einmal oder mehrmals eine Hypoglykämie hatten, erlitten6 Patienten einmal oder mehrmals einen hypoglykämischen Anfall. Eine symptomatische
Hypoglykämie konnte generell durch eine Mahlzeit oder einen Imbiss kurz vor oder nach der
Anwendung von INCRELEX vermieden werden.
Hypertrophie an der Injektionsstelle
Dies trat bei 71 Patienten (17 %) der klinischen Studien auf und konnte generell auf einenunzureichenden Wechsel der Injektionsstelle zurückgeführt werden. Bei korrektem Wechsel der
Injektionsstellen wurde dieser Zustand behoben.
Tonsilläre Hypertrophie
Dies wurde bei 38 Patienten (9 %) beobachtet, vor allem in den ersten 1 oder 2 Behandlungsjahren; inden Folgejahren war das Wachstum der Tonsillen geringer.
Schnarchen
Dies trat generell im ersten Behandlungsjahr auf und wurde bei 30 Patienten (7 %) berichtet.
Intrakranieller Hochdruck/erhöhter intrakranieller Druck
Dies trat bei 4 Patienten (0,96 %) auf. Bei 2 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen und nichtwieder begonnen. Bei 2 Patienten trat das Ereignis nicht wieder auf, nachdem die INCRELEX-
Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder begonnen wurde. Alle 4 Patienten erholten sich vondiesem Ereignis ohne Spätkomplikationen.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:
4.9 Überdosierung
Eine akute Überdosierung kann Hypoglykämie zur Folge haben.
Die Behandlung bei akuter Überdosierung von Mecasermin sollte auf die Behebung jeglicherhypoglykämischer Wirkungen ausgerichtet sein. Glucose oder Nahrung sollte oral aufgenommenwerden. Wenn die Überdosierung zur Bewusstlosigkeit führt, muss eventuell Glucose intravenös oder
Glucagon parenteral gegeben werden, um die hypoglykämischen Wirkungen umzukehren.
Eine fortdauernde Überdosierung kann zu Anzeichen und Symptomen von Akromegalie oder
Gigantismus führen. Überdosierung kann zu supraphysiologischen IGF-1-Werten führen und das
Risiko für gutartige und bösartige Neoplasien erhöhen.
Im Fall von akuter oder chronischer Überdosierung muss Increlex sofort abgesetzt werden. Wenn die
Increlex-Behandlung wieder aufgenommen wird, darf die empfohlene Dosierung nicht überschrittenwerden (siehe Abschnitt 4.2).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatropinund Somatropin-Agonisten, ATC-Code: H01AC03
Mecasermin ist ein humaner Insulin-like Growth Factor-1 (rh-IGF-1), der durch rekombinante DNA-
Technologie hergestellt wird. IGF-1 besteht aus einer Kette von 70 Aminosäuren mit dreiintramolekularen Disulfidbrücken und einem Molekulargewicht von 7.649 Dalton. Die
Aminosäurensequenz des Produkts ist identisch mit der des endogenen humanen IGF-1. Die Synthesedes rh-IGF-1-Proteins erfolgt in Bakterien (E. coli), die durch Einfügen des menschlichen IGF-1-Gensmodifiziert wurden.
WirkmechanismusDer Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) ist der hormonelle Hauptmediator für Körperwachstum.
Unter normalen Bedingungen bindet das Wachstumshormon an seinen Rezeptor in der Leber und inanderen Weichteilen und stimuliert die Synthese/Sekretion von IGF-1. Im Zielgewebe wird der Typ 1
IGF-1-Rezeptor, welcher zum Insulinrezeptor homolog ist, durch IGF-1 aktiviert und die intrazelluläre
Signalkette ausgelöst, wodurch mehrere Prozesse stimuliert werden, die zum Körperwachstum führen.
Die metabolischen Wirkungen von IGF-1 führen zum Teil zur Stimulierung der Aufnahme von
Glucose, Fettsäuren und Aminosäuren, so dass durch den Stoffwechsel Gewebewachstum gefördertwird.
Pharmakodynamische WirkungenFolgende Wirkungen wurden für endogenes menschliches IGF-1 nachgewiesen:
GewebewachstumSkelettwachstum findet an den Epiphysenfugen am Ende eines wachsenden Knochens statt. Wachstumund Stoffwechsel der Epiphysenfugenzellen werden direkt durch das Wachstumshormon und IGF-1stimuliert.
Organwachstum: Die Behandlung von an IGF-1-Mangel leidenden Ratten mit rh-IGF-1 führt zum
Körper- und Organwachstum.
Zellwachstum: IGF-1-Rezeptoren sind auf den meisten Zell- und Gewebe-Typen vorhanden. IGF-1weist eine mitogene Aktivität auf, die zu einer vermehrten Zellzahl im Körper führt.
KohlenhydratstoffwechselIGF-1 unterdrückt die hepatische Glucoseproduktion, stimuliert die periphere Glucosenutzung undkann den Glucosespiegel im Blut senken und Hypoglykämie verursachen.
IGF-1 hat eine hemmende Wirkung auf die Insulinsekretion.
Knochen-/Mineralstoffwechsel
Zirkulierendes IGF-1 spielt eine wichtige Rolle beim Aufbau und Erhalt der Knochenmasse. IGF-1erhöht die Knochendichte.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitINCRELEX wurde in 5 klinischen Studien untersucht (4 offene und 1 doppelblinde Studie mit
Placebo-Kontrollgruppe). Dabei wurden 92 pädiatrischen Patienten mit schwerem primärem IGF-1-
Mangel Mecasermin-Dosen von 60 bis 120 µg/kg zweimal täglich subkutan gegeben. Die Kriterien fürdie Aufnahme der Patienten in die Studie waren extrem kleiner Körperwuchs, langsames Wachstum,niedrige IGF-1-Serumkonzentration und normale Wachstumshormonsekretion.83 von 92 pädiatrischen Patienten waren zum Studienbeginn (Baseline) nicht mit INCRELEXvorbehandelt und 81 beendeten eine mindestens 1-jährige Behandlung mit INCRELEX.
Baseline-Charakteristika für die 81 Patienten, die in der primären und sekundären
Wirksamkeitsanalyse der Kombination aller Studien untersucht wurden, waren (Mittelwert ± SD):
Chronologisches Alter (Jahre): 6,8 ± 3,8; Altersspanne (Jahre): 1,7 bis 17,5; Größe (cm): 84,1 ± 15,8;
Körpergrößen-SDS: -6,9 ± 1,8; Wachstumsgeschwindigkeit (cm/Jahr): 2,6 ± 1,7;
Wachstumsgeschwindigkeiten-SDS: -3,4 ± 1,6;
IGF-1 (ng/ml): 24,5 ± 27,9; IGF-1-SDS: -4,2 ± 2,0 und Knochenalter (Jahre): 3,8 ± 2,8. Aus dieser
Gruppe hatten 72 (89 %) einen Laron-Syndrom-ähnlichen Phänotyp, 7 (9 %) eine Deletion des
Wachstumshormon-Gens, 1 (1 %) neutralisierende Antikörper gegen das Wachstumshormon und 1(1 %) hatte einen isolierten genetischen Wachstumshormon-Mangel. 46 Patienten (57 %) warenmännlich; 66 (81 %) waren Kaukasier. 74 Patienten (91 %) waren zum Behandlungsbeginn impräpubertären Alter.
Die jährlichen Ergebnisse bezüglich Wachstumsgeschwindigkeit, Wachstumsgeschwindigkeiten-SDSund Körpergrößen-SDS sind bis zum Jahr 8 in Tabelle 2 aufgeführt. Bei 75 Patienten waren die Datenzur Wachstumsgeschwindigkeit vor Behandlungsbeginn verfügbar. Die Wachstumsgeschwindigkeiteneines gegebenen Behandlungsjahres wurden mit Hilfe des gepaarten t-Tests mit den vor der
Behandlung erfassten Wachstumsgeschwindigkeiten der gleichen Patienten, die das Behandlungsjahrabgeschlossen hatten, verglichen. Die Wachstumsgeschwindigkeit blieb von Jahr 2 bis Jahr 8statistisch höher als die der Baseline. Für die 21 nicht vorbehandelten Patienten mit fast
Erwachsenengröße war der Mittelwert (± SD) des Unterschieds zwischen der beobachteten und dervon Laron-Patienten erwarteten Größenzunahme etwa 13 cm (± 8 cm) nach durchschnittlich 11
Behandlungsjahren.
Tabelle 2: Jährliche Wachstumsergebnisse nach Anzahl der INCRELEX-Behandlungsjahre
Vor Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 Jahr 6 Jahr 7 Jahr 8
Bhdlg.
Wachstumsge-schwindigkeit(cm/Jahr)
N 75 75 63 62 60 53 39 25 19
Mittelwert (SD) 2,6 (1,7) 8,0 (2,3) 5,9 (1,7) 5,5 (1,8) 5,2 (1,5) 4,9 (1,5) 4,8 4,3 (1,5) 4,4 (1,5)(1,4)
Mittelwert (SD) für +5,4 +3,2 +2,8 +2,5 +2,1 (2,1) +1,9 +1,4 +1,3
Abweichungen vom (2,6) (2,6) (2,4) (2,5) (2,1) (2,2) (2,8)
Vor Bhdlg.-Wertp-Wert für <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,000 0,0042 0,0486
Abweichungen vom 1
Vor Bhdlg.-Wert [1]
Wachstumsge-schwindigkeiten-SDS
N 75 75 62 62 58 50 37 22 15
Mittelwert (SD) -3,4 (1,6) 1,7 (2,8) -0,0 -0,1 -0,2 -0,3 (1,7) -0,2 -0,5 (1,7) -0,2 (1,6)(1,7) (1,9) (1,9) (1,6)
Mittelwert (SD) für +5,2 +3,4 +3,3 +3,2 +3,2 (2,1) +3,3 +3,0 +3,3
Abweichungen vom (2,9) (2,4) (2,3) (2,1) (2,0) (2,1) (2,7)
Vor Bhdlg.-Wertp-Wert für <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 <0,000 <0,0001 0,0003
Abweichungen vom 1
Vor Bhdlg.-Wert [1]
Körpergrößen-SDS
N 81 81 67 66 64 57 41 26 19
Mittelwert (SD) -6,9 (1,8) -6,1 -5,6 -5,3 -5,1 -5,0 (1,7) -4,9 -4,9 (1,7) -5,1 (1,7)(1,8) (1,7) (1,7) (1,7) (1,6)
Mittelwert (SD) für +0,8 +1,2 +1,4 +1,6 +1,7 (1,3) +1,8 +1,7 +1,7
Abweichungen vom (0,6) (0,9) (1,1) (1,2) (1,1) (1,0) (1,0)
Vor Bhdlg.-Wertp-Wert für <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,000 0,0001 <0,0001
Abweichungen vom 1
Vor Bhdlg.-Wert [1]
Vor Bhdlg. = Vor der Behandlung; SD = Standardabweichung; SDS = Standard-Deviation-Score[1] p-Werte für den Vergleich mit “Vor Bhdlg.-Werten“ wurden mit Hilfe des gepaarten t-Tests berechnet.
Bei Patienten mit verfügbaren Daten zum Knochenalter, die mindestens 6 Jahre nach Beginn der
Behandlung umfassten, war die durchschnittliche Zunahme der Knochenalterung vergleichbar mit derdurchschnittlichen Zunahme des chronologischen Alters. Für diese Patienten scheint es, bezogen aufdas chronologische Alter, kein signifikantes Fortschreiten der Knochenalterung zu geben.
Die Wirksamkeit ist dosisabhängig. Die Dosis von 120 μg/kg zweimal täglich subkutan war mit dergrößten Wachstumsantwort assoziiert.
Von allen Probanden (n = 92), die bezüglich Sicherheit überprüft wurden, berichteten 83 % übermindestens ein unerwünschtes Ereignis im Verlauf der Studien. Es gab während der Studien keine
Todesfälle. Kein Patient hat die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
Hypoglykämie war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung und das Verhältnis von Mahlzeitenund Dosierung muss angemessen beachtet werden.
Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung nicht möglich war, vollständige
Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die absolute subkutane Bioverfügbarkeit von Mecasermin bei Patienten mit schwerem primärem IGF-1-Mangel wurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von Mecasermin nach subkutaner Gabe beigesunden Personen liegt bei ungefähr 100 %.
VerteilungIm Blut wird IGF-1 an 6 IGF-bindende Proteine (IGFBP) gebunden, dabei werden ca. 80 % in einem
Komplex mit IGFBP-3 und einer säurelabilen Untereinheit gebunden. IGFBP-3 liegt bei Patienten mitschwerem primärem IGF-1-Mangel reduziert vor, was eine erhöhte Clearance von IGF-1 bei diesen
Patienten im Vergleich zu gesunden Personen zur Folge hat. Nach subkutaner Gabe von INCRELEXmit einer Mecasermin-Dosis von 0,045 mg/kg bei 12 Patienten mit schwerem primärem IGF-1-
Mangel wurde das gesamte IGF-1-Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SD) auf 0,257 ± 0,073 l/kggeschätzt, wobei sich dieses schätzungsweise mit höheren Mecasermin-Dosen erhöhen wird. Über die
Konzentration von ungebundenem IGF-1 nach der Anwendung von INCRELEX liegen nur begrenzt
Informationen vor.
BiotransformationDie Metabolisierung von IGF-1 wurde sowohl in der Leber als auch in den Nieren nachgewiesen.
EliminationDie durchschnittliche terminale Halbwertszeit t1/2 des gesamten IGF-1 wird nach einer subkutanen
Gabe von 0,12 mg/kg bei 3 pädiatrischen Patienten mit schwerem primärem IGF-1-Mangel auf5,8 Stunden geschätzt. Die IGF-1-Gesamtclearance ist invers proportional zu den IGFBP-3-
Konzentrationen, und die systemische IGF-1-Gesamtclearance wird auf 0,04 l/h/kg bei 3 mg/l IGFBP-3 in 12 Patienten geschätzt.
Besondere PatientenpopulationenÄltere Menschen
Die Pharmakokinetik von INCRELEX bei Patienten im Alter über 65 Jahren wurde nicht untersucht.
Kinder
Die Pharmakokinetik von INCRELEX bei Patienten im Alter unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
GeschlechtBei Jugendlichen mit primärem IGF-1-Mangel und bei gesunden Erwachsenen wurden keineersichtlichen pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Männern und Frauen festgestellt.
Ethnische HerkunftEs liegen keine Informationen vor.
Nierenbeeinträchtigung
Es wurden keine Untersuchungen bei Kindern mit Nierenbeeinträchtigung durchgeführt.
Leberbeeinträchtigung
Es wurden keine Untersuchungen zur Bestimmung der Auswirkung einer Leberbeeinträchtigung aufdie Pharmakokinetik von Mecasermin durchgeführt.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.
Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien, sondern in Tiermodellen unter Anwendung von
Konzentrationen, die mit den klinischen Expositionskonzentrationen vergleichbar sind, beobachtetwurden und die für die klinische Anwendung eventuell relevant sind, waren:
ReproduktionstoxizitätDie Reproduktionstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen nach intravenöser Gabe, jedoch nichtnach subkutaner Anwendung (die normale klinische Art) untersucht. Diese Studien lassen nicht aufdirekte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität und Schwangerschaft schließen, aberaufgrund des unterschiedlichen Anwendungsweges ist die Relevanz dieser Ergebnisse unklar. Die
Übertragung von Mecasermin durch die Plazenta wurde nicht untersucht.
Karzinogenes PotentialMecasermin wurde Sprague-Dawley-Ratten mit einer Dosis von 0, 0,25, 1, 4 und 10 mg/kg/Tag bis zu2 Jahre lang subkutan gegeben. Eine erhöhte Inzidenz von medullärer Nebennierenhyperplasie und
Phäochromozytom wurde bei männlichen Ratten bei Dosen von 1 mg/kg/Tag und höher (gleich odermehr als das 1-fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis, basierend auf der AUC) und beiweiblichen Ratten auf allen Dosisebenen (gleich oder mehr als das 0,3-fache der beim Menschenempfohlenen Maximaldosis, basierend auf der AUC) beobachtet.
Eine erhöhte Inzidenz von Keratoakanthomen der Haut wurde bei männlichen Ratten bei Dosen von 4und 10 mg/kg/Tag beobachtet (gleich oder mehr als das 4-fache der beim Menschen empfohlenen
Maximaldosis, basierend auf der AUC). Eine erhöhte Inzidenz von Brustdrüsenkarzinom wurde beimännlichen und weiblichen Ratten bei Dosen von 10 mg/kg/Tag beobachtet (gleich dem 7-fachen derbeim Menschen empfohlenen Maximaldosis, basierend auf der AUC). Eine hohe Mortalität, sekundärzur IGF-1-induzierten Hypoglykämie, wurde in den Studien zur Karzinogenese beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Polysorbat 20Essigsäure 99 %
Natriumacetat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
5 Jahre
Nach AnbruchDie chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 30 Tage bei 2°C bis 8°Cnachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch maximal 30 Tage bei 2ºC bis 8ºCgelagert werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
5 ml-Durchstechflasche (Glastyp I), die mit einem Stopfen (Chlor-butyl/Isoprenpolymer) und einer
Kappe (farbiger Kunststoff) verschlossen ist.
Jede Durchstechflasche enthält 4 ml Lösung.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
INCRELEX wird als Lösung zur mehrfachen Anwendung geliefert.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Stand der Information:
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.