IMRALDI 40mg / 0.8ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Imraldi 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Imraldi 40 mg Injektionslösung im Fertigpen

Imraldi 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Einzeldosis-Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab.

Imraldi 40 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Einzeldosis-Fertigpen mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab.

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Dieses Arzneimittel enthält 20,0 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare, farblose Lösung.

Imraldi ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur

- Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen

Patienten, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika, einschließlich

Methotrexat, angesprochen haben.

- Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen,die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Imraldi kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere

Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden.

Adalimumab reduziert in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologischnachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Imraldi ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulärenjuvenilen idiopathischen Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren, die nur unzureichend aufein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Imraldikann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit

Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden (zur Wirksamkeit bei der

Monotherapie siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Adalimumabnicht untersucht.

Imraldi ist zur Behandlung der aktiven Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Patienten indiziert, die6 Jahre und älter sind und die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen habenoder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben (siehe Abschnitt 5.1).

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven ankylosierenden Spondylitis bei

Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der schweren axialen Spondyloarthritis ohne Röntgennachweiseiner AS, aber mit objektiven Anzeichen der Entzündung durch erhöhtes CRP und/oder MRT, bei

Erwachsenen, die nur unzureichend auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen habenoder bei denen eine Unverträglichkeit gegenüber diesen vorliegt.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis (Arthritispsoriatica) bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf eine vorherige Basistherapie angesprochenhaben.

Adalimumab reduziert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungender peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung(siehe Abschnitt 5.1) und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasisbei erwachsenen Patienten, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und

Jugendlichen ab dem Alter von 4 Jahren, die nur unzureichend auf eine topische Therapie und

Phototherapien angesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Hidradenitis suppurativa(HS) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf einekonventionelle systemische HS-Therapie ansprechen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Imraldi ist indiziert zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn beierwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem

Glukokortikoid und/oder einem Immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben oder dieeine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapiekontraindiziert ist.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei

Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle

Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie und einem Glukokortikoid und/oder einem

Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen

Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Glukokortikoide und 6-

Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapiekontraindiziert ist.

Imraldi wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosabei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf einekonventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder

Azathioprin (AZA), angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen

Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der nicht infektiösen Uveitis intermedia, Uveitis posterior und

Panuveitis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf Kortikosteroide angesprochen haben,eine Kortikosteroid sparende Behandlung benötigen oder für die eine Behandlung mit

Kortikosteroiden nicht geeignet ist.

Imraldi ist indiziert zur Behandlung der chronischen nicht infektiösen Uveitis anterior bei Kindernund Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapieangesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder fürdie eine konventionelle Therapie nicht geeignet ist.

Die Behandlung mit Imraldi sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von Krankheitszuständen, für die Imraldi indiziert ist, eingeleitet und überwacht werden.

Augenärzten wird angeraten, vor der Einleitung einer Imraldi-Therapie einen entsprechenden

Spezialisten zurate zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die mit Imraldi behandelt werden, sollteder Patientenpass ausgehändigt werden.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten Imraldi selbstinjizieren, falls ihr Arzt dies für angemessen hält und medizinische Nachuntersuchungen nach Bedarferfolgen.

Während der Behandlung mit Imraldi sollten andere Begleittherapien (z. B. Glukokortikoide und/oder

Immunsuppressiva) optimiert werden.

Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von Imraldi40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird. Die Anwendungvon Methotrexat sollte während der Behandlung mit Imraldi fortgesetzt werden.

Die Gabe von Glukokortikoiden, Salizylaten, nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAR) oder

Analgetika kann während der Behandlung mit Imraldi fortgesetzt werden. Bezüglich der Kombinationmit anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika als Methotrexat siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Einige der Patienten, die ausschließlich mit Adalimumab behandelt werden und nur unzureichend auf

Imraldi 40 mg jede zweite Woche ansprechen, könnten von einer Erhöhung der Dosis auf 40 mg jede

Woche oder 80 mg jede zweite Woche profitieren.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalbvon 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten,der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals überdacht werden.

Eine Dosisunterbrechung kann erforderlich sein, z. B. vor einer Operation oder beim Auftreten einerschweren Infektion.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass nach einer Unterbrechung von 70 Tagen oder längerdie Wiederaufnahme der Adalimumab-Therapie zu der gleichen Größenordnung des klinischen

Ansprechens und einem ähnlichen Sicherheitsprofil wie vor der Dosisunterbrechung führte.

Ankylosierende Spondylitis, axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS und Psoriasis-

Arthritis

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer

AS oder bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von Imraldi 40 mg

Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalbvon 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten,der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals überdacht werden.

Die empfohlene Dosierung von Imraldi für erwachsene Patienten mit Psoriasis beträgt 80 mg

Adalimumab, subkutan als Induktionsdosis verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab subkutan jedezweite Woche, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis.

Bei Patienten, die 16 Wochen lang nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte eine

Weiterbehandlung sorgfältig geprüft werden.

Nach 16 Wochen kann bei Patienten, die unzureichend auf Imraldi 40 mg jede zweite Wocheansprechen, eine Erhöhung der Dosis auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche von

Nutzen sein. Bei Patienten, die auch nach Erhöhung der Dosis unzureichend ansprechen, sollten

Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Behandlung mit 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite

Wochesorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Erreichen eines ausreichenden

Ansprechens mit 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche, kann die Dosis anschließend auf40 mg jede zweite Woche reduziert werden.

Die empfohlene Dosis von Imraldi für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa (HS)beträgt anfänglich 160 mg an Tag 1 (verabreicht als vier Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tagesoder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von80 mg zwei Wochen später an Tag 15 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines

Tages). Zwei Wochen später (Tag 29) wird die Behandlung mit einer Dosis von 40 mg jede Wocheoder 80 mg jede zweite Woche (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages)fortgesetzt. Falls notwendig, kann eine Antibiotikatherapie während der Behandlung mit Imraldiweitergeführt werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Imralditäglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei

Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte die Behandlung unterbrochen werden, kann die Behandlung mit Imraldi 40 mg jede Wocheoder 80 mg jede zweite Woche wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Induktionsdosis für Imraldi beträgt bei Erwachsenen mit mittelschwerem bisschwerem, aktivem Morbus Crohn 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg in Woche 2. Ist einschnelleres Ansprechen auf die Therapie erforderlich, kann die Dosis auf 160 mg in

Woche 0 (verabreicht als vier Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionenvon 40 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) gefolgt von 80 mg in Woche 2 (verabreichtals zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages) erhöht werden, allerdings sollte beachtetwerden, dass dies das Risiko für unerwünschte Ereignisse während der Therapieeinleitung erhöht.

Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jedezweite Woche. Wenn Imraldi abgesetzt wurde, kann es erneut verabreicht werden, wenn die

Anzeichen und Symptome der Erkrankung wieder auftreten. Zu einer erneuten Verabreichung nachmehr als 8 Wochen seit der letzten Dosis liegen nur wenige Erfahrungen vor.

Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäß den klinischen Empfehlungenausgeschlichen werden.

Patienten, bei deren Behandlung mit Imraldi 40 mg jede zweite Woche ein Wirkverlust auftritt,können von einer Erhöhung der Dosis auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Wocheprofitieren.

Einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, können von einer

Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine weitere Behandlung von

Patienten, die in diesem Zeitraum nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte sorgfältigabgewogen werden.

Die empfohlene Induktionsdosis für Imraldi beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (verabreichtals vier Injektionen von 40 mg innerhalbeines Tages oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) und80 mg in Woche 2 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages). Nach der

Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite

Woche.

Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäß den klinischen Empfehlungenausgeschlichen werden.

Patienten, bei deren Behandlung mit Imraldi 40 mg jede zweite Woche ein Wirkverlust auftritt,können von einer Erhöhung der Dosis auf 40 mg Imraldi jede Woche oder 80 mg jede zweite Wocheprofitieren.

Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die

Behandlung mit Imraldi nicht fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosierung von Imraldi für erwachsene Patienten mit Uveitis beträgt 80 mg als

Induktionsdosis, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der

Induktionsdosis. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Einleitung von Imraldi als Monotherapievor. Die Behandlung mit Imraldi kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nichtbiologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von

Kortikosteroiden kann gemäß gängiger klinischer Praxis ab zwei Wochen nach der Einleitung der

Behandlung mit Imraldi ausgeschlichen werden.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe

Abschnitt 5.1).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Adalimumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann nichtgegeben werden.

Imraldi Fertigspritze und Fertigpen stehen nur als 40 mg-Dosis zur Verfügung. Es ist daher nichtmöglich, Imraldi Fertigspritze und Fertigpen bei Kindern und Jugendlichen anzuwenden, die wenigerals eine volle 40 mg-Dosis benötigen. Ist eine andere Dosis erforderlich, sind andere

Darreichungsformen, die eine solche Dosierung ermöglichen, anzuwenden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren

Die empfohlene Dosis von Imraldi wird für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren anhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 1). Imraldi wirdjede zweite Woche subkutan injiziert.

Tabelle 1

Imraldi-Dosis für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema10 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Ein klinisches Ansprechen wird üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht. Die

Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht,nochmals sorgfältig überdacht werden.

Es gibt in diesem Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern unter2 Jahren.

Die empfohlene Dosis von Imraldi für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis ab einem Altervon 6 Jahren wird anhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 2). Imraldi wird jede zweite Wochesubkutan injiziert.

Tabelle 2

Imraldi-Dosis für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema15 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Adalimumab wurde bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die jünger als 6 Jahre sind,nicht untersucht.

Die empfohlene Imraldi-Dosis wird für Patienten mit Plaque-Psoriasis im Alter von 4 bis 17 Jahrenanhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 3). Imraldi wird subkutan injiziert.

Tabelle 3

Imraldi-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema

Anfangsdosis von 20 mg, gefolgt15 kg bis < 30 kg von einer Dosis von 20 mg jedezweite Woche, beginnend eine

Woche nach der Anfangsdosis

Anfangsdosis von 40 mg, gefolgt≥ 30 kg von einer Dosis von 40 mg jedezweite Woche, beginnend eine

Woche nach der Anfangsdosis

Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser

Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Imraldi angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und

Behandlungsdauer die oben beschriebene Anleitung befolgt werden.

Die Sicherheit von Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis wurde fürdurchschnittlich 13 Monate beurteilt.

Es gibt in diesem Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern unter4 Jahren.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Kindern und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem

Gewicht von mindestens 30 kg)

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit Hidradenitissuppurativa (HS). Die Dosierung von Adalimumab bei diesen Patienten wurde inpharmakokinetischen Modellen und Simulationen bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Imraldi beträgt 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg jede zweite Wocheab Woche 1 als subkutane Injektion.

Bei jugendlichen Patienten, die unzureichend auf 40 mg Imraldi jede zweite Wochen ansprechen,kann eine Erhöhung der Dosis auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche erwogenwerden.

Falls notwendig, kann eine Antibiotikatherapie während der Behandlung mit Imraldi weitergeführtwerden. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Imraldi täglich einetopische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei

Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte die Behandlung unterbrochen werden, kann die Behandlung mit Imraldi 40 mg jede Wocheoder 80 mg jede zweite Woche wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Langzeitbehandlung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe

Daten zu Erwachsenen in Abschnitt 5.1).

Es gibt in diesem Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern unter12 Jahren.

Die empfohlene Dosis von Imraldi für Patienten mit Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren wirdanhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 4). Imraldi wird subkutan injiziert.

Tabelle 4

Imraldi-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Gewicht des Anfangsdosis Erhaltungsdosis,

Patienten beginnend in

Woche 4

* 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die< 40 kg Therapie erforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass 20 mg jede zweitebei einer höheren Induktionsdosis auch das Risiko für Woche

Nebenwirkungen höher sein kann - folgende Dosis angewandtwerden:

* 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2

* 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die≥ 40 kg Therapie erforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass 40 mg jede zweitebei einer höheren Induktionsdosis auch das Risiko für Woche

Nebenwirkungen höher sein kann - folgende Dosis angewandtwerden:

* 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2

Patienten, die unzureichend ansprechen, können unter Umständen von einer Erhöhung der Dosisprofitieren:

* < 40 kg: 20 mg jede Woche

* ≥ 40 kg: 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der bis Woche 12 nicht angesprochen hat,nochmals sorgfältig überdacht werden.

Es gibt in diesem Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern unter6 Jahren.

Die empfohlene Dosis von Imraldi für Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Colitis ulcerosawird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 5). Imraldi wird subkutan injiziert.

Tabelle 5. Imraldi-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Colitis ulcerosa

Gewicht des Anfangsdosis Erhaltungsdosis,

Patienten beginnend in Woche 4*

* 80 mg in Woche 0 (verabreicht als zwei

Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages)< 40 kg und * 40 mg jede zweite Woche

* 40 mg in Woche 2 (verabreicht als eine

Injektion von 40 mg)

* 160 mg in Woche 0 (verabreicht als vier

Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages≥ 40 kg oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tagan zwei aufeinanderfolgenden Tagen) und * 80 mg jede zweite Woche

* 80 mg in Woche 2 (verabreicht als zwei

Injektionen von 40 mg innerhalb eines Tages)

* Kinder, die 18 Jahre alt werden, während sie mit Imraldi behandelt werden, sollten die jeweilsverordnete Erhaltungsdosis beibehalten.

Die Fortsetzung der Therapie länger als 8 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser

Zeitspanne keine Anzeichen eines Ansprechens aufweisen, sorgfältig abgewogen werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Imraldi bei Kindern, die jünger als 6 Jahresind.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Imraldi auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Es gibt in den Anwendungsgebieten ankylosierende Spondylitis und Psoriasis-Arthritis keinenrelevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen.

Die empfohlene Dosis von Imraldi bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis ab einem Alter von2 Jahren wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 6). Imraldi wird subkutan injiziert.

Es gibt keine Erfahrungen für die Behandlung der Uveitis bei Kindern und Jugendlichen mit

Adalimumab ohne die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat.

Tabelle 6

Imraldi-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Uveitis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema< 30 kg 20 mg jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat

Wenn mit der Imraldi-Therapie begonnen wird, kann eine Woche vor Beginn der Erhaltungstherapieeine Induktionsdosis von 40 mg bei Patienten < 30 kg bzw. 80 mg bei Patienten ≥ 30 kg verabreichtwerden. Zur Anwendung einer Adalimumab-Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren sind keineklinischen Daten vorhanden (siehe Abschnitt 5.2).

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe

Abschnitt 5.1).

Imraldi wird mittels subkutaner Injektion verabreicht. Die vollständige Anweisung für die

Anwendung findet sich in der Packungsbeilage.

Um eine volle Dosis von 40 mg anzuwenden, stehen den Patienten eine 40 mg-Fertigspritze und ein40 mg-Fertigpen zur Verfügung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen(siehe Abschnitt 4.4).

Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, sind für schwere Infektionen empfänglicher.

Eine beeinträchtigte Lungenfunktion kann das Risiko für die Entwicklung von Infektionen erhöhen.

Patienten müssen daher im Hinblick auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während undnach der Behandlung mit Imraldi engmaschig überwacht werden. Da die Elimination von

Adalimumab bis zu vier Monate dauern kann, sollte die Überwachung während dieses Zeitraumsfortgesetzt werden.

Eine Behandlung mit Imraldi sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischeroder lokalisierter Infektionen, erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei

Patienten, die Tuberkulose ausgesetzt waren und bei Patienten, die in Hochrisikogebiete von

Tuberkulose oder von endemischen Mykosen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder

Blastomykose gereist sind, müssen vor Beginn der Therapie Risiko und Vorteile einer Behandlungmit Imraldi sorgfältig überdacht werden (siehe Andere opportunistische Infektionen).

Patienten, bei denen sich unter Behandlung mit Imraldi eine neue Infektion entwickelt, solltenengmaschig beobachtet werden und sich einer vollständigen diagnostischen Beurteilung unterziehen.

Tritt bei einem Patienten eine schwere Infektion oder Sepsis neu auf, sollte Imraldi so lange abgesetztwerden und eine geeignete antibakterielle oder antimykotische Therapie eingeleitet werden, bis die

Infektion unter Kontrolle ist.

Der behandelnde Arzt sollte die Anwendung von Imraldi bei Patienten mit anamnestisch bekanntenrezidivierenden Infektionen sowie mit Grunderkrankungen und Begleitmedikationen, die das

Entstehen von Infektionen begünstigen, darunter auch die gleichzeitige medikamentöse Behandlungmit Immunsuppressiva, mit Vorsicht abwägen.

Schwere Infektionen einschließlich Sepsis aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven

Pilz-, Parasiten-, viralen oder anderen opportunistischen Infektionen, wie z. B. Listeriose,

Legionellose und Pneumocystisinfektion, sind im Zusammenhang mit Adalimumab beschriebenworden.

Andere schwere Infektionen in klinischen Studien schließen Pneumonie, Pyelonephritis, septische

Arthritis und Septikämie ein. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Verbindung mit Infektionenwurde berichtet.

Es gab Berichte von Tuberkulose, einschließlich Reaktivierung und Tuberkuloseneuerkrankungen, bei

Patienten, die Adalimumab erhielten. Die Berichte umfassten pulmonale und extrapulmonale (d. h.disseminierte) Tuberkulosefälle.

Vor Beginn der Behandlung mit Imraldi müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive('latente“) Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung sollte eine eingehendemedizinische Anamnese des Patienten gehören. Diese sollte eine persönliche

Tuberkulosevorerkrankung, mögliche frühere Kontakte zu Personen mit aktiver Tuberkulose und einefrühere bzw. derzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva abklären. Geeignete Screeningtests (d. h.

Tuberkulinhauttest und Röntgen-Thoraxaufnahme) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden(nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung und

Ergebnisse dieser Tests auf dem Patientenpass zu dokumentieren. Verschreibende Ärzte werden andas Risiko der falsch negativen Ergebnisse des Tuberkulinhauttests, insbesondere bei schwererkrankten oder immunsupprimierten Patienten, erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Imraldi nicht eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.3).

In allen nachstehend beschriebenen Situationen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Imraldi-

Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Bei Verdacht auf latente Tuberkulose sollte ein in der Tuberkulosebehandlung erfahrener Arztaufgesucht werden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Imraldi eine geeignete

Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den nationalen Empfehlungen begonnen werden.

Eine Tuberkuloseprophylaxe vor Beginn der Behandlung mit Imraldi sollte ebenfalls bei Patientenerwogen werden, bei denen trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktorenfür Tuberkulose gegeben sind und bei Patienten mit anamnestisch bekannter latenter oder aktiver

Tuberkulose, wenn unklar ist, ob eine adäquate Behandlung durchgeführt wurde.

Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von Tuberkulosereaktivierung bei Patienten, die mit

Adalimumab behandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich gegen aktive

Tuberkulose behandelt worden waren, entwickelten unter der Behandlung mit Adalimumab erneuteine Tuberkulose.

Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Behandlungmit Imraldi zu klinischen Anzeichen/Symptomen kommt, die auf eine Tuberkuloseinfektion hinweisen(z. B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur,

Teilnahmslosigkeit).

Opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, wurden bei Patientenbeobachtet, die Adalimumab erhielten. Diese Infektionen wurden nicht lückenlos bei Patientenerkannt, die TNF-Antagonisten anwendeten. Dies führte zu Verzögerungen bei der geeigneten

Therapie, manchmal mit tödlichem Ausgang.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust,

Schweißausbrüche, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder eine andere schwere systemische

Erkrankung mit oder ohne gleichzeitigem Schock entwickeln, ist eine invasive Pilzinfektion zubefürchten. Die Verabreichung von Imraldi muss sofort unterbrochen werden. Bei diesen Patientensollten die Diagnose und die Einleitung einer empirischen Antimykotikatherapie mit einem Arztabgesprochen werden, der in der Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen Erfahrunghat.

Die Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die einen TNF-Antagonisten, einschließlich

Adalimumab, erhielten und chronische Träger dieses Virus waren (d. h. HBsAg-positiv). Einige Fällenahmen einen tödlichen Ausgang. Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Imraldi auf eine

HBV-Infektion untersucht werden. Patienten, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestetwurden, sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, der Fachkenntnisse zur Behandlung von Hepatitis

B hat.

Träger von HBV, die eine Behandlung mit Imraldi benötigen, müssen engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesamten Therapie als auch mehrere

Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Es gibt keine ausreichenden Daten zur

Vorbeugung einer HBV-Reaktivierung durch eine antivirale Therapie bei Patienten, die mit TNF-

Antagonisten behandelt werden und Träger von HBV sind. Patienten, bei denen eine HBV-

Reaktivierung auftritt, müssen Imraldi absetzen, und eine effektive antivirale Therapie mit geeigneterunterstützender Behandlung muss eingeleitet werden.

TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab, wurden in seltenen Fällen mit dem neuen Auftretenoder der Verstärkung der klinischen Symptomatik und/oder dem radiologischen Nachweis vondemyelinisierenden Erkrankungen im zentralen Nervensystem, einschließlich multipler Sklerose und

Optikusneuritis, und demyelinisierenden Erkrankungen im peripheren Nervensystem, einschließlich

Guillain-Barré-Syndrom, in Verbindung gebracht. Die Verordnung von Imraldi sollte bei Patientenmit vorbestehenden oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS oder desperipheren Nervensystems vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden. Tritt eine dieser

Erkrankungen auf, sollte in Betracht gezogen werden Imraldi abzusetzen. Es besteht ein bekannter

Zusammenhang zwischen einer Uveitis intermedia und demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS.

Patienten mit nicht infektiöser Uveitis intermedia sollten vor der Einleitung einer Imraldi-Therapieund regelmäßig während der Behandlung neurologisch untersucht werden, um vorbestehende oderbeginnende demyelinisierende Erkrankungen des ZNS zu erfassen.

In klinischen Studien waren schwerwiegende allergische Reaktionen in Verbindung mit Adalimumabselten. Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit Adalimumab wurden inklinischen Studien gelegentlich beobachtet. Es gibt Berichte zum Auftreten von schwerwiegendenallergischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, nach Verabreichung von

Adalimumab. Falls eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische

Reaktionen auftreten, sollte Imraldi sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitetwerden.

In einer Studie mit 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden,ergab sich kein Beleg für eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten

Typ, für eine Abnahme der Immunglobulinkonzentration oder für Veränderungen der Zahl von

Effektor-T-, B-, NK-Zellen, Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

Innerhalb kontrollierter Phasen von klinischen Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonistenim Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von malignen Erkrankungen, einschließlich Lymphome,beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten. In der Phase nach Markteinführung wurden Fälle von

Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Die

Risikoeinschätzung wird dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehenderrheumatoider Arthritis und hoch aktiver entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für

Lymphome und Leukämie besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risikofür die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie und anderen malignen Erkrankungen bei Patienten,die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Maligne Erkrankungen, von denen einige tödlich waren, wurden bei Kindern, Jugendlichen undjungen Erwachsenen (bis 22 Jahre), die mit TNF-Antagonisten behandelt wurden (Therapieeinleitung≤ 18 Jahre), einschließlich Adalimumab in der Phase nach Markteinführung, berichtet. Annähernd die

Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die anderen Fälle stellten eine Vielfalt verschiedener maligner

Erkrankungen dar und umfassten auch seltene maligne Erkrankungen, die üblicherweise mit

Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Ein Risiko für die Entwicklung maligner

Erkrankungen kann bei Kindern und Jugendlichen unter der Behandlung mit TNF-Antagonisten nichtausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fällevon hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hateinen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Einige derhepatosplenalen T-Zell-Lymphome sind bei jungen Erwachsenen aufgetreten, die Adalimumab in

Kombination mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer chronisch entzündlichen

Darmerkrankung erhielten. Ein mögliches Risiko von Adalimumab in Kombination mit Azathioprinoder 6-Mercaptopurin sollte sorgfältig geprüft werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei

Patienten, die mit Imraldi behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen

T-Zell-Lymphoms besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Erkrankung in der

Vorgeschichte eingeschlossen wurden oder in denen die Behandlung mit Adalimumab bei Patientenfortgesetzt wurde, nachdem sich eine maligne Erkrankung entwickelte. Daher sollte zusätzliche

Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten mit Adalimumab angewandt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der

Vorgeschichte oder Psoriasispatienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor undwährend der Behandlung mit Imraldi auf das Vorliegen von nicht melanomartigen Hauttumorenuntersucht werden. Ebenso wurde das Auftreten von Melanomen und Merkelzellkarzinomen bei

Patienten, die mit TNF-Antagonisten einschließlich Adalimumab behandelt wurden, berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung eines anderen TNF-

Antagonisten, Infliximab, bei Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer obstruktiver

Lungenerkrankung (COPD) wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu

Kontrollpatienten mehr maligne Erkrankungen, meistens der Lunge oder des Kopfes und Halses,berichtet. Alle Patienten waren in der Vorgeschichte starke Raucher. Daher müssen TNF-

Antagonisten bei COPD-Patienten mit Vorsicht angewendet werden, ebenso bei Patienten miterhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen als Folge starken Rauchens.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die

Entwicklung von Dysplasien oder kolorektalen Karzinomen beeinflusst. Alle Patienten mit Colitisulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder kolorektales Karzinom haben (z. B. Patientenmit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine

Vorgeschichte für Dysplasie oder kolorektales Karzinom hatten, sollten vor der Therapie undwährend des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die

Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Im Zusammenhang mit TNF-Antagonisten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenie, einschließlich aplastischer Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse desblutbildenden Systems, einschließlich medizinisch signifikanter Zytopenie (z. B. Thrombozytopenie,

Leukopenie), wurden unter Adalimumab berichtet. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden,dass sie sofort einen Arzt aufsuchen sollten, wenn sie unter der Imraldi-Therapie Anzeichen und

Symptome entwickeln, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse,

Blutung, Blässe). Bei Patienten mit bestätigten signifikanten hämatologischen Abnormalitäten sollteeine Unterbrechung der Imraldi-Therapie in Betracht gezogen werden.

Vergleichbare Antikörperantworten auf einen 23-valenten Standardpneumokokkenimpfstoff und einentrivalenten Influenzaimpfstoff wurden in einer Studie bei 226 Erwachsenen mit rheumatoider

Arthritis, die mit Adalimumab oder Placebo behandelt wurden, beobachtet. Es liegen keine Daten vorüber eine sekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Adalimumaberhielten.

Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit alle Immunisierungen in

Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien vor Therapiebeginn mit Adalimumab auf denaktuellen Stand zu bringen.

Patienten können gleichzeitig zur Adalimumab-Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von

Lebendimpfstoffen. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Vakzine) an Säuglinge,die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, wird nicht vor Ablauf von 5 Monaten nach der letzten

Anwendung von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaft empfohlen.

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung einerdekompensierten Herzinsuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalitätbeobachtet. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten wurden ebenfalls Fälle einer

Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz berichtet. Imraldi sollte bei Patienten mitleichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Imraldi darf nicht beimäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit

Imraldi muss bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer dekompensierten

Herzinsuffizienz entwickeln, abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Imraldi kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Einfluss einer

Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nichtbekannt. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Imraldi Symptome, die auf einlupusähnliches Syndrom hindeuten und wird positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNAgetestet, darf die Behandlung mit Imraldi nicht weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra und einem anderen TNF-

Antagonisten, Etanercept, schwere Infektionen beobachtet, wobei die Kombinationstherapie im

Vergleich zur Etanercept-Monotherapie keinen zusätzlichen klinischen Nutzen aufwies. Aufgrund der

Art der unerwünschten Ereignisse, die unter der Kombinationstherapie mit Etanercept und Anakinrabeobachtet wurden, könnten ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinra undanderen TNF-Antagonisten resultieren. Daher wird die Kombination von Adalimumab und Anakinranicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDs (z. B. Anakinraund Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen erhöhten

Infektionsrisikos und anderer möglicher pharmakologischer Interaktionen nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Es liegen begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Adalimumab im Rahmen vonoperativen Eingriffen vor. Bei der Planung von operativen Eingriffen sollte die lange Halbwertszeitvon Adalimumab berücksichtigt werden. Patienten, die während der Therapie mit Imraldi operiertwerden, sollten im Hinblick auf Infektionen engmaschig überwacht und geeignete Maßnahmenergriffen werden. Es liegen begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Adalimumab im

Rahmen von Gelenkersatzoperationen vor.

Ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung bei Morbus Crohn kann ein Hinweis für einefibrotische Stenose sein, die gegebenenfalls chirurgisch behandelt werden sollte. Nach denverfügbaren Daten scheint Adalimumab eine Stenose weder zu verschlimmern noch zu verursachen.

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über65 Jahren höher (3,7 %) als bei solchen unter 65 Jahren (1,5 %). Einige nahmen einen tödlichen

Verlauf. Bei der Behandlung älterer Patienten sollte auf das Risiko von Infektionen besondersgeachtet werden.

Zu Impfungen siehe oben.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält 20 mg Sorbitol pro Fertigspritze/Fertigpen. Patienten mit hereditärer

Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0,8-ml-Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit

Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von

Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumabohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance undeiner verminderten Wirksamkeit von Adalimumab (siehe Abschnitt 5.1).

Die Kombination von Imraldi und Anakinra wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt4.4 'Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Die Kombination von Imraldi und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt4.4 'Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete

Empfängnisverhütungsmethoden in Erwägung ziehen und diese für mindestens 5 Monate nach derletzten Gabe von Imraldi fortführen.

Die Auswertung einer großen Anzahl (etwa 2.100) prospektiv erfasster Schwangerschaften mit

Exposition gegenüber Adalimumab und mit Lebendgeburten bekannten Ausgangs deutete nicht aufeine erhöhte Rate von Missbildungen bei Neugeborenen hin. Bei über 1.500 dieser

Schwangerschaften fand die Exposition während des ersten Trimesters statt.

Folgende Probanden wurden in eine prospektive Kohortenstudie eingeschlossen: 257 Frauen mitrheumatoider Arthritis (RA) oder Morbus Crohn (MC), die mindestens während des ersten Trimestersmit Adalimumab behandelt wurden, sowie 120 Frauen mit RA oder MC, die nicht mit Adalimumabbehandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Prävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der

Anteil an Schwangerschaften mit mindestens einem lebend geborenen Kind, das einenschwerwiegenden Geburtsfehler hatte, betrug 6/69 (8,7 %) bei mit Adalimumab behandelten

Patientinnen mit RA, 5/74 (6,8 %) bei unbehandelten Frauen mit RA (nicht bereinigte OR 1,31;95 % CI 0,38 - 4,52); 16/152 (10,5 %) bei mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit MC und3/32 (9,4 %) bei unbehandelten Frauen mit MC (nicht bereinigte OR 1,14; 95 % CI 0,31 - 4,16). Diebereinigte OR (die Unterschiede bei Baseline miteinbezieht) betrug für RA und MC zusammeninsgesamt 1,10 (95 % CI 0,45 - 2,73). Es gab keine eindeutigen Unterschiede zwischen den mit

Adalimumab behandelten und den nicht mit Adalimumab behandelten Frauen im Hinblick auf diesekundären Endpunkte Spontanaborte, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Geburtsgröße undschwerwiegende oder opportunistische Infektionen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne

Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen

Einschränkungen der Registerstudie beeinflusst sein, darunter eine kleine Fallzahl und ein nichtrandomisiertes Design.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität,

Embryotoxizität oder Teratogenität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Adalimumabliegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNF-α-

Hemmung die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen beeinflusst werden. Adalimumab solltewährend einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Adalimumab behandelt wurden, gelangt Adalimumabmöglicherweise über die Plazenta in das Serum von Säuglingen. Infolgedessen haben diese Säuglingeeventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-

Vakzine) an Säuglinge, die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, wird nicht vor Ablauf von5 Monaten nach der letzten Anwendung von Adalimumab bei der Mutter während der

Schwangerschaft empfohlen.

Eingeschränkte Informationen aus der veröffentlichten Literatur lassen darauf schließen, dass

Adalimumab in sehr geringer Konzentration (zwischen 0,1 - 1 % des mütterlichen Serumspiegels) indie Muttermilch übergeht. Bei oraler Anwendung durchlaufen Proteine des Typs Immunglobulin Geine intestinale Proteolyse und weisen eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Es werden keine

Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge erwartet. Folglich kann Adalimumabwährend der Stillzeit angewendet werden.

Präklinische Daten zu Auswirkungen von Adalimumab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Imraldi kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Es können nach Verabreichung von Imraldi Schwindel und eine Beeinträchtigungdes Sehvermögens auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Adalimumab wurde bei 9.506 Patienten in kontrollierten Zulassungsstudien und offenen

Erweiterungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Diese

Studien umfassten Patienten mit kurz und langjährig bestehender rheumatoider Arthritis, mit juvenileridiopathischer Arthritis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter

Arthritis) sowie Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ankylosierender Spondylitis und axialer

Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS), mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitisulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder Uveitis. Die pivotalen kontrollierten Studienumfassten 6.089 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3.801 Patienten, die während derkontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase derpivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 5,9 % in der Adalimumab-

Gruppe und 5,4 % in der Kontrollgruppe.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie z. B. Nasopharyngitis, Infektionim oberen Respirationstrakt und Sinusitis), Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme, Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen), Kopfschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen.

Es wurden für Adalimumab schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie z. B.

Adalimumab, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann die körpereigene Abwehrgegen Infektionen und Krebs beeinflussen.

Tödlich verlaufende und lebensbedrohende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistischer

Infektionen und TB), HBV-Reaktivierung und verschiedene maligne Erkrankungen (einschließlich

Leukämie, Lymphome und HSTCL) sind auch unter der Anwendung von Adalimumab berichtetworden.

Schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen sind ebenfalls berichtetworden. Diese umfassen seltene Berichte zu Panzytopenie, aplastischer Anämie, zentralen undperipheren Demyelinisierungen und Berichte zu Lupus, lupusähnlichen Zuständen und Stevens-

Johnson-Syndrom.

Im Allgemeinen waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Ereignissebezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf der Erfahrung aus klinischen Studien undauf der Erfahrung nach der Markteinführung und ist in Tabelle 7 nach Systemorganklasse und

Häufigkeit dargestellt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Es wurde die größte bei denverschiedenen Indikationen beobachtete Häufigkeit berücksichtigt. Ein Asterisk (*) weist in der

Spalte 'Systemorganklasse“ (SOC) darauf hin, ob in anderen Abschnitten (4.3, pct. 4.4 und 4.8) weitere

Informationen zu finden sind.

Tabelle 7

Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen des Respirationstraktes

Erkrankungen* (einschließlich des unteren und oberen

Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis,

Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale

Herpespneumonie)

Häufig Systemische Infektionen (einschließlich

Sepsis, Candidiasis und Influenza),intestinale Infektionen (einschließlich viraler

Gastroenteritis),

Haut- und Weichteilinfektionen(einschließlich Paronychie,

Zellgewebsentzündung, Impetigo,nekrotisierender Fasciitis und Herpes zoster),

Ohrinfektionen,

Mundinfektionen (einschließlich Herpessimplex, Mundherpes und Zahninfektionen),

Genitaltraktinfektionen (einschließlichvulvovaginaler Pilzinfektion),

Harnwegsinfektionen (einschließlich

Pyelonephritis),

Pilzinfektionen,

Gelenkinfektionen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Gelegentlich Neurologische Infektionen (einschließlichviraler Meningitis),opportunistische Infektionen und Tuberkulose(einschließlich Kokzidioidomykose,

Histoplasmose und komplexe Infektion durch

Mycobacterium avium),bakterielle Infektionen,

Augeninfektionen,

Divertikulitis1)

Gutartige, bösartige und Häufig Hautkrebs außer Melanom (einschließlichnicht spezifizierte Basalzellkarzinom und

Neubildungen (einschl. Plattenepithelkarzinom),

Zysten und Polypen)* gutartiges Neoplasma

Gelegentlich Lymphom**,solide Organtumoren (einschließlich

Brustkrebs, Lungentumor und

Schilddrüsentumor),

Melanom**

Selten Leukämie1)

Nicht bekannt Hepatosplenales T-Zell-Lymphom1),

Merkelzellkarzinom (neuroendokrines

Karzinom der Haut)1), Kaposi-Sarkom

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Leukopenie (einschließlich Neutropenie undund des Lymphsystems* Agranulozytose),

Häufig Leukozytose,

Gelegentlich Idiopathische thrombozytopenische Purpura

Selten Panzytopenie

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit,

Immunsystems* Allergien (einschließlich durch Jahreszeitenbedingte Allergie)

Gelegentlich Sarkoidose1),

Vaskulitis

Selten Anaphylaxie1)

Stoffwechsel- und Sehr häufig Erhöhte Blutfettwerte

Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämie,erhöhte Harnsäurewerte,abweichende Natriumwerte im Blut,

Hypokalzämie,

Hyperglykämie,

Hypophosphatämie,

Dehydratation

Psychiatrische Häufig Stimmungsschwankungen (einschließlich

Erkrankungen Depression),

Ängstlichkeit,

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems* Häufig Parästhesien (einschließlich Hypästhesie),

Migräne,

Nervenwurzelkompression

Gelegentlich zerebrovaskuläre Zwischenfälle1),

Tremor,

Neuropathie

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Selten multiple Sklerose,demyelinisierende Erkrankungen (z. B.

Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom)1)

Augenerkrankungen Häufig eingeschränktes Sehvermögen,

Konjunktivitis,

Blepharitis,

Anschwellen des Auges

Gelegentlich Doppeltsehen

Erkrankungen des Ohrs Häufig Schwindelund des Labyrinths Gelegentlich Taubheit,

Tinnitus

Herzerkrankungen* Häufig Tachykardie

Gelegentlich Myokardinfarkt1),

Arrhythmie,dekompensierte Herzinsuffizienz

Selten Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie,

Hitzegefühl,

Hämatome

Gelegentlich Aortenaneurysma,arterieller Gefäßverschluss,

Thrombophlebitis

Erkrankungen der Häufig Asthma,

Atemwege, des Dyspnoe,

Brustraums und Husten

Mediastinums* Gelegentlich Lungenembolie1),interstitielle Lungenerkrankung,chronisch-obstruktive Lungenerkrankung,

Pneumonitis,

Pleuraerguss1)

Selten Lungenfibrose1)

Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit und Erbrechen

Häufig Blutungen im Gastrointestinaltrakt,

Dyspepsie,gastroösophageale Refluxkrankheit,

Sicca-Syndrom

Gelegentlich Pankreatitis,

Dysphagie,

Gesichtsödeme

Selten Darmwandperforation1)

Leber- und Sehr häufig Erhöhung der Leberenzyme

Gallenerkrankungen* Gelegentlich Cholecystitis und Cholelithiasis,

Fettleber,erhöhte Bilirubinwerte

Selten Hepatitis,

Reaktivierung einer Hepatitis B1),

Autoimmunhepatitis1)

Nicht bekannt Leberversagen1)

Erkrankungen der Haut Sehr häufig Hautausschlag (einschließlich schuppenderund des Hautausschlag)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Unterhautgewebes Häufig Verschlechterung oder neuer Ausbruch von

Psoriasis (einschließlich palmoplantarerpustulöser Psoriasis)1),

Urtikaria,

Blutergüsse (einschließlich Purpura),

Dermatitis (einschließlich Ekzem),

Onychoclasis (Brechen der Nägel),

Hyperhidrose,

Alopezie1),

Gelegentlich Nächtliches Schwitzen,

Narbenbildung

Selten Erythema multiforme1),

Stevens-Johnson-Syndrom1),

Angioödem1),kutane Vaskulitis1),lichenoide Hautreaktion1)

Unbekannt Verschlechterung der Symptome einer

Dermatomyositis1)

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen

Bindegewebs- und Häufig Muskelkrämpfe (einschließlich Erhöhung der

Knochenerkrankungen Blut-Kreatinphosphokinase)

Gelegentlich Rhabdomyolyse,systemischer Lupus erythematodes

Selten Lupusähnliches Syndrom1)

Erkrankungen der Nieren Häufig Eingeschränkte Nierenfunktion,und Harnwege Hämaturie

Gelegentlich Nykturie

Erkrankungen der Gelegentlich Erektile Dysfunktion

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelleund Beschwerden am (einschließlich Erytheme an der

Verabreichungsort* Injektionsstelle)

Häufig Brustschmerzen,

Ödeme,

Fieber1)

Gelegentlich Entzündung

Untersuchungen* Häufig Koagulations- und Blutungsstörungen(einschließlich Verlängerung der partiellen

Thromboplastinzeit),positiver Nachweis von Autoantikörpern(einschließlich doppelsträngiger DNA-

Antikörper),erhöhte Blutwerte für Lactatdehydrogenase

Nicht bekannt Gewichtszunahme2)

Verletzung, Vergiftung Häufig Beeinträchtigte Wundheilungund durch Eingriffebedingte Komplikationen

* Weitere Information findet sich in den Abschnitten pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.8.

** einschließlich offener Fortsetzungsstudien1) einschließlich Daten aus Spontanmeldungen2) Die mittlere Gewichtszunahme ab der Baseline betrug über einen Behandlungszeitraum von 4-6

Monaten bei Adalimumab 0,3 kg bis 1,0 kg bei allen Indikationen für Erwachsene im Vergleich zu(minus) -0,4 kg bis (plus) 0,4 kg bei Placebo. Es wurde in Langzeit-Erweiterungsstudien bei einermittleren Exposition von etwa 1-2 Jahren ohne Kontrollgruppe auch eine Gewichtszunahme von 5-6kg beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa. Der Mechanismushinter dieser Wirkung ist unklar, könnte aber mit der antiinflammatorischen Wirkung von

Adalimumab zusammenhängen.

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit HS, die wöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden,entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Uveitis, die alle zwei Wochen mit Adalimumab behandeltwurden, entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten 12,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme und/oder Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen) im Vergleich zu 7,2 % der Patienten unter Placebooder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Injektionsstelle machten im Allgemeinen kein

Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate beiden mit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter

Placebo und aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Infektionen beinhalteten primär

Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitis. Die meisten Patienten setzten die

Behandlung mit Adalimumab nach Abheilen der Infektion fort.

Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Adalimumab-Gruppe bei 0,04 pro Patientenjahr und inder Placebo- und aktiven Kontrollgruppe bei 0,03 pro Patientenjahr.

In kontrollierten und offenen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen und Kindern wurdenschwerwiegende Infektionen (darunter in seltenen Fällen tödlich verlaufende Infektionen),einschließlich Fälle von Tuberkulose (darunter miliare und extrapulmonale Lokalisationen), undinvasive opportunistische Infektionen (z. B. disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose,

Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystisinfektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und

Listeriose) berichtet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach

Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankungdarstellen.

Während der Studien mit Adalimumab bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis(polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis) wurden bei249 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 655,6 Patientenjahren keine malignen

Erkrankungen beobachtet. Außerdem wurden bei 192 pädiatrischen Patienten mit einer Expositionvon 498,1 Patientenjahren während klinischer Studien mit Adalimumab bei Kindern und Jugendlichenmit Morbus Crohn keine malignen Erkrankungen beobachtet. In einer Studie zu chronischer Plaque-

Psoriasis an pädiatrischen Patienten wurden bei 77 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von80,0 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet. Während einer Studie mit

Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Colitis ulcerosa wurden bei 93 pädiatrischen Patientenmit einer Exposition von 65,3 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet. Währendeiner Studie mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Uveitis wurden bei 60 pädiatrischen

Patienten mit einer Exposition von 58,4 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Während der kontrollierten Phasen der pivotalen klinischen Studien an Erwachsenen mit

Adalimumab, die mindestens 12 Wochen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider

Arthritis, ankylosierender Spondylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS,

Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Uveitis durchgeführt wurden,wurden maligne Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren,beobachtet. Die Rate (95-%-Konfidenzintervall) betrug 6,8 (4,4; 10,5) pro 1.000 Patientenjahre bei5.291 mit Adalimumab behandelten Patienten gegenüber einer Rate von 6,3 (3,4; 11,8) pro1.000 Patientenjahre bei 3.444 Kontrollpatienten (die mediane Behandlungsdauer betrug 4,0 Monatebei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden und 3,8 Monate bei Patienten in der

Kontrollgruppe). Die Rate (95-%-Konfidenzintervall) nicht melanomartiger Hauttumoren betrug 8,8(6,0; 13,0) pro 1.000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten und 3,2 (1,3; 7,6)pro 1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Bei diesen Hauttumoren traten

Plattenepithelkarzinome mit einer Rate (95-%-Konfidenzintervall) von 2,7 (1,4; 5,4) pro1.000 Patientenjahre bei mit Adalimumab behandelten Patienten auf und 0,6 (0,1; 4,5) pro1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Die Rate (95-%-Konfidenzintervall) für Lymphomebetrug 0,7 (0,2; 2,7) pro 1.000 Patientenjahre bei mit Adalimumab behandelten Patienten und 0,6 (0,1;4,5) pro 1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten.

Fasst man die kontrollierten Phasen dieser Studien und die noch andauernden und abgeschlossenenoffenen Fortsetzungsstudien mit einer medianen Therapiedauer von annähernd 3,3 Jahren,6.427 eingeschlossenen Patienten und über 26.439 Patientenjahren zusammen, beträgt die beobachtete

Rate maligner Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren,ungefähr 8,5 pro 1.000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate nicht melanomartiger Hauttumorenbeträgt annähernd 9,6 pro 1.000 Patientenjahre, und die beobachtete Rate für Lymphome beträgtannähernd 1,3 pro 1.000 Patientenjahre.

In der Zeit nach Markteinführung seit Januar 2003 bis Dezember 2010, vorwiegend aus Erfahrungenbei Patienten mit rheumatoider Arthritis, beträgt die gemeldete Rate maligner Erkrankungenannähernd 2,7 pro 1.000 Patientenjahre mit Behandlung. Für nicht melanomartige Hauttumoren undfür Lymphome wurden Raten von annähernd 0,2 bzw. 0,3 pro 1.000 Patientenjahre mit Behandlunggemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fällevon hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In den Studien I - V bei rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten Serumproben von

Patienten auf Autoantikörper untersucht. Von denjenigen Patienten, die in diesen Studien bei

Behandlungsbeginn negative Titer für antinukleäre Antikörper hatten, wiesen 11,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten und 8,1 % der Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle in

Woche 24 positive Titer auf. Zwei von 3.441 mit Adalimumab behandelten Patienten in allen Studienbei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis entwickelten klinische Anzeichen eines erstmaligauftretenden lupusähnlichen Syndroms. Nach Absetzen der Behandlung erholten sich die Patienten.

Lupusnephritis oder zentralnervöse Symptome traten bei keinem der Patienten auf.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis bzw. Psoriasis-Arthritis ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis104 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 × ULN (oberer Normbereich) bei 3,7 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien von Adalimumab ergaben sich bei Patienten mitpolyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und 17 Jahre alt waren, und bei

Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die zwischen 6 und 17 Jahre alt waren, Erhöhungen der

ALT-Werte um ≥ 3 × ULN bei 6,1 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,3 % der

Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten ALT-Erhöhungen traten bei gleichzeitiger Anwendung von

Methotrexat auf. In der Phase-III-Studie von Adalimumab kamen keine ALT-Erhöhungen ≥ 3 × ULNbei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor, die zwischen 2 und < 4 Jahrealt waren.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Morbus Crohnbzw. Colitis ulcerosa ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 52 Wochen Erhöhungender ALT-Werte um ≥ 3 × ULN bei 0,9 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9 %der Patienten der Kontrollgruppe.

In der klinischen Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohnwurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten remissionserhaltenden

Therapien nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochenuntersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥ 3 × ULN bei 2,6 % (5 von 192) der

Patienten. 4 der Patienten erhielten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasisergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 12 bis 24 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um≥ 3 × ULN bei 1,8 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8 % der Patienten der

Kontrollgruppe.

In der Phase-III-Studie von Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis kam es zukeinen ALT-Erhöhungen ≥ 3 × ULN.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in

Woche 2, gefolgt von 40 mg wöchentlich ab Woche 4) bei erwachsenen Patienten mit Hidradenitissuppurativa ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 12 bis 16 Wochen ALT-Erhöhungenum ≥ 3 × ULN bei 0,3 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,6 % der Patienten der

Kontrollgruppe.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mgalle zwei Wochen ab Woche 1) bei Patienten mit Uveitis ergaben sich in einem

Überwachungszeitraum von bis zu 80 Wochen mit einer Behandlungszeit im Median von 166,5 Tagenbei den mit Adalimumab behandelten Patienten bzw. 105,0 Tagen bei den Patienten der

Kontrollgruppe ALT-Erhöhungen um ≥ 3 × ULN bei 2,4 % der mit Adalimumab behandelten

Patienten und bei 2,4 % der Kontrollgruppe.

In der kontrollierten Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Colitisulcerosa (N = 93) wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal40 mg) jede zweite Woche (N = 31) und einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg)wöchentlich (N = 32) nach Verabreichung einer körpergewichtsadaptierten Induktionsdosis von2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2(N = 63) bzw. 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2 (N = 30) untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte um≥ 3 x ULN bei 1,1 % (1 von 93) der Patienten.

In den klinischen Studien aller Indikationen waren Patienten mit erhöhter ALT asymptomatisch, inden meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und gingen bei fortgesetzter Behandlungzurück. Jedoch gab es nach der Markteinführung auch Berichte über Leberversagen sowie überweniger schwere Leberfunktionsstörungen, die zu Leberversagen führen können, wie z. B. Hepatitis,einschließlich Autoimmunhepatitis, bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit

Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser

Nebenwirkungen im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde keine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchsteuntersuchte Dosierung lag bei intravenösen Mehrfachdosen von 10 mg/kg. Dies ist ungefähr 15-malhöher als die empfohlene Dosis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-

Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Imraldi ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die

Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuertwerden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigrationverantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von 0,1-0,2 nM).

Nach Behandlung mit Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im Vergleichzu den Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase-Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6)beobachtet. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die die für die

Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Verabreichungvon Adalimumab ebenfalls vermindert. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten besserte sich im

Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehende Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach

Behandlung mit Adalimumab beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen, die

Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, reduziert (einschließlich einer signifikanten Reduzierungder TNF-alpha-Expression). Endoskopiestudien an intestinaler Mukosa zeigten, dass die Mukosa bei

Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, abheilte.

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als3.000 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurden in 5randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurdenüber einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisuntersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung und die

Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Adalimumab oder Placeboverabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisteil. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Adalimumab wurde über26 Wochen als subkutane Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit

Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mgwöchentlich verabreicht, Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht.

Andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisdurchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat in

Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit gegenüber 10 mg Methotrexat pro

Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt übereinen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placebo-Injektion. Die zweite Gruppe wurde52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Adalimumab behandelt. Die dritte Gruppe erhielt jede zweite

Woche 40 mg Adalimumab mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen. Nach

Abschluss der ersten 52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführtund erhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab/MTX.

In der RA-Studie IV wurde primär die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiverrheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige

Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehendeantirheumatische Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagenunverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazinund/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwereraktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate)eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Adalimumab jede zweite

Woche in Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche als

Monotherapie und von Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung derklinischen Anzeichen und Symptome sowie des Fortschreitens der Gelenkschädigung beirheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten 104 Wochenwurden 497 Patienten in eine bis zu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, in der sie allezwei Wochen 40 mg Adalimumab erhielten.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV warder prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechratenerreichten. Der primäre Endpunkt in der RA-Studie V war der prozentuale Anteil derjenigen

Patienten, die nach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weiterer primärer Endpunktin den RA-Studien III und V war die Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit (ermittelt durch

Röntgenergebnisse). In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der Lebensqualitätals primärer Endpunkt erfasst.

Der prozentuale Anteil der mit Adalimumab behandelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder

ACR-70-Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die

Behandlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

RA-Studie Ia** RA-Studie IIa** RA-Studie IIIa**

Placebo/ Adalimumabb Placebo Adalimumabb Placebo Adalimumabb/

Ansprechen MTXc/N = 110 N = 113/MTXc MTXc

N = 60 MTXc N = 200 N = 207

N = 63

ACR-206 Monate 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 Monate - - - - 24,0 % 58,9 %

ACR-506 Monate 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 Monate - - - - 9,5 % 41,5 %

ACR-706 Monate 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 Monate - - - - 4,5 % 23,2 %a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und52 Wochenb 40 mg Adalimumab jede zweite Wochec MTX = Methotrexat

**p < 0,01; Adalimumab gegenüber Placebo

- Nicht zutreffend

In den RA-Studien I - IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserungaller individuellen ACR-Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und

Patient, Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire, HAQ)und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-

Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von207 Patienten, die zu Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienteneine Dauertherapie von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen, 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre langmit 40 mg Adalimumab jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %)ein ACR-20-Ansprechen, 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %)ein ACR-70-Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Adalimumab plus

Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus

Therapiestandard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten in den RA-Studien I -

IV bereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signifikante ACR-20- und ACR-50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat bei

Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnellerenund signifikant größeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat-Monotherapie und Adalimumab-

Monotherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V(prozentualer Anteil der Patienten)

Anspre- MTX Adalimumab Adalimumab/chen MTX p-Werta p-Wertb p-Wertc

N = 257 N = 274 N = 268

ACR-20

Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

ACR-50

Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

ACR-70

Woche 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

Woche 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen

Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die

Adalimumab-40-mg-Gruppe (alle zwei Wochen) randomisiert worden waren, wendeten 170 Patientendieses Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Patienten(90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechen und102 Patienten (60 %) ein ACR-70-Ansprechen.In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine

Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat erhielten, eine klinische Remission(DAS28 < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten 20,6 % der Patienten unter Methotrexat- und 23,4 % der

Patienten unter Adalimumab-Monotherapie eine klinische Remission. Die Kombinationstherapie aus

Adalimumab und Methotrexat war in klinischer und statistischer Hinsicht beim Erreichen einergeringen Krankheitsaktivität bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter mittelschwerer bis schwererrheumatoider Arthritis gegenüber einer Monotherapie mit entweder Methotrexat (p < 0,001) oder

Adalimumab (p < 0,001) überlegen. Die Ansprechraten in den beiden Behandlungsarmen unter

Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den 342 Patienten, die ursprünglich in die Gruppeunter Adalimumab-Monotherapie oder unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexatrandomisiert worden waren und die in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten171 die Adalimumab-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patientenwaren 109 (63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in Remission.

Die in der RA-Studie III mit Adalimumab behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahrean rheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst undals Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem

Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt. Diemit Adalimumab und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologischeine signifikant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe Tabelle 10).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens derstrukturellen Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhaltenworden. Nach 8 Jahren wurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg

Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein

Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu

Studienbeginn von 0,5 oder weniger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Patienten, die ursprünglichjede zweite Woche mit 40 mg Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen

Patienten zeigten 40 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im

Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

Tabelle 10

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Adalimumab/ Placebo/MTX-

Placebo/ MTX Adalimumab/ MTX

MTXa 40 mg alle zwei (95-%-Konfidenz- p-Wert

Wochen intervallb)

Gesamt-Sharp- 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c

Score

Erosion Score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001

JSNd Score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002a Methotrexatb 95-%-Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen Methotrexatund Adalimumabc basierend auf Rangsummentestd JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX Adalimumab

N = 257 N = 274 Adalimumab/MTX(95-%- (95-%- N = 268 p- p- p-(95-%-Konfidenz- Werta Wertb Wertc

Konfidenz- Konfidenz-intervall) intervall) intervall)

Gesamt- 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Sharp-

Score

Erosion 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Score

JSN Score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten

Gesamt-Sharp-Scores gegenüber dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw.104 Behandlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat (63,8 %bzw. 61,2 %) signifikant höher als unter der Methotrexat-Monotherapie (37,4 % bzw. 33,5 %;p < 0,001) und der Adalimumab-Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber

Baseline im 10. Jahr des modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich in die

Gruppe unter Methotrexat-Monotherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter

Adalimumab-Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat. Die entsprechenden Anteile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare

Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

In den vier ursprünglichen gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualitätund die körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung(Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete diegesundheitsbezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten primären

Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen

Dosen/Behandlungsschemen von Adalimumab eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikantgrößere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurdenach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungsschemengefundenen Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützendiese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Adalimumab jedezweite Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary, PCS) sowie fürden Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante

Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-

Therapy(FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertet wurde(RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche

Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen

Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate)aufrechterhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate)bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeitraum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und

Methotrexat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Adalimumab-Monotherapiestärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und derphysischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die dieoffene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen

Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Adalimumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien in einer

Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis,die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen hatten, über einen Zeitraum von24 Wochen untersucht (mittlerer Ausgangswert der Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index (BASDAI)] war in allen Gruppen 6,3). Als Begleittherapie erhielten79 (20,1 %) Patienten krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9,4 %) Patienten

Glukokortikoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsphase, während der die

Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutanerhielten. Patienten (n = 215; 54,7 %), die kein ASAS-20-Ansprechen in Woche 12 oder 16 oder20 erreichten, wurden in einen Early-Escape-Arm überführt, in dem sie offen 40 mg Adalimumabjede zweite Woche subkutan erhielten. Diese Patienten wurden nachfolgend in den doppelblindenstatistischen Analysen als Non-Responder behandelt.

In der größeren AS-Studie I mit 315 Patienten zeigten die Ergebnisse eine statistisch signifikante

Verbesserung der klinischen Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei mit

Adalimumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein signifikantes Ansprechen wurdezuerst in Woche 2 beobachtet und über 24 Wochen aufrechterhalten (Tabelle 12).

Tabelle 12

Ansprechen bezüglich Wirksamkeit in der placebokontrollierten AS-Studie - Studie I

Verringerung der klinischen Anzeichen und Symptome

Ansprechen Placebo Adalimumab

N = 107 N = 208

ASASa-20

Woche 2 16 % 42 %***

Woche 12 21 % 58 %***

Woche 24 19 % 51 %***

ASAS-50

Woche 2 3 % 16 %***

Woche 12 10 % 38 %***

Woche 24 11 % 35 %***

ASAS-70

Woche 2 0 % 7 %**

Woche 12 5 % 23 %***

Woche 24 8 % 24 %***

BASDAIb-50

Woche 2 4 % 20 %***

Woche 12 16 % 45 %***

Woche 24 15 % 42 %***

***,** statistisch signifikant mit p <0,001; <0,01 für alle Vergleiche von Adalimumab mit Placebo inden Wochen 2, 12 und 24a Assessments in Ankylosing Spondylitisb Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Mit Adalimumab behandelte Patienten zeigten eine signifikant größere Verbesserung in Woche 12,die über 24 Wochen aufrechterhalten wurde, sowohl im SF 36 als auch im Fragebogen zur

Lebensqualität bei ankylosierender Spondylitis [Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire(ASQoL)].

Ähnliche Verläufe (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren randomisierten,doppelblinden placebokontrollierten AS-Studie II mit 82 erwachsenen Patienten mit aktiverankylosierender Spondylitis beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei Patienten mit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis(nr-axSpA) untersucht. In der nr-axSpA-Studie I wurden Patienten mit aktiver nr-axSpAeingeschlossen. Bei der nr-axSpA-Studie II handelte es sich um eine Studie, in der die Behandlungmit adalimumab bei Patienten mit aktiver nr-axSpA abgesetzt wurde, wenn diese während der offenen

Fortsetzungsphase eine Remission erreichten.

In der randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden placebokontrollierten nr-axSpA-Studie I wurde

Adalimumab in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 185 Patienten mit aktivernr-axSpA untersucht, die auf ≥ 1 nicht steroidales Antirheumatikum (NSAR) unzureichendangesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber diesenvorlag. (Mittlerer Ausgangswert der Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Index (BASDAI)] war 6,4 bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden und 6,5 bei

Placebopatienten).

Zu Studienbeginn wurden 33 (18 %) Patienten gleichzeitig mit krankheitsmodifizierenden

Antirheumatika behandelt und 146 (79 %) Patienten mit NSARs. Auf die doppelblinde Periode folgteeine offene Fortsetzungsstudie, während der die Patienten jede zweite Woche subkutan Adalimumab40 mg für bis zu weitere 144 Wochen erhielten. Im Vergleich zu Placebo zeigten die Ergebnisse zu

Woche 12 bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, eine statistisch signifikante

Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabelle 13).

Tabelle 13

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter nr-axSpA-Studie

Ansprechen in Woche 12 Placebo Adalimumab(doppelblind) N = 94 N = 91

ASASa 40 15 % 36 %***

ASAS 20 31 % 52 %**

ASAS 5/6 6 % 31 %***

ASAS partielle Remission 5 % 16 %*

BASDAIb 50 15 % 35 %**

ASDASc,d,e -0,3 -1,0***

ASDAS Inactive Disease 4 % 24 %***hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***

SPARCCh MRI Sacroiliac Jointsd,i -0,6 -3,2**

SPARCC MRI Spined,j -0,2 -1,8**a Assessment of SpondyloArthritis International Societyb Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexc Ankylosing Spondylitis Disease Activity Scored Mittlere Veränderung gegenüber Baselinee N = 91 Placebo und N = 87 Adalimumabf hochsensitives C-reaktives Protein (mg/l)g N = 73 Placebo und N = 70 Adalimumabh Spondyloarthritis Research Consortium of Canadai N = 84 Placebo und Adalimumabj N = 82 Placebo und N = 85 Adalimumab

***, **, * statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 bzw. < 0,05 für alle Vergleiche von

Adalimumab mit Placebo

In der offenen Fortsetzungsstudie konnte die Verbesserung der Anzeichen und Symptome unter der

Behandlung mit Adalimumab bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

Eine signifikante Verbesserung der Anzeichen der Entzündung beider Iliosakralgelenke und der

Wirbelsäule, gemessen mittels hs-CRP-Wert und MRT, konnte bei den mit Adalimumab behandelten

Patienten bis Woche 156 bzw. 104 aufrechterhalten werden.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden unter

Anwendung der HAQ-S- und SF-36-Fragebögen geprüft. Im Vergleich zu Placebo zeigte Adalimumabvon Studienbeginn bis Woche 12 eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung im HAQ-S-

Gesamtscore und der körperlichen Funktionsfähigkeit (SF-36 Physical Component Score (PCS)). Die

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der körperlichen Funktionsfähigkeitkonnte in der offenen Fortsetzungsstudie bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

nr-axSpA-Studie II673 Patienten mit aktiver nr-axSpA (mittlerer Ausgangswert der Krankheitsaktivität [BASDAI]war 7,0), die auf ≥ 2 NSAR unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeitoder Kontraindikation gegenüber diesen vorlag, wurden in die offene Fortsetzungsphase dernr-axSpA-Studie II aufgenommen. Die Patienten erhielten jede zweite Woche adalimumab 40 mg für28 Wochen. Alle Patienten hatten Anzeichen einer Entzündung des Iliosakralgelenkes oder der

Wirbelsäule, die mittels MRT nachgewiesen wurden, oder erhöhte hs-CRP-Werte. Patienten, diewährend der offenen Fortsetzungsphase eine über mindestens 12 Wochen anhaltende Remissionerreichten (N = 305) (ASDAS < 1,3 in Woche 16, 20, 24 und 28), wurden daraufhin randomisiert. Sieerhielten in einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase weitere 40 Wochen lang (Gesamtdauerder Studie 68 Wochen) entweder weiterhin jede zweite Woche adalimumab 40 mg (n = 152) oder

Placebo (n = 153). Studienteilnehmer, die in der doppelblinden Phase einen Schub bekamen, konntenfür mindestens 12 Wochen eine Rescue-Therapie mit adalimumab 40 mg jede zweite Woche erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anteil an Patienten ohne Schub bis Woche 68.

Ein Schub war definiert als ASDAS ≥ 2,1 bei zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von vier

Wochen. In der doppelblinden Phase hatte ein höherer Anteil der Patienten unter adalimumab im

Vergleich zu Patienten unter Placebo keinen Schub (70,4 % gegenüber 47,1 %, p < 0,001)(Abbildung 1).

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Schub in dernr-axSpA-Studie II

ZEIT (WOCHEN)

Behandlung Placebo Adalimumab ∆ zensiert

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten (Schub)); A = Adalimumab (Anzahl Risikopatienten(Schub))

Von den 68 Patienten, die nach dem Absetzen einen Krankheitsschub erlitten, schlossen 65 Patientendie 12 Wochen der Rescue-Therapie mit adalimumab ab. Davon waren nach 12 Wochen erneuter

Behandlung während der offenen Fortsetzungsphase 37 Patienten (56,9 %) wieder in Remission(ASDAS < 1,3).

Während der doppelblinden Phase zeigten in Woche 68 die Patienten unter durchgehenderadalimumab -Behandlung gegenüber Patienten, die adalimumab abgesetzt hatten, eine statistischsignifikant größere Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabelle 14).

WAHRSCHEINLICHKEIT, KEINEN

SCHUB ZU ERLEIDEN

Tabelle 14

Ansprechenraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter Phase der nr-axSpA-

Studie II

Doppelblinde Phase Placebo Adalimumab

Ansprechen in Woche 68 n = 153 n = 152

ASASa,b-20 47,1 % 70,4 %***

ASASa,b-40 45,8 % 65,8 %***

ASASa partielle Remission 26,8 % 42,1 %**

ASDASc Inactive Disease 33,3 % 57,2 %***

Partieller Schubd 64,1 % 40,8 %***a Assessment of SpondyloArthritis International Societyb Als Ausgangswert gilt bei Patienten mit aktiver Erkrankung der Wert bei Beginn der offenen Phase.c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Scored Ein partieller Schub ist definiert als ASDAS von ≥ 1,3 aber < 2,1 bei zwei aufeinanderfolgenden

Visiten.

***, ** Statistisch signifikant mit p < 0,001 bzw. < 0,01 für alle Vergleiche von adalimumab mit

Placebo.

Adalimumab wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis in einer

Dosierung von 40 mg jede zweite Woche in zwei placebokontrollierten Studien, PsA-Studien I und II,untersucht. In der PsA-Studie I wurden 313 erwachsene Patienten mit unzureichendem Ansprechenauf die Therapie mit nicht steroidalen Antirheumatika über 24 Wochen behandelt. Annähernd 50 %dieser Patienten erhielten Methotrexat. In der PsA-Studie II wurden 100 Patienten mitunzureichendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) über12 Wochen behandelt. Nach Beendigung beider Studien traten 383 Patienten in eine offene

Fortsetzungsstudie ein, in der 40 mg Adalimumab jede zweite Woche verabreicht wurde.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege zur

Wirksamkeit von Adalimumab bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen

Psoriasis-Arthropathie.

Tabelle 15

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Psoriasis-Arthritis-Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

PsA-Studie I PsA-Studie II

Ansprechen Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 162 N = 151 N = 49 N = 51

ACR-20

Woche 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %*

Woche 24 15 % 57 %*** - -

ACR-50

Woche 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %***

Woche 24 6 % 39 %*** - -

ACR-70

Woche 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %*

Woche 24 1 % 23 %*** - -

*** p < 0,001 für alle Vergleiche von Adalimumab mit Placebo

* p < 0,05 für alle Vergleiche von Adalimumab mit Placebo

- Nicht zutreffend

In der PsA-Studie I waren die ACR-Ansprechraten in Kombination mit Methotrexat bzw. ohne

Methotrexat-Begleittherapie ähnlich. Die ACR-Ansprechraten wurden in der offenen

Fortsetzungsstudie bis zu 136 Wochen aufrechterhalten.

In den Studien zur Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen bewertet. Zu

Studienbeginn und zu Woche 24 während der doppelblinden Studienperiode, als die Patientenentweder Adalimumab oder Placebo erhielten sowie zu Woche 48, als alle Patienten offen

Adalimumab erhielten, wurden Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füße angefertigt.

Für die Auswertung wurde ein modifizierter Total Sharp Score (mTSS) verwendet, der die distalen

Interphalangealgelenke mit einschloss (d. h. nicht identisch mit dem TSS, der bei der rheumatoiden

Arthritis verwendet wurde).

Die Behandlung mit Adalimumab reduzierte das Fortschreiten der peripheren Gelenkzerstörung im

Vergleich zu Placebo, gemessen anhand der Veränderung des mTSS zum Ausgangswert(Mittelwert ± Standardabweichung). Diese betrug 0,8 ± 2,5 bei der Placebogruppe (zu Woche 24) im

Vergleich zu 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) bei der Adalimumab-Gruppe (zu Woche 48).

Von den mit Adalimumab behandelten Patienten ohne radiologische Progression von Studienbeginnan bis zu Woche 48 (n = 102) zeigten 84 % nach 144 Behandlungswochen immer noch keineradiologischen Veränderungen.

Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten im Vergleich zur Placebogruppe eine statistischsignifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit zu Woche 24, die mittels HAQ und

Short Form Health Survey (SF 36) beurteilt wurde. Die verbesserte körperliche Funktionsfähigkeithielt während der offenen Fortsetzungsstudie über 136 Wochen an.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer

Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF-Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 oder≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie in randomisierten

Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III)auch an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mitgleichzeitiger Hand- und/oder Fußpsoriasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapiewaren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1.212 Patienten innerhalb von drei Behandlungsperiodenuntersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg

Adalimumab, danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis.

Nach 16 Behandlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserungdes PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein underhielten 40 mg Adalimumab unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis

Woche 33 mindestens ein PASI-75-Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode Arandomisiert der aktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiertund erhielten 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle

Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der

Ausgangswert im Physician’s Global Assessment (PGA) lag im Bereich zwischen 'mittelschwer”(53 % der Studienteilnehmer), 'schwer” (41 %) und 'sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab im

Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten übereinen Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Methotrexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mgund nachfolgender Dosiseskalation auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine

Adalimumab-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Wochenach der Induktionsdosis). Es liegen keine Daten eines Vergleichs von Adalimumab und Methotrexatüber einen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhieltenund nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keineweitere Dosiseskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche

Ausgangswert des PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen 'leicht”(< 1 %), 'mittelschwer” (48 %), 'schwer” (46 %) und 'sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene

Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Adalimumab mindestens weitere 108 Wochenverabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochenim Vergleich zum Ausgangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 16 und 17).

Tabelle 16

Psoriasisstudie I (REVEAL) - Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Adalimumab 40 mg jede

N = 398 zweite Wochen (%) N = 814n (%)≥ PASI-75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)ba Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnetb p < 0,001; Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 17

Psoriasisstudie II (CHAMPION) - Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Methotrexat Adalimumab40 mg jede zweite

N = 53 N = 110 Wochen (%) n (%) N = 108n (%)≥ PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b

PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

PGA: erscheinungsfrei/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, ba p < 0,001 Adalimumab vs. Placebob p < 0,001 Adalimumab vs. Methotrexatc p < 0,01 Adalimumab vs. Placebod p < 0,05 Adalimumab vs. Methotrexat

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen gezeigt hatten undin Woche 33 bei der erneuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen'Verlust des adäquaten Ansprechens” (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im

Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einergleichzeitigen Zunahme des PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im

Vergleich dazu erfuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Adalimumab erhielten (p < 0,001), einen'Verlust des adäquaten Ansprechens”. Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierungauf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschließend in die offene

Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw.24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten,erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Adalimumab-Dauertherapie und wurden mit

Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, war bei diesen Patientennach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. Ineiner Non-Responder-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtetwurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschiedenoder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, nach weiteren 108 Wochender offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an einer Analyse einer

Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in einer offenen Fortsetzungsstudie teil. Währendder Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit miteiner durchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf'mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der

Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die

Behandlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlungein PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, unabhängig davon, ob siewährend des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten,die während der Phase der Behandlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfallhatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlungwiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden zu

Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen

SF-36-Komponenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen eines PASI-Ansprechens vonunter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus

Placebo an 72 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand-und/oder Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg

Adalimumab jede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis)oder Placebo. Zu Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die

Adalimumab erhielten, den PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“ für die Händeund/oder Füße im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [p = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Placebo an217 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Nagel-Psoriasis. Nach einer Anfangsdosis von80 mg Adalimumab erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab(beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über26 weitere Wochen eine offene Adalimumab-Behandlung. Die Nagel-Psoriasis wurde anhand des

Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail

Psoriasis (PGA-F) und des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 18).

Adalimumab zeigte einen therapeutischen Nutzen bei Nagel-Psoriasis-Patienten mitunterschiedlichem Ausmaß der Hautbeteiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF< 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

Tabelle 18

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Woche 16 Woche 26 Woche 52placebokontrolliert placebokontrolliert offen

Endpunkt Placebo Adali- Placebo Adali- Adalimumab

N = 108 mumab N = 108 mumab 40 mg jede40 mg jede 40 mg jede zweitezweite zweite Woche

Woche Woche N = 80

N = 109 N = 109a≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6a 65,0

PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3erscheinungsfrei/minimalund Verbesserung um≥ 2 Stufen (%)

Prozentuale -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

Veränderung des NAPSIbei allen Fingernägeln(%)a p < 0,001, Adalimumab vs. Placebo

Die mit Adalimumab behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante

Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie an erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (HS) untersucht. Diese Patienten wiesen eine

Unverträglichkeit, eine Kontraindikation oder ein unzureichendes Ansprechen gegenüber einersystemischen antibiotischen Therapie nach einem mindestens 3-monatigen Behandlungsversuch auf.

Die Patienten in den Studien HS-I und HS-II waren in Hurley-Stadium II oder III der Krankheit mitmindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

In der Studie HS-I (PIONEER I) wurden 307 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. Einegleichzeitige Behandlung mit Antibiotika war während der Studie nicht erlaubt. Nach einer 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in

Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumabwöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35).

Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden einer Behandlung mit 40 mg Adalimumabwöchentlich in Periode B zugeteilt.

In der Studie HS-II (PIONEER II) wurden 326 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. 19,3 % der

Patienten erhielten während der Studie eine fortgesetzte Basistherapie mit oralen Antibiotika. Nacheiner 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten,in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumabwöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35).

Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden in Periode B der Placebogruppe zugeteilt.

Patienten, die an Studie HS-I oder HS-II teilgenommen hatten, waren für die Aufnahme in eine offene

Fortsetzungsstudie geeignet, in der 40 mg Adalimumab wöchentlich verabreicht wurden. Diedurchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab-Populationen bei 762 Tagen. Während allerdrei Studien wendeten die Patienten täglich eine topische antiseptische Waschlösung an.

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der

Abszesse und dränierenden Fisteln wurden anhand des Hidradenitis Suppurativa Clinical Responsebeurteilt (HiSCR; eine mindestens 50%ige Abnahme der Gesamtzahl an Abszessen und entzündlichen

Knoten und keine Zunahme der Anzahl an Abszessen sowie der Anzahl an dränierenden Fistelngegenüber Baseline). Die Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen wurde mithilfe einernumerischen Bewertungsskala bei Patienten beurteilt, die auf einer Skala mit 11 Punkten zu Beginnder Studie einen Score von 3 oder höher aufwiesen.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Adalimumab behandelten

Patienten ein HiSCR-Ansprechen zu Woche 12. In Woche 12 wies ein signifikant höherer Anteil an

Patienten in Studie HS-II eine klinisch relevante Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen auf(siehe Tabelle 19). Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten war das Risiko eines

Krankheitsschubes während der ersten 12 Behandlungswochen signifikant reduziert.

Tabelle 19

Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit nach 12 Wochen, Studie HS-I und HS-II

Studie HS-I Studie HS-II

Placebo 40 mg Placebo 40 mg

Adalimumab Adalimumabwöchentlich wöchentlich

Hidradenitis Suppurativa N = 154 N = 153 N = 163 N = 163

Clinical Response(HiSCR)a 40 (26,0 %) 64 (41,8 %)* 45 (27,6 %) 96 (58,9 %)***≥ 30 %ige Verringerung N = 109 N = 122 N = 111 N = 105der Hautschmerzenb 27 (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7 %)***

* p < 0,05, *** p < 0,001, Adalimumab gegenüber Placeboa Unter allen randomisierten Patientenb Unter den Patienten mit einer anfänglichen Einstufung der HS-bezogenen Hautschmerzen ≥ 3 auf

Basis einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10; 0 = keine Hautschmerzen, 10 = dieschlimmsten vorstellbaren Hautschmerzen

Die Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich führte zu einer signifikanten Verringerung des

Risikos einer Verschlimmerung von Abszessen und dränierenden Fisteln. Etwa doppelt soviele

Patienten in der Placebogruppe wiesen im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe in den ersten12 Wochen der Studien HS-I und HS-II eine Verschlimmerung der Abszesse (23,0 % gegenüber11,4 %) und dränierenden Fisteln (30,0 % gegenüber 13,9 %) auf.

In Woche 12 wurden gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo größere

Verbesserungen hinsichtlich der anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studie HS-I und

HS-II) gemessenen hautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der anhand des Treatment

Satisfaction Questionnaire - Medication (TSQM; Studie HS-I und HS-II) gemessenen allgemeinen

Zufriedenheit der Patienten mit der medikamentösen Behandlung und der anhand des Physical

Component Summary Score des SF-36-Fragebogens (Studie HS-I) gemessenen körperlichen

Gesundheit festgestellt.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich angesprochen haben, war die HiSCR-Rate in Woche 36 höher bei

Patienten, die weiterhin wöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden, als bei Patienten, deren

Dosisintervall auf jede zweite Woche verlängert wurde oder bei denen die Behandlung abgesetztwurde (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20

Anteil der Patientena unter wöchentlicher Behandlung mit Adalimumab in Woche 12, die nach

Neuzuweisung der Behandlung HiSCRb in Woche 24 und 36 erreichten

Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40 mg(Behandlungsabbruch) jede zweite Woche wöchentlich

N = 73 N = 70 N = 70

Woche 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)

Woche 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)a Patienten mit einem mindestens teilweisen Ansprechen auf 40 mg Adalimumab wöchentlich nach12 Behandlungswochen.b Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien im Hinblick auf einen Verlust des Ansprechensoder keine Verbesserung erfüllten, mussten aus den Studien ausscheiden und wurden als Non-

Responder gewertet.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung angesprochen habenund die weiterhin mit Adalimumab behandelt wurden, betrugdie HiSCR-Rate in Woche 48 68,3 %und in Woche 96 65,1 %. Bei einer langfristigen Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlichüber 96 Wochen wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Unter den Patienten in den Studien HS-I und HS-II, deren Behandlung mit Adalimumab in

Woche 12 abgesetzt wurde, war die HiSCR-Rate 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlungmit 40 mg Adalimumab wöchentlich vergleichbar mit der Rate vor dem Absetzen der Behandlung(56,0 %).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei über 1.500 Patienten mitmittelschwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)≥ 220 und ≤ 450) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder

Immunsuppressiva war erlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde mindestens eines dieser

Medikamente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-

Studie I (CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie I wurden299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier

Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0 und80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in

Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr ausreichend auf Infliximabansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhieltenentweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2.

Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen undnicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen

Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2.

In Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen,40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, dieauf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert undunabhängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichender Glukokortikoide war ab der 8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC-Studie I und die MC-Studie II sind in

Tabelle 21 aufgeführt.

Tabelle 21

Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

MC-Studie I: Infliximab-naive MC-Studie II: Infliximab-

Patienten erfahrene Patienten

Placebo Adali- Adali- Placebo Adalimumabmumab mumab 160/80 mg

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 N = 159

N = 75 N = 76

Woche 4

Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinisches 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Ansprechen (CR-100)

Alle p-Werte beziehen sich auf die paarweisen Vergleiche der Anteile für Adalimumab versus

Placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg warenvergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen undwurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in

Woche 4 hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remissionund des Ansprechens sind in Tabelle 22 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission warenweitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und

Operationen in Woche 56 signifikant.

Tabelle 22

Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

Placebo 40 mg Adalimumab 40 mgjede zweite Woche Adalimumabjede Woche

Woche 26 N = 170 N = 172 N = 157

Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*

Klinisches Ansprechen (CR- 27 % 52 %* 52 %*100)

Patienten in steroidfreier 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

Remission für ≥ 90 Tagea

Woche 56 N = 170 N = 172 N = 157

Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*

Klinisches Ansprechen (CR- 17 % 41 %* 48 %*100)

Patienten in steroidfreier 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

Remission für ≥ 90 Tagea

* p < 0,001 bezogen auf den Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

** p < 0,02 bezogen auf den Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placeboa Von den Patienten, die Glukokortikoide zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der

Placebopatienten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 nochnicht auf die Therapie angesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis

Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keinesignifikant höhere Ansprechrate (siehe Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurdenmindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patientenblieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw.233 Patienten erhalten.

In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung imkrankheitsspezifischen IBDQ(Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in

Woche 4 bei Patienten, die in die Adalimumab-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiertwurden, im Vergleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und56 in den Adalimumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab-Mehrfachdosen wurden bei erwachsenen Patientenmit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-

Subscore 2 bis 3) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht.

In der UC-I-Studie wurden 390 Patienten, die gegenüber TNF-Antagonisten naiv waren, randomisiert:sie erhielten entweder Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von80 mg in Woche 2 oder 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach

Woche 2 erhielten die Patienten in beiden Adalimumab-Armen jede zweite Woche 40 mg. Eineklinische Remission (definiert als Mayo-Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1) wurde in

Woche 8 bewertet.

In der UC-II-Studie erhielten 248 Patienten 160 mg Adalimumab in Woche 0, 80 mg in Woche 2 unddanach jede zweite Woche 40 mg und 246 Patienten erhielten Placebo. Die klinischen Ergebnissewurden auf Einleitung einer Remission in Woche 8 und Bestehen der Remission in

Woche 52 bewertet.

Eine klinische Remission zu einem statistisch signifikanten größeren Prozentsatz gegenüber Placeboerreichten Patienten mit einer Induktionsdosis von 160/80 mg Adalimumab in Woche 8 in der UC-I-

Studie (18 % unter Adalimumab vs. 9 % unter Placebo; p = 0,031) und UC-II-Studie (17 % unter

Adalimumab vs. 9 % unter Placebo; p = 0,019). In der UC-II-Studie waren unter Adalimumab-

Behandlung 21/41 (51 %) Patienten, die in Woche 8 in Remission waren, in Woche 52 in Remission.

Tabelle 23 zeigt die Ergebnisse der gesamten Population aus der UC-II-Studie.

Tabelle 23

Ansprechen, Remission und Mukosaheilung in der UC-II-Studie(prozentualer Anteil der Patienten)

Placebo Adalimumab40 mgjede zweite Woche

Woche 52 N = 246 N = 248

Klinisches Ansprechen 18 % 30 %*

Klinische Remission 9 % 17 %*

Mukosaheilung 15 % 25 %*

Steroidfreie Remission für ≥ 90 Tagea 6 % 13 %*(N = 140) (N = 150)

Woche 8 und 52

Anhaltendes Ansprechen 12 % 24 %**

Anhaltende Remission 4 % 8 %*

Anhaltende Mukosaheilung 11 % 19 %*

Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1;

Klinisches Ansprechen bedeutet eine Abnahme im Mayo-Score gegenüber Studienbeginn um≥ 3 Punkte und ≥ 30 % plus eine Abnahme im rektalen Blutungs-Subscore [RBS] ≥ 1 oder einenabsoluten RBS von 0 oder 1;

* p < 0,05 für Adalimumab versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

** p < 0,001 für Adalimumab versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteilea Verabreichung von Glukokortikoiden zu Studienbeginn

Von den Patienten mit einem Ansprechen in Woche 8 sprachen in Woche 52 47 % an, waren 29 % in

Remission, hatten 41 % eine Mukosaheilung und waren 20 % in steroidfreier Remission für ≥90 Tage.

Bei annähernd 40 % Patienten der UC-II-Studie hatte zuvor die Anti-TNF-Behandlung mit Infliximabversagt. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die

Anti-TNF naiv waren, verringert. Unter den Patienten, bei denen zuvor eine Anti-TNF-Behandlungversagt hatte, wurde bei 3 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 10 % der Patienten,die Adalimumab erhalten hatten, in Woche 52 eine Remission erreicht.

Patienten aus den UC-I- und UC-II-Studien hatten die Möglichkeit, an einer offenen Langzeit-

Fortsetzungsstudie (UC-III) teilzunehmen. Nach Behandlung mit Adalimumab über 3 Jahre waren75 % (301/402) nach Partial-Mayo-Score weiterhin in klinischer Remission.

Innerhalb der 52 Wochen der Studien UC-I und UC-II wurden für den Adalimumab-Behandlungsarmim Vergleich zum Placeboarm niedrigere Raten bezüglich allgemeiner sowie Colitis-ulcerosa-bedingter Krankenhausaufenthalte beobachtet. Die Zahl an allgemeinen Hospitalisierungen betrug inder Adalimumab-Behandlungsgruppe 0,18 pro Patientenjahr gegenüber 0,26 pro Patientenjahr in der

Placebogruppe, und die entsprechenden Zahlen für Colitis-ulcerosa-verursachte Hospitalisierungenwaren 0,12 pro Patientenjahr gegenüber 0,22 pro Patientenjahr.

In der Studie UC-II resultierte die Behandlung mit Adalimumab in einer Verbesserung des

Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire(IBDQ)-Score.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelmaskierten,placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitisintermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitisanterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab, gefolgtvon 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit einem nicht biologischen Immunsuppressivumwar erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Kortikosteroiden(Prednison oral in einer Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle

Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis

Woche 15 vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur

Kontrolle ihrer Erkrankung dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die

Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“.

Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier

Komponenten: entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionender Netzhaut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus(best corrected visual acuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte

Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossenwerden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen bis sie

Zugang zu Adalimumab hatten.

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines

Behandlungsversagens bei Patienten unter Behandlung mit Adalimumab gegenüber Patienten, die

Placebo erhielten (siehe Tabelle 24). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitigeinsetzende und anhaltende Auswirkung von Adalimumab auf die Rate an Behandlungsversagen(siehe Abbildung 2).

Tabelle 24

Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV II

Auswertung Versagen Dauer (Median) bis

N zum Versagen HRa 95 %-KI p-

Behandlung N (%) (Monate) für HRa Wertb

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

Primäre Auswertung (ITT-Population)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 - - -

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

Primäre Auswertung (ITT-Population

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 - - -

Adalimumab 115 45 (39,1) n. b.c 0,57 0,39; 0,84 0,004

Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2(Studie UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als

Behandlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktor.

b 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Test.c n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem Ereignis.

Abb. 2

Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach

Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = Adalimumab (Anzahlan Ereignissen/Anzahl Risikopatienten)

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Behandlungsversagens statistisch signifikante

Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurdenstatistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse deranderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den

Studien UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nichtauswertbar (z. B. aufgrund von Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einerdiabetischen Retinopathie , die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernungzurückzuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Von den 364 verbleibenden Patienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf

Adalimumab-Therapie. Basierend auf dem betrachteten datenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %)

Patienten symptomfrei (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤ 0,5+,

Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178(66,2 %) waren in einer steroid-freien Ruhephase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen derbestkorrigierte Visus (best corrected visual acuity, BCVA) entweder verbessert oder erhalten (< 5

Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im

Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die Anzahl von eingeschlossenen

Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigungder Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in 8 % der Fälle einunzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reportedoutcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten

Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Adalimumab aus. Ein statistischsignifikanter mittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei

Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beimallgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das

Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, demperipheren Sehen und der Nahsicht numerisch nicht zugunsten von Adalimumab aus.

Unter der Behandlung mit Adalimumab kann es zur Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpernkommen. Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einerverminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-

Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinenoffensichtlichen Zusammenhang.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindernmit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht,die zu Erkrankungsbeginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen(am häufigsten waren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte

Oligoarthritis).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Parallelgruppenstudie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 - 17 Jahre alt) mitpolyartikulärer JIA untersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL LI) wurden die Patienten in zwei

Gruppen stratifiziert: mit Methotrexat (MTX) behandelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten.

Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestenszwei Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation abgesetzt worden. Die Patienten erhieltenstabile Dosen von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) und/oder Prednison (≤ 0,2 mg/kg/Tagoder maximal 10 mg/Tag). In der OL-LI-Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang 24 mg/m2 biszu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche. Die Patientenverteilung nach

Alter und minimaler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreichtwurde, ist in Tabelle 25 dargestellt.

Tabelle 25

Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der

OL-LI-Phase

Altersgruppe Patientenanzahl zu Studienbeginn Minimale, mittlere und

N (%) maximale Dosis4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg

Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die

Randomisierung in die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Adalimumab(24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche fürweitere 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Kriterien für ein

Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥ 30 % im

Vergleich zu Studienbeginn bei ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥ 2 aktive Gelenke undeine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei

Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene

Fortsetzungsphase (OLE) geeignet.

Tabelle 26

Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

Studienarm MTX Ohne MTX

Phase

OL-LI 16 Wochen

Pädiatrisches ACR-30-

Ansprechen (n/N) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)

Doppelblind 32 Wochen Adalimumab/ Placebo/MTX Adalimumab Placebo

MTX (N = 37) (N = 30) (N = 28)(N = 38)

Wiederaufflammen der

Erkrankung nach 36,8 % (14/38) 64,9 % 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c32 Wochena (n/N) (24/37)b

Mediane Zeit bis zum

Wiederaufflammen der > 32 Wochen 20 Wochen > 32 Wochen 14 Wochen

Erkrankunga Pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Placebobehandelten Patientenb p = 0,015c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu 6 Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die

Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu

Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppevon 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war allgemeinbesser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit

MTX empfohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine

Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer offenen, multizentrischen Studiean 32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 - < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jahren und älter miteinem Körpergewicht < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht.

Die Patienten erhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jedezweite Woche 24 mg Adalimumab/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu einer maximalen Dosis von20 mg. Während der Studie verwendeten die meisten Patienten eine MTX-Begleittherapie, die

Anwendung von Glukokortikoiden oder NSARs wurde seltener berichtet.

In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-

Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24.

Von den Patienten, die in Woche 24 ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n = 27 von30 Patienten), wurde das pädiatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase beiden Patienten aufrechterhalten, die Adalimumab über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wurden20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Studie bei 46 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer

Enthesitis-assoziierter Arthritis untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten12 Wochen lang entweder 24 mg Adalimumab/m2 KOF bis zu maximal 40 mg Adalimumab oder

Placebo jede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene Fortsetzungsphase (OL).

Während dieser Zeit erhielten die Patienten subkutan bis zu weiteren 192 Wochen jede zweite

Woche 24 mg Adalimumab/m2 (KOF) bis zu maximal 40 mg Adalimumab. Der primäre Endpunkt wardie prozentuale Veränderung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis (Schwellung nicht als

Folge von Deformierung oder Gelenke mit Bewegungsverlust plus Schmerzen und/oder

Druckschmerzempfindlichkeit) zu Woche 12 gegenüber dem Therapiebeginn. Er wurde mit einerdurchschnittlichen prozentualen Abnahme von -62,6 % (Median der prozentualen Abnahme - 88,9 %)bei Patienten in der Adalimumab-Gruppe im Vergleich zu -11,6 % (Median der prozentualen

Abnahme - 50 %) bei Patienten in der Placebogruppe erreicht. Die Verbesserung in der Anzahl deraktiven Gelenke mit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Woche 156 für 26 von 31 (84 %)

Patienten der Adalimumab-Gruppe, die in der Studie verblieben sind, aufrechterhalten. Obwohlstatistisch nicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei densekundären Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher

Gelenke (TJC), Anzahl geschwollener Gelenke (SJC), pädiatrisches ACR-50-Ansprechen undpädiatrisches ACR-70-Ansprechen.

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten

Studie mit 114 pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasisuntersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwerechronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder> 10 % KOF-Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder PASI ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter

Beteiligung von Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

Patienten erhielten Adalimumab 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite

Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In

Woche 16 hatten mehr Patienten, die in die Adalimumab-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren,positive Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite

Woche oder in die MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 27

Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg

N = 37 jede zweite Woche

N = 38

PASI-75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: erscheinungsfrei/minimalc 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)a MTX = Methotrexatb p = 0,027; Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083; Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“,erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurdendahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Verschlechterung des PGA ummindestens zwei Grade). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg

Adalimumab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, diewährend der erneuten Behandlung beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen in dervorherigen doppelblinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA(definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-

Ansprechen und PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, aufrechterhalten; es gab keineneuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit HS. Es ist zuerwarten, dass Adalimumab bei der Behandlung von jugendlichen Patienten mit HS wirksam ist, dadie Wirksamkeit und die Dosis-Wirkungsbeziehung bei erwachsenen HS-Patienten nachgewiesenwurde und es wahrscheinlich ist, dass Krankheitsverlauf, Pathophysiologie und

Arzneimittelwirkungen bei gleicher Exposition im Wesentlichen ähnlich sind wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheit der empfohlenen Adalimumab-Dosis bei Jugendlichen mit HS basiert auf demindikationsübergreifenden Sicherheitsprofil von Adalimumab bei Erwachsenen sowie Kindern und

Jugendlichen bei ähnlicher Dosierung oder häufigerer Gabe (siehe Abschnitt 5.2).

Adalimumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studieuntersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Eswurden 192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mitmittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-

Aktivitätsindex(PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht(< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-

Therapie (einschließlich eines Glukokortikoids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; eswurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen

Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichtszu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und40 mg für Patienten < 40 kg.

Zu Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder einem

Behandlungsschema mit niedriger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe

Tabelle 28).

Tabelle 28

Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis< 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission zu Woche 26, definiert als PCDAI-

Score ≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im

PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle29 dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva zeigt

Tabelle 30.

Tabelle 29

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

Standarddosis Niedrige Dosis40/20 mg jede zweite 20/10 mg jede zweite p-Wert*

Woche Woche

N = 93 N = 95

Woche 26

Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075

Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073

Woche 52

Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100

Klinisches Ansprechen 41,9 % 28,4 % 0,038

* p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

Tabelle 30

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Absetzen von Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

Standarddosis Niedrige Dosis40/20 mg jede 20/10 mg jede p-Wert1zweite Woche zweite Woche

Abgesetzte Glukokortikoide N = 33 N = 38

Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Absetzen von Immunsuppressiva2 N = 60 N = 57

Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Fistelremission3 N = 15 N = 21

Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,3031 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach

Woche 26 beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte3 Definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nachgewiesenan mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im

Body-Mass-Index und der Körpergröße zu Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppenbeobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch inbeiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III)beobachtet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in eineroffenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach 5 Jahren unter Adalimumab-Therapiewiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische Remissionund 92,0 % (46/50) ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisiertendoppelblinden Studie bei 93 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mitmittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3,bestätigt durch zentral ausgewertete endoskopische Aufnahmen) und unzureichendem Ansprechen aufoder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien untersucht. Bei etwa 16 % der Patientender Studie hatte zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagt. Bei Patienten, die bei Aufnahme in die

Studie Kortikosteroide erhielten, war ein Ausschleichen nach Woche 4 erlaubt.

In der Induktionsphase der Studie wurden 77 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielteneine doppelblinde Behandlung mit Adalimumab: eine Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 bzw. 2,4 mg/kg(maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2.

Beide Behandlungsarme erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6. Nach einer

Änderung des Studiendesigns erhielten die verbleibenden 16 Patienten, die in die Induktionsphaseaufgenommen wurden, eine offene Behandlung mit Adalimumab in der Induktionsdosis von2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2.

In Woche 8 wurden 62 Patienten, die nach Partial-Mayo-Score (PMS, definiert als Abnahme um≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) ein klinisches Ansprechen aufwiesen, im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten eine doppelblinde Erhaltungstherapie mit Adalimumab in einer Dosis von0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche. Vor der Änderung des

Studiendesigns wurden 12 weitere Patienten, die nach PMS ein klinisches Ansprechen aufwiesen,randomisiert und erhielten Placebo, wurden aber nicht in die konfirmatorische Auswertung zur

Wirksamkeit einbezogen.

Ein Krankheitsschub wurde definiert als Zunahme des PMS um mindestens 3 Punkte (bei Patientenmit einem PMS von 0-2 in Woche 8), mindestens 2 Punkte (bei Patienten mit einem PMS von 3-4 in

Woche 8) oder mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem PMS von 5-6 in Woche 8).

Patienten, die in oder nach Woche 12 die Kriterien für einen Krankheitsschub erfüllten, wurdenrandomisiert und erhielten entweder eine erneute Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg)oder eine Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) und führten anschließend die Behandlung in ihrerjeweiligen Erhaltungsdosis fort.

Die koprimären Endpunkte der Studie waren die klinische Remission nach PMS (definiert als PMS≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1) in Woche 8 und die klinische Remission nach vollständigem

Mayo-Score (Full Mayo Score, FMS, definiert als Mayo-Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore> 1) in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen nach PMS erreichten. Die

Raten der klinischen Remission nach PMS in Woche 8 für Patienten in jedem der Behandlungsarmemit doppelblinder Adalimumab-Induktionstherapie sind in Tabelle 31 dargestellt.

Tabelle 31

Klinische Remission nach PMS in Woche 8

Adalimumaba Adalimumabb, cmaximal 160 mg in Woche 0/ maximal 160 mg in Woche 0 und

Placebo in Woche 1 Woche 1

N = 30 N = 47

Klinische Remission 13/30 (43,3 %) 28/47 (59,6 %)a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in

Woche 4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die den

Endpunkt nicht erreichten.

In Woche 52 wurden bei den Patienten, die Adalimumab doppelblind in der Erhaltungsdosis vonmaximal 40 mg (0,6 mg/kg) jede zweite Woche bzw. maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlicherhielten, die klinische Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8, das klinische Ansprechennach FMS (definiert als Abnahme des Mayo-Score um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline)bei Respondern in Woche 8, die Mukosaheilung (definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von≤ 1) bei Respondern in Woche 8, die klinische Remission nach FMS bei Patienten in Remission in

Woche 8 sowie der Anteil der Studienteilnehmer in kortikosteroidfreier Remission nach FMS bei

Respondern in Woche 8 beurteilt (Tabelle 32).

Tabelle 32

Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52

Adalimumaba bmaximal 40 mg jede zweite Adalimumab

Woche maximal 40 mg wöchentlich

N = 31 N = 31

Klinische Remission bei

PMS-Respondern in 9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)

Woche 8

Klinisches Ansprechen bei

PMS-Respondern in 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)

Woche 8

Mukosaheilung bei PMS-

Respondern in Woche 8 12/31 (38,7 %) 16/31 (51,6 %)

Klinische Remission bei

Patienten in PMS-Remission 9/21 (42,9 %) 10/22 (45,5 %)in Woche 8

Kortikosteroidfreie

Remission bei PMS- 4/13 (30,8 %) 5/16 (31,3 %)

Respondern in Woche 8ca Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wocheb Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlichc Bei Patienten, die bei Baseline begleitend Kortikosteroide erhielten

Hinweis: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der Endpunktein Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Weitere explorative Wirksamkeitsendpunkte umfassten das klinische Ansprechen nach Paediatric

Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (definiert als Abnahme des PUCAI um ≥ 20 Punktegegenüber Baseline) und die klinische Remission nach PUCAI (definiert als PUCAI < 10) in Woche 8und Woche 52 (Tabelle 33).

Tabelle 33

Ergebnisse zu den explorativen Endpunkten nach PUCAI

Woche 8

Adalimumaba Adalimumabb,cmaximal 160 mg in Woche 0/ maximal of 160 mg in Woche 0

Placebo in Woche 1 und Woche 1

N = 30 N = 47

Klinische Remission nach

PUCAI 10/30 (33,3 %) 22/47 (46,8 %)

Klinisches Ansprechen nach

PUCAI 15/30 (50,0 %) 32/47 (68,1 %)

Woche 52

Adalimumabd emaximal 40 mg jede zweite Adalimumab

Woche maximal 40 mg wöchentlich

N = 31 N = 31

Klinische Remission nach

PUCAI bei PMS-Respondern 14/31 (45,2 %) 18/31 (58,1 %)in Woche 8

Klinisches Ansprechen nach

PUCAI bei PMS-Respondern 18/31 (58,1 %) 16/31 (51,6 %)in Woche 8a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wochee Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in

Woche 4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die die

Endpunkte nicht erreichten.

Hinweis 3: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der Endpunktein Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Von den mit Adalimumab behandelten Patienten, die während der Erhaltungsphase eine erneute

Induktionstherapie erhielten, erreichten 2 von 6 (33 %) in Woche 52 ein klinisches Ansprechen nach

FMS.

In den mit Adalimumab behandelten Behandlungsarmen wurden bei den Scores zu IMPACT-III und

WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) der betreuenden Personen klinisch bedeutsame

Verbesserungen gegenüber Baseline beobachtet. Klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen)der Wachstumsgeschwindigkeit (Körperlänge) gegenüber Baseline wurden in den Behandlungsarmenbeobachtet, die Adalimumab erhielten, und klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) des

Body-Mass-Index gegenüber Baseline wurden bei Studienteilnehmern unter der hohen

Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten, doppelmaskierten,kontrollierten Studie mit 90 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die

Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder

Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweilsin Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

Der primäre Endpunkt war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behandlungsversagenwurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der

Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden

Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nichterlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einenlängeren Zeitraum.

Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo(siehe Abbildung 3, P < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagenlag bei 24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit fürdas Behandlungsversagen für mit Adalimumab behandelte Patienten nicht abschätzbar war, daweniger als die Hälfte dieser Patienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumabverminderte signifikant das Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo,wie die Hazard Ratio (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abb. 3: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in derpädiatrischen Uveitis-Studie

DAUER (WOCHEN)

Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); H = Adalimumab (Anzahl Risikopatienten).

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Verteilung von

Adalimumab langsam. Die maximalen Serumkonzentrationen wurden ungefähr 5 Tage nach

Verabreichung erreicht. Die auf Grundlage von drei Studien geschätzte, durchschnittliche absolute

Bioverfügbarkeit von Adalimumab betrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg64 %. Nach intravenösen Einzeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportionalzur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg) lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das

Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und die mittlere terminale Halbwertszeit lag beiungefähr zwei Wochen. Die Adalimumab-Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit mehrerer

Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 % und 96 % der Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Verabreichung von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche an erwachsene Patientenmit rheumatoider Arthritis (RA) betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen ca. 5 µg/ml(ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 - 9 µg/ml (in Kombination mit Methotrexat). Im

Steady State erhöhten sich die Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel nach subkutaner

Verabreichung von 20, 40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportionalzur Dosis.

WAHRSCHEINLICHKEIT DES BEHANDLUNGSVERSAGENS

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mitpolyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die zwischen 4 und 17 Jahre alt waren,betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel für

Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml(47,7 % CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden von Woche 20 bis48 erhoben).

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 2 bis < 4 Jahre alt oder 4 Jahre alt und älter waren und die< 15 kg wogen und eine Dosis von 24 mg Adalimumab/m2 erhielten, betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) und 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) bei Kombinationstherapie mit

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit

Enthesitis-assoziierter Arthritis, die 6 bis 17 Jahre alt waren, betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie8,8 ± 6,6 µg/ml und 11,8 ± 4,3 µg/ml bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwertewurden in Woche 24 erhoben).

Nach subkutaner Anwendung von Adalimumab 40 mg jede zweite Woche bei erwachsenen Patientenmit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis betrug die mittlere (± SD) Steady-State-

Talkonzentration in Woche 68 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter der Monotherapie mit 40 mg Adalimumab jedezweite Woche die mittlere Steady-State-Talkonzentration 5 µg/ml.

Nachdem pädiatrische Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg

Adalimumab/kg (maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (±SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 % CV).

Bei erwachsenen Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurden bei einer Dosis von 160 mg

Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serumtalkonzentrationen für

Adalimumab von etwa 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und Woche 4 erreicht. Die mittleren Steady-State-

Talkonzentrationen in Woche 12 bis Woche 36 betrugen unter der Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich etwa 8 bis 10 μg/ml.

Die Adalimumab-Exposition bei jugendlichen HS-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen

Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis der indikationsübergreifenden Pharmakokinetikbei anderen pädiatrischen Patienten (Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische

Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis-assoziierte Arthritis)bestimmt. Das empfohlene Dosierungsschema bei Jugendlichen mit HS ist 40 mg jede zweite Woche.

Da die Körpergröße einen möglichen Einfluss auf die Aufnahme von Adalimumab hat, kann für

Jugendliche mit einem höheren Körpergewicht und einem nicht ausreichenden Ansprechen auf

Adalimumab die empfohlene Erwachsenendosierung von 40 mg wöchentlich von Nutzen sein.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 40 mg Adalimumab in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum vonca. 5,5 µg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Mit einer Induktionsdosis von 160 mg

Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkonzentration im Serum vonca. 12 µg/ml während der Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration lag bei ca.7 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab alle zwei

Wochen erhielten.

Bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn war die offene

Induktionsdosis von Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg zu Woche 0 bzw. 2, abhängig vom

Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. Zu Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres

Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite

Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren(±SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab, die zu Woche 4 erreicht wurden, betrugen für

Patienten ≥ 40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 µg/ml und für Patienten < 40 kg (80/40 mg)10,6 ± 6,1 µg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen zu Woche 52 die mittleren (±SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 µg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und3,5 ± 2,2 µg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzentrationen blieben bei

Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-Behandlung erhielten, 52 Wochen langerhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung wöchentlich statt jede zweite Woche)betrugen die mittleren (±SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab zu

Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum vonca. 12 µg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration lag beica. 8 µg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab allezwei Wochen erhielten.

Nach subkutaner Verabreichung einer körpergewichtsbasierten Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg)jede zweite Woche bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa betrug die mittlere Steady-

State-Talkonzentration des Adalimumab-Serumspiegels in Woche 52 5,01 ± 3,28 μg/ml. Bei

Patienten, die 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich erhielten, betrug die mittlere (±SD) Steady-

State-Talkonzentration des Adalimumab-Serumspiegels in Woche 52 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in

Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-

Konzentration von ca. 8 bis 10 µg/ml erreicht.

Die Adalimumab-Exposition bei pädiatrischen Uveitis-Patienten wurde anhand vonpharmakokinetischen Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis derindikationsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen pädiatrischen Patienten (Psoriasis bei

Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen sowie Enthesitis-assoziierte Arthritis) bestimmt. Es gibt keine klinischen

Expositionsdaten für die Verwendung einer Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren. Dieprognostizierten Expositionen weisen darauf hin, dass in der Abwesenheit von Methotrexat eine

Induktionsdosis zu einem anfänglichen Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, diemit 80 mg jede zweite Woche behandelt wurden, eine vergleichbare Adalimumab-Exposition und

Wirksamkeit voraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlossenwaren erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Hidradenitis suppurativa (HS), Colitisulcerosa (CU), Morbus Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugendliche Patienten mit HS sowiepädiatrische Patienten mit MC und CU ≥ 40 kg).

Auf Basis klinischer Studiendaten von Patienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-

Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und dem PedACR-50-Ansprechenbestimmt. Die Adalimumab-Plasmakonzentration, die offenbar zur mittleren maximalen

Wahrscheinlichkeit eines PedACR-50-Ansprechens (EC50) führt, lag bei 3 µg/ml (95 % CI: 1 -6 µg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Adalimumab-Konzentration und der Wirksamkeit beipädiatrischen Patienten mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wurden für den PASI75 bzw. die

PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des

PASI75 und der PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ nahmen mitzunehmender Adalimumab-Konzentration zu, beide mit einer offensichtlich vergleichbaren EC50 vonetwa 4,5 µg/ml (95 % CI 0,4 - 47,6 beziehungsweise 1,9 - 10,5).

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1.300 RA-Patienten ergaben eine

Tendenz zu einer höheren scheinbaren Adalimumab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach

Korrektur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die

Adalimumab-Clearance gering zu sein. Die Serumkonzentrationen an freiem, nicht an Anti-

Adalimumab-Antikörper (AAA) gebundenem Adalimumab waren niedriger bei Patienten mitmessbaren AAA.

Adalimumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Basierend auf Studien zur Einzeldosistoxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine Studie zur Toxizität der embryofetalen/perinatalen Entwicklung wurde bei Cynomolgus-Affenmit 0,30 und 100 mg/kg (9 - 17 Affen/Gruppe) durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine

Schädigung der Feten durch Adalimumab. Weder Kanzerogenitätsstudien noch eine Standardstudiezur Fertilität und Postnataltoxizität wurden mit Adalimumab durchgeführt, da entsprechende Modellefür einen Antikörper mit begrenzter Kreuzreaktivität mit Nagetier-TNF nicht vorhanden sind und die

Bildung neutralisierender Antikörper bei Nagetieren fehlt.

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Sorbitol

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

42 Monate

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze bzw. den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine einzelne Imraldi-Fertigspritze bzw. ein einzelner Imraldi-Fertigpen darf für bis zu 28 Tage bei

Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Spritze oder der Pen muss vor Lichtgeschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 28 Tage verwendetwerden.

Imraldi 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze0,8 ml Injektionslösung in Einzeldosis-Fertigspritze (Glasart I) mit Edelstahlnadel, starrem

Nadelschutz, Gummikolben (Chlorbutyl), Kolbenstange, Spritzenkörper mit Sicherheitsschutz und

Fingerflansch für eine patientengerechte Anwendung.

Packungen mit: 1 Fertigspritze mit 2 Alkoholtupfern 2 Fertigspritzen mit je 1 Alkoholtupfer 4 Fertigspritzen mit je 1 Alkoholtupfer 6 Fertigspritzen mit je 1 Alkoholtupfer

Imraldi 40 mg Injektionslösung im Fertigpen0,8 ml Injektionslösung im Einzeldosis-Fertigpen mit eingebauter Fertigspritze zum einmaligen

Gebrauch durch den Patienten. Die Spritze im Inneren des Pens ist aus Glas (Glasart I) und hat eine

Edelstahlnadel mit starrem Nadelschutz und einen Kolbenstopfen (Chlorbutylgummi).

Packungen mit: 1 Fertigpen mit 2 Alkoholtupfern 2 Fertigpens mit je 1 Alkoholtupfer 4 Fertigpens mit je 1 Alkoholtupfer 6 Fertigpens mit je 1 Alkoholtupfer

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 102616 LR Delft

Niederlande

Imraldi 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

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EU/1/17/1216/002

EU/1/17/1216/003

EU/1/17/1216/004

Imraldi 40 mg Injektionslösung im Fertigpen

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EU/1/17/1216/006

EU/1/17/1216/007

EU/1/17/1216/008

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. August 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.