IMFINZI 50mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

IMFINZI 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Durvalumab.

Eine Durchstechflasche mit 2,4 ml Konzentrat enthält 120 mg Durvalumab.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 500 mg Durvalumab.

Durvalumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellen (Ovarialzellen deschinesischen Hamsters) gewonnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln. Die Lösung hateinen pH-Wert von ca. 6,0 und eine Osmolalität von ca. 400 mosmol/kg.

IMFINZI ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablennicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1% der

Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nichtfortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie ist angezeigtbei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-

Mutationen oder ALK-positive Mutationen.

IMFINZI in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin ist angezeigt bei

Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms im fortgeschrittenen

Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).

Biliäre Tumore (biliary tract cancer, BTC)

IMFINZI in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ist angezeigt bei Erwachsenen zur

Erstlinienbehandlung nicht resezierbarer oder metastasierter biliärer Tumore (BTC).

IMFINZI als Monotherapie ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung desfortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlungdes fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC).

IMFINZI in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist angezeigt zur Erstlinienbehandlung desprimär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für einesystemische Therapie infrage kommen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit:

* IMFINZI als Monotherapie beim Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz(dMMR)

* IMFINZI in Kombination mit Olaparib beim Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-

Profizienz (pMMR).

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitetund überwacht werden.

PD-L1-Test bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC

Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC sollen auf Basis der PD-L1-Tumorexpression, die miteinem validierten Test bestätigt wurde, für die Behandlung mit Durvalumab selektiert werden (siehe

Abschnitt 5.1).

MMR-Test bei Patienten mit Endometriumkarzinom

Die Behandlung von Patienten mit Endometriumkarzinom soll auf der Bewertung des MMR-

Tumorstatus basieren, bestimmt mittels einer validierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis von IMFINZI als Monotherapie und IMFINZI als Kombinationstherapie ist in

Tabelle 1 dargestellt. IMFINZI wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stundegegeben.

Wenn IMFINZI in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, wird auf die

Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SmPC) der anderen

Arzneimittel für weitere Informationen verwiesen.

Tabelle 1. Empfohlene Dosis von IMFINZI als Monotherapie und als Kombinationstherapie

Indikation Empfohlene IMFINZI-Dosis Behandlungsdauer

Lokal fortgeschrittenes NSCLC 10 mg/kg alle 2 Wochen oder Bis zur1500 mg alle 4 Wochena Krankheitsprogression,inakzeptablen Toxizität oderüber maximal 12 Monateb

HCC 1500 mg alle 4 Wochena Bis zur Krankheitsprogressionoder inakzeptablen Toxizität

Metastasiertes NSCLC Während einer platinbasierten Bis zur Krankheitsprogression

Chemotherapie: oder inakzeptablen Toxizität1500 mgc in Kombination mit

Tremelimumab 75 mgc undplatinbasierter Chemotherapiealle 3 Wochen (21 Tage) für4 Zyklen (12 Wochen)

Nach platinbasierter

Chemotherapie:

1500 mg alle 4 Wochen als

Monotherapie und einehistologiebasierte

Erhaltungstherapie mit

Pemetrexedd alle 4 Wochen

Eine fünfte Dosis von

Tremelimumab 75 mge,f soll in

Woche 16 parallel zu IMFINZIverabreicht werden

ES-SCLC 1500 mgg in Kombination mit Bis zur Krankheitsprogression

Chemotherapie alle 3 Wochen oder inakzeptablen Toxizität(21 Tage) für 4 Zyklen,gefolgt von 1500 mg alle4 Wochen als Monotherapie

BTC 1500 mgh in Kombination mit Bis zur Krankheitsprogression

Chemotherapie alle 3 Wochen oder inakzeptablen Toxizität(21 Tage) bis zu 8 Zyklen,gefolgt von 1500 mg alle4 Wochen als Monotherapie

HCC IMFINZI 1500 mgi wird Bis zur Krankheitsprogressionin Kombination mit 300 mgi oder inakzeptablen Toxizität

Tremelimumab als Einzeldosisin Zyklus 1/Tag 1 angewendet,gefolgt von IMFINZI als

Monotherapie alle 4 Wochen

Endometriumkarzinom 1120 mg in Kombination mit Bis zur Krankheitsprogression

Carboplatin und Paclitaxel alle oder inakzeptablen Toxizität3 Wochen (21 Tage) fürmindestens 4 und bis zu6 Zyklen,gefolgt von IMFINZI 1500 mgjalle 4 Wochen als

Monotherapie (dMMR-

Patienten) oder in Kombinationmit 300 mg Olaparib zweimaltäglich (pMMR-Patienten)a Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten,entsprechend IMFINZI 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis sich das

Körpergewicht auf über 30 kg erhöht hat.b Es wird empfohlen, die Therapie klinisch stabiler Patienten bei ersten Anzeichen einer Krankheitsprogressionfortzuführen, bis sich die Krankheitsprogression bestätigt hat.c Patienten mit metastasiertem NSCLC und einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen einegewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg IMFINZI, bis sich das Körpergewicht auf mehrals 30 kg erhöht hat. Patienten mit einem Körpergewicht von 34 kg oder weniger müssen einegewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 1 mg/kg Tremelimumab, bis sich das Körpergewicht aufüber 34 kg erhöht hat.d Bei Patienten, bei denen das Karzinom nicht vom Plattenepithel ausgeht und die während der platinbasierten

Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin/Cisplatin behandelt wurden, soll eine Anwendung von

Pemetrexed als Erhaltungstherapie in Erwägung gezogen werden.e Sollte es zu Dosisverzögerung(en) kommen, kann nach Woche 16 eine fünfte Dosis Tremelimumab parallel zu

IMFINZI gegeben werden.f Wenn Patienten weniger als 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie erhalten, sollen die verbleibenden Zyklen

Tremelimumab (bis zu insgesamt 5) parallel zu IMFINZI nach der platinbasierten Chemotherapie-Phasegegeben werden.

g ES-SCLC-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte

Dosierung von 20 mg/kg von IMFINZI erhalten. In Kombination mit einer Chemotherapie-Dosis alle3 Wochen (21 Tage), gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis sich das Körpergewicht aufüber 30 kg erhöht hat.h BTC-Patienten mit einem Körpergewicht von 36 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung von20 mg/kg von IMFINZI erhalten. In Kombination mit einer Chemotherapie-Dosis alle 3 Wochen (21 Tage),gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis sich das Körpergewicht auf über 36 kg erhöht hat.i HCC-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierungerhalten, entsprechend 20 mg/kg IMFINZI, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat.

Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten,entsprechend 4 mg/kg Tremelimumab, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 40 kg erhöht hat.j Endometriumkarzinom-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen während der

Erhaltungsphase eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg IMFINZI, bis sich das

Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat.

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und

Verträglichkeit ist möglicherweise das Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlungerforderlich, siehe Tabelle 2.

Die Empfehlungen zum Umgang mit immunvermittelten und nicht-immunvermittelten

Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich weiterer Empfehlungenzum Umgang, zur Überwachung sowie Informationen zur Bewertung).

Tabelle 2. Behandlungsmodifikationen für IMFINZI oder für IMFINZI in Kombination mitanderen Arzneimitteln

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung

Grad 2 Dosis aussetzen

Immunvermittelte Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

ALT oder AST> 3 - ≤ 5-fach ULNoder Dosis aussetzen

Gesamtbilirubin> 1,5 - ≤ 3-fach ULN

IMFINZI aussetzen und

ALT oder AST

Tremelimumab (gegebenenfalls)> 5 - ≤ 10-fach ULNdauerhaft absetzen

Gleichzeitig ALT oder AST> 3-fach ULN und

Gesamtbilirubin > 2-fach

ULNb

ALT oder AST > 10-fach Dauerhaftes Absetzen

ULNoder

Gesamtbilirubin > 3-fach

ULN

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung

ALT oder AST > 2,5 - ≤ 5-fach BLV und ≤ 20-fach Dosis aussetzen

ULN

ALT oder AST > 5 - 7-fach

BLV und ≤ 20-fach ULNoder IMFINZI aussetzen und

Immunvermittelte Hepatitis beigleichzeitig ALT oder AST Tremelimumab

HCC-Patienten (oder sekundäre2,5 - 5-fach BLV und ≤ 20- (gegebenenfalls) dauerhaft

Tumorbeteiligung der Leber mitc fach ULN und absetzenabweichenden Ausgangswerten)

Gesamtbilirubin > 1,5 - < 2-fach ULNb

ALT oder AST > 7-fach

BLV oder > 20-fach ULN je

Dauerhaftes Absetzennachdem, was zuerst eintritt,oder Bilirubin > 3-fach ULN

Grad 2 Dosis aussetzen

Grad 3 für IMFINZI-

Dosis aussetzen

Immunvermittelte Kolitis oder Monotherapie

Grad 3 für IMFINZI + Dauerhaftes Absetzen von

Tremelimumab Tremelimumabe

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Darmperforationd Alle Grade Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte Hyperthyreose, Dosis aussetzen, bis klinisch

Grad 2 - 4

Thyroiditis stabil

Immunvermittelte

Grad 2 - 4 Keine Veränderungen

Immunvermittelte

Nebenniereninsuffizienz oder Dosis aussetzen, bis klinisch

Grad 2 - 4

Hypophysitis/ stabil

Hypophyseninsuffizienz

Immunvermittelter

Grad 2 - 4 Keine Veränderungen

Diabetes mellitus Typ 1

Grad 2 mit Serumkreatinin

Immunvermittelte Nephritis > 1,5 - 3-fach (ULN oder Dosis aussetzen

Baseline)

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung

Grad 3 mit Serumkreatinin> 3-fach Baseline oder> 3 - 6-fach ULN; Grad 4 Dauerhaftes Absetzenmit Serumkreatinin > 6-fach

ULN

Grad 2 für >1 Woche

Immunvermittelter Ausschlag Dosis aussetzenoder Dermatitis (einschließlich

Pemphigoid) Grad 3

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte Myokarditis Grad 2 - 4 Dauerhaftes Absetzenf

Immunvermittelte Myositis/ Grad 2 oder 3 Dosis aussetzen

Polymyositis/

Rhabdomyolyse Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Unterbrechung oder

Grad 1 oder 2 Verlangsamung der

Reaktionen im Zusammenhang Infusionsratemit einer Infusion

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

Dosis aussetzen, bis klinisch

Infektion Grad 3 oder 4stabil

Immunvermittelte Myasthenia

Grad 2 - 4 Dauerhaftes Absetzengravis

Immunvermittelte Myelitis

Alle Grade Dauerhaftes Absetzentransversa

Grad 2 Dosis aussetzen

Immunvermittelte Meningitis

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte Enzephalitis Grad 2 - 4 Dauerhaftes Absetzen

Immunvermitteltes Guillain-Barré-

Grad 2 - 4 Dauerhaftes Absetzen

Syndrom

Sonstige immunvermittelte

Grad 2 oder 3 Dosis aussetzen

Nebenwirkungenh

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Nicht-immunvermittelte Nebenwirkungen

Aplasie der roten Zelllinie (purei Alle Grade Dauerhaftes Absetzenred cell aplasia, PRCA)

Dosis aussetzen bis ≤ Grad 1

Grad 2 und 3 oder Rückgang auf den

Andere nicht-immunvermittelte Ausgangswert

Nebenwirkungen

Grad 4 Dauerhaftes Absetzenga Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten

Ereignissen), Version 4.03. ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: upper limitof normal (oberer Normwert); BLV: baseline value (Ausgangswert).b Bei Patienten mit alternativer Ursache sind die Empfehlungen für AST- oder ALT-Erhöhungen ohnegleichzeitige Erhöhungen des Bilirubins zu beachten.c Wenn AST und ALT bei Patienten mit Leberbeteiligung zu Beginn der Behandlung geringer oder gleich dem

ULN-Wert sind, soll Durvalumab gemäß den Empfehlungen für Hepatitis ohne Leberbeteiligung ausgesetztoder dauerhaft abgesetzt werden.d Nebenwirkung ist nur mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab assoziiert.

e Bei Grad 3 ist Tremelimumab dauerhaft abzusetzen; die Behandlung mit Durvalumab kann jedoch fortgesetztwerden, sobald das Ereignis abgeklungen ist.f Dauerhaftes Absetzen von IMFINZI, wenn sich die Nebenwirkung nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1verbessert oder wenn Anzeichen einer Lungeninsuffizienz bestehen.

g Mit Ausnahme von Laborwertabweichungen vom Grad 4, bei denen die Entscheidung zum Absetzen aufbegleitenden klinischen Anzeichen/Symptomen und klinischer Beurteilung beruhen soll.h Einschließlich Immunthrombozytopenie, Pankreatitis, immunvermittelter Arthritis, Uveitis, nichtinfektiöser

Zystitis und Polymyalgia rheumatica.i Nebenwirkung ist nur mit einer Olaparib-Erhaltungstherapie in Kombination mit IMFINZI assoziiert, wennsie nach der Behandlung von IMFINZI in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie erfolgte.

Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung soll die Behandlung mit IMFINZI und/oder

Tremelimumab ausgesetzt und eine Behandlung mit Corticosteroiden eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.4). Nach dem Aussetzen der Dosis kann die Behandlung mit IMFINZI und/oder

Tremelimumab innerhalb von 12 Wochen fortgesetzt werden, wenn sich die Nebenwirkungen auf≤ Grad 1 verbessert haben und die Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag reduziert wurde. IMFINZI und Tremelimumab sollen beiwiederkehrenden immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 3 (schwerwiegend) und bei allenimmunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 4 (lebensbedrohlich) dauerhaft abgesetzt werden, essei denn, es handelt sich um Endokrinopathien, die mit Ersatzhormonen kontrolliert werden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von

IMFINZI empfohlen. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind zu begrenzt, um

Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung von

IMFINZI empfohlen. Daten von Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt,um Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMFINZI wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in

Bezug auf NSCLC, SCLC, BTC und HCC nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Außerhalbder zugelassenen Indikationen wurde IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit Neuroblastomen, soliden Tumoren und Sarkomenuntersucht. Die Ergebnisse der Studie ließen jedoch nicht den Schluss zu, dass der Nutzen einersolchen Anwendung die Risiken überwiegt. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 5.1und 5.2 beschrieben.

IMFINZI ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen

Zeitraum von 1 Stunde gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie

Bei NSCLC, ES-SCLC und BTC, wenn IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie gegeben wird,wird IMFINZI vor der Chemotherapie am selben Tag gegeben.

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie

Wenn IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie gegeben wird,wird Tremelimumab am Tag der Dosierung zuerst gegeben, gefolgt von IMFINZI und dann derplatinbasierten Chemotherapie.

Wenn IMFINZI in Woche 16 in Kombination mit einer fünften Dosis Tremelimumab und einer

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed gegeben wird, wird Tremelimumab am Tag der Dosierung zuerstgegeben, gefolgt von IMFINZI und dann der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed.

IMFINZI, Tremelimumab und die platinbasierte Chemotherapie werden jeweils separat alsintravenöse Infusionen gegeben. IMFINZI und Tremelimumab werden jeweils über einen Zeitraumvon 1 Stunde gegeben. Für Informationen zur Anwendung der platinbasierten Chemotherapie ist diejeweilige Fachinformation zu beachten. Für Informationen zur Anwendung der Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed ist die entsprechende Fachinformation zu beachten. Für jede Infusion sind separate

Infusionsbeutel und -filter zu verwenden.

Während Zyklus 1 muss ca. 1 Stunde (höchstens 2 Stunden) nach dem Ende der Tremelimumab-

Infusion IMFINZI folgen. Die Infusion der platinbasierten Chemotherapie soll ca. 1 Stunde (höchstens2 Stunden) nach dem Ende der IMFINZI-Infusion beginnen. Sofern es während Zyklus 1 keineklinisch signifikanten Bedenken gibt, können nach Ermessen des Arztes weitere Zyklen von IMFINZIunmittelbar nach Tremelimumab gegeben werden, und der zeitliche Abstand zwischen dem Ende der

IMFINZI-Infusion und dem Beginn der Chemotherapie kann auf 30 Minuten verkürzt werden.

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab

Bei nicht resezierbarem HCC (unresectable HCC, uHCC), wenn IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab gegeben wird, wird Tremelimumab vor IMFINZI am selben Tag gegeben. IMFINZIund Tremelimumab werden jeweils separat als intravenöse Infusionen gegeben. Für Informationen zur

Dosierung von Tremelimumab ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bezüglich empfohlener Behandlungsmodifikationen siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen soll eine angemessene Bewertung zur

Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss alternativer Ätiologien durchgeführt werden.

Basierend auf der Schwere der Nebenwirkung soll die Behandlung von IMFINZI oder IMFINZI in

Kombination mit Tremelimumab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit

Corticosteroiden oder eine endokrine Therapie soll begonnen werden. Für Ereignisse, die eine

Corticosteroid-Therapie erfordern, soll nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 ein Ausschleichen der

Corticosteroide begonnen und mindestens über 1 Monat fortgeführt werden. Wenn eine

Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, ist eine Erhöhung der Corticosteroid-Dosisund/oder die Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva in Betracht zu ziehen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, definiert durch den Bedarf ansystemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter der

Anwendung von IMFINZI, IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder IMFINZI in

Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparibauf (siehe Abschnitt 4.8). Bei Ereignissen vom Grad 2 soll eine Behandlung mit 1-2 mg/kg/Tag

Prednison oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung. Bei

Ereignissen vom Grad 3 oder 4 soll eine Behandlung mit 2-4 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder

Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Pneumonitis und Strahlenpneumonitis

Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten beobachtet, die eine Bestrahlungstherapie der Lungeerhalten. Das klinische Bild einer Pneumonitis und einer Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der

PACIFIC-Studie trat bei Patienten, die eine Behandlung mit mindestens 2 Zyklen einer simultanen

Radiochemotherapie in den Tagen 1 bis 42 vor dem Beginn der Studie abgeschlossen hatten, eine

Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis auf. Dies betraf 161 (33,9 %) Patienten in der mit IMFINZIbehandelten Gruppe und 58 (24,8 %) Patienten in der Placebo-Gruppe, darunter Pneumonitis des

Grads 3 (3,4 % vs. 3,0 %) und des Grads 5 (1,1 % vs. 1,7 %).

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwachtwerden. Der Verdacht auf Pneumonitis soll mittels radiologischer Bildgebung bestätigt und nach

Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in Abschnitt 4.2 empfohlenbehandelt werden.

Immunvermittelte Hepatitis, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohneklare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in

Kombination mit Tremelimumab auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Alaninaminotransferase-,

Aspartataminotransferase-, Gesamtbilirubin- sowie die alkalischen Phosphatase-Spiegel sollen vor

Beginn der Behandlung und vor jeder nachfolgenden Infusion überwacht werden. Basierend auf derklinischen Bewertung ist eine zusätzliche Überwachung in Betracht zu ziehen. Eine immunvermittelte

Hepatitis soll wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei allen Graden sollen

Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent gegebenwerden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroidenund ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf (siehe Abschnitt 4.8). Darmperforation sowie

Dickdarmperforation traten bei Patienten unter Anwendung von IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab auf. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis/Diarrhö und einer

Darmperforation überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2-4sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent gegebenwerden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung. Ein Chirurg ist unverzüglich zu konsultierenbei Verdacht auf eine Darmperforation ALLER Grade.

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyroiditis

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyroiditis traten bei Patienten unter der

Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf. Nach einer

Hyperthyreose kann eine Hypothyreose auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen vor und inregelmäßigen Abständen während der Behandlung auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestetwerden und darüber hinaus, wenn dies klinisch indiziert ist. Eine immunvermittelte Hypothyreose,

Hyperthyreose und Thyroiditis sollen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei einerimmunvermittelten Hypothyreose soll, wie klinisch bei Grad 2-4 indiziert, eine Schilddrüsenhormon-

Ersatztherapie eingeleitet werden. Bei immunvermittelter Hyperthyreose/Thyroiditis kann bei Grad 2-4 eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische

Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei symptomatischer

Nebenniereninsuffizienz sollen die Patienten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wieklinisch bei Grad 2-4 indiziert, sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag

Prednison oder einem Äquivalent, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung, angewendet undeine Hormonersatztherapie eingeleitet werden.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich zunächst als diabetische Ketoazidose äußernkann und die, wenn sie nicht frühzeitig erkannt wird, tödlich sein kann, trat bei Patienten unter der

Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus Typ 1überwacht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollen Patienten wie in

Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2-4 indiziert, kann die Behandlungmit Insulin eingeleitet werden.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz

Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz trat bei Patienten unter der Anwendungvon IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf (siehe Abschnitt 4.8). Patientensollen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienzüberwacht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollen Patientenwie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2-4 indiziert, sollen

Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent, gefolgtvon einer ausschleichenden Dosierung, angewendet und eine Hormonersatztherapie eingeleitetwerden.

Immunvermittelte Nephritis, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohneklare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in

Kombination mit Tremelimumab auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen vor und in regelmäßigen

Abständen während der Behandlung mit IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumabauf eine abnorme Nierenfunktion überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.

Bei Grad 2-4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder einem

Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelter Ausschlag

Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (einschließlich Pemphigoid), definiert durch den Bedarfan systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der

Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf (siehe

Abschnitt 4.8). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse wurden bei

Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, berichtet. Patienten sollen auf Anzeichen und

Symptome eines Ausschlags oder einer Dermatitis überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlenbehandelt werden. Bei Grad 2 > 1 Woche oder bei Grad 3 und 4 sollen Corticosteroide mit einer

Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt voneiner ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich sein kann, trat bei Patienten unter der Anwendung von

IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf (siehe Abschnitt 4.8). Patientensollen auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht und wie im

Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2-4 sollen Corticosteroide mit einer

Anfangsdosis von 2-4 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt voneiner ausschleichenden Dosierung. Wenn trotz Corticosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine

Besserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach der

Rekonvaleszenz (Grad 0) soll ein Ausschleichen der Corticosteroide begonnen und über mindestens1 Monat fortgesetzt werden.

Immunvermittelte Pankreatitis trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI in Kombinationmit Tremelimumab und Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und

Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlenbehandelt werden.

Sonstige immunvermittelte Nebenwirkungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumabkönnen potenziell auch andere immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Die nachfolgendenimmunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit IMFINZI als

Monotherapie oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab behandelt wurden: Myastheniagravis, Myelitis transversa, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Meningitis, Enzephalitis,

Guillain-Barré-Syndrom, Immunthrombozytopenie, immunvermittelte Arthritis, Uveitis,nichtinfektiöse Zystitis und Polymyalgia rheumatica (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen aufentsprechende Anzeichen und Symptome überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandeltwerden. Bei Grad 2-4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednisonoder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionüberwacht werden. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden bei Patientenunter IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandeltwerden. Bei Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender

Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Bei Grad 3 oder 4 sind schwere Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion gemäß der institutionellen Standards, der entsprechenden

Richtlinien für die klinische Praxis und/oder der Therapieleitlinien zu behandeln.

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AID) deuten die Daten aus

Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunbezogene Nebenwirkungen nach einer

Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AID hin.

Darüber hinaus traten häufig Schübe der AID-Grunderkrankung auf, aber sie waren in der Mehrheitleicht und behandelbar.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen (BTC)

Cholangitis und Infektionen der Gallengänge

Cholangitis und Infektionen der Gallengänge sind bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC nichtungewöhnlich. Fälle von Cholangitis wurden in der TOPAZ-1-Studie in beiden Behandlungsarmenberichtet (14,5 % [IMFINZI + Chemotherapie] vs. 8,2 % [Placebo + Chemotherapie]); diese warenmeist mit Gallenstents assoziiert und waren nicht immunvermittelter Ätiologie. Patienten mit BTC(insbesondere solche mit Gallenstents) sollen vor Beginn der Behandlung sorgfältig untersucht unddanach regelmäßig auf die Entwicklung einer Cholangitis oder einer Infektion der Gallengängeüberwacht werden.

Behandlungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen (IMFINZI in Kombination mit Olaparib beim

Endometriumkarzinom)

Hämatologische Toxizität

Über Aplasie der roten Zelllinie (pure red cell aplasia, PRCA) (siehe Abschnitt 4.8) wurde berichtet,wenn eine Olaparib-Erhaltungstherapie in Kombination mit IMFINZI nach Behandlung mit IMFINZIin Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie angewendet wurde. Wenn eine PRCAbestätigt wird, soll die Behandlung mit IMFINZI und Olaparib abgesetzt werden.

Über autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) wurde berichtet, wenn eine Olaparib-

Erhaltungstherapie in Kombination mit IMFINZI nach Behandlung mit IMFINZI in Kombination miteiner platinbasierten Chemotherapie angewendet wurde. Wenn eine AIHA bestätigt wird, soll die

Behandlung mit IMFINZI und Olaparib abgesetzt werden.

Es liegen begrenzte Daten zu älteren Patienten (≥ 75 Jahre) vor, die mit IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.8 und5.1). Es wird eine sorgfältige individuelle Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnissesdieser Behandlung empfohlen.

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studienausgeschlossen: ein ECOG-Performance-Status ≥ 2 zu Studienbeginn (Eastern Cooperative Oncology

Group, ECOG); aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor

Beginn der Studie; Immundefizienz in der Vorgeschichte; schwere immunvermittelte

Nebenwirkungen in der Vorgeschichte; Erkrankungen mit erforderlicher systemischer

Immunsuppression, ausgenommen systemische Corticosteroide in physiologischer Dosis(≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent); unkontrollierte interkurrente

Erkrankungen; aktive Tuberkulose oder Hepatitis-B-, -C- oder HIV-Infektion oder Impfung mit einemattenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit

IMFINZI. Aufgrund fehlender Daten soll Durvalumab bei diesen Patientengruppen nur mit Vorsichtnach sorgfältiger individueller Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendetwerden.

Die Sicherheit bei gleichzeitiger prophylaktischer Schädelbestrahlung (prophylactic cranialirradiation, PCI) und Anwendung von IMFINZI bei Patienten mit ES-SCLC ist nicht bekannt.

Für weitere Informationen zu den Ausschlusskriterien der jeweiligen Studien siehe Abschnitt 5.1.

Die Anwendung von systemischen Corticosteroiden, ausgenommen systemische Corticosteroide inphysiologischer Dosis (≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent), oder

Immunsuppressiva wird vor Beginn der Durvalumab-Therapie aufgrund der möglichen Beeinflussungder pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Durvalumab nicht empfohlen.

Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der

Behandlung mit Durvalumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen (PK-) Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit

Durvalumab durchgeführt. Da die primären Eliminationswege von Durvalumab der

Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die Zielstruktur-vermittelte Dispositionsind, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. PK-

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Durvalumab und Chemotherapie wurden im Rahmen der

CASPIAN-Studie bewertet und es zeigte sich, dass eine gleichzeitige Behandlung mit Durvalumabkeine Auswirkungen auf die PK von Etoposid, Carboplatin oder Cisplatin hatte. Darüber hinaus hatte- basierend auf einer PK-Populationsanalyse - eine gleichzeitige Chemotherapie keine bedeutsamen

Auswirkungen auf die PK von Durvalumab. PK-Arzneimittelwechselwirkungen zwischen

Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie wurden im

Rahmen der POSEIDON-Studie bewertet und es zeigten sich bei gleichzeitiger Behandlung keineklinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Tremelimumab, Durvalumab, nab-Paclitaxel,

Gemcitabin, Pemetrexed, Carboplatin oder Cisplatin. Des Weiteren war in der DUO-E-Studie die

Exposition gegenüber Durvalumab in beiden Behandlungsarmen ähnlich, was darauf hindeutet, dasskeine klinisch bedeutsamen PK-Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Durvalumab und Olaparibauftraten, obwohl die Exposition von Olaparib im Verlauf der Studie nicht gemessen wurde.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Durvalumab und noch mindestens3 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Daten zur Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Aufgrund seines

Wirkmechanismus hat Durvalumab das Potenzial, Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung einer

Schwangerschaft zu haben. In allogenen Trächtigkeitsmodellen der Maus führte eine Unterbrechungdes PD-L1-Signalwegs zu einer Erhöhung der Abortrate. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass humane IgG1plazentagängig sind. Die Plazentagängigkeit von Durvalumab wurde in Tierstudien nachgewiesen.

Durvalumab kann möglicherweise dem Fötus schaden, wenn es bei einer schwangeren Frauangewendet wird und soll während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, diewährend der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis keine zuverlässige

Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Durvalumab in die Muttermilch übergeht. Verfügbare toxikologische Datenvon Cynomolgus-Affen haben niedrige Durvalumab-Konzentrationen in der Muttermilch an Tag 28nach der Geburt gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen können Antikörper in die Muttermilchübergehen, jedoch ist das Potenzial für eine Resorption und Schädigung des Neugeborenen unbekannt.

Ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Eine

Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die

Behandlung mit Durvalumab verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Durvalumab zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Behandlung für die Patientin zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität bei

Menschen oder Tieren vor.

Durvalumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

IMFINZI als Monotherapie

Die Sicherheit von IMFINZI als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 4045 Patienten mitverschiedenen Tumorarten. Die Anwendung von IMFINZI erfolgte in der Dosierung von 10 mg/kgalle 2 Wochen, 20 mg/kg alle 4 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochen. Die häufigsten (> 10 %)

Nebenwirkungen waren Husten/produktiver Husten (18,7 %), Diarrhö (16,1 %), Ausschlag (15,5 %),

Arthralgie (13,8 %), Fieber (13,0 %), Abdominalschmerzen (13,0 %), Infektionen der oberen

Atemwege (12,1 %), Pruritus (11,4 %) und Hypothyreose (10,9 %). Die häufigsten (> 2 %) NCI

CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Pneumonie (3,6 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte

Alaninaminotransferase (2,9 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 3,7 % der Patienten abgesetzt. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Pneumonitis(0,9 %) und Pneumonie (0,7 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 13,0 % der Patienten verzögert angewendet oderunterbrochen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisverzögerung oder Unterbrechungführten, waren Pneumonie (2,2 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte

Alaninaminotransferase (2,2 %).

Die Sicherheit von IMFINZI als Monotherapie bei Patienten, die wegen eines HCC behandelt wurden,basiert auf Daten von 492 Patienten und entsprach dem Gesamtsicherheitsprofil des Datenpools für die

IMFINZI-Monotherapie (N = 4045 Patienten). Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren ASTerhöht/ALT erhöht (20,3 %), Abdominalschmerzen (17,9 %), Diarrhö (15,9 %), Pruritus (15,4 %) und

Ausschlag (15,2 %). Die häufigsten (> 2 %) Nebenwirkungen des Grads > 3 waren AST erhöht/ALTerhöht (8,1 %) und Abdominalschmerzen (2,2 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 3,7 % der Patienten abgesetzt. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren AST erhöht/ALTerhöht (0,8 %) und Hepatitis (0,6 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 11,6 % der Patienten verzögert angewendet oderunterbrochen. Die Nebenwirkung, die am häufigsten zur Dosisverzögerung oder Unterbrechung der

Therapie führte, war AST erhöht/ALT erhöht (5,9 %).

IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie

Die Sicherheit von IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von838 Patienten aus 3 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN und DUO-E). Die häufigsten (> 10 %)

Nebenwirkungen waren Neutropenie (47,3 %), Anämie (44,9 %), Ermüdung/Fatigue (38,8 %),

Übelkeit (38,4 %), Thrombozytopenie (28,0 %), Alopezie (27,4 %), Verstopfung (25,9 %),verminderter Appetit (21,2 %), periphere Neuropathie (21,2 %), Abdominalschmerzen (20,3 %),

Diarrhö (19,1 %), Ausschlag (18,5 %), Erbrechen (18,0 %), Leukopenie (17,2 %), Fieber (13,4 %),

Arthralgie (12,4 %), Husten/produktiver Husten (12,4 %), Pruritus (11,8 %), Hypothyreose (11,0 %),erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (10,7 %) und peripheres Ödem(10,1 %). Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Neutropenie(30,7 %), Anämie (17,1 %), Thrombozytopenie (9,9 %), Leukopenie (6,4 %), Ermüdung/Fatigue(4,5 %), febrile Neutropenie (2,9 %), erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte

Alaninaminotransferase (2,1 %) und Pneumonie (2,0 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 3,6 % der Patienten abgesetzt. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Anämie (0,5 %),

Ausschlag (0,5 %) und Ermüdung/Fatigue (0,5 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 31,0 % der Patienten verzögert angewendet oderdie Behandlung wurde unterbrochen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisverzögerungoder Unterbrechung der Therapie führten, waren Neutropenie (15,0 %), Thrombozytopenie (6,8 %),

Anämie (5,1 %) und Leukopenie (2,9 %).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie

Die Sicherheit von IMFINZI gegeben in Kombination mit Tremelimumab 75 mg und Chemotherapiebasiert auf Daten von 330 Patienten mit metastasiertem NSCLC. Die häufigsten (> 20 %)

Nebenwirkungen waren Anämie (49,7 %), Übelkeit (41,5 %), Neutropenie (41,2 %),

Ermüdung/Fatigue (36,1 %), Ausschlag (25,8 %), Thrombozytopenie (24,5 %) und Diarrhö (21,5 %).

Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Neutropenie (23,9 %), Anämie(20,6 %), Pneumonie (9,4 %), Thrombozytopenie (8,2 %), Leukopenie (5,5 %), Ermüdung/Fatigue(5,2 %), erhöhte Lipase (3,9 %), erhöhte Amylase (3,6 %), febrile Neutropenie (2,4 %), Kolitis(2,1 %), erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,1 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 8,5 % der Patienten abgesetzt. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Pneumonie (2,1 %)und Kolitis (1,2 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 49,4 % der Patienten unterbrochen. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung führten, waren Neutropenie (16,1 %),

Anämie (10,3 %), Thrombozytopenie (7,3 %), Leukopenie (5,8 %), Pneumonie (5,2 %), erhöhte

Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (4,8 %), Kolitis (3,3 %) und Pneumonitis(3,3 %).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 300 mg

Die Sicherheit von IMFINZI gegeben in Kombination mit einer Einzeldosis von Tremelimumab300 mg basiert auf gepoolten Daten (HCC-Pool) von 462 HCC-Patienten aus der HIMALAYA-Studieund einer weiteren Studie, der Studie 22. Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren Ausschlag(32,5 %), Pruritus (25,5 %), Diarrhö (25,3 %), Abdominalschmerzen (19,7 %), erhöhte

Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (18,0 %), Fieber (13,9 %), Hypothyreose(13,0 %), Husten/produktiver Husten (10,8 %), peripheres Ödem (10,4 %) und erhöhte Lipase(10,0 %) (siehe Tabelle 4). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (NCI CTCAE Grad ≥ 3) warenerhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (8,9 %), erhöhte Lipase (7,1 %),erhöhte Amylase (4,3 %) und Diarrhö (3,9 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Kolitis (2,6 %), Diarrhö (2,4 %), Pneumonie(2,2 %) und Hepatitis (1,7 %).

Die Häufigkeit des Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen betrug 6,5 %. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Hepatitis (1,5 %)und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (1,3 %).

Der Schweregrad der Nebenwirkungen wurde gemäß CTCAE eingestuft, wobei Grad 1 = leicht,

Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod bedeutet.

IMFINZI in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit300 mg Olaparib zweimal täglich

Die Sicherheit von IMFINZI, gegeben in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von

IMFINZI in Kombination mit 300 mg Olaparib zweimal täglich, basiert auf Daten von 238 Patientenmit Endometriumkarzinom. Die häufigsten (> 20 %) Nebenwirkungen waren Anämie (61,8 %),

Übelkeit (54,6 %), Ermüdung/Fatigue (54,2 %), periphere Neuropathie (51,7 %), Alopezie (50,8 %),

Neutropenie (39,5 %), Verstopfung (32,8 %), Thrombozytopenie (29,8 %), Diarrhö (28,2 %),

Erbrechen (25,6 %), Arthralgie (24,4 %), Ausschlag (23,5 %), Abdominalschmerzen (23,5 %),verminderter Appetit (23,1 %) und Leukopenie (20,2 %).

Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE-Nebenwirkungen vom Grad > 3 waren Neutropenie (25,2 %),

Anämie (23,5 %), Leukopenie (6,7 %), Thrombozytopenie (5,9 %), Ermüdung/Fatigue (5,5 %), febrile

Neutropenie (3,4 %), Übelkeit (2,9 %), erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte

Alaninaminotransferase (2,9 %) und periphere Neuropathie (2,5 %).

IMFINZI wurde bei 4,6 % der Patienten abgesetzt. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzender Behandlung führte, war Pneumonitis (1,7 %).

Die Behandlung mit IMFINZI wurde bei 38,2 % der Patienten unterbrochen. Die Nebenwirkungen,die am häufigsten zur Dosisunterbrechung führten, waren Anämie (13,4 %), Thrombozytopenie(11,8 %), Neutropenie (10,1 %), Leukopenie (2,9 %), Hypothyreose (2,1 %) und Infektionen deroberen Atemwege (2,1 %).

Tabelle 3 zeigt die Inzidenz der Nebenwirkungen im gepoolten Sicherheitsdatensatz der IMFINZI-

Monotherapie (N = 4045), bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie(N = 838) behandelt wurden, sowie bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit platinbasierter

Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib (platinbasierte Chemotherapie +

IMFINZI + Olaparib) (N = 238) behandelt wurden. Tabelle 4 zeigt, sofern nicht anders angegeben, die

Inzidenz der Nebenwirkungen bei Patienten, die im Rahmen der POSEIDON-Studie (N = 330) mit

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie behandeltwurden, und bei Patienten, die im HCC-Pool (N = 462) mit IMFINZI in Kombination mit einer

Einzeldosis von Tremelimumab 300 mg behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-

Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen mitabnehmender Häufigkeit dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werdenfolgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3. Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit IMFINZI

IMFINZI als IMFINZI in Platinbasierte

Monotherapie Kombination mit Chemotherapie +

Chemotherapie IMFINZI +

Olaparib*

Sehr häufig Infektionen der oberen Infektionen der

Atemwegea oberen Atemwegea

Häufig Pneumonieb,c, Influenza, Pneumonieb,c, Infektionen Pneumonie, oraleorale Candidose, der oberen Atemwegea, Candidose,

Infektionen von Zähnen Infektionen von Zähnen Infektionen vonund oralen Weichteilend und oralen Weichteilend Zähnen und oralen

Weichteilend

Gelegentlich Orale Candidose, Influenza

Influenza

IMFINZI als IMFINZI in Platinbasierte

Monotherapie Kombination mit Chemotherapie +

Chemotherapie IMFINZI +

Olaparib*

Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen Systems

Sehr häufig Anämie, Leukopeniee, Anämieh,

Neutropenief, Leukopenieh,

Thrombozytopenieg Neutropenieh,

Thrombozytopenieh

Häufig Febrile Neutropenie, Aplasie der roten

Panzytopeniec Zelllinie, febrile

Neutropenieh,

Lymphopeniei

Gelegentlich Immunthrombozytopenie Panzytopenieh

Selten Immunthrombozytopeniec

Häufig Überempfindlich-keiti,j

Sehr häufig Hypothyreosek Hypothyreosek Hypothyreose

Häufig Hyperthyreosel Hyperthyreosel, Hyperthyreose,

Thyroiditism Thyroiditis

Gelegentlich Thyroiditism, Nebenniereninsuffizienz,

Nebenniereninsuffizienz Diabetes mellitus Typ 1

Selten Diabetes mellitus Typ 1,

Hypophysitis/

Hypophyseninsuffizienz,

Diabetes insipidus

Gelegentlich Uveitis Uveitis

Selten Uveitis

Sehr häufig Verminderter Appetit Verminderter

Appetith

Sehr häufig Periphere Neuropathien Periphere

Neuropathie,

Schwindelgefühli,

Kopfschmerzeni,

Dysgeusiei,o

Gelegentlich Myasthenia gravis

Selten Myasthenia gravis,

Meningitisp

Nicht bekannt Nichtinfektiöse

Enzephalitisq, Guillain-

Barré-Syndrom,

Myelitis transversar

Häufig Venösethromboembolische

Ereignissei,s

Gelegentlich Myokarditis

IMFINZI als IMFINZI in Platinbasierte

Monotherapie Kombination mit Chemotherapie +

Chemotherapie IMFINZI +

Olaparib*

Sehr häufig Husten/produktiver Husten Husten/produktiver Husten/produktiver

Husten Husten, Dyspnoei,t

Häufig Pneumonitisc, Dysphonie Pneumonitis Pneumonitis,

Dysphonie

Gelegentlich Interstitielle Interstitielle Interstitielle

Lungenerkrankung Lungenerkrankung, Lungenerkrankung

Dysphonie

Sehr häufig Diarrhö, Diarrhö, Diarrhö, Abdominal-

Abdominalschmerzenu Abdominalschmerzenu, schmerzenu,

Verstopfung, Übelkeit, Verstopfungh,

Erbrechen Übelkeith,

Erbrechenh,

Stomatitish

Häufig Stomatitisv Dyspepsiei, Kolitisw

Gelegentlich Kolitisw, Pankreatitisx Kolitisw, Pankreatitisx

Selten Zöliakier Zöliakier

Sehr häufig Aspartataminotransferase Aspartataminotrans-erhöht oder ferase erhöht oder

Alaninaminotransferase Alaninamintrans-erhöhty ferase erhöht

Häufig Hepatitisc,z, Hepatitisc,z

Aspartataminotransferaseerhöht oder

Alaninaminotransferaseerhöhtc,y

Gelegentlich Hepatitisz

Sehr häufig Ausschlagaa, Pruritus Ausschlagaa, Alopezie, Ausschlagaa,

Pruritus Alopezieh, Pruritus

Häufig Nachtschweiß Dermatitis Dermatitisbb

Gelegentlich Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoidcc, Nachtschweiß

Pemphigoidcc Nachtschweiß, Psoriasis

Erkrankungen der Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Arthralgie Arthralgie Arthralgieh, Myalgie

Häufig Myalgie Myalgie

Gelegentlich Myositisdd Immunvermittelte Myositis

Arthritis, Myositis

Selten Polymyositisee, Polymyalgia rheumaticaff Polymyalgiaimmunvermittelte Arthritis, rheumaticaff

Polymyalgia rheumatica

Sehr häufig Erhöhter Kreatinin-spiegel im Blut

Häufig Erhöhter Kreatininspiegel Erhöhter Kreatininspiegel Dysurieim Blut, Dysurie im Blut, Dysurie

Gelegentlich Nephritisgg Nichtinfektiöse Zystitis Nichtinfektiöse

Zystitish

IMFINZI als IMFINZI in Platinbasierte

Monotherapie Kombination mit Chemotherapie +

Chemotherapie IMFINZI +

Olaparib*

Selten Nichtinfektiöse Zystitis

Sehr häufig Fieber Fieber, Fieber,

Ermüdung/Fatiguehh, Ermüdung/Fatigueh,peripheres Ödemii Peripheres Ödemii

Häufig Peripheres Ödemii

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Reaktion im Reaktion im Reaktion im

Zusammenhang mit einer Zusammenhang mit einer Zusammenhang mit

Infusionjj Infusionjj einer Infusion

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Durvalumab alleinzurückzuführen, sondern können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung oder durch andere Arzneimittel,die in Kombination angewendet werden, bedingt werden.

* gesamte Studienbehandlung mit bis zu sechs 21-Tage-Zyklen mit platinbasierter Chemotherapie in

Kombination mit IMFINZI, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib.a umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis,

Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.b umfasst Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, Adenovirus-Pneumonie, bakterielle Pneumonie,

Zytomegalie-Pneumonie, Hämophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie,

Candida-Pneumonie und Legionellen-Pneumonie.c einschließlich tödlichen Ausgangs.d umfasst Gingivitis, orale Infektion, Parodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.e umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl von weißen Blutkörperchen.f umfasst Neutropenie und verminderte Anzahl von Neutrophilen.g umfasst Thrombozytopenie und verminderte Anzahl an Blutplättchen.h Nebenwirkung gilt nur für Chemotherapie-Nebenwirkungen in der DUO-E-Studie.i Nebenwirkung gilt nur für Olaparib-Nebenwirkungen in der DUO-E-Studie.j umfasst Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.k umfasst autoimmune Hypothyreose, Hypothyreose, immunvermittelte Hypothyreose, erhöhte Werte des

Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut.l umfasst Hyperthyreose, Morbus Basedow, immunvermittelte Hyperthyreose und erniedrigte Werte des

Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut.m umfasst autoimmune Thyroiditis, immunvermittelte Thyroiditis, Thyroiditis und subakute Thyroiditis.n umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.o umfasst Dysgeusie und Geschmacksstörung.

p umfasst Meningitis und nichtinfektiöse Meningitis.q berichtete Häufigkeit aus laufenden von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien außerhalb desgepoolten Datensatzes ist selten und umfasst tödlichen Ausgang.r Ereignisse wurden nach der Markteinführung berichtet.

s umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Beckenvenenthrombose, oberflächliche

Venenthrombose und Thrombose.t umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.u umfasst Abdominalschmerzen, Unterbauch- und Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.v umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.

w umfasst Kolitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.x umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.y umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Leberenzyme underhöhte Transaminasen.z umfasst Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzung, akute Hepatitis,

Hepatotoxizität und immunvermittelte Hepatitis.

aa umfasst erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulären Ausschlag, papulären Ausschlag,pruritischen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, Ekzem und Ausschlag.bb umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.cc umfasst Pemphigoid, bullöse Dermatitis und Pemphigus. Aus abgeschlossenen und laufenden Studien wirddie Häufigkeit als gelegentlich angegeben.dd umfasst Rhabdomyolyse, Myositis und Polymyositis.ee Polymyositis (tödlich) wurde bei einem Patienten beobachtet, der mit IMFINZI im Rahmen einer laufendengesponserten klinischen Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes behandelt wurde.ff nicht beobachtet im IMFINZI+Chemotherapie-Pool oder im Datensatz der platinbasierten

Chemotherapie+IMFINZI+Olaparib, jedoch in anderen von AstraZeneca gesponserten klinischen Studienbeobachtet.gg umfasst autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis undmembranartige Glomerulonephritis.hh umfasst Ermüdung/Fatigue und Asthenie.ii umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.jj umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Urtikaria mit Einsetzen am Tag der Anwendungoder 1 Tag nach der Anwendung.

Tabelle 4. Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab

IMFINZI in Kombination mit IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab 75 mg und Tremelimumab 300 mgplatinbasierter Chemotherapie

Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea,

Pneumonieb

Häufig Influenza, orale Candidose Infektionen der oberen Atemwegea,

Pneumonieb, Influenza, Infektionenvon Zähnen und oralen Weichteilenc

Gelegentlich Infektionen von Zähnen und oralen Orale Candidose

Weichteilenc

Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen Systems

Sehr häufig Anämied, Neutropenied,e,

Thrombozytopenied,f, Leukopenied,g

Häufig Febrile Neutropenied, Panzytopenied

Gelegentlich Immunthrombozytopenie

Nicht bekannt Immunthrombozytopenieh

Sehr häufig Hypothyreosei Hypothyreosei

Häufig Hyperthyreosej, Hyperthyreosej, Thyroiditisk,

Nebenniereninsuffizienz, Nebenniereninsuffizienz

Hypophyseninsuffizienz/Hypophysitis,

Thyroiditisk

Gelegentlich Diabetes insipidus, Diabetes mellitus Hypophyseninsuffizienz/Hypophysitis

Typ 1

Nicht bekannt Diabetes insipidush, Diabetes mellitus

Typ 1h

Gelegentlich Uveitis

Selten Uveitish

Sehr häufig Verminderter Appetitd

Häufig Periphere Neuropathied,l

IMFINZI in Kombination mit IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab 75 mg und Tremelimumab 300 mgplatinbasierter Chemotherapie

Gelegentlich Enzephalitism Myasthenia gravis, Meningitis

Nicht bekannt Myasthenia gravisn, Guillain-Barré- Guillain-Barré-Syndromh,

Syndromn, Meningitisn, Myelitis Enzephalitish, Myelitis transversaotransversao

Gelegentlich Myokarditisp Myokarditis

Sehr häufig Husten/produktiver Husten Husten/produktiver Husten

Häufig Pneumonitisq, Dysphonie Pneumonitisq

Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Dysphonie, interstitielle

Lungenerkrankung

Sehr häufig Übelkeitd, Diarrhö, Verstopfungd, Diarrhö, Abdominalschmerzenr

Erbrechend

Häufig Stomatitisd,s, erhöhte Amylase, Erhöhte Lipase, erhöhte Amylase,

Abdominalschmerzenr, erhöhte Lipase, Kolitist, Pankreatitisu

Kolitist, Pankreatitisu

Selten Zöliakien Zöliakieh

Nicht bekannt Darmperforationn, Darmperforationh,

Dickdarmperforationn Dickdarmperforationh

Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht/ Aspartataminotransferase erhöht/

Alaninaminotransferase erhöhtv Alaninaminotransferase erhöhtv

Häufig Hepatitisw Hepatitisw

Sehr häufig Alopezied, Ausschlagx, Pruritus Ausschlagx, Pruritus

Häufig Dermatitisy, Nachtschweiß

Gelegentlich Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid

Pemphigoid

Erkrankungen der Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Arthralgie

Häufig Myalgie Myalgie

Gelegentlich Myositisz, Polymyositisz, Myositisz, Polymyositisz,immunvermittelte Arthritisn immunvermittelte Arthritis,

Polymyalgia rheumatica

Nicht bekannt Polymyalgia rheumatican

Häufig Erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Erhöhter Kreatininspiegel im Blut,

Dysurie Dysurie

Gelegentlich Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis Nephritisaa

Nicht bekannt Nichtinfektiöse Zystitish

Sehr häufig Ermüdung/Fatigued, Fieber Fieber, peripheres Ödembb

Häufig peripheres Ödembb

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Reaktion im Zusammenhang mit einer Reaktion im Zusammenhang mit einer

Infusioncc Infusioncca umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und

Infektionen der oberen Atemwege.b umfasst Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie und bakterielle Pneumonie.c umfasst Parodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.

d Nebenwirkung basiert auf Nebenwirkungen der Chemotherapie in der POSEIDON-Studie.e umfasst Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl.f umfasst verminderte Anzahl an Blutplättchen und Thrombozytopenie.g umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen.h Nebenwirkung wurde nicht im HCC-Pool beobachtet, wurde aber bei Patienten gemeldet, die in von

AstraZeneca gesponserten klinischen Studien mit IMFINZI oder IMFINZI + Tremelimumab behandeltwurden.i umfasst erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.j umfasst vermindertes Thyreoidea-stimulierendes Hormon und Hyperthyreose.k umfasst autoimmune Thyroiditis, immunvermittelte Thyroiditis, Thyroiditis und subakute Thyroiditis.l umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.m umfasst Enzephalitis und autoimmune Enzephalitis.n Nebenwirkung wurde nicht in der POSEIDON-Studie beobachtet, wurde aber bei Patienten gemeldet, die inanderen klinischen Studien außerhalb des POSEIDON-Datensatzes mit IMFINZI oder IMFINZI +

Tremelimumab behandelt wurden.o berichtet in Studien außerhalb der POSEIDON-Studie und des HCC-Pools.p umfasst autoimmune Myokarditis.q umfasst immunvermittelte Pneumonitis und Pneumonitis.r umfasst Abdominalschmerzen, Unterbauch- und Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.s umfasst Schleimhautentzündung und Stomatitis.t umfasst Kolitis, Enteritis und Enterokolitis.u umfasst autoimmune Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.v umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Leberenzyme underhöhte Transaminasen.w umfasst autoimmune Hepatitis, Hepatitis, hepatozelluläre Verletzung, Hepatotoxizität, akute Hepatitis undimmunvermittelte Hepatitis.x umfasst Ekzem, Erythem, Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulären Ausschlag, papulären

Ausschlag, pruritischen Ausschlag und pustulösen Ausschlag.y umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.z umfasst Rhabdomyolyse, Myositis und Polymyositis.aa umfasst autoimmune Nephritis und immunvermittelte Nephritis.bb umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.cc umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Urtikaria.

IMFINZI ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen,einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen

Behandlung und/oder nach Anpassung der Behandlung ab. Die Daten für die folgendenimmunvermittelten Nebenwirkungen spiegeln die kombinierten Sicherheitsdaten der IMFINZI-

Monotherapie von 4045 Patienten wider, die die PACIFIC-Studie und weitere Studien an Patientenmit verschiedenen soliden Tumoren in Indikationen, für die Durvalumab nicht zugelassen ist,umfassen. IMFINZI wurde in allen Studien in einer Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 20 mg/kgalle 4 Wochen oder 1500 mg alle 3 oder 4 Wochen angewendet. Details über signifikante

Nebenwirkungen von IMFINZI bei Anwendung in Kombination mit Chemotherapie sind dannaufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur IMFINZI-Monotherapiebeobachtet worden waren.

Die Daten für die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen beruhen auf 2280 Patienten, die

IMFINZI 20 mg/kg alle 4 Wochen in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg oder IMFINZI1500 mg in Kombination mit Tremelimumab 75 mg alle 4 Wochen erhielten. Details über signifikante

Nebenwirkungen von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter

Chemotherapie sind dann aufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu IMFINZIin Kombination mit Tremelimumab beobachtet wurden.

Die Daten für die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen spiegeln auch die kombinierten

Sicherheitsdaten von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 300 mg von 462 Patienten mit

HCC (des HCC-Pools) wider. In diesen beiden Studien wurde IMFINZI in einer Dosierung von1500 mg in Kombination mit 300 mg Tremelimumab alle 4 Wochen angewendet.

Die Behandlungsempfehlungen für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.2 und 4.4 beschrieben.

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie (n = 4045, verschiedene

Tumorarten) hatten 103 Patienten (2,5 %) eine immunvermittelte Pneumonitis, davon 27 Patienten(0,7 %) eine Pneumonitis des Grads 3, 2 Patienten (< 0,1 %) eine Pneumonitis des Grads 4 und7 Patienten (0,2 %) eine Pneumonitis des Grads 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage(Bereich: 2-814 Tage). Fünfundsiebzig der 103 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). 2 Patientenerhielten außerdem Infliximab und 1 Patient erhielt zusätzlich Cyclosporin. Bei 40 Patienten wurde die

Behandlung mit IMFINZI abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 61 Patienten auf.

Eine immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalbvon 1 bis 42 Tagen vor dem Beginn der Studie eine simultane Radiochemotherapie abgeschlossenhatten (10,7 %) im Vergleich zu den anderen Patienten der kombinierten Sicherheitsdaten (1,0 %).

In der PACIFIC-Studie (n = 475 im IMFINZI-Arm und n = 234 im Placebo-Arm) kam es bei47 Patienten (9,9 %) der mit IMFINZI behandelten Gruppe und 14 Patienten (6,0 %) der Placebo-

Gruppe zu einer immunvermittelten Pneumonitis. Bei 9 Patienten (1,9 %) unter IMFINZI im

Vergleich zu 6 Patienten (2,6 %) unter Placebo handelte es sich um eine Pneumonitis des Grads 3 undbei 4 Patienten (0,8 %) unter IMFINZI im Vergleich zu 3 Patienten (1,3 %) unter Placebo um eine

Pneumonitis des Grads 5 (tödlich). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug in dermit IMFINZI behandelten Gruppe 46 Tage (Bereich: 2-342 Tage) im Vergleich zu 57 Tagen (Bereich:

26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der mit IMFINZI behandelten Gruppe erhielten alle Patientensystemische Corticosteroide, 30 davon in hoher Dosierung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). 2 Patienten erhielten außerdem Infliximab. In der Placebo-

Gruppe erhielten alle Patienten systemische Corticosteroide, 12 davon in hoher Dosierung (mindestens40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 1 Patient erhielt zusätzlich

Cyclophosphamid und Tacrolimus. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der IMFINZI-Gruppe undbei 6 Patienten in der Placebo-Gruppe auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280)hatten 86 Patienten (3,8 %) eine immunvermittelte Pneumonitis, davon 30 Patienten (1,3 %) eine

Pneumonitis des Grads 3, 1 Patient (< 0,1 %) eine Pneumonitis des Grads 4 und 7 Patienten (0,3 %)eine Pneumonitis des Grads 5 (tödlich). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich:

8-912 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 79 dieser 86 Patienten erhielteneine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Sieben Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlungwurde bei 39 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 51 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Pneumonitis auf,einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei 1 Patienten (0,2 %). Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 5-774 Tage). Sechs Patienten erhieltensystemische Corticosteroide und 5 dieser 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Ein Patienterhielt zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgebrochen.

Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten auf.

In der DUO-E-Studie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 5 (2,1 %) von 238 Patienten auf, diemit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI gefolgt von IMFINZI in

Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI +

Olaparib) behandelt wurden, einschließlich Grad 3 bei 3 (1,3 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 65-321 Tage). Fünf Patienten erhielten systemische

Corticosteroide, darunter 4 Patienten, die eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) erhielten. Rekonvaleszenz trat bei allen 5 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 112 Patienten (2,8 %) eineimmunvermittelte Hepatitis auf, einschließlich Grad 3 bei 65 Patienten (1,6 %), Grad 4 bei 8 Patienten(0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei 6 Patienten (0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug31 Tage (Bereich: 1-644 Tage). Sechsundachtzig der 112 Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro

Tag). Sieben Patienten erhielten ebenfalls eine Behandlung mit Mycophenolat. Bei 26 Patienten wurdedie Behandlung mit IMFINZI abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 80 Patienten (3,5 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf, einschließlich Grad 3 bei 48 Patienten(2,1 %), Grad 4 bei 8 Patienten (0,4 %) und Grad 5 (tödlich) bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane

Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich: 1-533 Tage). Alle Patienten erhielten systemische

Corticosteroide und 68 dieser 80 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung(mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Acht Patienten erhieltenzusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 27 Patienten abgebrochen.

Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 34 Patienten (7,4 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf,einschließlich Grad 3 bei 20 Patienten (4,3 %), Grad 4 bei 1 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei3 Patienten (0,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 13-313 Tage). Alle

Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 32 dieser 34 Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro

Tag). Neun Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei10 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 13 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 77 Patienten (1,9 %) eineimmunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf, einschließlich Grad 3 bei 15 Patienten (0,4 %) und Grad 4bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 71 Tage (Bereich: 1-920 Tage).

Fünfundfünfzig der 77 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Zwei Patienten erhielten ebenfalls eine

Behandlung mit Infliximab und 1 Patient erhielt ebenfalls Mycophenolat. Bei 13 Patienten wurde die

Behandlung mit IMFINZI abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 167 Patienten (7,3 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf, einschließlich Grad 3 bei76 Patienten (3,3 %) und Grad 4 bei 3 Patienten (0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug57 Tage (Bereich: 3-906 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 151 dieser167 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednisonoder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Zweiundzwanzig Patienten erhielten zusätzlich andere

Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 54 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei141 Patienten auf.

Darmperforation und Dickdarmperforation wurden gelegentlich bei Patienten gemeldet, die IMFINZIin Kombination mit Tremelimumab erhielten.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 31 Patienten (6,7 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf,einschließlich Grad 3 bei 17 Patienten (3,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 23 Tage(Bereich: 2-479 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 28 dieser31 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednisonoder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Vier Patienten erhielten zusätzlich andere

Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 5 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei29 Patienten auf.

In Studien außerhalb des HCC-Pools wurde bei Patienten, die IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab erhielten, (selten) eine Darmperforation beobachtet.

Immunvermittelte Hypothyreose

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 307 Patienten (7,6 %) eineimmunvermittelte Hypothyreose auf, einschließlich Grad 3 bei 3 Patienten (< 0,1 %). Die mediane

Zeit bis zum Auftreten betrug 86 Tage (Bereich: 1-951 Tage). Von den 307 Patienten erhielten303 Patienten eine Hormonersatztherapie und 5 Patienten erhielten hochdosiert Corticosteroide(mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) gegen dieimmunvermittelte Hypothyreose. IMFINZI wurde bei keinem Patienten aufgrund einerimmunvermittelten Hypothyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 61 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 209 Patienten (9,2 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf, einschließlich Grad 3 bei6 Patienten (0,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 1-624 Tage).

Dreizehn Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 dieser 13 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei52 Patienten auf. Der immunvermittelten Hypothyreose ging bei 25 Patienten eine immunvermittelte

Hyperthyreose bzw. bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyroiditis voraus.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 46 Patienten (10,0 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 26-763 Tage). Ein Patient erhielt einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Bei allen Patienten war eine andere Therapie erforderlich, einschließlich einer

Hormonersatztherapie. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten auf. Der immunvermittelten Hypothyreoseging bei 4 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose voraus.

Immunvermittelte Hyperthyreose

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 64 Patienten (1,6 %) eineimmunvermittelte Hyperthyreose auf, einschließlich des Grads 3 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 1-253 Tage). Neunundfünfzig der64 Patienten erhielten eine Arzneimitteltherapie (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat,

Kalziumkanalblocker oder Betablocker), 13 Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 5 der13 Patienten erhielten eine systemische Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden (mindestens40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). IMFINZI wurde bei einem Patientenaufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten auf.

Zweiundzwanzig Patienten entwickelten nach der Hyperthyreose eine Hypothyreose.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 62 Patienten (2,7 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf, einschließlich Grad 3 bei5 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 33 Tage (Bereich: 4-176 Tage).

Achtzehn Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 11 dieser 18 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Bei dreiundfünfzig Patienten war eine andere Therapie erforderlich (Thiamazol,

Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker). Die Behandlungwurde bei einem Patienten aufgrund einer Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei47 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 21 Patienten (4,5 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf,einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30 Tage(Bereich: 13-60 Tage). Vier Patienten erhielten systemische Corticosteroide und alle vier Patientenerhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwanzig Patienten war eine andere Therapie erforderlich(Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker). Die

Behandlung wurde bei einem Patienten aufgrund einer Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz tratbei 17 Patienten auf.

Immunvermittelte Thyroiditis

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 16 Patienten (0,4 %) eineimmunvermittelte Thyroiditis auf, einschließlich Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeitbis zum Auftreten betrug 49 Tage (Bereich: 14-217 Tage). Von den 16 Patienten erhielten13 Patienten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). IMFINZIwurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyroiditis abgesetzt. Rekonvaleszenztrat bei 5 Patienten auf. Drei Patienten entwickelten nach der Thyroiditis eine Hypothyreose.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 15 Patienten (0,7 %) eine immunvermittelte Thyroiditis auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten(< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 22-141 Tage). Fünf Patientenerhielten systemische Corticosteroide und 2 dieser 5 Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro

Tag). Bei dreizehn Patienten war eine andere Therapie erforderlich, wie Hormonersatztherapie,

Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker. Die

Behandlung wurde bei keinem Patienten aufgrund von immunvermittelter Thyroiditis abgesetzt.

Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Thyroiditis auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 7-84 Tage). Zwei Patienten erhieltensystemische Corticosteroide und 1 dieser 2 Patienten erhielt eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei allen

Patienten war eine andere Therapie erforderlich, einschließlich einer Hormonersatztherapie.

Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 20 Patienten (0,5 %) eineimmunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Grad 3 bei 6 Patienten (0,1 %). Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157,5 Tage (Bereich: 20-547 Tage). Alle 20 Patientenerhielten systemische Corticosteroide; 7 der 20 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). IMFINZIwurde bei keinem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt.

Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 33 Patienten (1,4 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Grad 3 bei16 Patienten (0,7 %) und Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug105 Tage (Bereich: 20-428 Tage). Zweiunddreißig Patienten erhielten systemische Corticosteroideund 10 dieser 32 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg

Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei einem Patientenabgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 11 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienzauf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 64 Tage(Bereich: 43-504 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 6 Patientenerhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 3 Patienten (< 0,1 %) einimmunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, einschließlich des Grads 3 bei 2 Patienten (< 1 %) unddes Grads 4 bei 1 Patienten (< 1 %). Die Dauer bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 42-518 Tage). Alle drei Patienten benötigten eine Langzeitinsulintherapie. IMFINZI wurde bei einem

Patienten dauerhaft abgesetzt. Ein Patient erholte sich und ein Patient erholte sich mit

Folgeerscheinungen.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 6 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, einschließlich Grad 3 bei1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 58 Tage (Bereich: 7-220 Tage). Alle Patienten benötigten Insulin. Die Behandlung wurde bei1 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 1 Patienten auf.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 4 Patienten (< 0,1 %) eineimmunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf, einschließlich des Grads 3 bei3 Patienten (< 0,1 %). Die Zeit bis zum Auftreten der Ereignisse betrug 74 Tage (Bereich: 44-225 Tage). Zwei Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg

Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), bei zwei Patienten wurde IMFINZI aufgrundder immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt und Rekonvaleszenz trat bei1 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 16 Patienten (0,7 %) eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf,einschließlich Grad 3 bei 8 Patienten (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 123 Tage(Bereich: 63-388 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 dieser16 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednisonoder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei vier Patienten war eine zusätzliche endokrine

Therapie erforderlich. Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei7 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 5 Patienten (1,1 %) eine immunvermittelte

Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 149 Tage(Bereich: 27-242 Tage). Vier Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 4 Patientenerhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei drei Patienten war eine zusätzliche endokrine Therapieerforderlich. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 18 Patienten (0,4 %) eineimmunvermittelte Nephritis auf, einschließlich Grad 3 bei 4 Patienten (< 0,1 %) sowie Grad 4 bei1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 77,5 Tage (Bereich: 4-393 Tage).

Dreizehn Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg

Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 1 Patient erhielt außerdem Mycophenolat.

IMFINZI wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 9 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 9 Patienten (0,4 %) eine immunvermittelte Nephritis auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten(< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 79 Tage (Bereich: 39-183 Tage). Alle Patientenerhielten systemische Corticosteroide und 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die

Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 4 Patienten (0,9 %) eine immunvermittelte Nephritis auf,einschließlich Grad 3 bei 2 Patienten (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage(Bereich: 26-242 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 3 dieser 4 Patientenerhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgesetzt.

Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten auf.

Immunvermittelter Ausschlag

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 65 Patienten (1,6 %) einimmunvermittelter Ausschlag oder eine Dermatitis (einschließlich Pemphigoid), einschließlich Grad 3bei 17 Patienten (0,4 %), auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 54 Tage (Bereich: 4-576 Tage). Dreiunddreißig der 65 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung(mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 5 Patienten wurde

IMFINZI abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 43 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280) tratbei 112 Patienten (4,9 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine Dermatitis (einschließlich

Pemphigoid) auf, einschließlich Grad 3 bei 17 Patienten (0,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 35 Tage (Bereich: 1-778 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 57dieser 112 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg

Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 10 Patientenabgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 65 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 26 Patienten (5,6 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine

Dermatitis (einschließlich Pemphigoid) auf, einschließlich Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) und Grad 4bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 25 Tage (Bereich: 2-933 Tage).

Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 14 dieser 26 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten auf.

In der DUO-E-Studie trat ein immunvermittelter Ausschlag bei 8 (3,4 %) von 238 Patienten auf, diemit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI, gefolgt von IMFINZI in

Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI +

Olaparib) behandelt wurden, einschließlich Grad 3 bei 2 (0,8 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 155 Tage (Bereich: 2-308 Tage). Alle Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Rekonvaleszenztrat bei allen 8 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie traten Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion bei 55 Patienten (1,4 %) auf, einschließlich Grad 3 bei 5 Patienten(0,1 %). Es traten keine Ereignisse der Grade 4 oder 5 auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2280)traten bei 45 Patienten (2,0 %) Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, einschließlich

Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Es traten keine Ereignisse von Grad 4 oder 5 auf.

In der DUO-E-Studie traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei 13 (5,5 %) von238 Patienten auf, die mit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI gefolgtvon IMFINZI in Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie +

IMFINZI + Olaparib) behandelt wurden, einschließlich Grad 3 bei 1 (0,4 %) Patienten. Es traten keine

Ereignisse von Grad 4 oder 5 auf.

Aplasie der roten Zelllinie

Bei Anwendung von IMFINZI in Kombination mit Olaparib wurde über eine Aplasie der roten

Zelllinie (PRCA) berichtet. In einer klinischen Studie bei Patienten mit Endometriumkarzinom, diemit IMFINZI in Kombination mit Olaparib behandelt wurden, betrug die Inzidenz für PRCA1,6 %. Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3 oder 4. Nach Absetzen von IMFINZI und

Olaparib waren die Ereignisse kontrollierbar. Die Mehrheit der Ereignisse wurde mit

Bluttransfusionen und Immunsuppression behandelt und führte zur Genesung; es gab keine tödlichen

Ereignisse. Siehe Abschnitt 4.4 zu Empfehlungen zum Umgang.

Bei Patienten, die mit Durvalumab als Monotherapie behandelt wurden, war der Anteil von Patienten,bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 auftrat, wie folgt:

3,8 % für Alaninaminotransferase erhöht; 6,1 % für Aspartataminotransferase erhöht; 0,9 % für

Blutkreatinin erhöht; 5,4 % für Amylase erhöht und 8,4 % für Lipase erhöht. Der Anteil von Patienten,bei denen eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN (upper limit of normal;oberer Normwert) in einen beliebigen Grad > ULN auftrat, betrug 19,3 % und eine Abweichung des

TSH-Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN (lower limit of normal; unterer Normwert) in einen beliebigen

Grad < LLN betrug 17,5 %.

Bei Patienten, die mit Durvalumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war der

Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder4 auftrat, wie folgt: 6,4 % für Alaninaminotransferase erhöht; 6,5 % für Aspartataminotransferaseerhöht; 4,2 % für Blutkreatinin erhöht; 6,4 % für Amylase erhöht und 11,7 % für Lipase erhöht. Der

Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN ineinen beliebigen Grad > ULN auftrat, betrug 20,3 % und eine Abweichung des TSH-Wertes vom

Ausgangswert ≥ LLN in einen beliebigen Grad < LLN betrug 24,1 %.

Bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter

Chemotherapie behandelt wurden, war der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung der

Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder Grad 4 auftrat, wie folgt: 6,2 % für

Alaninaminotransferase erhöht, 5,2 % für Aspartataminotransferase erhöht, 4,0 % für Blutkreatininerhöht, 9,4 % für Amylase erhöht und 13,6 % für Lipase erhöht. Der Anteil von Patienten, bei deneneine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN zu > ULN auftrat, betrug 24,8 % undfür eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN auf < LLN betrug 32,9 %.

Bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab behandelt wurden, war der Anteilvon Patienten, bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder Grad 4auftrat, wie folgt: 5,1 % für Alaninaminotransferase erhöht, 5,8 % für Aspartataminotransferaseerhöht, 1,0 % für Blutkreatinin erhöht, 5,9 % für Amylase erhöht und 11,3 % für Lipase erhöht. Der

Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN zu> ULN auftrat, betrug 4,2 % und für eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN auf< LLN betrug 17,2 %.

Bei Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI, gefolgt von

IMFINZI entweder als Monotherapie (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie +

IMFINZI) oder in Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie +

IMFINZI + Olaparib) behandelt wurden, war der Anteil der Patienten, bei dem eine Abweichung der

Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 auftrat, im Behandlungsarm mit platinbasierter

Chemotherapie + IMFINZI wie folgt: 3,5 % für Alaninaminotransferase erhöht, 3,0 % für

Aspartataminotransferase erhöht und 0,4 % für Blutkreatinin erhöht. Im Behandlungsarm mitplatinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib war er wie folgt: 3,8 % für

Alaninaminotransferase erhöht, 3,4 % für Aspartataminotransferase erhöht und 1,7 % für Blutkreatininerhöht. Der Anteil der Patienten, bei dem eine TSH-Verschiebung vom Ausgangswert < ULN auf> ULN auftrat, betrug 27,2 %, eine TSH-Verschiebung vom Ausgangswert > LLN auf < LLN betrug24,3 % im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI. Der Anteil der Patienten,bei dem eine TSH-Verschiebung vom Ausgangswert < ULN auf > ULN auftrat, betrug 28,6 % undeine TSH-Verschiebung vom Ausgangswert > LLN auf < LLN betrug 20,1 % im Behandlungsarm mitplatinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib.

Klasseneffekte der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit anderen

Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Durvalumab auftretenkönnen: exokrine Pankreasinsuffizienz.

Die Immunogenität von IMFINZI als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 3069 Patienten,die mit IMFINZI 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Einzelsubstanz behandeltwurden und die auswertbar hinsichtlich der Präsenz von Anti-Wirkstoff-Antikörpern (anti-drugantibodies, ADA) waren. Vierundachtzig Patienten (2,7 %) wurden positiv auf therapiebedingte ADAgetestet. Neutralisierende Antikörper (nAb) gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (16/3069) der

Patienten festgestellt. Die Präsenz von ADA hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik oder Sicherheit. Die Anzahl an Patienten ist nicht ausreichend, um den Einfluss von

ADA auf die Wirksamkeit zu bestimmen.

Über mehrere Phase-III-Studien hinweg entwickelten 0 % bis 10,1 % der Patienten, die mit IMFINZIin Kombination mit anderen Therapeutika behandelt wurden, therapiebedingte ADA. Neutralisierende

Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0 % bis 1,7 % der mit IMFINZI in Kombination mitanderen Therapeutika behandelten Patienten nachgewiesen. Die Präsenz von ADA hatte keineerkennbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder auf die Sicherheit.

Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) undjüngeren Patienten berichtet.

Die in den PACIFIC-, CASPIAN-, TOPAZ-1- und HIMALAYA-Studien erhobenen Sicherheitsdatenvon Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese

Patientengruppe zu ziehen.

Bei Patienten mit metastasiertem NSCLC in der Erstlinienbehandlung in der POSEIDON-Studiewurden einige Unterschiede bezüglich der Sicherheit zwischen älteren Patienten (≥ 65 Jahre) undjüngeren Patienten berichtet. Die Sicherheitsdaten von Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sindlimitiert auf insgesamt 74 Patienten. Bei 35 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die mit

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden,gab es eine höhere Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen und eine höhere Abbruchrate aller

Studienbehandlungen aufgrund von Nebenwirkungen (45,7 % bzw. 28,6 %), verglichen mit39 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die nur eine platinbasierte Chemotherapie erhielten(35,9 % bzw. 20,5 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Informationen zu einer Überdosierung mit Durvalumab liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierungmüssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht undeine entsprechende symptomatische Behandlung muss unverzüglich eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death-

Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF03.

Die Expression des programmed cell death ligand 1 (PD-L1)-Proteins ist eine adaptive

Immunantwort, die Tumoren dabei hilft, sich der Erkennung und Elimination durch das Immunsystemzu entziehen. PD-L1 kann durch inflammatorische Signale induziert (z. B. IFN-gamma) und sowohlauf Tumorzellen als auch tumorassoziierten Immunzellen im Tumormikromilieu exprimiert werden.

Durch Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7.1) blockiert PD-L1 die T-Zellfunktion und -aktivierung.

Durch Bindung an seine Rezeptoren verringert PD-L1 die zytotoxische T-Zell-Aktivität, Proliferationund Zytokinproduktion.

Durvalumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-(IgG1κ)-

Antikörper, der selektiv die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7.1) blockiert. Durvalumabinduziert keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody dependent cell-mediatedcytotoxicity, ADCC). Die selektive Blockierung der Interaktion zwischen PD-L1/PD-1 sowie PD-

L1/CD80 verbessert die antitumorale Immunantwort und erhöht die T-Zellaktivierung.

Die Kombination von Tremelimumab, einem CTLA-4-Inhibitor, und Durvalumab, einem PD-L1-

Inhibitor, verstärkt die Anti-Tumor-T-Zell-Aktivierung und -Funktion in mehreren Stadien der

Immunantwort, was zu verbesserten Anti-Tumor-Antworten führt. In murinen, syngenen

Tumormodellen führte die duale Blockade von PD-L1 und CTLA-4 zu einer verstärkten Anti-

Tumoraktivität.

Durvalumab-Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 1120 mg alle 3 Wochen oder 1500 mg alle4 Wochen wurden in klinischen NSCLC-, ES-SCLC- und Endometriumkarzinom-Studien untersucht.

Basierend auf der Modellierung und Simulation der Exposition, den Expositions-Sicherheits-

Beziehungen und dem Vergleich der Expositions-Wirksamkeitsdaten gibt es keine erwartbarenklinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen den Durvalumab-

Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 1120 mg alle 3 Wochen und 1500 mg alle 4 Wochen.

NSCLC - PACIFIC-Studie

Die Wirksamkeit von IMFINZI wurde in der PACIFIC-Studie untersucht, einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit lokalfortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten in den 1 bis 42 Tagen vor dem Beginnder Studie mindestens 2 Zyklen einer definitiven platinhaltigen Chemotherapie mit Strahlentherapieabgeschlossen und hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatteneine Gesamtstrahlendosis von 54 bis 66 Gy erhalten. Aus der Studie ausgeschlossen waren Patientenmit Krankheitsprogression nach Radiochemotherapie, vorangegangener Exposition gegenüberbeliebigen PD-1- oder PD-L1-Antikörpern, aktiver oder vorbestehender dokumentierter

Autoimmunerkrankung in den 2 Jahren vor dem Beginn der Studie; Immundefizienz in der

Vorgeschichte; schweren immunvermittelten Nebenwirkungen in der Vorgeschichte; Erkrankungenmit erforderlicher systemischer Immunsuppression, ausgenommen systemische Corticosteroide inphysiologischer Dosierung; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis-B-, -C- oder HIV-Infektion oder

Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginnder Behandlung mit IMFINZI. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf 10 mg/kg IMFINZI(n = 476) oder 10 mg/kg Placebo (n = 237) als intravenöse Infusion alle 2 Wochen randomisiert. Die

Infusionen wurden bis zu 12 Monate lang bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität odereiner bestätigten Krankheitsprogression fortgesetzt. Die Randomisierung wurde nach Geschlecht,

Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher) stratifiziert. Patienten,deren Erkrankung nach 12 Monaten unter Kontrolle war, wurde bei Krankheitsprogression eineerneute Behandlung angeboten. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 8 Wochenund anschließend alle 12 Wochen durchgeführt.

Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Expressionsstatus in die Studieeingeschlossen. Soweit verfügbar, wurden archivierte Tumorgewebeproben, die vor der

Radiochemotherapie entnommen wurden, mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Assayretrospektiv auf PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) getestet. Von den 713 randomisierten

Patienten lieferten 63 % der Patienten eine Gewebeprobe von ausreichender Qualität und Quantität zur

Bestimmung der PD-L1-Expression und 37 % waren unbekannt.

Die demografischen Daten und Anfangskrankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen gutausgewogen. Die demografischen Angaben der Gesamtpopulation der Studie lauteten wie folgt:

Männer (70 %), Alter ≥ 65 Jahre (45 %), Alter ≥ 75 Jahre (8 %), Weiße (69 %), Asiaten (27 %),

Andere (4 %), aktuelle Raucher (16 %), ehemalige Raucher (75 %), Nie-Raucher (9 %), ECOG-

Performance-Status 0 (49 %), ECOG-Performance-Status 1 (51 %). Die Krankheitsmerkmale waren:

Stadium IIIA (53 %), Stadium IIIB (45 %), histologische Subgruppe plattenepithelial (46 %), nicht-plattenepithelial (54 %). Von den 451 Patienten mit verfügbarem PD-L1-Expressionsstatus hatten67 % TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] und 33 % hatten TC < 1 %.

Die zwei primären Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (progression-freesurvival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) unter IMFINZI im Vergleich zu Placebo.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren PFS 12 Monate (PFS 12) und 18 Monate (PFS 18) nach der

Randomisierung und Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression (PFS2). PFS wurdemittels verblindeter unabhängiger zentraler Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR)gemäß RECIST v1.1 bewertet.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei der mit IMFINZI behandelten

Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe [Hazard-Ratio (HR) = 0,52 (95%-KI: 0,42; 0,65), p-

Wert < 0,0001]. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei der mit

IMFINZI behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe [HR = 0,68 (95%-KI: 0,53; 0,87),p-Wert = 0,00251].

In der 5-Jahres-Follow-up-Analyse mit einem medianen Follow-up von 34,2 Monaten zeigte IMFINZIweiterhin verbessertes OS und PFS im Vergleich zum Placebo. Die OS- und PFS-Ergebnisse derprimären Analyse und der Follow-up-Analyse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der PACIFIC-Studie

Primäre Analysea 5-Jahres-Follow-up-Analyseb

IMFINZI Placebo IMFINZI Placebo(n = 476) (n = 237) (n = 476) (n = 237)

OS

Anzahl Todesfälle (%) 183 (38,4 %) 116 (48,9 %) 264 (55,5 %) 155 (65,4 %)

Median (Monate) NE 28,7 47,5 29,1(95%-KI) (34,7; NE) (22,9; NE) (38,1; 52,9) (22,1; 35,1)

HR (95%-KI) 0,68 (0,53; 0,87) 0,72 (0,59; 0,89)2-seitiger p-Wert 0,00251

OS nach 24 Monaten (%) 66,3 % 55,6 % 66,3 % 55,3 %(95%-KI) (61,7 %; 70,4 %) (48,9 %; 61,3 %) (61,8 %; 70,4 %) (48,6 %; 61,4 %)p-Wert 0,005

OS nach 48 Monaten (%) 49,7 % 36,3 %(95%-KI) (45,0 %; 54,2 %) (30,1 %; 42,6 %)

OS nach 60 Monaten (%) 42,9 % 33,4 %(95%-KI) (38,2 %; 47,4 %) (27,3 %; 39,6 %)

PFS

Anzahl der Ereignisse (%) 214 (45,0 %) 157 (66,2 %) 268 (56,3 %) 175 (73,8 %)

Medianes PFS (Monate) 16,8 5,6 16,9 5,6(95%-KI) (13,0; 18,1) (4,6; 7,8) (13,0; 23,9) (4,8; 7,7)

HR (95%-KI) 0,52 (0,42; 0,65) 0,55 (0,45; 0,68)p-Wert p < 0,0001

PFS nach 12 Monaten (%) 55,9 % 35,3 % 55,7 % 34,5 %(95%-KI) (51,0 %; 60,4 %) (29,0 %; 41,7 %) (51,0 %; 60,2 %) (28,3 %; 40,8 %)

PFS nach 18 Monaten (%) 44,2 % 27,0 % 49,1 % 27,5 %(21,6 %; 33,6 %)

Primäre Analysea 5-Jahres-Follow-up-Analyseb

IMFINZI Placebo IMFINZI Placebo(n = 476) (n = 237) (n = 476) (n = 237)(95%-KI) (37,7 %; 50,5 %) (19,9 %; 34,5 %) (44,2 %; 53,8 %)

PFS nach 48 Monaten (%) 35,0 % 19,9 %(95%-KI) (29,9 %; 40,1 %) (14,4 %; 26,1 %)

PFS nach 60 Monaten (%) 33,1 % 19,0 %(95%-KI) (28,0 %; 38,2 %) (13,6 %; 25,2 %)

PFS2c

Medianes PFS2 (Monate) 28,3 17,1(95%-KI) (25,1; 34,7) (14,5; 20,7)

HR (95%-KI) 0,58 (0,46; 0,73)p-Wert p < 0,0001a Primäre Analyse zum PFS am klinischen Cut-off-Datum 13. Februar 2017. Primäre Analyse zum OS und

PFS2 am klinischen Cut-off-Datum 22. März 2018.b Follow-up OS- und PFS-Analyse am klinischen Cut-off-Datum 11. Januar 2021.c PFS2 ist definiert als Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum einer zweiten Progression(definiert gemäß lokalen klinischen Standard) oder bis zum Tod.

NE: nicht erreicht

Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS der 5-Jahres-Follow-up-Analyse sind in Abbildung 1 und 2dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des OS

Medianes OS (95%-KI)

IMFINZI 47,5 (38,1; 52,9)

Placebo 29,1 (22,1; 35,1)

Hazard-Ratio (95%-KI): 0,72 (0,59; 0,89)

IMFINZI

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Monat 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0

Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0

Wahrscheinlichkeit für OS

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des PFS

Medianes PFS (95%-KI)

IMFINZI 16,9 (13,0; 23,9)

Placebo 5,6 (4,8; 7,7)

Hazard-Ratio (95%-KI): 0,55 (0,45; 0,68)

IMFINZI

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Monat 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

IMFINZI 476 377 301 267 215 190 165 147 137 128 119 110 103 97 92 85 81 78 67 57 34 22 11 5 0

Placebo 237 164 105 87 68 56 48 41 37 36 30 27 26 25 24 24 22 21 19 19 14 6 4 1 0

Die Verbesserung des PFS und OS zugunsten der Patienten unter IMFINZI im Vergleich zu denenunter Placebo wurde übereinstimmend in allen vorab definierten Subgruppenanalysen beobachtet,einschließlich ethnischer Abstammung, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR-Mutationsstatus und

Histologie.

Post-hoc-Subgruppenanalyse nach PD-L1-Expression

Weitere Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei Patienten mit PD-L1-

Expression (≥ 25 %, 1 - 24 %, ≥ 1 %, < 1 %) und bei Patienten, deren PD-L1-Status nicht ermitteltwerden kann (PD-L1 unbekannt), zu bewerten. Die Ergebnisse von PFS und OS der5-Jahres-Follow-up-Analyse sind in den Abbildungen 3, 4, 5 und 6 zusammengefasst.

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des OS für PD-L1 TC ≥ 1 %

Medianes OS (95%-KI)

IMFINZI 63,1 (43,7; NE)

Placebo 29,6 (17,7; 44,7)

Hazard-Ratio (95%-KI): 0,61 (0,44; 0,85)

IMFINZI

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Monat 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0

Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0

Wahrscheinlichkeit für OS Wahrscheinlichkeit für PFS

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Kurve des PFS für PD-L1 TC ≥ 1 %

Medianes PFS (95%-KI)

IMFINZI 24,9 (16,9; 38,7)

Placebo 5,5 (3,6; 10,3)

Hazard-Ratio (95%-KI): 0,47 (0,35; 0,64)

IMFINZI

Placebo

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

Monat 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

IMFINZI 212 175 142 127 107 95 82 70 67 63 57 55 50 47 45 42 39 38 34 31 22 15 8 4 0

Placebo 91 59 38 34 26 22 19 16 15 15 12 11 10 10 9 9 9 9 8 8 7 2 1 1 0

Abbildung 5. Forest-Plot für OS nach PD-L1-Expression

Ereignisse/N (%)

IMFINZI Placebo

Alle Patienten264/476 (55,5 %) 155/237 (65,4 %)

PD-L1 TC ≥ 1 %103/212 (48,6 %) 56/91 (61,5 %)

PD-L1 TC ≥ 25 %51/115 (44,3 %) 27/44 (61,4 %)

PD-L1 TC 1 - 24 %52/97 (53,6 %) 29/47 (61,7 %)

PD-L1 TC < 1 %59/90 (65,6 %) 35/58 (60,3 %)

PD-L1 nicht bekannt102/174 (58,6 %) 64/88 (72,7 %)

Wahrscheinlichkeit für PFS

Abbildung 6. Forest-Plot für PFS nach PD-L1-Expression

Ereignisse/N (%)

IMFINZI Placebo

Alle Patienten 268/476 (56,3 %) 175/237 (73,8 %)

PD-L1 TC ≥ 1 % 111/212 (52,4 %) 69/91 (75,8 %)

PD-L1 TC ≥ 25 % 61/115 (53,0 %) 33/44 (75,0 %)

PD-L1 TC 1 - 24 % 50/97 (51,5 %) 36/47 (76,6 %)

PD-L1 TC < 1 % 55/90 (61,1 %) 41/58 (70,7 %)

PD-L1 nicht bekannt 102/174 (58,6 %) 65/88 (73,9 %)

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Durvalumab in der Subgruppe PD-L1 TC ≥ 1 % konsistentmit der Intent-to-treat-Population, ebenso wie die Subgruppe PD-L1 TC < 1 %.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen (Patient Reported Outcomes, PRO)

Patientenberichte zu Symptomen, zur Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogenen Lebensqualität(health-related quality of life, HRQoL) wurden mittels EORTC QLQ-C30 und dessen Lungenkrebs-

Modul (EORTC QLQ-LC13) erhoben. LC13 und C30 wurden bei Beginn, alle 4 Wochen in den ersten8 Wochen sowie anschließend alle 8 Wochen bis zum Abschluss der Behandlungsphase oder Absetzenvon IMFINZI wegen Toxizität oder Krankheitsprogression erhoben. Die Compliance war in der

IMFINZI-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe (83 % vs. 85,1 % auswertbare ausgefüllte

Fragebögen insgesamt).

Zu Beginn waren keine Unterschiede in Bezug auf patientenberichtete Symptome, Funktionsfähigkeitund HRQoL zwischen der IMFINZI- und der Placebo-Gruppe zu beobachten. Während der gesamten

Dauer der Studie wurde bis Woche 48 kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen der IMFINZI-und der Placebo-Gruppe in Bezug auf Symptomatik, Funktionsfähigkeit und HRQoL festgestellt (d. h.

ein Unterschied von größer oder gleich 10 Punkten).

NSCLC - POSEIDON-Studie

Mit der POSEIDON-Studie sollte die Wirksamkeit von IMFINZI mit oder ohne Tremelimumab in

Kombination mit platinbasierter Chemotherapie untersucht werden. POSEIDON war einerandomisierte, offene, multizentrische Studie mit 1013 Patienten mit metastasiertem NSCLC ohnesensibilisierende epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Mutation oder genomische

Tumoraberration vom Typ anaplastische Lymphomkinase (ALK). Patienten mit histologisch oderzytologisch dokumentiertem metastasiertem NSCLC waren für die Aufnahme in die Studie geeignet.

Die Patienten hatten keine vorhergehende Chemotherapie oder eine andere systemische Therapie desmetastasierten NSCLC erhalten. Vor der Randomisierung wurde bei den Patienten der Tumor-PD-L1-

Status mittels VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-Assay bestätigt. Die Patienten hatten zum Zeitpunktder Aufnahme einen World Health Organization (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver oder vorbestehender dokumentierter

Autoimmunerkrankung; aktiven und/oder unbehandelten Hirnmetastasen; Immuninsuffizienz in der

Vorgeschichte; Erhalt einer systemischen Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn von

IMFINZI oder Tremelimumab; ausgenommen systemische Corticosteroide in physiologischer Dosis;aktiver Tuberkulose oder Hepatitis-B- oder -C- oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von30 Tagen vor oder nach Beginn von IMFINZI und/oder Tremelimumab einen attenuierten

Lebendimpfstoff erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Randomisierung wurde nach Tumorzellen (TC) PD-L1-Expression (TC ≥ 50 % vs. TC < 50 %),

Krankheitsstadium (Stadium IVA vs. Stadium IVB, gemäß der 8. Ausgabe des American Joint

Committee on Cancer), und Histologie (Nicht-Plattenepithel vs. Plattenepithel) stratifiziert.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten:

* Arm 1: IMFINZI 1500 mg mit Tremelimumab 75 mg und platinbasierte Chemotherapie alle3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von IMFINZI 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie. Einefünfte Dosis Tremelimumab 75 mg wurde in Woche 16 parallel zur IMFINZI-Dosis 6 gegeben.

* Arm 2: IMFINZI 1500 mg und platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen,gefolgt von IMFINZI 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie.

* Arm 3: Platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen. Die Patienten konnten nach

Ermessen des Prüfarztes 2 zusätzliche Zyklen erhalten, bei entsprechender klinischer Indikation(insgesamt 6 Zyklen nach der Randomisierung).

In den 3 Behandlungsarmen erhielten die Patienten eines der folgenden histologiebasierten

Chemotherapie-Regime:

* Nicht-Plattenepithel-NSCLC

* Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC 5-6 oder Cisplatin 75 mg/m2 alle3 Wochen. Sofern dies nicht vom Prüfarzt als kontraindiziert beurteilt wurde, konnteeine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed gegeben werden.

* Plattenepithel-NSCLC

* Gemcitabin 1000 oder 1250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 mit Cisplatin 75 mg/m2 oder

Carboplatin AUC 5-6 an Tag 1 alle 3 Wochen.

* Nicht-Plattenepithel- oder Plattenepithel-NSCLC

* Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 mit Carboplatin AUC 5-6 an

Tag 1 alle 3 Wochen.

Tremelimumab wurde bis zu maximal 5 Dosen gegeben, sofern keine Krankheitsprogression oderinakzeptable Toxizität auftraten. IMFINZI und (gegebenenfalls) eine histologiebasierte

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed wurden bis zum Auftreten von Krankheitsprogression oderinakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 und Woche 12 ab dem Datum der Randomisierungdurchgeführt und danach alle 8 Wochen bis zur bestätigten objektiven Krankheitsprogression. Nach

Beendigung der Therapie wurden alle 2 Monate Daten zum Überleben erhoben.

Die zwei primären Endpunkte der Studie waren PFS und OS für IMFINZI + platinbasierte

Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie allein. Die wichtigsten sekundären Endpunkte der

Studie waren PFS und OS für IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie undplatinbasierte Chemotherapie allein. Die sekundären Endpunkte umfassten objektive Ansprechrate(objective response rate, ORR) und Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR). PFS, ORRund DoR wurden mittels BICR gemäß RECIST v1.1 bewertet.

Die demografischen sowie krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften der gesamten

Studienpopulation zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (76,0 %), Alter ≥ 65 Jahre (47,1 %),

Alter ≥ 75 Jahre (11,3 %), medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 27 bis 87 Jahre), weiß (55,9 %), asiatisch(34,6 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (7,6 %), nicht hispanisch oderlateinamerikanisch (84,2 %), Raucher oder Ex-Raucher (78,0 %), WHO/ECOG PS 0 (33,4 %),

WHO/ECOG PS 1 (66,5 %). Die Krankheitscharakteristika waren wie folgt: Stadium IVA (50,0 %),

Stadium IVB (49,6 %), histologische Subgruppen von Plattenepithel (36,9 %), Nicht-Plattenepithel(62,9 %), Hirnmetastasen (10,5 %), PD-L1-Expression TC ≥ 50 % (28,8 %), PD-L1-Expression

TC < 50 % (71,1 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für IMFINZI + Tremelimumab +platinbasierte Chemotherapie gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie allein. Für IMFINZI +

Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserungdes PFS vs. platinbasierte Chemotherapie allein. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst.

T abelle 6. Wirksamkeitsergebnisse aus der POSEIDON-Studie

Arm 1: IMFINZI + Arm 3: Platinbasierte

Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie

Chemotherapie (n = 338) (n = 337)

OSa

Anzahl Todesfälle (%) 251 (74,3) 285 (84,6)

Medianes OS (Monate) 14,0 11,7(95%-KI) (11,7; 16,1) (10,5; 13,1)

HR (95%-KI)b 0,77 (0,650; 0,916)p-Wertc 0,00304

PFSa

Anzahl Ereignisse (%) 238 (70,4) 258 (76,6)

Medianes PFS (Monate) 6,2 4,8(95%-KI) (5,0; 6,5) (4,6; 5,8)

HR (95%-KI)b 0,72 (0,600; 0,860)p-Wertc 0,00031

ORR n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4)

Vollständiges Ansprechen n (%) 2 (0,6) 0

Partielles Ansprechen n (%) 128 (38,2) 81 (24,4)

Mediane DoR (Monate) 9,5 5,1(95% KI)d,e (7,2; NE) (4,4; 6,0)a Ergebnisse für PFS zum Cut-off-Datum 24. Juli 2019 (medianes Follow-up 10,15 Monate). Ergebnisse für OSzum Cut-off-Datum 12. März 2021 (medianes Follow-up 34,86 Monate). Die Grenzen zur Feststellung der

Wirksamkeit (Arm 1 vs. Arm 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-seitig) wurden mittels Lan-DeMets-Alpha-

Spending-Function ermittelt, die einem O'Brien-Fleming-Ansatz nahekommt. PFS wurde bewertet durch BICRgemäß RECIST v1.1.b HR wurden auf Grundlage eines Cox-pH-Modells ermittelt, stratifiziert nach PD-L1, Histologie und

Krankheitsstadium.c 2-seitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test stratifiziert nach PD-L1, Histologie und

Krankheitsstadium.d Bestätigtes objektives Ansprechen (ORR).e Post-hoc-Analyse.

NE=nicht erreicht, KI=Konfidenzintervall

Abbildung 7. Kaplan-Meier-Kurve des OS

Medianes OS (95% KI)

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte 14,0 (11,7; 16,1)

Chemotherapie

Platinbasierte Chemotherapie 11,7 (10,5; 13,1)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte 0,77 (0,650; 0,916)

Chemotherapie

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie

Platinbasierte Chemotherapie

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Monat0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

Platinbasierte Chemotherapie337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

Abbildung 8. Kaplan-Meier-Kurve des PFS

Medianes (95% KI)

PFS

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie 6,2 (5,0; 6,5)

Platinbasierte Chemotherapie 4,8 (4,6; 5,8)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie 0,72 (0,600; 0,860)

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie

Platinbasierte Chemotherapie

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Monat0 3 6 9 12 15 18 21 24

IMFINZI + Tremelimumab + platinbasierte Chemotherapie338 243 161 94 56 32 13 5 0

Platinbasierte Chemotherapie337 219 121 43 23 12 3 2 0

In Abbildung 9 sind die Wirksamkeitsergebnisse des OS nach Tumor-PD-L1-Expression ausvordefinierten Subgruppenanalysen zusammengefasst.

OS-Wahrscheinlichkeit

PFS-Wahrscheinlichkeit

Abbildung 9. Forest-Plot des OS nach PD-L1-Expression für IMFINZI + Tremelimumab +platinbasierte Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie

Anzahl Ereignisse/Patienten (%)

IMFINZI + Tremelimumab Platinbasierte HR (95%-KI)+ platinbasierte Chemotherapie

Chemotherapie

Alle Patienten 251/338 (74,3 %) 285/337 (84,6 %) 0,77 (0,65; 0,92)

PD-L1 ≥ 50% 69/101 (68,3 %) 80/97 (82,5 %) 0,65 (0,47; 0,89)

PD-L1 < 50%182/237 (76,8 %) 205/240 (85,4 %) 0,82 (0,67; 1,00)

PD-L1 ≥ 1 %151/213 (70,9 %) 170/207 (82,1 %) 0,76 (0,61; 0,95)

PD-L1 < 1 %100/125 (80,0 %) 115/130 (88,5 %) 0,77 (0,58; 1,00)

Hazard Ratio (95%-KI)

Insgesamt wurden 75 Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren in die IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab und Chemotherapie- (n = 35) und alleiniger platinbasierter Chemotherapie- (n = 40)

Arme der POSEIDON-Studie aufgenommen. Eine explorative HR von 1,05 (95 %-KI: 0,64; 1,71) fürdas Gesamtüberleben wurde für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter

Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie innerhalb dieser Studiensubgruppe beobachtet.

Aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalyse können keine endgültigen

Schlussfolgerungen gezogen werden, aber Vorsicht ist geboten, wenn dieses Behandlungsschema fürältere Patienten in Erwägung gezogen wird.

SCLC - CASPIAN-Studie

CASPIAN war eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von IMFINZI mit oder ohne

Tremelimumab in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin. CASPIAN wareine randomisierte, offene, multizentrische Studie mit 805 behandlungsnaiven ES-SCLC-Patienten miteinem WHO-ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, einem Körpergewicht > 30 kg, die für eine

Behandlung mit einem platinbasierten Chemotherapie-Regime als Erstlinientherapie bei SCLCgeeignet waren. Die Patienten hatten eine Lebenserwartung ≥ 12 Wochen, mindestens eine Zielläsiongemäß RECIST v1.1 und eine adäquate Organ- und Knochenmarksfunktion. Patienten mitasymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden.

Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorangegangener Strahlentherapie des Brustraums,mit aktiver primärer Immundefizienz in der Vorgeschichte, mit Autoimmunerkrankungeneinschließlich paraneoplastischen Syndroms (PNS), mit aktiven oder vorbestehenden dokumentierten

Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen, bei Anwendung von systemischen Immunsuppressivainnerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Behandlung (ausgenommen systemische

Corticosteroide in physiologischer Dosierung), mit aktiver Tuberkulose oder Hepatis-B-, C- oder HIV-

Infektion oder Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor oder nach

Beginn der IMFINZI-Behandlung.

Die Randomisierung wurde stratifiziert gemäß der geplanten platinbasierten (Carboplatin- oder

Cisplatin-)Therapie in Zyklus 1.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten:

* Arm 1: IMFINZI 1500 mg + Tremelimumab 75 mg + Etoposid und entweder Carboplatin oder

Cisplatin.

* Arm 2: IMFINZI 1500 mg + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin.

* Arm 3: entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an

Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 eines jeden21-Tages-Zyklus für 4-6 Zyklen.

Bei den Patienten, die in Arm 1 oder 2 randomisiert waren, wurde nach der Randomisierung die

Anwendung von Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin auf 4 Zyklen im 3-Wochen-

Rhythmus limitiert. Die IMFINZI-Monotherapie wurde alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogressionoder inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Die Anwendung von IMFINZI als Monotherapie war überdie Krankheitsprogression hinaus erlaubt, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Beurteilungdes Prüfarztes klinisch davon profitierte.

Die Patienten, die in Arm 3 randomisiert waren, durften eine Behandlung mit Etoposid und entweder

Carboplatin oder Cisplatin bis zu insgesamt 6 Zyklen erhalten. Nach Abschluss der Behandlung mit

Etoposid + platinbasierter Therapie war PCI nur in Arm 3 nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.

Die Tumorbeurteilungen erfolgten in Woche 6 und Woche 12 nach dem Tag der Randomisierung unddanach alle 8 Wochen bis zur bestätigten, objektiven Krankheitsprogression. Beurteilungen zum

Überleben erfolgten alle 2 Monate nach Beendigung der Behandlung.

Die primären Endpunkte der Studie waren das OS unter IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie(Arm 2) vs. Etoposid + platinbasierte Therapie allein (Arm 3) und IMFINZI + Tremelimumab +

Etoposid + platinbasierte Therapie (Arm 1) vs. Etoposid + platinbasierte Therapie allein (Arm 3). Derhauptsächliche sekundäre Endpunkt war das PFS. Weitere sekundäre Endpunkte waren ORR, OS und

PFS-orientierende Interims-Analysen sowie PRO. PFS und ORR wurden anhand der Beurteilung des

Prüfarztes gemäß RECIST v1.1 bewertet.

Die demografischen sowie krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden beiden Studienarmen gut ausgewogen (268 Patienten in Arm 2 und 269 Patienten in Arm 3). Diedemografischen Eigenschaften der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn waren wie folgt:

männlich (69,6 %), Alter ≥ 65 Jahre (39, 6%), medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre),weiß (83,8 %), asiatisch (14,5 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,6 %), nichthispanisch oder lateinamerikanisch (96,1 %), Raucher oder Ex-Raucher (93,1 %), niemals geraucht(6,9 %), WHO/ECOG-PS 0 (35,2 %), WHO/ECOG-PS 1 (64,8 %), Stadium IV 90,3 %, 24,6 % der

Patienten erhielten Cisplatin und 74,1 % der Patienten erhielten Carboplatin. In Arm 3 erhielten56,8 % der Patienten 6 Zyklen Etoposid + platinbasierte Therapie und 7,8 % der Patienten erhielteneine PCI.

Zur geplanten (primären) Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserungdes OS bei IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie (Arm 2) vs. Etoposid + platinbasierte

Therapie allein (Arm 3) [HR = 0,73 (95 %-KI: 0,591; 0,909), p = 0,0047]. Obwohl nicht formal auf

Signifikanz getestet, zeigte die Behandlung mit IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie eine

Verbesserung des PFS vs. Etoposid + platinbasierte Therapie allein [HR = 0,78 (95 %-KI: 0,645;0,936)].

Die Ergebnisse zu PFS, ORR und DoR aus der geplanten finalen Analyse (Cut-off-Datum, DCO:

27. Januar 2020) sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in

Abbildung 11 dargestellt.

Die Ergebnisse zum OS der geplanten Langzeit-OS-Follow-up-Analyse (DCO: 22. März 2021)(Medianes Follow-up: 39,3 Monate) sind in Tabelle 7 dargestellt. IMFINZI + Etoposid +platinbasierte Therapie (Arm 2) zeigte weiterhin eine anhaltende Verbesserung im OS vs. Etoposid +platinbasierte Therapie (Arm 3). Die Kaplan-Meier-Kurve für das OS ist in Abbildung 10 dargestellt.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse aus der CASPIAN-Studie

Finale Analysea Langzeit-Follow-up-Analyseb

Arm 2: Arm 3: Etoposid Arm 2: Arm 3:

IMFINZI + und entweder IMFINZI + Etoposid und

Etoposid und Carboplatin Etoposid und entwederentweder oder Cisplatin entweder Carboplatin

Carboplatin (n = 269) Carboplatin oderoder Cisplatin oder Cisplatin(n = 268) Cisplatin (n = 269)(n = 268)

OS

Anzahl Todesfälle (%) 210 (78,4) 231 (85,9) 221 (82,5) 248 (92,2)

Medianes OS 12,9 10,5 12,9 10,5(Monate) (95%-KI) (11,3; 14,7) (9,3; 11,2) (11,3; 14,7) (9,3; 11,2)

HR (95%-KI)c 0,75 (0,625; 0,910) 0,71 (0,595; 0,858)p-Wertd 0,0032 0,0003

OS in Monat 18 (%) 32,0 24,8 32,0 24,8(95%-KI) (26,5; 37,7) (19,7; 30,1) (26,5; 37,7) (19,7; 30,1)

OS in Monat 36 (%) 17,6 5,8(95%-KI) (13,3; 22,4) (3,4; 9,1)

PFS

Anzahl Ereignisse (%) 234 (87,3) 236 (87,7)

Medianes PFS 5,1 5,4(Monate) (95%-KI) (4,7; 6,2) (4,8; 6,2)

HR (95%-KI)c 0,80 (0,665; 0,959)

PFS in Monat 6 (%) 45,4 45,8(95%-KI) (39,3; 51,3) (39,3; 51,9)

PFS in Monat 12 (%) 17,9 5,3(95%-KI) (13,5; 22,8) (2,9; 8,8)

ORR n (%) 182 (67,9) 156 (58,0)(95%-KI)e (62,0; 73,5) (51,8; 64,0)

Vollständiges 7 (2,6) 2 (0,7)

Ansprechenn (%)

Partielles Ansprechen 175 (65,3) 154 (57,2)n (%)

Mediane DoR (Monate) 5,1 5,1(95%-KI)e,f (4,9; 5,3) (4,8; 5,3)a Finale Analyse zum PFS, ORR und DoR am Cut-off-Datum 27. Januar 2020.b Langzeit-Follow-up-Analyse zum OS am Cut-off-Datum 22. März 2021.c Die Analyse wurde mittels des stratifizierten Log-Rank-Tests durchgeführt, der für die geplante platinbasierte

Therapie in Zyklus 1 (Carboplatin oder Cisplatin) angepasst wurde, sowie unter Verwendung des Rangtestsdes Assoziationsansatzes.d Bei der Interimsanalyse (Cut-off-Datum am 11. März 2019) lag der p-Wert des OS bei 0,0047, womit die

Grenze für die Feststellung der statistischen Signifikanz von 0,0178 für einen 4%igen 2-seitigen Gesamt-

Alpha-Wert, basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Function mit O´Brien-Fleming-Typ-Grenzemit der tatsächlichen Anzahl der beobachteten Ereignisse, erreicht wurde.e Bestätigtes objektives Ansprechen (OR).f Post-hoc-Analyse.

Abbildung 10. Kaplan-Meier-Kurve des OS

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie

Etoposid + platinbasierte Therapiezensiert

Medianes OS (95%-KI)

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie 12,9 (11,3; 14,7)

Etoposid + platinbasierte Therapie 10,5 (9,3; 11,2)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie vs. Etoposid + platinbasierte Therapie: 0,71 (0,595; 0,858)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Risiko

IMFINZI + Etoposid + 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0platinbasierte Therapie

Etoposid + platinbasierte 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0

Abbildung 11. Kaplan-Meier-Kurve des PFS

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie

Etoposid + platinbasierte Therapiezensiert

Medianes PFS (95%-KI)

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie 5,1 (4,7; 6,2)

Etoposid + platinbasierte Therapie 5,4 (4,8; 6,2)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie vs. Etoposid + platinbasierte Therapie: 0,80 (0,665; 0,959)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

IMFINZI + Etoposid + platinbasierte Therapie 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0

Etoposid + platinbasierte Therapie 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0

Die Verbesserungen des OS zugunsten der Patienten, die IMFINZI + Etoposid + platinbasierte

Therapie erhielten, im Vergleich zu denen, die Etoposid + platinbasierte Therapie allein erhielten,wurden konsistent über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg - basierend auf Demografie,

PFS-Wahrscheinlichkeit

OS-Wahrscheinlichkeitgeografischer Region, Anwendung von Carboplatin oder Cisplatin und Krankheitscharakteristika -beobachtet.

BTC - TOPAZ-1-Studie

TOPAZ-1 war eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von IMFINZI in Kombination mit

Gemcitabin und Cisplatin. TOPAZ-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte,multizentrische Studie mit 685 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem BTC (einschließlichintrahepatischem und extrahepatischem Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom) und miteinem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die Patienten hatte keine vorherige Therapie imfortgeschrittenen/inoperablen Setting erhalten. Patienten, die ein Krankheitsrezidiv > 6 Monate nachder Operation und/oder nach dem Abschluss einer adjuvanten Therapie entwickelten, wurdeneingeschlossen. Die Patienten mussten eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion und einenakzeptablen Serum-Bilirubinspiegel (≤ 2,0-fachen oberen Normwert (ULN)) gehabt haben und jedeklinisch signifikante biliäre Obstruktion musste vor der Randomisierung behoben worden sein.

Aus der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Karzinomen der Ampulla vateri, mit

Hirnmetastasen, mit aktiven oder vorbestehenden dokumentierten Autoimmun- oder entzündlichen

Erkrankungen, mit HIV-Infektion oder aktiven Infektionen, einschließlich Tuberkulose oder Hepatitis-

C-Infektion, oder Patienten mit aktueller oder vorangegangener Anwendung von immunsuppressiven

Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor der ersten IMFINZI-Dosis. Patienten mit aktiver Hepatitis-

B-Virus-Infektion durften teilnehmen, wenn sie eine antivirale Therapie erhielten.

Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstatus (initial inoperabel vs. rezidivierend) und

Lokalisation des Primärtumors (intrahepatisches Cholangiokarzinom vs. extrahepatisches

Cholangiokarzinom vs. Gallenblasenkarzinom) stratifiziert.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten:

* Arm 1: IMFINZI 1500 mg angewendet an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin25 mg/m2 (jeweils angewendet an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu8 Zyklen, gefolgt von IMFINZI 1500 mg alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression oderinakzeptablen Toxizität, oder

* Arm 2: Placebo angewendet an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2(jeweils angewendet an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen,gefolgt von Placebo alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen

Toxizität.

Die Tumorbeurteilungen erfolgten alle 6 Wochen in den ersten 24 Wochen nach dem Tag der

Randomisierung und danach alle 8 Wochen bis zur bestätigten, objektiven Krankheitsprogression.

Der primäre Endpunkt der Studie war das OS. Der hauptsächliche sekundäre Endpunkt war das PFS.

Weitere sekundäre Endpunkte waren ORR, DoR sowie PRO. PFS, ORR und DoR wurden anhand der

Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST v1.1 bewertet.

Die demografischen sowie krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden beiden Studienarmen gut ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2).

Die demografischen Eigenschaften der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn waren wie folgt:

männlich (50,4 %), Alter < 65 Jahre (53,3 %), weiß (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oderafroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG-

PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors (intrahepatischer Gallengang 55,9 %,extrahepatischer Gallengang 19,1 % und Gallenblase 25,0 %), Krankheitszustand [rezidivierend(19,1 %) vs. inoperabel (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %)]. Die PD-L1-

Expression wurde in Tumor- und Immunzellen mittels VENTANA PD-L1-(SP263)-Assay und dem

TAP-Algorithmus (tumour area positivity, TAP) untersucht. 58,7 % der Patienten hatten einen TAP-

Wert von ≥ 1% und 30,1 % der Patienten hatten einen TAP-Wert von < 1%.

OS und PFS wurden in einer vorab geplanten Interimsanalyse (Cut-off-Datum 11. August 2021) nacheinem medianen Follow-up von 9,8 Monaten formal getestet. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 8 und Abbildung 13 dargestellt. Die OS-Datenreife betrug 62 % und die PFS-Datenreifebetrug 84 %. IMFINZI + Chemotherapie (Arm 1) zeigte im Vergleich zu Placebo + Chemotherapie(Arm 2) eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf OS und PFS.

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse aus der TOPAZ-1-Studiea

IMFINZI + Gemcitabin Placebo + Gemcitabin undund Cisplatin Cisplatin(n = 341) (n = 344)

OS

Anzahl Todesfälle (%) 198 (58,1) 226 (65,7)

Medianes OS (Monate) 12,8 11,5(95%-KI)b (11,1; 14,0) (10,1; 12,5)

HR (95%-KI)c 0,80 (0,66; 0,97)p-Wertc,d 0,021

Medianes Follow-up bei10,2 9,5allen Patienten (Monate)

PFS

Anzahl Ereignisse (%) 276 (80,9) 297 (86,3)

Medianes PFS (Monate) 7,2 5,7(95%-KI)b (6,7; 7,4) (5,6; 6,7)

HR (95%-KI)c 0,75 (0,63; 0,89)p-Wertc,e 0,001

Medianes Follow-up bei7,2 5,6allen Patienten (Monate)

ORRf 91 (26,7) 64 (18,7)

Vollständiges Ansprechen 7 (2,1) 2 (0,6)n (%)

Partielles Ansprechen 84 (24,6) 62 (18,1)n (%)

DoR

Mediane DoR (Monate)b 6,4 (5,9; 8,1) 6,2 (4,4; 7,3)(95%-KI)a Analyse am Cut-off-Datum 11. August 2021.b berechnet nach dem Kaplan-Meier-Verfahren. KI für den Median ist abgeleitet auf Basis der Brookmeyer-

Crowley-Methode.c Die HR-Analyse wurde mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards durchgeführt und der 2-seitige p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test, die beide für den Krankheitsstatus und der

Lokalisation des Primärtumors angepasst wurden.d Bei der Interimsanalyse (Cut-off-Datum 11. August 2021) lag der p-Wert des OS bei 0,021, womit die Grenzefür die Feststellung der statistischen Signifikanz von 0,03 für einen 4,9%igen 2-seitigen Gesamt-Alpha-Wert,basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Function mit O´Brien-Fleming-Typ-Grenze mit dertatsächlichen Anzahl der beobachteten Ereignisse, erreicht wurde.e Bei der Interimsanalyse (Cut-off-Datum 11. August 2021) lag der p-Wert des PFS bei 0,001, womit die Grenzefür die Feststellung der statistischen Signifikanz von 0,0481 für einen 4,9%igen 2-seitigen Gesamt-Alpha-Wert,basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Function mit Pocock-Typ-Grenze mit der tatsächlichen Anzahlder beobachteten Ereignisse, erreicht wurde.f Bestätigtes objektives Ansprechen.

Eine zusätzliche geplante Follow-up-Analyse zum OS (Cut-off-Datum 25. Februar 2022) wurde6,5 Monate nach der Interimsanalyse mit einer OS-Datenreife von 77 % durchgeführt. IMFINZI +

Chemotherapie zeigte weiterhin ein verbessertes OS vs. Chemotherapie allein [HR = 0,76; (95%-KI:

0,64; 0,91)] und das mediane Follow-up wurde auf 12 Monate verlängert.

Abbildung 12. Kaplan-Meier-Kurve des OS, Follow-up-Analyse zum OS am Cut-off-Datum25. Februar 2022

Medianes OS (Monate) (95%-KI)

IMFINZI + Chemotherapie 12,9 (11,6; 14,1)

Placebo + Chemotherapie 11,3 (10,1; 12,5)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMFINZI + Chemotherapie vs. Chemotherapie: 0,76 (0,64; 0,91)

IMFINZI + Chemotherapie (N = 341)

Chemotherapie (N = 344)

Anzahl der Patienten unter Risiko Zeit ab Randomisierung (Monate)

IMFINZI + Chemotherapie:

Chemotherapie:

Abbildung 13. Kaplan-Meier-Kurve des PFS, inferentielle (primäre) Analyse am Cut-off-Datum11. August 2021

Medianes PFS (Monate) (95%-KI)

IMFINZI + Chemotherapie 7,2 (6,7; 7,4)

Placebo + Chemotherapie 5,7 (5,6; 6,7)

Hazard Ratio (95%-KI):

IMFINZI + Chemotherapie vs. Chemotherapie: 0,75 (0,63; 0,89)

IMFINZI + Chemotherapie (N = 341)

Chemotherapie (N = 344)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko

IMFINZI + Chemotherapie

Chemotherapie

HCC - HIMALAYA-Studie

Die Wirksamkeit von IMFINZI als Monotherapie und in Kombination mit einer Einzeldosis von

Tremelimumab 300 mg wurde in der HIMALAYA-Studie untersucht, einer randomisierten, offenen,multizentrischen Studie mit Patienten mit bestätigtem, nicht resezierbarem HCC (unresectable HCC,uHCC), die keine vorherige systemische Behandlung gegen das HCC erhalten haben. Die Studieumfasste Patienten mit Barcelona Clinic Liver Cancer-(BCLC)-Stadium C oder -Stadium B (nichtzugänglich für eine lokoregionäre Therapie) und mit einem Child-Pugh-Score Klasse A.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der

Vorgeschichte; mit Hepatitis-B- und Hepatitis C-Virus-Koinfektion; mit aktiven oder zuvordokumentierten gastrointestinalen (GI-)Blutungen innerhalb von 12 Monaten; mit Aszites, derinnerhalb von 6 Monaten eine nicht-pharmakologische Intervention erforderte; mit hepatischer

Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Behandlung; mit aktiven oder zuvordokumentierten Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen.

OS-Wahrscheinlichkeit

PFS-Wahrscheinlichkeit

Patienten mit Ösophagusvarizen wurden eingeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit aktivenoder zuvor dokumentierten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 12 Monaten vor

Studienbeginn.

Die Randomisierung wurde nach makrovaskulärer Invasion (MVI) (ja vs. nein), nach Ätiologie der

Lebererkrankung (bestätigtes Hepatitis-B-Virus vs. bestätigtes Hepatitis-C-Virus vs. andere) und nachdem ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) stratifiziert. In der HIMALAYA-Studie wurden1171 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten:

* IMFINZI: Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen.

* Tremelimumab 300 mg als Einzeldosis + IMFINZI 1500 mg, gefolgt von IMFINZI 1500 mgalle 4 Wochen.

* Sorafenib 400 mg zweimal täglich.

Die Tumorbeurteilungen erfolgten alle 8 Wochen in den ersten 12 Monaten und danach alle12 Wochen. Die Beurteilungen in Bezug auf das Überleben erfolgten monatlich in den ersten3 Monaten nach Beendigung der Behandlung und danach alle 2 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Überlegenheit des OS für den Vergleich von IMFINZIgegeben in Kombination mit einer Einzeldosis Tremelimumab vs. Sorafenib. Die wichtigstensekundären Endpunkte waren Nicht-Unterlegenheit des OS, gefolgt von Überlegenheit für den

Vergleich von IMFINZI vs. Sorafenib. Andere sekundäre Endpunkte umfassten PFS, die vom Prüfarztbewertete ORR und DoR gemäß RECIST v1.1.

Die demografischen sowie krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften der gesamten

Studienpopulation zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (83,7 %), Alter < 65 Jahre (50,4 %),weiß (44,6 %), asiatisch (50,7 %), schwarz oder afroamerikanisch (1,7 %), andere ethnische Herkunft(2,3 %), ECOG-PS 0 (62,6 %), Child-Pugh-Score Klasse A (99,5 %), makrovaskuläre Invasion(25,2 %), extrahepatische Ausbreitung (53,4 %), Baseline-AFP-Wert < 400 ng/ml (63,7 %), Baseline-

AFP-Wert ≥ 400 ng/ml (34,5 %), virale Ätiologie; Hepatitis-B-Virus (30,6 %), Hepatitis-C-Virus(27,2 %), nicht infiziert (42,2 %), auswertbare PD-L1-Daten (86,3 %), PD-L1-tumour areapositivity(TAP)-Wert ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1-TAP-Wert < 1 % (48,3 %) [VENTANA PD-L1 (SP263)

IHC-Assay].

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9, Abbildung 14 und Abbildung 15 dargestellt.

Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse aus der HIMALAYA-Studie für IMFINZI in Kombinationmit einer Einzeldosis von Tremelimumab 300 mg und IMFINZI als Monotherapie vs. Sorafenib

IMFINZI + Sorafenib IMFINZI

Tremelimumab 300 mg (n = 389) (n = 389)(n = 393)

Dauer des Follow-up

Medianes Follow-up (Monate)a 33,2 32,2 32,6

OS

Anzahl Todesfälle (%) 262 (66,7) 293 (75,3) 280 (72,0)

Medianes OS (Monate) 16,4 13,8 16,6(95%-KI) (14,2; 19,6) (12,3; 16,1) (14,1; 19,1)

HR (95%-KI)b,c 0,78 (0,66; 0,92) -p-Wertd 0,0035 -

HR (95%-KI)b,c,e - 0,86 (0,73; 1,03)

PFS

Anzahl Ereignisse (%) 335 (85,2) 327 (84,1) 345 (88,7)

Medianes PFS (Monate) 3,78 4,07 3,65(95%-KI) (3,68; 5,32) (3,75; 5,49) (3,19; 3,75)

HR (95%-KI) 0,90 (0,77; 1,05) -

IMFINZI + Sorafenib IMFINZI

Tremelimumab 300 mg (n = 389) (n = 389)(n = 393)

HR (95%-KI) - 1,02 (0,88; 1,19)

ORR

ORR n (%)f 79 (20,1) 20 (5,1) 66 (17,0)

Vollständiges Ansprechen n (%) 12 (3,1) 0 6 (1,5)

Partielles Ansprechen n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) 60 (15,4)

DoR

Mediane DoR (Monate) 22,3 18,4 16,8a Berechnet nach dem umgekehrten Kaplan-Meier-Verfahren (mit umgekehrtem Zensurindikator).b Basierend auf dem stratifizierten COX-Modell mit Anpassung der Behandlung, Ätiologie der Lebererkrankung(HBV versus HCV versus andere), ECOG (0 versus 1).c Durchführung anhand eines stratifizierten Log-Rank-Tests mit Anpassung der Behandlung, Ätiologie der

Lebererkrankung (HBV versus HCV versus andere), ECOG (0 versus 1) und makrovaskulärer Invasion (javersus nein).d Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Function mit O´Brien-Fleming-Typ-Grenze und mit dertatsächlichen Anzahl der beobachteten Ereignisse betrug die Grenze für die Feststellung der statistischen

Signifikanz 0,0398 für IMFINZI + Tremelimumab 300 mg vs. Sorafenib (Lan und DeMets 1983).e Marge der Nicht-Unterlegenheit für HR (IMFINZI vs. Sorefenib) beträgt 1,08 unter Verwendung eines95,67 %-Konfidenzintervalls, basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Function mit O´Brien-Fleming-

Typ-Grenze und mit der tatsächlichen Anzahl der beobachteten Ereignisse (Lan und DeMets 1983). P-Wertbasierend auf Überlegenheitstests von IMFINZI vs. Sorafenib betrug 0,0674 und erreichte keine statistische

Signifikanz.f Bestätigtes vollständiges Ansprechen.

KI=Konfidenzintervall

Abbildung 14. Kaplan-Meier-Kurve des OS von IMFINZI in Kombination mit einer Einzeldosis

Tremelimumab 300 mg

Medianes OS (95%-KI) IMFINZI +

Tremelimumab 300 mg

IMFINZI + 16,4 (14,2 - 19,6) Sorafenib

Tremelimumab 300 mg zensiert

Sorafenib 13,8 (12,3 - 16,1)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,78 (0,66; 0,92)

S

IMFINZI +

Tremelimumab 300 mg

Sorafenib

Zeit ab Randomisierung (Monate)

OS-Wahrscheinlichkeit

Abbildung 15. Kaplan-Meier-Kurve des OS von IMFINZI als Monotherapie

Medianes OS (95% KI)

IMFINZI 16,6 (14,1 - 19,1) IMFINZI

Sorafenibzensiert

Sorefenib 13,8 (12,3 - 16,1)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,86 (0,73; 1,02)

S

IMFINZI

Sorafenib

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Endometriumkarzinom - DUO-E-Studie

DUO-E war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studiezur platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI, gefolgt von IMFINZI mitoder ohne Olaparib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom.

Die Patienten mussten ein Endometriumkarzinom der folgenden Kategorien aufweisen: neudiagnostizierte Erkrankung im Stadium III (messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 nach

Operation oder diagnostischer Biopsie), neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium IV (mit oder ohne

Erkrankung nach Operation oder diagnostischer Biopsie) oder Rezidiv der Erkrankung (messbare odernichtmessbare Erkrankung nach RECIST v1.1), bei dem die Heilungsaussichten durch eine Operationallein oder in Kombination gering sind. Bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung war einevorherige Chemotherapie nur zulässig, wenn diese im adjuvanten Setting angewendet wurde und wennzwischen der letzten Chemotherapie-Gabe und dem Auftreten des nachfolgenden Rezidivs mindestens12 Monate lagen. Die Studie umfasste Patienten mit epithelialen Endometriumkarzinomen allerhistologischen Subtypen, einschließlich Karzinosarkomen. Patienten mit Endometriumsarkomenwaren ausgeschlossen.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach dem Mismatch-Reparatur(MMR)-Status im

Tumorgewebe (profizient versus defizient), Krankheitsstatus (rezidivierend versus neu diagnostiziert)und geografischer Region (Asien versus die übrigen Regionen der Welt). Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1:1 auf einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:

* Arm 1 (platinbasierte Chemotherapie): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und

Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit Durvalumab-Placebo alle 3 Wochen.

Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patienten ohne objektive Krankheitsprogressionalle 4 Wochen ein Durvalumab-Placebo und zweimal täglich Olaparib-Placebo-Tabletten als

Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

* Arm 2 (platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxelund Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Durvalumab alle3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patienten ohne objektive

Krankheitsprogression alle 4 Wochen 1500 mg Durvalumab und zweimal täglich Olaparib-

Placebo-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

OS- Wahrscheinlichkeit

Wahrscheinlichkeit

* Arm 3 (platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib): Platinbasierte Chemotherapie(Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Durvalumaballe 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patienten ohne objektive

Krankheitsprogression alle 4 Wochen 1500 mg Durvalumab und zweimal täglich 300 mg

Olaparib-Tabletten als Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression.

Patienten, die eines der Prüfpräparate (IMFINZI/Placebo oder Olaparib/Placebo) aus anderen Gründenals einer Krankheitsprogression absetzten, konnten die Behandlung mit dem anderen Prüfpräparatfortsetzen, falls dies aufgrund von Toxizitätsabwägungen und nach Ermessen des Prüfarztesangebracht war.

Die Behandlung wurde bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen

Toxizität fortgesetzt. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen in den ersten18 Wochen bezogen auf den Randomisierungszeitpunkt und danach alle 12 Wochen.

Der primäre Endpunkt war das PFS basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter

Verwendung von RECIST v1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten OS, ORR und DoR.

Die Studie zeigte in der ITT-Population eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei

Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib im Vergleich zurplatinbasierten Chemotherapie behandelt wurden [HR=0,55 (95%-KI: 0,43; 0,69), p=<0,0001] und bei

Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI, im Vergleich zu platinbasierter

Chemotherapie behandelt wurden [HR=0,71 (95%-KI: 0,57; 0,89), p=0,003]. Zum Zeitpunkt der PFS-

Analyse hatten die vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 28 % mit Ereignissen bei 199 von718 Patienten.

Der Mismatch-Reparatur(MMR)-Status wurde zentralisiert mittels eines MMR-Immunohistochemie-

Panel-Assays bestimmt. Von den insgesamt 718 randomisierten Patienten in der Studie hatten 575(80 %) Patienten einen MMR-profizienten (pMMR) Tumorstatus und 143 (20 %) einen MMR-defizienten (dMMR) Tumorstatus.

Patienten mit MMR-defizientem (dMMR-)Endometriumkarzinom

Bei Patienten mit dMMR-Tumorstatus waren die Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischenden Behandlungsarmen insgesamt gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften über alle drei

Behandlungsarme waren zur Baseline wie folgt: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 34 bis 85), 41 %65 Jahre oder älter, 1,5 % 75 Jahre oder älter, 62 % Weiße, 29 % Asiaten, 2 % Schwarze bzw.

Afroamerikaner. Die Krankheitscharakteristika waren wie folgt: ECOG PS von 0 (58 %) oder 1(42 %), 46 % neu diagnostizierte Erkrankung und 54 % rezidivierende Erkrankung. Die histologischen

Subtypen waren endometrioides Karzinom (83 %), gemischtes epitheliales Karzinom (5 %), seröses

Karzinom (3 %), Karzinosarkom (3 %), undifferenziertes Karzinom (2 %) und andere Karzinome(3 %).

Für Patienten mit dMMR-Tumorstatus sind die Ergebnisse in Tabelle 10 und Abbildung 16zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das PFS der zensierten Patienten mitdMMR-Tumorstatus betrug 15,5 Monate im Arm mit der platinbasierten Chemotherapie + IMFINZIund 10,2 Monate im Arm mit der platinbasierten Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der PFS-Analysehatten die vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 26 % mit Ereignissen bei 25 von 95 Patienten,die mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI und mit platinbasierter Chemotherapie behandeltwurden.

Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse aus der DUO-E-Studie (Patienten mit dMMR-Tumorstatus)platinbasierte platinbasierte

Chemotherapie + IMFINZI Chemotherapie

N = 46 N = 49

PFSa,b

Anzahl Ereignisse (%) 15 (32,6) 25 (51,0)

Medianes PFS (Monate) (95%-KI)c NE (NE; NE) 7,0 (6,7; 14,8)

HR (95%-KI) 0,42 (0,22; 0,80) -

OSb

Anzahl Ereignisse (%) 7 (15,2) 18 (36,7)

Medianes OS (Monate) (95%-KI)c NE (NE; NE) 23,7 (16,9; NE)

HR (95%-KI) 0,34 (0,13; 0,79) -

ORRb

ORRd n (%) 30 (71,4) 17 (40,5)

DoRb

Mediane DoR (Monate) (95%-KI)c NE (NE; NE) 10,5 (4,3; NE)a Bestimmt durch den Prüfarzt.b Die Ergebnisse basieren auf der ersten Interimsanalyse (DCO: 12. April 2023).c Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.d Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges Ansprechen oder partielles

Ansprechen. Basierend auf der Anzahl an Patienten in der Behandlungsgruppe mit messbarer Erkrankung zur

Baseline (N = 42 im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI, N = 42 im Arm mit platinbasierter

Chemotherapie).

KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio, NE = nicht erreicht

Abbildung 16. Kaplan-Meier-Kurve des PFS in DUO-E (Patienten mit dMMR-Tumorstatus)

Platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI

Platinbasierte Chemotherapie

Median PFS (95%-KI)

Chemotherapie + IMFINZI NE (NE-NE)

Chemotherapie 7,0 (6,7-14,8)

Hazard Ratio (95%-KI)

Chemotherapie + IMFINZI vs. Chemotherapie 0,42 (0,22; 0,80)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI

Platinbasierte Chemotherapie

Patienten mit MMR-profizientem (pMMR-)Endometriumkarzinom

Bei Patienten mit pMMR-Tumorstatus waren Demographie- und Baseline-Charakteristika zwischenden Behandlungsarmen insgesamt gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften über alle drei

Anteil der Patienten ohne Ereignis

Behandlungsarme waren zur Baseline wie folgt: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 22 bis 86), 48 %waren 65 Jahre oder älter; 8,1 % waren 75 Jahre oder älter, 56 % Weiße, 30 % Asiaten und 6 %

Schwarze oder Afroamerikaner. Die Krankheitscharakteristika waren wie folgt: ECOG PS von 0(69 %) oder 1 (31 %), 47 % neu diagnostizierte Erkrankung und 53 % rezidivierende Erkrankung. Diehistologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (54 %), seröses Karzinom (26 %),

Karzinosarkom (8 %), gemischtes epitheliales Karzinom (4 %), klarzelliges Karzinom (3 %),undifferenziertes Karzinom (2 %), muzinöses Karzinom (<1 %) und andere Karzinome (3 %).

Die Ergebnisse für Patienten mit pMMR-Tumorstatus sind in Tabelle 11 und Abbildung 17zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungszeit bei zensierten Patienten mit pMMR-

Tumorstatus betrug 15,2 Monate im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparibund 12,8 Monate im Arm mit platinbasierter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hattendie vorläufigen OS-Daten eine Datenreife von 29 % mit Ereignissen bei 110 von 383 Patienten, diemit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI+ Olaparib und die mit platinbasierter Chemotherapiebehandelt wurden.

Tabelle 11. Wirksamkeitsanalyse aus der DUO-E-Studie (Patienten mit pMMR-Tumorstatus)platinbasierte platinbasierte

Chemotherapie + IMFINZI Chemotherapie+ Olaparib

N = 191 N = 192

PFSa,b

Anzahl der Ereignisse (%) 108 (56,5) 148 (77,1)

Medianes PFS (Monate) (95%-KI)c 15,0 (12,4; 18,0) 9,7 (9,2; 10,1)

HR (95%-KI) 0,57 (0,44; 0,73) -

OSb

Anzahl der Ereignisse (%) 46 (24,1) 64 (33,3)

Medianes OS (Monate) (95%-KI)c NE (NE; NE) 25,9 (25,1; NE)

HR (95%-KI) 0,69 (0,47; 1,00) -

ORRb

ORRd n (%) 90 (61,2) 92 (59,0)

DoRb

Mediane DoR (Monate) (95%-KI)c 18,7 (10,5; NE) 7,6 (7,1; 10,2)a Bestimmt durch den Prüfarzt.b Die Ergebnisse basieren auf der ersten Interimsanalyse (DCO: 12. April 2023).c Berechnet mittels Kaplan-Meier-Methode.d Ansprechen: Bestes objektives Ansprechen als bestätigtes vollständiges Ansprechen oder partielles

Ansprechen. Basierend auf der Anzahl an Patienten in der Behandlungsgruppe mit messbarer Erkrankung zur

Baseline (N = 147 im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib, N = 156 im Arm mitplatinbasierter Chemotherapie).

KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio, NE = nicht erreicht

Abbildung 17. Kaplan-Meier-Kurve des PFS in DUO-E (Patienten mit pMMR-Tumorstatus)

Platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib

Platinbasierte Chemotherapie

Median PFS (95%-KI)

Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib 15,0 (12,4-18,0)

Chemotherapie 9,7 (9,2-10,1)

Hazard Ratio (95%-KI)

Chemotherapy + IMFINZI + Olaparib vs. 0,57 (0,44; 0,73)

Chemotherapy

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten unter Risiko:

Platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib

Platinbasierte Chemotherapie

Bei den Patienten mit pMMR-Tumorstatus betrugen die PFS-HR 0,44 (95%-KI: 0,31; 0,61) bei

Patienten mit positivem PD-L1-Expressionsstatus (236/383; 62 %) bzw. 0,87 (95%-KI: 0,59; 1,28) bei

Patienten mit negativem PD-L1-Expressionsstatus (140/383; 37 %), für den Behandlungsarm mitplatinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib im Vergleich zum Behandlungsarm mitplatinbasierter Chemotherapie. Ein positiver PD-L1-Expressionsstatus wurde als Tumor area positiv(TAP) > 1 % definiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab wurde bei Kindernund Jugendlichen unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Die Studie D419EC00001 war einemultizentrische, offene Dosisfindungs- und Dosisexpansionsstudie zur Beurteilung der Sicherheit, dervorläufigen Wirksamkeit und der Pharmakokinetik von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab,gefolgt von einer IMFINZI-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenen malignensoliden Tumoren (mit Ausnahme von Primärtumoren des zentralen Nervensystems), die eine

Krankheitsprogression hatten und für die keine Standardbehandlung existiert. In die Studieaufgenommen wurden 50 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit den Primärtumor-

Kategorien: Neuroblastom, solider Tumor und Sarkom. Die Patienten erhielten entweder 20 mg/kg

IMFINZI in Kombination mit 1 mg/kg Tremelimumab oder 30 mg/kg IMFINZI in Kombination mit1 mg/kg Tremelimumab alle 4 Wochen intravenös über 4 Zyklen, gefolgt von IMFINZI als

Monotherapie alle 4 Wochen. In der Dosisfindungsphase ging der Kombinationstherapie von

IMFINZI mit Tremelimumab ein einziger Zyklus mit der IMFINZI-Monotherapie voraus. 8 Patientenin dieser Phase brachen jedoch die Behandlung vor der Anwendung von Tremelimumab ab. Dahererhielten von den 50 in die Studie aufgenommenen Patienten 42 IMFINZI in Kombination mit

Tremelimumab und 8 nur IMFINZI. In der Dosisexpansionsphase wurde eine ORR von 5,0 % (1/20

Patienten) in dem Analysenset berichtet, der bezüglich des Ansprechens auswertbar war. Es wurdenkeine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den bekannten Sicherheitsprofilen von IMFINZI und

Tremelimumab bei Erwachsenen beobachtet. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen.

Anteil der Patienten ohne Ereignis

Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für IMFINZI als Einzelwirkstoff, in Kombinationmit Chemotherapie, in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie, in

Kombination mit Tremelimumab sowie in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgtvon IMFINZI in Kombination mit Olaparib, untersucht.

Die PK von Durvalumab wurde bei 2903 Patienten mit soliden Tumoren bei Dosierungen zwischen0,1 und 20 mg/kg intravenös alle zwei, drei oder vier Wochen im Rahmen der Monotherapieuntersucht. Die PK-Exposition erhöhte sich überdosisproportional (nichtlineare PK) bei Dosen< 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosen ≥ 3 mg/kg. Der Steady-State wurde nachetwa 16 Wochen erreicht. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse, die1878 Patienten umfasste, die Durvalumab als Monotherapie im Dosisbereich ≥ 10 mg/kg alle2 Wochen erhielten, betrug der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens im Steady-State(Vss) 5,64 l. Die Durvalumab-Clearance (CL) verringerte sich mit der Zeit und erreichte einengeometrischen Mittelwert der Clearance im Steady-State (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die

Abnahme der CLss wurde als nicht klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertzeit (t1/2)betrug, basierend auf der Baseline-CL, etwa 18 Tage. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschiedzwischen der PK von Durvalumab als Einzelwirkstoff und in der Kombination mit Chemotherapie, in

Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie, in Kombination mit

Tremelimumab sowie in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in

Kombination mit Olaparib. Primäre Eliminationswege von Durvalumab sind Proteinkatabolismus überdas retikuloendotheliale System oder Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.

Alter (19-96 Jahre), Körpergewicht (31-149 kg), Geschlecht, positiver Anti-Wirkstoff-

Antikörper(ADA)-Status, Albuminwerte, LDH-Werte, Kreatininwerte, lösliches PD-L1, Tumortyp,ethnische Herkunft oder ECOG-Status hatten keinen klinisch signifikanten Effekt auf die PK von

Durvalumab.

Leichte (Kreatinin-Clearance (CrCL) 60 bis 89 ml/min) und mäßig schwere Einschränkungen der

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCL) 30 bis 59 ml/min) hatten keinen klinisch signifikanten

Effekt auf die PK von Durvalumab. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL15 bis 29 ml/min) auf die PK von Durvalumab sind nicht bekannt; es wird jedoch davon ausgegangen,dass eine Veränderung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Exposition von Durvalumab hat, damonoklonale IgG-Antikörper nicht primär über die renalen Wege eliminiert werden.

Leichte Einschränkungen der Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0bis 1,5-fach ULN und beliebiger AST-Wert) oder mäßige Einschränkungen der Leberfunktionen(Bilirubin > 1,5 bis 3-fach ULN und beliebiger AST-Wert) hatten keinen klinisch signifikanten Effektauf die PK von Durvalumab. Die Auswirkungen einer schwer eingeschränkten Leberfunktion(Bilirubin > 3,0-fach ULN und beliebiger AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Durvalumab sindnicht bekannt; jedoch wird davon ausgegangen, dass eine Veränderung der Leberfunktion keinen

Einfluss auf die Exposition von Durvalumab hat, da monoklonale IgG-Antikörper nicht primär überdie hepatischen Wege eliminiert werden.

Die PK von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab wurde in einer Studie mit50 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, in der Studie D419EC00001, untersucht. Die

Patienten erhielten entweder 20 mg/kg Durvalumab in Kombination mit 1 mg/kg Tremelimumab oder30 mg/kg Durvalumab in Kombination mit 1 mg/kg Tremelimumab alle 4 Wochen intravenös über4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf der Analyse der

Populations-PK war die systemische Exposition von Durvalumab bei pädiatrischen Patienten ≥ 35 kg,die 20 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen,die 20 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen erhielten, wohingegen die Exposition bei pädiatrischen

Patienten (≥ 35 kg), die 30 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen erhielten, etwa 1,5-fach höher war alsdie Exposition bei Erwachsenen, die 20 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen erhielten. Bei pädiatrischen

Patienten < 35 kg, die 30 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen erhielten, war die systemische Expositionähnlich der Exposition bei Erwachsenen, die 20 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen erhielten.

Das karzinogene und genotoxische Potenzial von Durvalumab wurde nicht untersucht.

Gemäß der vorliegenden Literatur spielt der PD-1/PD-L1-Signalweg eine zentrale Rolle während der

Schwangerschaft, da er die mütterliche Immuntoleranz gegenüber dem Fetus aufrechterhält. Inallogenen Modellen zur Trächtigkeit in der Maus führte eine Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs zueiner Erhöhung der Abortrate. In Tierstudien zur Reproduktion führte die Gabe von Durvalumab anträchtige Cynomolgus-Affen ab dem Nachweis der Trächtigkeit bis zur Geburt der Jungen bei einer

Exposition, die etwa 18 Mal höher war als die Exposition bei der klinischen Dosis von 10 mg/kg

Durvalumab (basierend auf der AUC), zu einer Plazentagängigkeit. Es wurden jedoch keinemütterliche Toxizität oder Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, das

Schwangerschaftsergebnis oder die postnatale Entwicklung festgestellt. Vernachlässigbare

Konzentrationen von Durvalumab wurden an Tag 28 nach der Geburt der Jungen in der Milch von

Cynomolgus-Affen nachgewiesen.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 30 Tage bei2 °C bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) ab dem Zeitpunkt der

Zubereitung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die hergestellte Infusionslösung unverzüglich verwendet werden. Beinicht sofortiger Anwendung liegen die Lagerungszeit und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösungin der Verantwortung des Anwenders. Sie würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C

bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) betragen, es sei denn, die

Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Zwei Packungsgrößen von IMFINZI sind erhältlich:

2,4 ml (entsprechend 120 mg Durvalumab) Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-1-Glas) miteinem elastomeren Stopfen und grauem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium. Packungsgröße1 Durchstechflasche.

10 ml (entsprechend 500 mg Durvalumab) Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-1-Glas) miteinem elastomeren Stopfen und weißem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium. Packungsgröße1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Herstellung der Lösung

IMFINZI wird als Einzeldosis-Durchstechflasche bereitgestellt und enthält keine

Konservierungsmittel, eine aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten.

* Kontrollieren Sie das Arzneimittel visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen. IMFINZIist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Verwerfen Sie die

Durchstechflasche, wenn die Lösung trübe, verfärbt ist oder Partikel zu sehen sind.

Durchstechflasche nicht schütteln.

* Entnehmen Sie das benötigte Volumen der/den IMFINZI-Durchstechflasche/n und überführen

Sie es in einen Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung für

Injektionszwecke oder 50 mg/ml (5%iger) Glukoselösung für Injektionszwecke. Die verdünnte

Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Die Endkonzentration der verdünnten Lösungsoll zwischen 1 mg/ml und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren oder schütteln.

* Nicht benötigte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

* Geben Sie die Infusionslösung über 1 Stunde unter Verwendung eines Infusionsschlauchs, dereinen sterilen 0,2- oder 0,22-Mikrometer-In-line-Filter mit geringer Proteinbindung enthält.

* Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauch gegebenwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/18/1322/002 120 mg Durchstechflasche

EU/1/18/1322/001 500 mg Durchstechflasche

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.