Merkblatt IMBRUVICA 140mg kapseln

IMBRUVICA 140 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 140 mg Ibrutinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Weiße opake Hartkapsel mit einer Länge von 22 mm und dem Aufdruck 'ibr 140 mg“ in schwarzer

Tinte.

IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednisolon (IMBRUVICA + R-CHOP) im Wechsel mit R-DHAP (oder R-DHAOx) ohne

IMBRUVICA, gefolgt von IMBRUVICA Monotherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener

Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL), die für eineautologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sein könnten.

IMBRUVICA als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertemoder refraktärem MCL.

IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab oder

Venetoclax ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischerlymphatischer Leukämie (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (siehe Abschnitt 5.1).

IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) istindiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapieerhalten haben.

IMBRUVICA als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus

Waldenström (MW), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-

Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. IMBRUVICA in

Kombination mit Rituximab ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel soll von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der

Erfahrung mit der Anwendung onkologischer Arzneimittel hat.

MCL

Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL

Die empfohlene Dosis zur Behandlung des nicht vorbehandelten MCL beträgt 560 mg Ibrutinib (vier

Kapseln) einmal täglich (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: IMBRUVICA-Dosierungsplan bei nicht vorbehandeltem MCL

Behandlung Zyklusnummer Behandlung IMBRUVICA

Teil I* 1, 3, 5 IMBRUVICA in Kombination mit R-CHOP§ An den Tagen1 bis 192, 4, 6 R-DHAP#§ Ohne

IMBRUVICA

Teil II± IMBRUVICA Täglich für24 Monate

R-CHOP= Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon; R-DHAP=Rituximab, Dexamethason, Cytarabin,

Cisplatin

*6 Zyklen; jeder Zyklus umfasst 21 Tage§Bezüglich Angaben zur Dosierung jedes Arzneimittels ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.#Austauschbar mit R-DHAOx (Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Oxaliplatin)§±Die Behandlung soll nach Erholung der peripheren Blutwerte beginnen. Rituximab kann in Übereinstimmung mit den nationalen

Behandlungsleitlinien zusätzlich gegeben werden.

Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL

Die empfohlene Dosis zur Behandlung des vorbehandelten MCL beträgt 560 mg Ibrutinib (vier

Kapseln) einmal täglich als Einzelsubstanz. Die Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelsubstanz sollbis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

CLL und MW

Die empfohlene Dosis zur Behandlung der CLL und MW, entweder als Einzelsubstanz oder in

Kombination, beträgt 420 mg (drei Kapseln) einmal täglich (für Details zu den Kombinationsregimen,siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit einer Anti-CD20-

Therapie soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden. In

Kombination mit Venetoclax zur Behandlung der CLL soll IMBRUVICA als Einzelsubstanz für drei

Zyklen (1 Zyklus entspricht 28 Tagen) verabreicht werden, gefolgt von 12 Zyklen IMBRUVICA plus

Venetoclax. Für vollständige Informationen zur Dosierung von Venetoclax schauen Sie in die

Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Venetoclax.

Bei der Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit einer Anti-CD20-Therapie wirdempfohlen, IMBRUVICA vor der Anti-CD20-Therapie anzuwenden, wenn beides am gleichen Taggegeben wird.

Mäßige und starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Ibrutinib-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Die Dosis von Ibrutinib soll bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren auf280 mg einmal täglich (zwei Kapseln) reduziert werden.

Die Dosis von Ibrutinib soll bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren auf140 mg einmal täglich (eine Kapsel) reduziert oder bis zu 7 Tage unterbrochen werden.

Bei Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz vom Grad 2, Herzrhythmusstörungen vom Grad 3,nichthämatologische Toxizitäten vom Grad ≥ 3 neu auftreten oder sich verschlechtern oder bei denensich eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher mit Infektion oder Fieber oder hämatologische

Toxizitäten vom Grad 4 entwickeln, muss die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden.

Sobald die Symptome der Toxizität auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind(Abklingen), kann die Behandlung mit IMBRUVICA mit der empfohlenen Dosis gemäß dernachstehenden Tabellen wieder aufgenommen werden.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für nicht-kardiale Ereignisse sind im Folgenden beschrieben:

Ereignisse† Auftreten der Dosismodifikation nach Dosismodifikation nach

Toxizität Abklingen bei MCL Abklingen bei CLL/MW

Nichthämatologische Zum ersten Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit

Toxizitäten Grad 3 Mal* 560 mg täglich 420 mg täglichoder 4 Zum zweiten Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit

Mal 420 mg täglich 280 mg täglich

Neutropenie mit

Infektion oder Fieber Zum dritten Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit

Grad 3 oder 4 Mal 280 mg täglich 140 mg täglich

Hämatologische Zum vierten

IMBRUVICA absetzen IMBRUVICA absetzen

Toxizitäten Grad 4 Mal† Einstufung auf der Grundlage der Kriterien des National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse

Events (NCI-CTCAE) oder der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) fürhämatologische Toxizitäten bei CLL/SLL.

* Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-

Bewertung empfohlen. Bei Wiederauftreten der Toxizität ist die Tagesdosis um 140 mg zu reduzieren.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für Ereignisse von Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungensind im Folgenden beschrieben:

Ereignisse Auftreten der Dosismodifikation Dosismodifikation nach

Toxizität nach Abklingen bei Abklingen bei CLL/MW

MCL

Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit

Zum ersten Mal420 mg täglich 280 mg täglich

Herzinsuffizienz Grad 2 Zum zweiten Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit

Mal 280 mg täglich 140 mg täglich

Zum dritten Mal IMBRUVICA absetzen

Wiederaufnahme mit Wiederaufnahme mit

Zum ersten Mal

Herzrhythmusstörungen 420 mg täglich† 280 mg täglich†

Grad 3 Zum zweiten

IMBRUVICA absetzen

Mal

Herzinsuffizienz Grad 3oder 4

Zum ersten Mal IMBRUVICA absetzen

Grad 4† Vor Wiederaufnahme der Behandlung ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten.

Falls eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wurde, kann dies so bald wie möglich amselben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag soll mit dem üblichen Einnahmeschema fortgefahrenwerden. Der Patient soll am folgenden Tag keine zusätzlichen Kapseln einnehmen, um die versäumte

Dosis nachzuholen.

Ältere

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt. Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wurden in klinischen

Studien mit IMBRUVICA behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung(Kreatininclearance über 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf die Flüssigkeitszufuhrsoll geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmäßig überprüft werden. Bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) soll IMBRUVICA nurangewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt, und die Patienten sollenengmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie zu Leberfunktionsstörungen zeigten einen

Anstieg der Ibrutinib-Exposition (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich (zwei

Kapseln). Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene

Dosis 140 mg täglich (eine Kapsel). Die Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität von

IMBRUVICA überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikationbeachtet werden. Eine Anwendung von IMBRUVICA bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird nicht empfohlen.

Schwere Herzerkrankungen

Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen wurden aus den klinischen Studien mit

IMBRUVICA ausgeschlossen.

IMBRUVICA wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahrennicht empfohlen, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Vorliegende Daten bei Patienten mit reifem

B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

IMBRUVICA soll einmal täglich mit einem Glas Wasser etwa zur gleichen Zeit eingenommenwerden. Die Kapseln müssen im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Sie dürfen weder geöffnetnoch zerkleinert oder zerkaut werden. IMBRUVICA darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder

Bitterorangensaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Anwendung von Präparaten, die Johanniskraut enthalten, ist während der Therapie mit

IMBRUVICA kontraindiziert.

Blutungsassoziierte Ereignisse

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Blutungsereignisse sowohl mit als auch ohne

Thrombozytopenie berichtet. Diese umfassten weniger schwere Blutungsereignisse wie Hämatome,

Nasenbluten und Petechien sowie schwere Blutungsereignisse, manche mit tödlichem Ausgang,einschließlich gastrointestinaler Blutungen, intrakranieller Hämorrhagie und Hämaturie.

Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollen nicht gleichzeitig mit IMBRUVICAeingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien oder Arzneimitteln, die die

Thrombozytenfunktion hemmen (Thrombozytenaggregationshemmer), mit IMBRUVICA erhöht das

Risiko für schwere Blutungen. Unter Therapie mit Antikoagulanzien wurde ein höheres Risiko fürschwere Blutungen beobachtet als mit Thrombozytenaggregationshemmern. Die Risiken und Vorteileeiner Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei einergleichzeitigen Anwendung mit IMBRUVICA abzuwägen. Es ist auf Anzeichen und Symptome für

Blutungen zu achten.

Nahrungsergänzungsmittel wie Fischöl und Vitamin-E-Präparate sollen vermieden werden.

Die Behandlung mit IMBRUVICA soll vor und nach einem chirurgischen Eingriff je nach Art des

Eingriffs und Höhe des Blutungsrisikos für mindestens 3 bis 7 Tage unterbrochen werden.

Der Mechanismus für die blutungsassoziierten Ereignisse ist nicht vollständig geklärt. Patienten mitkongenitalen Blutungsstörungen wurden nicht untersucht.

Leukostase

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Fälle von Leukostase berichtet. Eine hohe

Anzahl zirkulierender Lymphozyten (> 400 000/µl) kann zu einem erhöhten Risiko führen. In diesem

Fall soll eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit IMBRUVICA in Erwägunggezogen werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sind unterstützende

Maßnahmen wie Hydratation und/oder Leukopherese einzuleiten.

Milzruptur

Nach Absetzen der Behandlung mit IMBRUVICA wurden Fälle von Milzruptur berichtet.

Krankheitsstatus und Milzgröße sollen sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung,

Ultraschall), wenn die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen oder abgesetzt wird. Patienten, die

Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulterspitze entwickeln, sollen untersuchtwerden und die Diagnose einer Milzruptur soll in Betracht gezogen werden.

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Infektionen (einschließlich Sepsis,neutropenische Sepsis, bakterielle, virale oder mykotische Infektionen) beobachtet. Einige dieser

Infektionen wurden mit stationärer Behandlung und Todesfällen in Verbindung gebracht. Die meisten

Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten sollenauf Fieber, anomale Leberfunktionstests, Neutropenie und Infektionen überwacht werden und bei

Bedarf soll eine geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einemerhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in

Betracht zu ziehen.

Nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet,darunter Fälle von Aspergillose, Kryptokokkose und Infektionen mit Pneumocystis jiroveci. Einige derberichteten Fälle invasiver mykotischer Infektionen waren mit tödlichem Ausgang assoziiert.

Nach der Anwendung von Ibrutinib bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitigerimmunsuppressiver Therapie wurde über Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie(PML) einschließlich Todesfälle berichtet. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sichverschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomenist bei der Differentialdiagnose eine PML in Betracht zu ziehen. Besteht Verdacht auf eine PML,sollen geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochenwerden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollen eine Überweisung aneinen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML einschließlicheiner MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus undwiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.

Hepatische Ereignisse

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle von Hepatotoxizität, Hepatitis-B-

Reaktivierung und Fälle von Hepatitis E, die chronisch sein können, aufgetreten. Leberversagen,einschließlich tödlicher Ereignisse, ist bei Patienten aufgetreten, die mit IMBRUVICA behandeltwurden. Die Leberfunktion und der Virushepatitis-Status sollen vor Beginn der Behandlung mit

IMBRUVICA beurteilt werden. Patienten sollen während der Behandlung regelmäßig auf

Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Wie klinisch indiziert, sollen

Viruslast und serologische Tests auf infektiöse Hepatitis gemäß den lokalen medizinischen Richtliniendurchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen hepatische Ereignisse diagnostiziert wurden, ist in

Erwägung zu ziehen, einen Experten für Lebererkrankungen zur Behandlung hinzuzuziehen.

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über behandlungsbedingte Zytopenien vom

Grad 3 oder 4 (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) berichtet. Daher soll das große Blutbildmonatlich kontrolliert werden.

Interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD)

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Fälle von ILD berichtet. Die Patienten sollenauf für ILD indikative pulmonale Symptome überwacht werden. Wenn sich Symptome entwickeln, istdie Anwendung von IMBRUVICA zu unterbrechen und die ILD entsprechend zu behandeln. Wenndie Symptome bestehen bleiben, sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICAabzuwägen und die Anweisungen zur Dosismodifikation zu beachten.

Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen sowie

Herzinsuffizienz aufgetreten. Patienten im fortgeschrittenen Alter, mit einem Score von ≥ 2 der

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder kardialen Begleiterkrankungen können einhöheres Risiko von Ereignissen einschließlich plötzlicher tödlicher kardialer Ereignisse haben. Eswurde über Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmien und Herzinsuffizienzberichtet, insbesondere bei Patienten mit akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren wie

Hypertonie, Diabetes mellitus und vorbestehenden Herzrhythmusstörungen.

Vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA sollten eine angemessene klinische Anamnese derkardialen Vorerkrankungen und eine Beurteilung der Herzfunktion durchgeführt werden. Die

Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterungder Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden. Für Patienten, bei denen kardiovaskuläre

Bedenken bestehen, sollten weitere Untersuchungen (z. B. EKG, Echokardiogramm) in Betrachtgezogen werden.

Bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren für kardiale Ereignisse ist vor Beginn der Behandlung mit

IMBRUVICA eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen; eine alternative Behandlungsollte in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, bei denen sich Anzeichen und/oder Symptome einer ventrikulären Tachyarrhythmieentwickeln, soll IMBRUVICA vorübergehend abgesetzt werden und vor einer eventuellen

Wiederaufnahme der Therapie soll eine gründliche klinische Nutzen-Risiko-Beurteilung durchgeführtwerden.

Bei Patienten mit vorbestehendem Vorhofflimmern, die eine Therapie mit Antikoagulanzienbenötigen, sollen alternative Behandlungsoptionen zu IMBRUVICA in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die während der Therapie mit IMBRUVICA Vorhofflimmern entwickeln, soll einesorgfältige Überprüfung des Risikos für eine thromboembolische Erkrankung vorgenommen werden.

Bei Patienten mit einem hohen Risiko und bei denen keine Alternativen zu IMBRUVICA geeignetsind, soll eine engmaschig kontrollierte Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogenwerden.

Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von

Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem

Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA vollständig zurück oder verbesserte sich.

Zerebrovaskuläre Vorfälle

Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen

Schlaganfällen einschließlich Todesfällen wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten mitund ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck berichtet. Bei den Fällen mitberichteter Latenz lagen zwischen der Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA und dem

Auftreten zentraler ischämischer Gefäßerkrankungen in den meisten Fällen mehrere Monate (über1 Monat in 78 % und über 6 Monate in 44 % der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmäßigen

Überwachung der Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Arrhythmie und Bluthochdruck und Abschnitt 4.8)betont.

Während der Therapie mit IMBRUVICA wurde über Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet.

Risikopatienten für ein Tumorlysesyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung einehohe Tumorbelastung hatten. Patienten sind engmaschig zu überwachen und angemessene

Vorsichtsmaßnahmen sind einzuleiten.

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde häufiger über Fälle von nicht-melanozytärem

Hautkrebs berichtet als bei Patienten, die in gepoolten komparativen randomisierten Phase-III-Studienmit einem Komparator behandelt wurden. Die Patienten sind auf Anzeichen von nicht-melanozytärem

Hautkrebs zu überwachen.

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten traten Fälle von Hypertonie auf (siehe Abschnitt 4.8).

Der Blutdruck soll bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten regelmäßig kontrolliert werden undwährend der Behandlung mit IMBRUVICA soll bei Bedarf eine antihypertensive Therapie initiiertoder eine bereits bestehende antihypertensive Therapie angepasst werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Fälle von HLH (einschließlich tödlicher Fälle)berichtet. HLH ist eine lebensbedrohliche pathologische Aktivierung des Immunsystems, die durchklinische Anzeichen und Symptome einer systemischen Hyperinflammation gekennzeichnet ist. HLHist gekennzeichnet durch Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyceridämie, hohe Serum-

Ferritinwerte und Zytopenien. Die Patienten sollen über Symptome einer HLH informiert werden.

Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems entwickeln,sollen sofort untersucht und die Diagnose einer HLH soll in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren und IMBRUVICA kannzu einer gesteigerten Ibrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für Toxizitäten führen.

Umgekehrt kann eine gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einer verminderten

IMBRUVICA-Exposition und somit zu einem Risiko für mangelnde Wirksamkeit führen. Daher solldie gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken odermäßigen CYP3A4-Induktoren möglichst vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung soll nur in

Erwägung gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko deutlich überwiegt.

Falls ein CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeicheneiner Toxizität von IMBRUVICA überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Wenn ein

CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, sollen Patienten engmaschig auf Anzeichen einermangelnden Wirksamkeit von IMBRUVICA überwacht werden.

Frauen in gebärfähigem Alter

Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Einnahme von IMBRUVICA eine äußerstzuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert (CYP3A4).

Wirkstoffe, die die Ibrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können

Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die CYP3A4 stark oder mäßighemmen, kann die Ibrutinib-Exposition erhöhen, starke CYP3A4-Inhibitoren sollen daher vermiedenwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem sehr starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte bei18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und Area under the curve, AUC)um das 29- bzw. 24-Fache. Simulationen unter nüchternen Bedingungen weisen darauf hin, dass derstarke CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin die AUC von Ibrutinib um den Faktor 14 erhöhen kann. Bei

Patienten mit B-Zell-Malignomen, die IMBRUVICA zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, führtedie gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Voriconazol zu einer Erhöhung der Cmaxum das 6,7-Fache und der AUC um das 5,7-Fache. Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol,

Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon,

Cobicistat, Voriconazol und Posaconazol) sollen vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risikoüberwiegt und ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Dosis von

IMBRUVICA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 140 mg (eine Kapsel) zu reduzierenoder die Anwendung von IMBRUVICA vorübergehend (für 7 Tage oder kürzer) zu unterbrechen.

Patienten sollen engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungenzur Dosismodifikation zu beachten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mäßige CYP3A4-Inhibitoren

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die IMBRUVICA zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen,führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Erythromycin zu einer Erhöhung der Cmaxum das 3,4-Fache und der AUC um das 3,0-Fache. Wenn ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor (z. B.

Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem,

Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron und Dronedaron) indiziert ist, ist die Dosis von

IMBRUVICA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 280 mg (zwei Kapseln) zureduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei

Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwache CYP3A4-Inhibitoren

Simulationen unter nüchternen Bedingungen weisen darauf hin, dass die schwachen CYP3A4-

Inhibitoren Azithromycin und Fluvoxamin die AUC von Ibrutinib < 2-fach erhöhen können. In

Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollenengmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungenzur Dosismodifikation beachtet werden.

Die Einnahme von IMBRUVICA zusammen mit Grapefruitsaft, der CYP3A4-Inhibitoren enthält,erhöhte bei acht gesunden Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um etwa das 4- bzw.2-Fache. Während der Behandlung mit IMBRUVICA sollen Grapefruits und Bitterorangen vermiedenwerden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Ibrutinib-Plasmakonzentration senken können

Die Anwendung von IMBRUVICA zusammen mit CYP3A4-Induktoren kann die

Plasmakonzentration von Ibrutinib senken.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, senkte bei18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90 %. Diegleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin,

Phenytoin) soll vermieden werden. Präparate, die Johanniskraut enthalten, sind während der

Behandlung mit IMBRUVICA kontraindiziert, da die Wirksamkeit vermindert sein kann. Es sollenalternative Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, die CYP3A4 weniger induzieren. Wenn der

Nutzen das Risiko überwiegt und ein starker oder mäßiger CYP3A4-Induktor angewendet werdenmuss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen mangelnder Wirksamkeit überwacht werden(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Schwache Induktoren können zusammen mit IMBRUVICAangewendet werden; dennoch sollen Patienten auf Anzeichen einer mangelnden Wirksamkeitüberwacht werden.

Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Beinüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommenhaben, wurde nach Gabe einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib ein niedrigerer Cmax-Wert beobachtet(siehe Abschnitt 5.2). Es gibt keine Hinweise darauf, dass der niedrigere Cmax-Wert eine klinische

Bedeutung hat, und Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B.

Protonenpumpenhemmer), wurden in den Zulassungsstudien ohne Einschränkungen angewendet.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ibrutinib beeinflusst werden kann

Ibrutinib ist in vitro ein P-gp- und ein Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor. Da keineklinischen Daten zu dieser Wechselwirkung vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass

Ibrutinib nach einer therapeutischen Dosierung intestinales P-gp und BCRP hemmt. Um die

Möglichkeit einer Wechselwirkung im Gastrointestinaltrakt zu minimieren, sollen orale P-gp- oder

BCRP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Digoxin oder Methotrexat mindestens6 Stunden vor oder nach IMBRUVICA eingenommen werden. Ibrutinib kann auch BCRP in der Leberhemmen und die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die dem BCRP-vermittelten hepatischen

Efflux unterliegen, wie Rosuvastatin.

In Studien mit Ibrutinib (420 mg) in Kombination mit Venetoclax (400 mg) bei CLL-Patienten wurdeeine Erhöhung der Venetoclax-Exposition (etwa um das 1,8-Fache, basierend auf der AUC) im

Vergleich zu den Daten der Monotherapie mit Venetoclax beobachtet.

In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eineeinzelne Dosis von 560 mg Ibrutinib keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition des

CYP3A4-Substrats Midazolam. In derselben Studie hatte eine zweiwöchige Behandlung mit Ibrutinibin einer täglichen Dosis von 560 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik deroralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), des CYP3A4-Substrats Midazolam oderdes CYP2B6-Substrats Bupropion.

Basierend auf Beobachtungen bei Tieren kann IMBRUVICA zur Schädigung des Fötus führen, wennes bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen müssen während der Einnahme von

IMBRUVICA und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Dahermüssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Einnahme von IMBRUVICA und bis drei Monatenach Beenden der Behandlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

IMBRUVICA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bisher liegen keine

Erfahrungen mit der Anwendung von IMBRUVICA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studienhaben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürgestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit

IMBRUVICA unterbrochen werden.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfähigkeit männlicher oderweiblicher Ratten beobachtet, die eine maximale Dosis von bis zu 100 mg/kg pro Tag (Humane

Äquivalenzdosis [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg pro Tag) erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine Erfahrungen zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

IMBRUVICA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen.

Bei einigen Patienten, die IMBRUVICA einnahmen, wurde über Müdigkeit, Schwindel und Asthenieberichtet. Dies soll berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen eines Patienten beurteilt wird.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen,

Blutungen (z. B. Blutergüsse), Ausschlag, Übelkeit, Thrombozytopenie, Arthralgie und Infektion deroberen Atemwege. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (≥ 5 %) waren: Neutropenie,

Lymphozytose, Thrombozytopenie, Hypertonie und Pneumonie.

Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit Ibrutinib behandelt wurden und

Nebenwirkungennach Markteinführung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorienaufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich ( 1/1 000, < 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitskategorie werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Zusammenfassung für B-Zell-Malignome

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in vierklinischen Phase-II-Studien und acht randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden sowie auf

Erfahrungen nach Markteinführung. Die Daten aus der TRIANGLE-Studie sind in den gepoolten

Daten nicht enthalten, sondern separat in Tabelle 3 angegeben. Patienten mit einem MCL erhielten inklinischen Studien 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MWerhielten in klinischen Studien 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten in klinischen

Studien erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit, mit Ausnahmeder Studien mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax, bei denen die Patienten eine zeitlichbefristete Therapie erhielten (Studien CLL3011 und PCYC-1142-CA). Die mediane Dauer der

Behandlung mit IMBRUVICA im gepoolten Datensatz betrug 14,7 Monate. Die mediane

Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 14,7 Monate (bis zu 52 Monate); bei MCL betrug sie11,7 Monate (bis zu 28 Monate); bei MW betrug sie 21,6 Monate (bis zu 37 Monate).

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studienoder während der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden†

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Alle Grade Grad ≥ 3 (%)(alle Grade) (%)

Infektionen und Sehr häufig Pneumonie*# 12 7parasitäre Infektion der oberen Atemwege 21 1

Erkrankungen Hautinfektion* 15 2

Häufig Sepsis*# 3 3

Harnwegsinfektion 9 1

Sinusitis* 9 1

Gelegentlich Kryptokokken-Infektionen* < 1 0

Pneumocystis-Infektionen* # < 1 < 1

Aspergillus-Infektionen* < 1 < 1

Hepatitis-B-Reaktivierung@ # < 1 < 1

Gutartige, bösartige Häufig Nicht-melanozytärer Hautkrebs* 5 1und nicht spezifizierte Basalzellkarzinom 3 < 1

Neubildungen Plattenepithelzellkarzinom 1 < 1(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Sehr häufig Neutropenie* 39 31

Blutes und des Thrombozytopenie* 29 8

Lymphsystems Lymphozytose* 15 11

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Alle Grade Grad ≥ 3 (%)(alle Grade) (%)

Häufig Febrile Neutropenie 4 4

Leukozytose 4 4

Selten Leukostasesyndrom < 1 < 1

Erkrankungen des Häufig Interstitielle 2 < 1

Immunsystems Lungenerkrankung*,#

Stoffwechsel- und Häufig Hyperurikämie 9 1

Ernährungsstörungen Gelegentlich Tumorlysesyndrom 1 1

Erkrankungen des Sehr häufig Schwindel 12 < 1

Nervensystems Kopfschmerz 19 1

Häufig Periphere Neuropathie* 7 < 1

Gelegentlich Zerebrovaskulärer Vorfall# < 1 < 1

Transitorische ischämische < 1 < 1

Attacke

Ischämischer Schlaganfall# < 1 < 1

Augenerkrankungen Häufig Verschwommensehen 6 0

Gelegentlich Augenblutung‡ < 1 0

Uveitis* < 1 0

Herzerkrankungen Häufig Herzinsuffizienz*, # 2 1

Vorhofflimmern 8 4

Gelegentlich Ventrikuläre Tachyarrhythmie*,# 1 < 1

Herzstillstand# < 1 < 1

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Blutung*# 35 1

Bluterguss* 27 < 1

Hypertonie* 18 8

Häufig Epistaxis 9 < 1

Petechien 7 0

Gelegentlich Subdurales Hämatom# 1 < 1

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö 47 4

Gastrointestinaltrakts Erbrechen 15 1

Stomatitis* 17 1

Übelkeit 31 1

Obstipation 16 < 1

Dyspepsie 11 < 1

Leber- und Gelegentlich Leberversagen*, # < 1 < 1

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Sehr häufig Ausschlag* 34 3

Haut und des Häufig Urtikaria 1 < 1

Unterhautgewebes Erythem 3 < 1

Onychoklasie 4 0

Gelegentlich Angioödem < 1 < 1

Pannikulitis* < 1 < 1

Neutrophile Dermatosen* < 1 < 1

Pyogenes Granulom < 1 0

Kutane Vaskulitis < 1 0

Selten Stevens-Johnson-Syndrom < 1 < 1

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie 24 2

Bindegewebs- und Muskelspasmen 15 < 1

Knochenerkrankungen Muskuloskelettale Schmerzen* 36 3

Erkrankungen der Häufig Akute Nierenschädigung# < 2 < 1

Nieren und Harnwege

Allgemeine Sehr häufig Fieber 19 1

Erkrankungen und Peripheres Ödem 16 1

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöht 10 < 1

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Alle Grade Grad ≥ 3 (%)(alle Grade) (%)† Häufigkeiten sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.

* Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.‡ In manchen Fällen mit Sehverlust verbunden.# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.@ Für die Auswahl wurde der Term auf niedrigster Ebene (Lower level term, LLT) verwendet.

Zusammenfassung für Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine ASZT geeignet waren.

Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 265 Patienten (im IMBRUVICA-Arm), die in der Phase-

III-Studie TRIANGLE mit IMBRUVICA behandelt wurden. Die Patienten erhielten IMBRUVICA ineiner Dosis von 560 mg einmal täglich nach dem TRIANGLE-Behandlungsplan (siehe Abschnitt 5.1).

Die mediane Behandlungsdauer im IMBRUVICA-Arm betrug 28,5 Monate.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die im IMBRUVICA-Arm der TRIANGLE-Studie berichtetwurden†

N = 265

Häufigkeit Alle Grade Grad ≥ 3

Systemorganklasse (Alle Grade) Nebenwirkungen (%) (%)

Infektionen und Sehr häufig Pneumonie* # 16 9parasitäre Hautinfektion* 12 3

Erkrankungen Häufig Infektion der oberen Atemwege 6 <1

Sepsis* 2 2

Harnwegsinfektion 6 <1

Sinusitis* 6 1

Gelegentlich Aspergillus-Infektionen* 1 <1

Gutartige, bösartige Häufig Nicht-melanomatöser 1 <1und nicht spezifizierte Hautkrebs*

Neubildungen Basalzellkarzinom 1 <1(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Sehr häufig Thrombozytopenie* 69 61

Blutes und des Neutropenie* 63 60

Lymphsystems Febrile Neutropenie 14 14

Häufig Leukozytose 3 1

Erkrankungen des Häufig Interstitielle Lungenerkrankung* 5 1

Immunsystems

Stoffwechsel- und Häufig Hyperurikämie 8 3

Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom* 3 3

Erkrankungen des Sehr häufig Periphere Neuropathie* 35 3

Nervensystems Kopfschmerz 11 1

Häufig Schwindel 6 <1

Gelegentlich Transitorische ischämische 1 0

Attacke

Augenerkrankungen Gelegentlich Verschwommensehen 1 0

Augenblutung <1 0

Herzerkrankungen Häufig Vorhofflimmern 10 4

Herzinsuffizienz* 2 0

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Blutung* 14 2

Hypertonie* 14 5

Häufig Bluterguss* 8 1

Epistaxis 6 1

Petechien 3 0

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit 32 4

Gastrointestinaltrakts Diarrhö 28 5

Erbrechen 18 4

Stomatitis* 11 2

Obstipation 17 <1

Häufig Dyspepsie 8 0

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die im IMBRUVICA-Arm der TRIANGLE-Studie berichtetwurden†

N = 265

Häufigkeit Alle Grade Grad ≥ 3

Systemorganklasse (Alle Grade) Nebenwirkungen (%) (%)

Erkrankungen der Sehr häufig Ausschlag* 23 2

Haut und des Häufig Erythem 5 0

Unterhautgewebes Onychoklasie 2 0

Gelegentlich Urtikaria <1 0

Angioödem 1 0

Kutane Vaskulitis <1 0

Pannikulitis* 1 0

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen* 19 2

Bindegewebs- und Häufig Muskelspasmen 9 1

Knochenerkrankunge Arthralgie 8 1n

Erkrankungen der Sehr häufig Akute Nierenschädigung 11 5

Nieren und Harnwege

Allgemeine Sehr häufig Fieber 22 2

Erkrankungen und Häufig Peripheres Ödem 5 0

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöht 16 1† Häufigkeiten sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.

* Gruppierung der Begriffe erforderlich.# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.

Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Von den 1 981 Patienten, deren B-Zell-Malignome mit IMBRUVICA behandelt wurden, brachen 6 %die Behandlung primär aufgrund von Nebenwirkungen ab. Diese schlossen Pneumonien,

Vorhofflimmern, Neutropenie, Ausschlag, Thrombozytopenie und Blutungen ein. Nebenwirkungen,die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8 % der Patienten auf. In der Phase-III-Studie

TRIANGLE mit 265 Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine ASZT geeignet waren,kam es bei 13 % der Patienten im IMBRUVICA-Arm zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von

Nebenwirkungen. Diese umfassten Neutropenie, Pneumonie, Vorhofflimmern, akute

Nierenschädigung, Diarrhö, Ausschlag und interstitielle Lungenerkrankung. Nebenwirkungen, die zueiner Dosisreduktion führten, traten bei etwa 12 % der Patienten im IMBRUVICA-Arm auf.

Ältere

Von den 1 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 50 % 65 Jahre oder älter.

Pneumonien vom Grad 3 oder höher (bei 11 % der Patienten ≥ 65 Jahre versus 4 % der Patienten< 65 Jahre) und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder höher (bei 11 % der Patienten ≥ 65 Jahre versus5 % der Patienten < 65 Jahre) traten häufiger bei älteren mit IMBRUVICA behandelten Patienten auf.

Die Sicherheitsdaten der Langzeitbehandlung mit IMBRUVICA über einen Beobachtungszeitraumvon 5 Jahren von 1 284 Patienten (CLL/SLL nicht vorbehandelt n = 162, CLL/SLLrezidiviert/refraktär n = 646, rezidiviertes/refraktäres MCL n = 370 und MW n = 106) wurdenanalysiert. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 51 Monate (Bereich: 0,2 bis98 Monate), wobei 70 % bzw. 52 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden.

Die mediane Behandlungsdauer bei MCL betrug 11 Monate (Bereich: 0 bis 87 Monate), wobei 31 %bzw. 17 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane

Behandlungsdauer bei MW betrug 47 Monate (Bereich: 0,3 bis 61 Monate), wobei 78 % bzw. 46 %der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Das allgemein bekannte

Sicherheitsprofil der Patienten, die IMBRUVICA erhielten, war mit Ausnahme vermehrt auftretender

Hypertonie konsistent, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Prävalenz für

Hypertonie Grad 3 oder höher betrug 4 % (Jahr 0-1), 7 % (Jahr 1-2), 9 % (Jahr 2-3), 9 % (Jahr 3-4)und 9 % (Jahr 4-5). Die Gesamtinzidenz für den 5-Jahres-Zeitraum betrug 11 %.

Die Sicherheitsbewertung basiert auf den Daten einer Phase-III-Studie zur Anwendung von

IMBRUVICA in Kombination mit entweder einem Therapieschema aus Rituximab, Ifosfamid,

Carboplatin, Etoposid und Dexamethason (RICE) oder aus Rituximab, Vincristin, Ifosfamid,

Carboplatin, Idarubicin und Dexamethason (RVICI) als Basistherapie oder der Basistherapie allein beipädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter (Alter 3 bis 19 Jahre) mitrezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (siehe Abschnitt 5.1). In dieser

Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA vor. Inder Phase-I-Studie, in der die Patienten bis zu 12,5 mg/kg pro Tag (1 400 mg pro Tag) erhielten,wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht. In einer separaten Studie wurde bei einem gesunden

Probanden bei einer Dosierung von 1 680 mg eine reversible Erhöhung der Leberenzyme [Aspartat-

Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 festgestellt. Es gibt keinspezifisches Antidot für IMBRUVICA. Patienten, die mehr als die empfohlene Dosis eingenommenhaben, sollen engmaschig überwacht und mit geeigneten unterstützenden Maßnahmen behandeltwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EL01.

Ibrutinib ist ein starker kleinmolekularer (small-molecule) Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor.

Ibrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest (Cys-481) im aktiven Zentrum der

BTK, was zu einer anhaltenden Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK führt. BTK, ein

Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein wichtiges Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-

Antigen-Rezeptors (B‑cell antigen receptor, BCR) und des Zytokin-Rezeptors. Der BCR-Signalwegist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome beteiligt, einschließlich MCL, diffusgroßzelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B‑cell lymphoma, DLBCL), follikulärem Lymphom und

CLL. Die entscheidende Rolle von BTK bei der Signalübertragung durch die B-Zell-

Oberflächenrezeptoren führt zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Migration, die Chemotaxisund die Adhäsion von B-Zellen notwendig sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib invivo die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen sowie in vitro die Migration und

Substratadhäsion der Zellen effektiv hemmt.

In präklinischen Tumormodellen führte die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax zu einerverstärkten zellulären Apoptose und Anti-Tumor-Aktivität im Vergleich zu einem der beiden

Wirkstoffe allein. Die BTK-Hemmung durch Ibrutinib erhöht die Abhängigkeit der CLL-Zellen von

BCL-2, einem antiapoptotischen Protein, während Venetoclax BCL-2 hemmt, was zur Apoptose führt.

Lymphozytose

Nach Beginn der Behandlung wurde bei etwa drei Viertel der Patienten mit CLL, die mit

IMBRUVICA behandelt wurden, ein reversibler Anstieg der Lymphozytenzahlen (d. h. Anstieg um≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert und eine absolute Zahl von > 5 000/µl) beobachtet, der oft miteiner Reduktion der Lymphadenopathie einherging. Dieser Effekt wurde auch bei etwa einem Drittelder mit IMBRUVICA behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL festgestellt. Diebeobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte beim Fehlen andererklinischer Befunde nicht als Anzeichen einer progressiven Erkrankung betrachtet werden. Bei beiden

Krankheitstypen tritt die Lymphozytose üblicherweise während des ersten Monats der Behandlung mit

IMBRUVICA auf und klingt bei Patienten mit MCL im Allgemeinen innerhalb von median8,0 Wochen und bei Patienten mit CLL innerhalb von median 14 Wochen wieder ab. Bei einigen

Patienten wurde ein starker Anstieg der Anzahl zirkulierender Lymphozyten (d. h. > 400 000/µl)beobachtet.

Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytosebeobachtet.

Thrombozytenaggregation in vitro

In einer in vitro-Studie hat Ibrutinib eine Hemmung der kollageninduzierten

Thrombozytenaggregation gezeigt. Bei der Anwendung anderer Agonisten der

Thrombozytenaggregation zeigte Ibrutinib keine wesentliche Hemmung der

Thrombozytenaggregation.

Einfluss auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Der Einfluss von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde bei 20 gesunden männlichen und weiblichen

Probanden in einer randomisierten, doppelblinden, gründlichen QT-Untersuchung mit Placebo undpositiven Kontrollen verglichen. In einer supratherapeutischen Dosis von 1 680 mg verlängerte

Ibrutinib das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß. Die größte obere Grenze deszweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls (Confidence Interval, CI) für die nach Ausgangswertadjustierten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben

Studie wurde eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls (-5,3 ms[90 % CI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1 680 mg)beobachtet.

MCL

Kombinationsbehandlung bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine autologe

Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, diefür eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren, wurden in einer randomisierten,multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit drei Behandlungsarmen (TRIANGLE) untersucht. Inder TRIANGLE-Studie wurden 870 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten eine derfolgenden Behandlungen:

- IMBRUVICA-Arm: 560 mg IMBRUVICA täglich (Tag 1 bis 19) in Kombination mit

R-CHOP für drei 21-tägige Zyklen (Zyklen 1, 3, 5) im Wechsel mit drei 21-tägigen Zyklen

R-DHAP (Zyklen 2, 4, 6) als Induktionstherapie, gefolgt von 560 mg IMBRUVICA täglichüber zwei Jahre;

- IMBRUVICA + ASZT-Arm: 560 mg IMBRUVICA täglich (Tag 1 bis 19) in Kombinationmit R-CHOP für drei 21-tägige Zyklen (Zyklen 1, 3, 5) im Wechsel mit drei 21-tägigen

Zyklen R-DHAP (Zyklen 2, 4, 6) als Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosis-

Chemotherapie und ASZT, gefolgt von 560 mg IMBRUVICA täglich über 2 Jahre;

- ASZT-Arm: R-CHOP für drei 21-tägige Zyklen (Zyklen 1, 3, 5) im Wechsel mit drei 21-tägigen Zyklen R-DHAP (Zyklen 2, 4, 6) als Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosis-

Chemotherapie und ASZT (Kontrollarm).

Die Wirksamkeitsanalysen wurden auf der Grundlage von 809 Patienten der FAS (Full Analysis Set)-

Population unter Heranziehung von drei paarweisen Vergleichen der drei Behandlungsarmedurchgeführt: IMBRUVICA + ASZT vs. ASZT ; IMBRUVICA vs. ASZT ; und IMBRUVICA +

ASZT vs. IMBRUVICA. Die FAS-Population umfasste Patienten, die gemäß der EU-Datenschutz-

Grundverordnung ausdrücklich der Datenerfassung zugestimmt hatten oder verstorben waren. Diedargestellten Ergebnisse beziehen sich nur auf den IMBRUVICA-Arm (N = 265) und auf den ASZT -

Arm (N = 268).

Die Induktion mit R-CHOP (Rituximab 375 mg/m2 an Tag 0 oder 1, Cyclophosphamid 750 mg/m2 an

Tag 1, Doxorubicin 50 mg/m2 an Tag 1, Vincristin 1,4 mg/m2 bis maximal 2 mg an Tag 1 und 100 mg

Prednison an den Tagen 1 bis 5) im Wechsel mit R-DHAP (Rituximab 375 mg/m2 an Tag 0 oder 1,40 mg Dexamethason an den Tagen 1 bis 4, Ara-C 2 x 2 g/m2 alle 12 Stunden an Tag 2, Cisplatin100 mg/m2 (alternativ Oxaliplatin 130 mg/m2) an Tag 1 und G-CSF 5 µg/kg ab Tag 6 bis zur Erholungder weißen Blutkörperchen) war in allen 3 Behandlungsarmen gleich. Eine Rituximab-

Erhaltungstherapie gemäß den nationalen Behandlungsleitlinien war in allen Behandlungsgruppenzulässig (59,7 % im IMBRUVICA-Arm; 62,5 % im ASZT-Arm).

Das mediane Alter betrug 57 Jahre (Bereich: 27 bis 65 Jahre), 78 % waren männlich und 99 % waren

Kaukasier. 98 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 zur Baseline. Zu

Studienbeginn war die Erkrankung bei 86 % im Ann-Arbor-Stadium IV, und 57 %, 28 % und 15 %der Patienten hatten einen niedrigen, mittleren bzw. hohen Risikoscore im MCL International

Prognostic Index (MIPI). 11,6 % der Patienten wiesen eine blastoide oder pleomorphe Histologie auf.

Die p53-Expression wurde bei 64,6 % der Patienten untersucht; bei 14,1 % dieser Patienten lag eine

Expression von > 50 % vor. Der Ki-67-Proliferationsindex wurde bei 88,3 % der Patienten untersucht,wobei 32,9 % dieser Patienten einen Proliferationsindex von > 30 % aufwiesen.

Das Tumoransprechen wurde gemäß den überarbeiteten Kriterien der International Working Group(IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) (2007) untersucht. Der primäre Endpunkt war das

Überleben ohne Rezidiv oder tumorbedingten Tod (Failure-free Survival, FFS), definiert als die Zeitvon der Randomisierung bis zu einer stabilen Krankheit am Ende der Induktionschemoimmuntherapie,bis zu Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintrat.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie TRIANGLE bei einer medianen Nachbeobachtungsdauerin der Studie von 54,9 Monaten sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für FFS und

OS sind in Abbildung 1 bzw. 2 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL(TRIANGLE) (FAS-Population)

IMBRUVICA-Arm ASZT-Arm

Endpunkt

N = 268 N = 269

Failure-Free Survival±

Anzahl der Ereignisse (%) 61 (22,8 %) 87 (32,3 %)

Stabile Krankheit am Ende der

Induktion 1 (0,4 %) 5 (1,9 %)

Krankheitsprogression 49 (18,3 %) 60 (22,3 %)

Todesfälle 11 (4,1 %) 22 (8,2 %)

Median (95 % CI), Monate NE (NE; NE) NE (NE; NE)

IMBRUVICA-Arm vs. ASZT-Arm0,639 (0,428; 0,953)

HR (98,33 % CI)(0,0068)(p-Wert)*

Gesamtüberleben§

Anzahl der Todesfälle (%) 33 (12,3 %) 60 (22,3 %)

IMBRUVICA-Arm vs. ASZT-Arm0,522 (0,341; 0,799)

HR (95 % CI)(0,0023)(p-Wert)*

Gesamtansprechrate (%)§ 258 (96,3 %) 248 (92,2 %)(95 % CI) (93,3 %; 98,2 %) (88,3 %; 95,1 %)

CR-Rate (%)§ 180 (67,2 %) 174 (64,7 %)(95 % CI) (61,2 %; 72,8 %) (58,7 %; 70,4 %)

FFS = Überleben ohne Rezidiv oder tumorbedingten Tod (Failure-Free Survival); NE = nicht bestimmbar (Not

Estimable); HR = Hazard Ratio (basierend auf einem nicht-stratifizierten Cox-Regressionsmodell); RR = Relatives Risiko;

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response); FAS=full analysis set± Die FFS-Ergebnisse werden nicht auf Fehler vom Typ 1 kontrolliert, da diese Analysen aus ergänzenden Analysenabgeleitet sind, die zu Registrierungszwecken durchgeführt wurden.

*Die beidseitigen p-Werte stammen aus einem nicht stratifizierten Log-Rank-Test; Die p-Werte wurden auf Basis vonp < 0,0167 getestet.§Die vorgestellten Ergebnisse stammen aus der deskriptiven Analyse.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des per European MCL Network untersuchten'Failure-Free Survival“ in der TRIANGLE-Studie (FAS-Population)*

*I = IMBRUVICA; A = ASZT

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS§ in der TRIANGLE-Studie (FAS-Population)*

*I = IMBRUVICA; A = ASZT§Die dargestellten Ergebnisse stammen aus einer deskriptiven Analyse

Patienten mit MCL, die mindestens eine vorherige Therapie erhielten

Einzelsubstanz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem

MCL wurden in einer einzelnen unverblindeten, multizentrischen Phase-II-Studie (PCYC-1104-CA)bei 111 Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich: 40 bis84 Jahre), 77 % waren Männer und 92 % Kaukasier. Patienten mit einem ECOG-Performance-Statusvon 3 oder höher wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellungbetrug 42 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 3 (Bereich: 1 bis 5 Behandlungen).

Darunter waren 35 % Patienten, die zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie erhalten hatten, 43 %, die

Bortezomib und 24 %, die Lenalidomid erhalten hatten, sowie 11 %, bei denen eine autologe oderallogene Stammzelltransplantation durchgeführt worden war. Bei Studieneinschluss hatten 39 % der

Patienten einen Bulk-Tumor (≥ 5 cm), 49 % hatten im Simplified MCL International Prognostic Index(MIPI) einen Hochrisikoscore und 72 % eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder

Knochenmarkbeteiligung) beim Screening.

Alle Patienten erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oderbis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Das Tumoransprechen wurde gemäß denüberarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome(NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte

Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR). Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in Tabelle 5dargestellt.

Tabelle 5: ORR und DOR bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL (Studie

PCYC-1104-CA)

Gesamt

N = 111

ORR (%) 67,695 % CI (%) (58,0; 76,1)

CR (%) 20,7

PR (%) 46,8

Mediane DOR (CR+PR) (Monate) 17,5 (15,8; NR)

Mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen, Monate (Bereich) 1,9 (1,4-13,7)

Mediane Zeit bis CR, Monate (Bereich) 5,5 (1,7-11,5)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response);

DOR = Ansprechdauer (Duration of Response); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); PR = Partielles

Ansprechen (Partial Response); NR = nicht erreicht (Not Reached)

Die Wirksamkeitsdaten wurden von einem Ausschuss unabhängiger Gutachter (Independent Review

Committee, IRC) weiter geprüft, der eine ORR von 69 % mit einer kompletten Ansprech-(CR)-Ratevon 21 % und einer partiellen Ansprech-(PR)-Rate von 48 % feststellte. Die vom IRC geschätztemediane DOR betrug 19,6 Monate.

Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von der Vorbehandlung, einschließlich

Bortezomib und Lenalidomid, oder von zugrundeliegenden Risikofaktoren/prognostischen Faktoren,

Bulk-Tumor, Geschlecht oder Alter.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA wurden in einer randomisierten, unverblindeten,multizentrischen Phase-III-Studie (Studie MCL3001) bei 280 Patienten mit MCL untersucht, diemindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 560 mg oral einmal täglich über 21 Tage oder

Temsirolimus 175 mg intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten Zyklus gefolgt von 75 mg anden Tagen 1, 8 und 15 eines jeden nachfolgenden 21-Tage Zyklus. Die Behandlung wurde in beiden

Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich: 34 bis 88 Jahre), 74 % waren Männer und87 % Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 43 Monate und die mediane Zahlder Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 9 Behandlungen). Darunter waren 51 % der Patienten, diezuvor eine Hochdosis-Chemotherapie erhielten, 18 % der Patienten erhielten zuvor Bortezomib, 5 %zuvor Lenalidomid und 24 % zuvor eine Stammzelltransplantation. Bei Studienbeginn hatten 53 % der

Patienten einen Bulk-Tumor (≥ 5 cm), 21 % hatten im Simplified MCL International Prognostic Index(MIPI) einen Hochrisikoscore, 60 % hatten einen Extranodalbefall und 54 % hatten eine

Knochenmarkbeteiligung beim Screening.

Das progressionsfreie Überleben (progression‑free survival, PFS) wurde von einem IRC gemäß denüberarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome(NHL) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in Tabelle 6dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS wird in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL(Studie MCL3001)

Endpunkt IMBRUVICA Temsirolimus

N = 139 N = 141

PFSa14,6 (10,4; nicht 6,2 (4,2; 7,9)

Medianes PFS (95 % CI),bestimmbar)(Monate)

HR = 0,43 [95 % CI: 0,32; 0,58]

ORR (%) 71,9 40,4p-Wert p < 0,0001

HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate);

PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival)a IRC Auswertung.

Der Anteil der mit Ibrutinib behandelten Patienten, die eine klinisch relevante Verschlechterung ihrer

Lymphom-Symptome zeigten, war im Vergleich zu Temsirolimus geringer (27 % versus 52 %) unddie Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome war mit Ibrutinib länger als mit Temsirolimus (HR0,27; p < 0,0001).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT Population) in Studie MCL3001

CLL

Nicht vorbehandelte Patienten mit CLL

Einzelsubstanz

Es wurde eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie (PCYC-1115-CA) mit

IMBRUVICA versus Chlorambucil bei Patienten von 65 Jahren oder älter mit nicht vorbehandelter

CLL durchgeführt. Bei Patienten zwischen 65 und 70 Jahren war mindestens eine Begleiterkrankungerforderlich, die eine Anwendung einer Erstlinien-Chemo-Immuntherapie mit Fludarabin,

Cyclophosphamid und Rituximab ausschloss. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich bis zur Krankheitsprogression oderbis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität; oder sie erhielten Chlorambucil mit einer

Anfangsdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines jeden 28-Tage Zyklus über maximal12 Zyklen mit der Möglichkeit, Patienten-individuelle Dosissteigerungen abhängig von der

Verträglichkeit bis 0,8 mg/kg vorzunehmen. Nach bestätigter Krankheitsprogression konnten

Patienten aus dem Chlorambucil-Arm zu Ibrutinib wechseln.

Das mediane Alter der Patienten betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63 % waren Männer und91 % Kaukasier. Einundneunzig Prozent der Patienten hatten bei Studienbeginn einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 9 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. Die

Studie schloss 269 Patienten mit CLL ein. Bei Studienbeginn hatten 45 % der Patienten einfortgeschrittenes klinisches Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35 % der Patienten hatten mindestenseinen Tumor, der ≥ 5 cm groß war, 39 % hatten eine Anämie, 23 % hatten eine Thrombozytopenie,65 % hatten ein erhöhtes β2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l, 47 % hatten eine CrCl< 60 ml/min, bei 20 %der Patienten lag eine 11q-Deletion vor, bei 6 % der Patienten lag eine 17p-Deletion/Tumorprotein 53(TP53)-Mutation vor und bei 44 % der Patienten lag eine unmutierte IGHV-Region (Immunoglobulin

Heavy Chain Variable) vor.

Im Hinblick auf das PFS, das von einem IRC nach den Kriterien des International Workshop on CLL(IWCLL) bestimmt wurde, zeigte sich im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktiondes Risikos für Tod oder Progression um 84 %. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie

PCYC-1115-CA sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS werden in

Abbildungen 4 bzw. 5 dargestellt.

In der Intention to Treat (ITT)-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikant anhaltende Verbesserungder Thrombozyten oder der Hämoglobin-Werte zugunsten von Ibrutinib versus Chlorambucil. Bei

Patienten mit Zytopenien bei Studienbeginn zeigte sich diese anhaltende hämatologische

Verbesserung wie folgt: Thrombozyten 77,1 % versus 42,9 %; Hämoglobin 84,3 % versus 45,5 % für

Ibrutinib bzw. Chlorambucil.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Studie PCYC-1115-CA

Endpunkt IMBRUVICA Chlorambucil

N = 136 N = 133

PFSa

Anzahl der Ereignisse (%) 15 (11,0) 64 (48,1)

Median (95 % CI), Monate Nicht erreicht 18,9 (14,1; 22,0)

HR (95 % CI) 0,161 (0,091; 0,283)

ORRa (CR+PR) 82,4 % 35,3 %p-Wert < 0,0001

OSb

Anzahl der Todesfälle (%) 3 (2,2) 17 (12,8)

HR (95 % CI) 0,163 (0,048; 0,558)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); HR = Hazard Ratio; CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response);

ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); OS = Gesamtüberleben (Overall Survival);

PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response)a IRC Auswertung, mediane Nachbeobachtung 18,4 Monate.b Medianes OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. p < 0,005 für OS

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT Population) in Studie PCYC-1115-CA

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des OS (ITT Population) in Studie PCYC-1115-CA

Der Behandlungseffekt von Ibrutinib in der Studie PCYC-1115-CA war bei Hochrisikopatienten mit17p-Deletion/TP53-Mutation, 11q-Deletion und/oder unmutiertem IGHV konsistent.

Finale Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von > 9 Jahren (115 Monate)

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 115 Monaten in der Studie PCYC-1115-CA und derdazugehörigen Anschlussstudie wurde bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine 85 %ige

Reduktion des Risikos für Tod oder Progression nach Einschätzung des Prüfarztes beobachtet. Dasmediane vom Prüfarzt beurteilte PFS in dem IMBRUVICA-Arm betrug 107 Monate und in dem

Chlorambucil-Arm 15 Monate (HR = 0,155 [95 % CI (0,110; 0,220)]. Die aktualisierte Kaplan-Meier-

Kurve für das PFS ist in Abbildung 6 dargestellt. Eine Verbesserung der ORR wurde in dem Ibrutinib-

Arm (91,2 %) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (36,8 %) beibehalten. Die vollständige

Ansprechrate (CR und CRi) im IMBRUVICA-Arm stieg zwischen der primären Analyse und dem

Abschluss der Studie von 11 % auf 36 %. Die geschätzte Kaplan-Meier-Marke für das OS nach108 Monaten betrug 68,0 % im IMBRUVICA-Arm.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1115-CA mit115 Monaten Nachbeobachtung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/nichtvorbehandeltem SLL wurden zudem in einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten

Phase-III-Studie (PCYC-1130-CA) zu IMBRUVICA in Kombination mit Obinutuzumab versus

Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab untersucht. In die Studie wurden Patienten im Altervon 65 Jahren oder älter oder < 65 Jahren mit Begleiterkrankungen, verringerter Nierenfunktion,gemessen als Kreatinin-Clearance von < 70 ml/min, oder dem Vorhandensein einer17p-Deletion/TP53-Mutation aufgenommen. Die Patienten (n = 229) wurden im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA täglich bis zur Krankheitsprogression oderbis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Chlorambucil in einer Dosis von 0,5 mg/kg anden Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus für 6 Zyklen. In beiden Armen erhielten die Patienten1 000 mg Obinutuzumab an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten Zyklus, gefolgt von einer Behandlungam jeweils ersten Tag der 5 folgenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen mit je 28 Tagen). Die erste Dosis

Obinutuzumab wurde zwischen Tag 1 (100 mg) und Tag 2 (900 mg) aufgeteilt.

Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 40 bis 87 Jahre), 64 % waren Männer und 96 % waren

Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 (48 %)oder 1-2 (52 %). Zu Studienbeginn hatten 52 % ein fortgeschrittenes klinisches Stadium(Rai-Stadium III oder IV), 32 % der Patienten hatten einen Bulk-Tumor (≥ 5 cm), 44 % hatten Anämiezu Studienbeginn, 22 % hatten Thrombozytopenie zu Studienbeginn, 28 % hatten eine CrCl von< 60 ml/min und der mediane CIRS-G (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) war 4(Bereich: 0 bis 12). Zu Studienbeginn lag bei 65 % der Patienten eine CLL/ein SLL mit

Hochrisikofaktoren (17p-Deletion/TP53-Mutation [18 %], 11q-Deletion [15 %] oder unmutiertes

IGHV [54 %]) vor.

Das PFS wurde von einem IRC gemäß IWCLL-Kriterien beurteilt und damit eine 77 %ige statistischsignifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression im IMBRUVICA-Arm ermittelt. Beieiner medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten in der Studie wurde das mediane PFS im

IMBRUVICA+Obinutuzumab-Arm nicht erreicht; im Chlorambucil+Obinutuzumab-Arm betrug es19 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1130-CA sind in Tabelle 8 und die

Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 7 dargestellt.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie PCYC-1130-CA

IMBRUVICA+Obinutuzumab Chlorambucil+Obinutuzumab

Endpunkt N = 113 N = 116

Progressionsfreies Überlebena

Anzahl der Ereignisse (%) 24 (21,2) 74 (63,8)

Median (95 % CI), Monate Nicht erreicht 19,0 (15,1; 22,1)

HR (95 % CI) 0,23 (0,15; 0,37)

Gesamtansprechratea 88,5 73,3(%)

CRb 19,5 7,8

PRc 69,0 65,5

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); HR = Hazard Ratio; CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response);

PR = Partielles Ansprechen (Partial Response)a IRC-Auswertung.b Beinhaltet einen (1) Patienten im IMBRUVICA+Obinutuzumab-Arm mit komplettem Ansprechen bei unvollständiger

Knochenmarkerholung (complete response with incomplete marrow recovery, CRi).c PR = PR+nPR.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1130-CA

Der Behandlungseffekt mit Ibrutinib war bei den CLL/SLL-Hochrisikopopulationen(17p-Deletion/TP53-Mutation, 11q-Deletion oder unmutiertes IGHV) mit einem PFS HR von 0,15[95 % CI (0,09; 0,27)] konsistent, wie in Tabelle 9 dargestellt. Die geschätzten 2-Jahres-PFS-Raten fürdie CLL/SLL-Hochrisikopopulationen betrugen 78,8 % [95 % CI (67,3; 86,7)] im

IMBRUVICA+Obinutuzumab-Arm bzw. 15,5 % [95 % CI (8,1; 25,2)] im

Chlorambucil+Obinutuzumab-Arm.

Tabelle 9: Subgruppen-Analyse des PFS (Studie PCYC-1130-CA)

N Hazard Ratio 95 % CI

Alle Patienten 229 0,231 0,145; 0,367

Hochrisiko (17p-Del./TP53/11q-Del./unmutiertes IGHV)

Ja 148 0,154 0,087; 0,270

Nein 81 0,521 0,221; 1,231

N Hazard Ratio 95 % CI17p-Del./TP53

Ja 41 0,109 0,031; 0,380

Nein 188 0,275 0,166; 0,455

FISH17p-Deletion 32 0,141 0,039; 0,50611q-Deletion 35 0,131 0,030; 0,573

Andere 162 0,302 0,176; 0,520

Unmutiertes IGHV

Ja 123 0,150 0,084; 0,269

Nein 91 0,300 0,120; 0,749

Alter< 65 46 0,293 0,122; 0,705≥ 65 183 0,215 0,125; 0,372

Bulk-Tumor< 5 cm 154 0,289 0,161; 0,521≥ 5 cm 74 0,184 0,085; 0,398

Rai-Stadium0/I/II 110 0,221 0,115; 0,424

III/IV 119 0,246 0,127; 0,477

ECOG gemäß CRF0 110 0,226 0,110; 0,4641-2 119 0,239 0,130; 0,438

Die Hazard Ratio basiert auf einer nicht-stratifizierten Analyse.

CRF = Case Report Form (Dokumentationsbogen)

Infusionsbedingte Reaktionen aller Schweregrade wurden bei 25 % der mit

IMBRUVICA+Obinutuzumab behandelten Patienten und bei 58 % der mit

Chlorambucil+Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet. Infusionsbedingte Reaktionen Grad 3oder höher oder schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 3 % der mit

IMBRUVICA+Obinutuzumab behandelten Patienten und bei 9 % der mit

Chlorambucil+Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL odernicht vorbehandeltem SLL wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie(E1912) mit IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab (IR) im Vergleich zur

Standardchemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) weiteruntersucht. In die Studie wurden nicht vorbehandelte Patienten mit CLL oder SLL aufgenommen, die70 Jahre oder jünger waren. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten (n = 529) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IR oder FCR.

IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg täglich angewendet bis zur Krankheitsprogressionoder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Fludarabin wurde in einer Dosis von 25 mg/m2angewendet, und Cyclophosphamid wurde in einer Dosis von 250 mg/m² angwendet, jeweils an den

Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1-6. Rituximab wurde im Zyklus 2 im IR-Arm und im Zyklus 1 im

FCR-Arm angewendet und wurde am Tag 1 des ersten Zyklus in einer Dosis von 50 mg/m², am Tag 2des ersten Zyklus in einer Dosis von 325 mg/m² und am Tag 1 von 5 Tagen der nachfolgenden Zyklenin einer Dosis von 500 mg/m² angewendet. Insgesamt über 6 Zyklen lang. Jeder Zyklus dauerte28 Tage.

Das Medianalter betrug 58 Jahre (Bereich, 28 bis 70 Jahre), 67 % waren männlich und 90 % waren

Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1(98 %) oder 2 (2 %). Zu Studienbeginn hatten 43 % der Patienten ein Rai-Stadium III oder IV und bei59 % der Patienten lag ein CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6 %], 11q-Deletion[22 %] oder unmutiertes IGHV [53 %]) vor.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit der Studie von 37 Monaten sind die

Wirksamkeitsergebnisse für E1912 in Tabelle 10 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für PFSgemäß IWCLL-Kriterien und OS sind in den Abbildungen 8 und 9 dargestellt.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie E1912

Ibrutinib+Rituximab Fludarabin,(IR) Cyclophosphamid und

Endpunkt

N = 354 Rituximab (FCR)

N = 175

Progressionsfreies Überleben

Anzahl der Ereignisse (%) 41 (12) 44 (25)

Krankheitsprogression 39 38

Todesfälle 2 6

Median (95 % CI), Monate NE (49,4; NE) NE (47,1; NE)

HR (95 % CI) 0,34 (0,22; 0,52)p-Werta < 0,0001

Gesamtüberleben

Anzahl der Todesfälle (%) 4 (1) 10 (6)

HR (95 % CI) 0,17 (0,05; 0,54)p-Werta 0,0007

Gesamtansprechrateb (%) 96,9 85,7a Der p-Wert basiert auf einem nicht-stratifizierten Log-Rank-Test.b Durch den Prüfarzt beurteilt.

HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar (Not Evaluable)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie E1912

Der Behandlungseffekt von Ibrutinib war in der gesamten CLL/SLL-Hochrisikopopulation(TP53-Mutation, 11q-Deletion oder unmutiertes IGHV) konsistent mit einer PFS-HR von 0,23 [95 %

CI (0,13; 0,40)], p < 0,0001, wie in Tabelle 11 dargestellt. Die geschätzten 3-Jahres-PFS-Raten für die

CLL/SLL-Hochrisikopopulationen betrugen 90,4 % [95 % CI (85,4; 93,7)] und 60,3 % [95 % CI(46,2; 71,8)] im IR- bzw. im FCR-Arm.

Tabelle 11: Subgruppen-Analyse des PFS (Studie E1912)

N Hazard Ratio 95 % CI

Alle Patienten 529 0,340 0,222; 0,522

Hochrisiko (TP53/11q-Deletion/unmutiertes IGHV)

Ja 313 0,231 0,132; 0,404

Nein 216 0,568 0,292; 1,10511q-Deletion

Ja 117 0,199 0,088; 0,453

Nein 410 0,433 0,260; 0,722

Unmutiertes IGHV

Ja 281 0,233 0,129; 0,421

Nein 112 0,741 0.276, 1.993

Bulk-Tumor< 5 cm 316 0,393 0,217; 0,711≥ 5 cm 194 0,257 0,134; 0,494

Rai-Stadium0/I/II 301 0,398 0,224; 0,708

III/IV 228 0,281 0,148; 0,534

ECOG0 335 0,242 0,138; 0,4221-2 194 0,551 0,271; 1,118

Die Hazard Ratio basiert auf einer nicht-stratifizierten Analyse

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des OS (ITT Population) in Studie E1912

Zeitlich befristete Kombinationstherapie

In einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CLL3011) wurden die Sicherheit und Wirksamkeiteiner zeitlich befristeten Therapie mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax im Vergleich zu

Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit bisher unbehandelter CLLuntersucht. An der Studie nahmen Patienten mit zuvor unbehandelter CLL im Alter von 65 Jahrenoder älter, sowie erwachsene Patienten < 65 Jahre mit einem CIRS-Score > 6 oder einer CrCL ≥ 30 bis< 70 ml/min teil. Patienten mit einer del 17p oder bekannten TP53-Mutation wurden ausgeschlossen.

Die Patienten (n = 211) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICAin Kombination mit Venetoclax oder Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab. Patienten im

Studienarm IMBRUVICA plus Venetoclax erhielten IMBRUVICA als Einzelwirkstoff für 3 Zyklen,gefolgt von IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax für 12 Zyklen (einschließlich eines5-wöchigen Schemas zur Dosistitrierung). Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. IMBRUVICA wurde in einer

Dosis von 420 mg täglich verabreicht. Nach initialer Gabe von 3 Zyklen IMBRUVICA

Einleitungstherapie, wurde Venetoclax täglich verabreicht, beginnend mit 20 mg für eine Woche,gefolgt von jeweils einer Woche in den jeweiligen Dosierungen von 50 mg, 100 mg und 200 mg,anschließend in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg. Patienten, die in den Chlorambucil plus

Obinutuzumab-Arm randomisiert wurden, erhielten eine Behandlung über 6 Zyklen. Obinutuzumabwurde in Zyklus 1 an den Tagen 1, 8 und 15 in einer Dosis von 1 000 mg verabreicht. In den Zyklen 2bis 6 wurden 1 000 mg Obinutuzumab an Tag 1 verabreicht. Chlorambucil wurde in einer Dosis von0,5 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 1 bis 6 verabreicht. Patienten, bei denennach Abschluss einer der beiden Therapien mit fester Behandlungsdauer eine Progression nach

IWCLL-Kriterien bestätigt wurde, konnten mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelt werden.

Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 47 bis 93 Jahre), 58 % waren männlich und 96 % waren

Kaukasier. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 (35 %),1 (53 %) oder 2 (12 %). Zu Studienbeginn wiesen 18 % der Patienten eine CLL mit del 11q und 52 %einen unmutierten IGHV-Status auf.

Bei der Beurteilung des Risikos eines TLS zu Studienbeginn wiesen 25 % der Patienten eine hohe

Tumorlast auf. Nach 3 Zyklen der Einleitungstherapie mit IMBRUVICA hatten 2 % der Patienten einehohe Tumorlast. Hohe Tumorlast wurde definiert als jeder Lymphknoten ≥ 10 cm oder jeder

Lymphknoten ≥ 5 cm und eine absolute Lymphozytenzahl ≥ 25x109/l.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten sind die Wirksamkeitsergebnisse der

Studie CLL3011, die von einem IRC gemäß der IWCLL-Kriterien bewertet wurden, in Tabelle 12, die

Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in Abbildung 10 und die MRD-Negativitätsraten in Tabelle 13dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie CLL3011

Endpunkta IMBRUVICA + Venetoclax Chlorambucil +

N = 106 Obinutuzumab

N = 105

Progressionsfreies Überleben

Anzahl der Ereignisse (%) 22 (20,8) 67 (63,8)

Median (95 % CI), Monate NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7)

HR (95 % CI) 0,22 (0,13; 0,36)p-Wertb < 0,0001

Rate des kompletten38,7 11,4

Ansprechens (CRR) (%)c95 % CI (29,4; 48,0) (5,3; 17,5)p-Wertd < 0,0001

Gesamtansprechrate (ORR)86,8 84,8(%)e95 % CI (80,3; 93,2) (77,9; 91,6)a Basiert auf der IRC-Bewertungb p-Wert stammt aus dem stratifzierten log-Rank Testc Beinhaltet 3 Patienten im IMBRUVICA + Venetoclax-Arm mit komplettem Ansprechen bei unvollständiger

Knochenmarkerholung (complete response with incomplete marrow recovery, CRi)d p-Wert ist vom Cochran-Mantel-Haenszel chi-square Teste Gesamtansprechen = CR+CRi+nPR+PR

CR = komplettes Ansprechen; CRi = komplettes Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung; HR = Hazard

Ratio; NE = nicht auswertbar (Not Evaluable); nPR = noduläres partielles Ansprechen; PR = Partielles Ansprechen

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT Population) bei Patienten mit CLL in

Studie CLL3011

Der Behandlungseffekt von IMBRUVICA plus Venetoclax war in der Hochrisiko-CLL-Population(TP53-Mutation, del 11q oder unmutiertem IGHV-Status) mit einem PFS-HR von 0,23 [95 % CI(0,13; 0,41)] konsistent.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren nicht ausgereift. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeitvon 28 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen mitinsgesamt 23 Todesfällen: 11 (10,4 %) im IMBRUVICA plus Venetoclax-Arm und 12 (11,4 %) im

Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm mit einem OS-HR von 1,048 [95 % CI (0,454; 2,419)]. Nach6 Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung wurden 11 (10,4 %) bzw. 16 (15,2 %) Todesfälle im

IMBRUVICA-plus-Venetoclax-Arm bzw. dem Chlorambucil-plus-Obinutuzumab-Arm mit einemgeschätzten OS-HR von 0,760 [95 % CI (0,352; 1,642]) berichtet.

Tabelle 13: Rate der Negativität auf minimale Resterkrankung in der Studie CLL3011

NGS Assaya Durchflusszytometrieb

IMBRUVICA + Chlorambucil + IMBRUVICA + Chlorambucil +

Venetoclax Obinutuzumab Venetoclax Obinutuzumab

N = 106 N = 105 N = 106 N = 105

MRD-Negativitätsrate

Knochenmark, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9)95 % CI (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9)p-Wert < 0,0001

NGS Assaya Durchflusszytometrieb

IMBRUVICA + Chlorambucil + IMBRUVICA + Chlorambucil +

Venetoclax Obinutuzumab Venetoclax Obinutuzumab

N = 106 N = 105 N = 106 N = 105

Peripheres Blut,63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7)n (%)95 % CI (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2)

MRD-Negativitätsrate 3 Monate nach Behandlungsende

Knochenmark, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2)95 % CI (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2)

Peripheres Blut,58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0)n (%)95 % CI (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4)p-Werte sind vom Cochran-Mantel-Haenszel chi-square Test. p-Wert für die Negativitätsrate des Knochemarks mittels

NGS war die primäre MRD Analyse.a Basiert auf einem Schwellenwert von 10-4 unter Verwendung des next generation Sequenzierungstests (clonoSEQ)b MRD wurde mittels Durchflusszytometrie von peripherem Blut oder Knochenmark durch ein Zentrallabor analysiert.

Die Definition für einen negativen Status war < 1 CLL-Zelle pro 10 000 Leukozyten (< 1×104).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NGS = next-generation Sequenzierung

Zwölf Monate nach Abschluss der Behandlung lag die MRD-Negativitätsrate im peripheren Blut bei49,1 % (52/106) mittels NGS Assay und 54,7 % (58/106) mittels Durchflusszytometrie bei Patienten,die mit IMBRUVICA plus Venetoclax behandelt wurden, und zum gleichen Zeitpunkt bei 12,4 %(13/105) mittels NGS Assay und 16,2 % (17/105) mittels Durchflusszytometrie bei Patienten, die mit

Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt wurden.

Bei 6 Patienten, die mit Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt wurden, wurde über TLSberichtet, bei IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax wurde kein TLS gemeldet.

Mediane Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten in der Studie CLL3011 wurde bei den

Patienten im IMBRUVICA-Arm eine 73 %ige Verringerung des Risikos für Tod oder Progression der

Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes beobachtet. Die Hazard Ratio für das PFS betrug 0,267[95 % CI (0,182; 0,393), nominal p <0,0001, nicht Fehler 1. Art kontrolliert]. Im IMBRUVICA plus

Venetoclax-Arm gab es 20 (18,9 %) Todesfälle, im Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm 40(38,1 %) entsprechend einer HR von 0,462 (95 % CI: 0,269; 0,791, nominal p = 0,0039, nicht Fehler1. Art kontrolliert). Die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung wurde nicht erreicht in dem

IMBRUVICA plus Venetoclax-Arm und betrug 65 Monate in dem Chlorambucil plus Obinutuzumab-

Arm (HR = 0,233; 95 % CI: 0,130; 0,416), wobei 15,1 % der Patienten im IMBRUVICA plus

Venetoclax-Arm und 43,8 % der Patienten im Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm einenachfolgende Krebstherapie begonnen hatten.

Die Kaplan-Meier-Kurve für das OS ist in Abbildung 11 dargestellt.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) bei Patientenmit CLL/SLL in Studie CLL3011 nach 64 Monaten Nachbeobachtung

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer zeitlich begrenzten Therapie mit IMBRUVICA in Kombinationmit Venetoclax bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL wurde in einer Kohorte dermultizentrischen, zwei-Kohorten Phase-II-Studie (PCYC-1142-CA) weiter untersucht. An der Studienahmen zuvor unbehandelte CLL-Patienten teil, die 70 Jahre oder jünger waren. In die Studie wurden323 Patienten aufgenommen, von denen 159 Patienten eine zeitlich begrenzte Therapie erhielten,bestehend aus 3 Zyklen IMBRUVICA als Monotherapie, gefolgt von IMBRUVICA in Kombinationmit Venetoclax für 12 Zyklen (einschließlich eines 5-wöchigen Schemas zur Dosistitrierung). Jeder

Zyklus dauerte 28 Tage. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg täglich verabreicht. Nachinitialer Gabe von 3 Zyklen IMBRUVICA Einleitungstherapie, wurde Venetoclax täglich verabreicht,beginnend mit 20 mg für eine Woche, gefolgt von jeweils einer Woche in den jeweiligen Dosierungenvon 50 mg, 100 mg und 200 mg, dann in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg. Patienten, beidenen die IWCLL-Kriterien eine Progression der Erkrankung bestätigten, konnten nach Abschluss derzeitlich begrenzten Therapie mit IMBRUVICA als Monotherapie weiterbehandelt werden.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 33 bis 71 Jahre), 67 % der Patienten waren männlich und92 % waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Statusvon 0 (69 %) oder 1 (31 %). Zu Beginn der Studie hatten 13 % der Patienten eine del 17p-Mutation,18 % eine del 11q-Mutation, 17 % eine del 17p/TP53-Mutation, 56 % einen unmutierten IGHV-Statusund 19 % einen komplexen Karyotyp. Bei der Beurteilung des Risikos eines Tumorlysesyndroms zu

Beginn der Behandlung wiesen 21 % der Patienten eine hohe Tumorlast auf.

Nach 3 Zyklen der Einleitungstherapie mit IMBRUVICA wiesen 1 % der Patienten eine hohe

Tumorlast auf. Hohe Tumorlast war definiert als jeder Lymphknoten ≥ 10 cm oder jeder Lymphknoten≥ 5 cm und absolute Lymphozytenzahl ≥ 25x109/l.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten sind die Wirksamkeitsergebnisse für

PCYC-1142-CA, die von einem IRC gemäß den IWCLL-Kriterien bewertet wurden, in Tabelle 14 unddie MRD-Negativitätsraten in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC-1142-CA (Kohorte mit fester

Therapiedauer)

Endpunkta IMBRUVICA + Venetoclax

Ohne Del 17p Alle(N = 136) (N = 159)

Gesamtansprechrate (ORR), n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2)95 % CI (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2)

Rate des kompletten Ansprechens (CRR), 83 (61,0) 95 (59,7)n (%)c95 % CI (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4)

Mediane Dauer des CR, Monate NE (0,03+; 24,9+) NE (0,03+; 24,9+)(Bereich)da Basiert auf der IRC-Bewertungb Gesamtansprechen = CR + CRi + nPR + PRc Beinhaltet 3 Patienten mit komplettem Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung (CRi)d Ein ‘+’ Symbol bedeutet eine verblindete Beobachtung

CR = komplettes Ansprechen; CRi = komplettes Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung; NE = nichtauswertbar (Not Evaluable); nPR = noduläres partielles Ansprechen; PR = Partielles Ansprechen

Tabelle 15: Rate der Negativität auf minimale Resterkrankung in der Studie PCYC-1142-CA(Kohorte mit fester Therapiedauer)

Endpunkt IMBRUVICA + Venetoclax

Ohne Del 17p Alle(N = 136) (N = 159)

MRD-Negativitätsrate

Knochenmark, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7)95 % CI (53,6; 69,9) (52,1; 67,4)

Peripheres Blut, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7)95 % CI (69,3; 83,6) (70,2; 83,3)

MRD-Negativitätsrate 3 Monate nach Behandlungsende

Knochenmark, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2)95 % CI (46,0; 62,8) (44,4; 60,0)

Peripheres Blut, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6)95 % CI (49,0; 65,7) (48,9; 64,3)

MRD wurde mittels Durchflusszytometrie von peripherem Blut oder Knochenmark durch ein Zentrallabor analysiert. Die

Definition für einen negativen Status war < 1 CLL-Zelle pro 10 000 Leukozyten (< 1×104).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Bei Patienten mit del 17p/TP53-Mutation (n = 27) in PCYC-1142-CA lag die Gesamtansprechrate aufder Grundlage der IRC-Bewertung bei 96,3 %; die komplette Ansprechrate betrug 55,6 %, und diemediane Dauer des vollständigen Ansprechens wurde nicht erreicht (Bereich: 4,3 bis 22,6 Monate).

Die MRD-Negativitätsrate bei Patienten mit del 17p/TP53-Mutation 3 Monate nach Abschluss der

Behandlung im Knochenmark und im peripheren Blut betrug 40,7 % bzw. 59,3 %.

Bei Patienten, die mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, wurde kein

TLS berichtet.

Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben

Einzelsubstanz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit CLL wurden in einer nichtkontrollierten Studie und in einer randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen. An derunverblindeten multizentrischen Studie (PCYC-1102-CA) nahmen 51 Patienten mit rezidivierter oderrefraktärer CLL teil, die 420 mg IMBRUVICA einmal täglich erhielten. IMBRUVICA wurde bis zur

Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Das mediane

Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 37 bis 82 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug80 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 4 (Bereich: 1 bis 12 Behandlungen).

Darunter waren 92,2 % Patienten, die zuvor ein Nukleosidanalogon erhalten hatten, 98,0 % Patientenhatten Rituximab, 86,3 % ein Alkylanz, 39,2 % Bendamustin und 19,6 % Ofatumumab erhalten. Bei

Studienbeginn hatten 39,2 % der Patienten Rai-Stadium IV, 45,1 % hatten einen Bulk-Tumor(≥ 5 cm), 35,3 % hatten eine17p-Deletion und 31,4 % hatten eine 11q-Deletion.

Die ORR wurde von Prüfärzten und dem IRC nach den IWCLL-Kriterien von 2008 bestimmt. Nacheiner medianen Nachbeobachtungszeit von 16,4 Monaten betrug die durch das IRC bestimmte ORRder 51 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung 64,7 % (95 % CI: 50,1 %; 77,6 %); eshandelte sich in allen Fällen um ein partielles Ansprechen. Die ORR einschließlich PR mit

Lymphozytose betrug 70,6 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,9 Monaten. Die DORreichte von 3,9 bis > 24,2 Monaten. Die mediane DOR wurde nicht erreicht.

Es wurde eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie mit IMBRUVICAversus Ofatumumab bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL durchgeführt(PCYC-1112-CA). Die Patienten (n = 391) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhieltenentweder IMBRUVICA 420 mg täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität oder sie erhielten bis zu 12 Dosen Ofatumumab (300/2 000 mg). 57 zu

Ofatumumab randomisierte Patienten wechselten nach einer Progression zu IMBRUVICA. Dasmediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 68 % waren Männer und 90 %

Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1.

Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 91 Monate und die mediane Anzahl der

Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 13 Behandlungen). Bei Studienbeginn hatten 58 % der

Patienten mindestens einen Tumor, der ≥ 5 cm groß war. Bei 32 % der Patienten lag eine 17p-Deletion(wobei 50 % der Patienten eine 17p-Deletion/TP53-Mutation hatten), bei 24 % eine 11q-Deletion undbei 47 % der Patienten unmutiertes IGHV vor.

Im Hinblick auf das PFS, das von einem IRC nach den IWCLL-Kriterien bestimmt wurde, zeigte sichbei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tododer Progression um 78 %. Bei der Analyse des OS ergab sich für die Patienten im IMBRUVICA-

Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod um 57 %. Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit aus Studie PCYC-1112-CA sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit CLL (Studie PCYC-1112-CA)

Endpunkt IMBRUVICA Ofatumumab

N = 195 N = 196

Medianes PFS Nicht erreicht 8,1 Monate

HR = 0,215 [95 % CI: 0,146; 0,317]

OSa HR = 0,434 [95 % CI: 0,238; 0,789]b

HR = 0,387 [95 % CI: 0,216; 0,695]c

ORRd, e (%) 42,6 4,1

ORR, einschließlich PR mit62,6 4,1

Lymphozytosed (%)

HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate);

OS = Gesamtüberleben (Overall Survival); PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival);

PR = Partielles Ansprechen (Partial Response)a Medianes OS in beiden Armen nicht erreicht. p < 0,005 für OS.b Die zu Ofatumumab randomisierten Patienten wurden zensiert, als sie die Behandlung mit IMBRUVICA begannen,falls zutreffend.c Sensitivitätsanalyse, bei der die Crossover-Patienten aus dem Ofatumumab-Arm nicht am Tag der ersten Gabe von

IMBRUVICA zensiert wurden.d Laut IRC. Wiederholte CT-Scans zur Bestätigung des Ansprechens erforderlich.e Erreichte PRs; p < 0,0001 für ORR.

Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 9 Monate

Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Subgruppen vergleichbar, Patienten mit oder ohne

Deletion 17p, einem präspezifizierten Stratifizierungsfaktor, eingeschlossen (Tabelle 17).

Tabelle 17: Subgruppenanalyse des PFS (Studie PCYC-1112-CA)

N Hazard Ratio 95 % CI

Alle Patienten 391 0,210 (0,143; 0,308)

Del17p

Ja 127 0,247 (0,136; 0,450)

Nein 264 0,194 (0,117; 0,323)

Purin-Analoga-refraktärer

Krankheitsverlauf

Ja 175 0,178 (0,100; 0,320)

Nein 216 0,242 (0,145; 0,404)

Alter< 65 152 0,166 (0,088; 0,315)≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395)

Anzahl vorheriger

Linien< 3 198 0,189 (0,100; 0,358)≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344)

Bulk-Tumor< 5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442)≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311)

Die Hazard Ratio basiert auf nicht-stratifizierten Analysen

Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1112-CA

Abschließende Analyse nach 65-monatiger Nachbeobachtung

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten in der Studie PCYC-1112-CA wurde beiden Patienten im IMBRUVICA-Arm laut Beurteilung des Prüfarztes eine 85 %ige Verringerung des

Risikos für Tod oder Progression beobachtet. Das mediane vom Prüfarzt beurteilte PFS gemäß

IWCLL-Kriterien betrug 44,1 Monate [95 % CI (38,47; 56,18)] im IMBRUVICA-Arm bzw.8,1 Monate [95 % CI (7,79; 8,25)] im Ofatumumab-Arm; HR = 0,15 [95 % CI (0,11; 0,20)]. Dieaktualisierte Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 13 dargestellt. Die vom Prüfarztbeurteilte ORR betrug 87,7 % im IMBRUVICA-Arm versus 22,4 % im Ofatumumab-Arm. Zum

Zeitpunkt der abschließenden Analyse erhielten 133 der 196 Patienten (67,9 %), die ursprünglich fürden Ofatumumab-Arm randomisiert worden waren, inzwischen Ibrutinib als Cross-over-Behandlung.

Das mediane vom Prüfer beurteilte PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zum PFS-Ereignis nachder ersten antineoplastischen Folgetherapie) gemäß IWCLL-Kriterien betrug 65,4 Monate [95 % CI(51,61; nicht schätzbar)] im IMBRUVICA-Arm und 38,5 Monate [95 % CI (19,98; 47,24)] im

Ofatumumab-Arm; HR = 0,54 [95 % CI (0,41; 0,71)]. Das mediane OS im IMBRUVICA-Arm betrug67,7 Monate [95 % CI (61,0; nicht schätzbar)].

Der Behandlungseffekt von Ibrutinib in der Studie PCYC-1112-CA war bei Hochrisikopatienten mit17p-Deletion/TP53-Mutation, 11q-Deletion und/oder unmutiertem IGHV konsistent.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1112-CA beiabschließender Analyse nach 65 Monaten Nachbeobachtung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit zuvor behandelter CLL wurdenzudem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt-verblindeten, Phase-III-Studie mit

IMBRUVICA in Kombination mit BR versus Placebo + BR (Studie CLL3001) untersucht. Die

Patienten (n = 578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA420 mg täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Alle Patienten erhielten BR über maximal sechs 28-Tage

Zyklen. Bendamustin wurde in Zyklus 1 an den Tagen 2 und 3 und in den Zyklen 2-6 an den Tagen 1und 2 bis Zyklus 6 in einer Dosis von 70 mg/m2 über 30 Minuten intravenös infundiert. Rituximabwurde in einer Dosis von 375 mg/m2 im ersten Zyklus an Tag 1 und in einer Dosis von 500 mg/m2 inden Zyklen 2 bis 6 jeweils an Tag 1 appliziert. Neunzig Patienten, die zu Placebo + BR randomisiertwaren, wechselten nach einer IRC bestätigten Progression die Behandlung, um IMBRUVICA zuerhalten. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 66 % waren

Männer und 91 % Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-

Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 6 Jahre und die mediane Zahlder Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn hatten 56 % der

Patienten mindestens einen Tumor ≥ 5 cm und bei 26 % der Patienten lag eine 11q-Deletion vor.

Das PFS wurde von einem IRC nach den Kriterien des IWCLL beurteilt. Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit CLL (Studie CLL3001)

IMBRUVICA + BR Placebo + BR

Endpunkt N = 289 N = 289

PFSa

Nicht erreicht 13,3 (11,3; 13,9)

Median (95 % CI), Monate

HR = 0,203 [95 % CI: 0,150; 0,276]

ORRb % 82,7 67,8

OSc HR = 0,628 [95 % CI: 0,385; 1,024]

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate);

OS = Gesamtüberleben (Overall Survival); PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival)a IRC Auswertung.b IRC Auswertung, ORR (komplettes Ansprechen, komplettes Ansprechen mit unvollständiger Knochenmarkserholung,noduläres partielles Ansprechen, partielles Ansprechen).c Medianes OS in beiden Armen nicht erreicht.

MW

Einzelsubstanz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM-sezernierendeslymphoplasmazytisches Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre),76 % waren Männer und 95 % Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug74 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 11 Behandlungen). Bei

Studienbeginn lag der mediane IgM-Wert im Serum bei 3,5 g/dl und 60 % der Patienten warenanämisch (Hämoglobin ≤ 11 g/dl oder 6,8 mmol/l).

Die Patienten erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oderbis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom

Prüfarzt beurteilte ORR. Die ORR und DOR wurden anhand der Kriterien des Third International

Workshop of WM beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: ORR und DOR bei Patienten mit MW

Gesamt (N = 63)

ORR (%) 87,395 % CI (%) (76,5; 94,4)

VGPR (%) 14,3

PR (%) 55,6

MR (%) 17,5

Mediane DOR Monate (Bereich) NR (0,03+; 18,8+)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); DOR = Ansprechdauer (Duration of Response); NR = nicht erreicht(Not Reached); MR = geringes Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response);

VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 14,8 Monate

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,0 Monaten (Bereich: 0,7-13,4 Monate).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden zudem von einem IRC geprüft und zeigten eine ORR von83 % mit einer VGPR-Rate von 11 % und einer PR-Rate von 51 %.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW wurden zudem bei nichtvorbehandelten oder vorbehandelten Patienten in einer randomisierten, multizentrischendoppelblinden Phase-III-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab versus Placebo in

Kombination mit Rituximab (PCYC-1127-CA) untersucht. Die Patienten (n = 150) wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in

Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen

Toxizität. Rituximab wurde in 4 aufeinanderfolgenden Wochen (Wochen 1-4) wöchentlich in einer

Dosis von 375 mg/m2 angewendet, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit einer wöchentlichen Gabevon Rituximab in 4 aufeinanderfolgenden Wochen (Wochen 17-20).

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66 % waren Männer und 79 % waren

Kaukasier. Dreiundneunzig Prozent der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-

Status von 0 oder 1 und 7 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Statusvon 2. Fünfundvierzig Prozent der Patienten waren nicht vorbehandelt und 55 % der Patienten warenvorbehandelt. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 52,6 Monate (nicht vorbehandelte

Patienten = 6,5 Monate und vorbehandelte Patienten = 94,3 Monate). Bei den vorbehandelten

Patienten betrug die mediane Anzahl der Vorbehandlungen 2 (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei

Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), 63 % der

Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤ 11 g/dl oder 6,8 mmol/l) und MYD88-L265P-Mutationenlagen bei 77 % der Patienten vor, bei 13 % der Patienten lagen sie nicht vor und bei 9 % der Patientenkonnte der Mutationsstatus nicht beurteilt werden.

In der primären Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten betrug die vom

IRC bewertete PFS-Hazard-Ratio 0,20 [95 % CI (0,11; 0,38)]. Die PFS-Hazard-Ratio für nichtvorbehandelte Patienten, für vorbehandelte Patienten und für Patienten mit oder ohne MYD88-L265P-

Mutationen entsprach der PFS-Hazard-Ratio der ITT-Population.

Bei 1 % der mit IMBRUVICA+Rituximab behandelten Patienten und bei 16 % der mit

Placebo+Rituximab behandelten Patienten wurden infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4beobachtet.

Ein Wiederaufflammen (Flare) des Tumors in Form einer IgM-Erhöhung trat bei 8 % der Patienten im

IMBRUVICA+Rituximab-Arm und bei 46,7 % der Patienten im Placebo+Rituximab-Arm auf.

Abschließende Analyse nach 63-monatiger Nachbeobachtung

Bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 63 Monaten sind die von einem IRC zum Zeitpunkt derabschließenden Analyse beurteilten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus PCYC-1127-CA in Tabelle 20und die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in Abbildung 14 dargestellt. Die PFS-Hazard-Ratio bei nichtvorbehandelten Patienten (0,31 [95 % CI (0,14; 0,69)]) und bei vorbehandelten Patienten (0,22 [95 %

CI (0,11; 0,43)]) stimmte mit der PFS-Hazard-Ratio in der ITT-Population überein.

Tabelle 20: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie PCYC-1127-CA (Abschlussanalyse*)

IMBRUVICA+R Placebo+R

Endpunkt N = 75 N = 75

Progressionsfreies Überlebena, b

Anzahl der Ereignisse (%) 22 (29) 50 (67)

Median (95 % CI), Monate Nicht erreicht 20,3 (13,0; 27,6)

HR (95 % CI) 0,25 (0,15; 0,42)p-Wert < 0,0001

Zeit bis zur nächsten Behandlung

Median (95 % CI), Monate Nicht erreicht 18,1 (11,1; 33,1)

HR (95 % CI) 0,1 (0,05; 0,21)

Bestes Gesamtansprechen (%)

CR 1,3 1,3

VGPR 29,3 4,0

PR 45,3 25,3

MR 16,0 13,3

Gesamtansprechratec (CR, VGPR, PR,

MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0)

Mediane Dauer des Gesamtansprechens, Nicht erreicht (2,7; 58,9+) 27,6 (1,9, 55,9+)

Monate (Bereich)

IMBRUVICA+R Placebo+R

Endpunkt N = 75 N = 75

Ansprechrate (CR, VGPR, PR)c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7)

Mediane Dauer des Ansprechens, Nicht erreicht Nicht erreicht

Monate (Bereich) (1,9+; 58,9+) (4,6; 49,7+)

Rate anhaltender Verbesserung der 77,3 42,7

Hämoglobinwertec, e (%)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response); HR = Hazard Ratio;

MR = Geringes Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); R = Rituximab;

VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response)

* Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 49,7 Monate.a IRC-Auswertung.b Die Schätzungen für das 4-Jahres-PFS betrugen 70,6 % [95 % CI (58,1; 80,0)] im IMBRUVICA+R-Arm gegenüber25,3 % [95 % CI (15,3; 36,6)] im Placebo+R-Arm.c Der mit der Ansprechrate assoziierte p-Wert war < 0,0001.d Die Ansprechrate betrug 76 % versus 41 % bei nicht vorbehandelten Patienten und 76 % versus 22 % beivorbehandelten Patienten im IMBRUVICA+R-Arm bzw. im Placebo+R-Arm.e Definiert als Anstieg von ≥ 2 g/dl gegenüber Baseline, unabhängig vom Baseline-Wert, oder als Anstieg auf > 11 g/dlmit einer Verbesserung von ≥ 0,5 g/dl, wenn der Baseline-Wert ≤ 11 g/dl war.

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1127-CA(Abschlussanalyse)

In der Studie PCYC-1127-CA gab es einen separaten Monotherapie-Arm mit 31 Patienten mitvorbehandeltem MW, bei denen eine vorherige Rituximab-haltige Behandlung fehlgeschlagen warund die IMBRUVICA als Einzelsubstanz erhielten. Das mediane Alter war 67 Jahre (Bereich: 47 bis90 Jahre). Einundachtzig Prozent der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-

Status von 0 oder 1 und 19 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Statusvon 2. Die mediane Anzahl der Vorbehandlungen betrug 4 (Bereich: 1 bis 7 Behandlungen). Bei einer

Gesamtnachbeobachtungszeit von 61 Monaten betrug die im Monotherapie-Arm der Studie

PCYC-1127-CA beobachtete Ansprechrate gemäß IRC-Bewertung 77 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 %

PR). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 33 Monate (Bereich: 2,4 bis 60,2+ Monate). Die im

Monotherapie-Arm beobachtete Gesamtansprechrate gemäß IRC betrug 87 % (0 % CR, 29 % VGPR,48 % PR, 10 % MR). Die mediane Dauer des Gesamtansprechens betrug 39 Monate (Bereich: 2,07 bis60,2+ Monate).

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von IMBRUVICA wurde bei pädiatrischen

Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell

Non-Hodgkin-Lymphom in einer zweiteiligen, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (LYM3003)zur Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit entweder einem Therapieschema aus

Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Dexamethason (RICE) oder einem Therapieschemaaus Rituximab, Vincristin, Ifosfamid, Carboplatin, Idarubicin und Dexamethason (RVICI) als

Basistherapie untersucht.

In Teil 1 der Studie (21 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren) wurde die Dosis ermittelt, die in Teil 2(51 Patienten im Alter von 3 bis 19 Jahren) angewendet werden sollte (siehe Abschnitt 5.2).

In Teil 2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA ineiner Dosierung von 440 mg/m2 täglich (unter 12 Jahren) oder von 329 mg/m2 täglich (ab 12 Jahren)zusammen mit der Basistherapie oder die Basistherapie allein. Die Behandlung erfolgte bis zum

Abschluss von 3 Therapiezyklen, bis zur Transplantation, bis zur Krankheitsprogression oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit imereignisfreien Überleben (event-free survival, EFS) und wurde nicht erreicht, was darauf hindeutet,dass die Zugabe von Ibrutinib zu RICE oder RVICI keinen zusätzlichen Nutzen bringt (siehe

Abschnitt 4.2).

Ibrutinib wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert. Die mediane tmax beträgt 1 bis 2 Stunden. Dievollständige Bioverfügbarkeit unter Nüchternbedingungen (n = 8) lag bei 2,9 % (90 % CI = 2,1; 3,9)und war doppelt so hoch bei einer gleichzeitigen Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinibunterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant. Die

Ibrutinib-Exposition steigt mit Dosierungen bis 840 mg an. Bei den Patienten, die 560 mg erhielten,wurde eine AUC im Steady State von (Mittelwert ± Standardabweichung) 953±705 ng h/mlbeobachtet. Die Anwendung von Ibrutinib unter Nüchternbedingungen führte zu einer Exposition(AUClast), die etwa 60 % derjenigen beträgt, die entweder 30 Minuten vor, 30 Minuten nach

Nahrungsaufnahme oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück erreicht wird.

Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Beinüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommenhaben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 % CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach

Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) bzw. 38 %(26-53 %) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben.

Die reversible Bindung von Ibrutinib an humanes Plasmaprotein betrug in vitro 97,3 % und war im

Bereich von 50 bis 1 000 ng/ml nicht konzentrationsabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen im

Steady State (Vd,ss/F) betrug etwa 10 000 l.

Ibrutinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert, wobei ein Dihydrodiol-Metabolit mit einerinhibitorischen Aktivität gegenüber BTK entsteht, die etwa 15 Mal niedriger ist als die von Ibrutinib.

Die Beteiligung von CYP2D6 an der Metabolisierung von Ibrutinib scheint minimal zu sein.

Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmaßnahmenerforderlich.

Die scheinbare Clearance (CL/F) beträgt etwa 1 000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis13 Stunden.

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem [14C]-Ibrutinib bei gesunden

Probanden wurden etwa 90 % der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei dergrößte Teil (80 %) in den Fäzes ausgeschieden wurde und < 10 % im Urin wiedergefunden wurden.

Unverändertes Ibrutinib machte etwa 1 % des in den Fäzes ausgeschiedenen radioaktiv markierten

Produktes aus und wurde im Urin nicht gefunden.

Ältere

Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass das Alter die Clearance von Ibrutinib aus dem

Blutkreislauf nicht signifikant beeinflusst.

Die pharmakokinetischen Daten zeigten, dass die Ibrutinib-Plasmaspiegel bei Kindern mitrezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom im Alter von 12 Jahren undälter, die eine Tagesdosis von 329 mg/m2 erhielten, und bei Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter12 Jahren, die eine Tagesdosis von 440 mg/m2 erhielten, insgesamt im Bereich der Expositionen lagen,die bei erwachsenen Patienten bei Anwendung einer Tagesdosis von 560 mg beobachtet wurden.

Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass das Geschlecht die Clearance von Ibrutinib ausdem Blutkreislauf nicht signifikant beeinflusst.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen möglichen Einfluss der ethnischen Zugehörigkeitauf die Pharmakokinetik von Ibrutinib zu beurteilen.

Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass das Körpergewicht (Bereich: 41-146 kg;

Mittelwert [SD]: 83 [19 kg]) einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib hat.

Die renale Clearance von Ibrutinib ist minimal; die Ausscheidung von Metaboliten im Urin macht< 10 % der Dosis aus. Bisher wurden keine Studien speziell bei Patienten mit beeinträchtigter

Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder

Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen bei

Probanden ohne Malignome durchgeführt, die eine einmalige Gabe von 140 mg des Arzneimittelsunter nüchternen Bedingungen erhielten. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktionvariierte zwischen den Probanden erheblich, aber im Durchschnitt wurde ein Anstieg der Ibrutinib-

Exposition (AUClast) um das 2,7-; 8,2- bzw. 9,8-Fache beobachtet bei Probanden mit leichter (n = 6,

Child-Pugh Klasse A), mäßiger (n = 10, Child-Pugh Klasse B) bzw. schwerer (n = 8, Child-Pugh

Klasse C) Leberfunktionsstörung. Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg ebenfalls mit dem Grad der

Funktionsstörung an und betrug bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer

Leberfunktionsstörung 3,0, 3,8 bzw. 4,8 %; im Vergleich dazu betrug sie im Plasma gepaartergesunder Kontrollen in dieser Studie 3,3 %. Der entsprechende Anstieg der Exposition (AUCunbound, last)von ungebundenem Ibrutinib wird bei Probanden mit leichter, mäßiger bzw. schwerer

Leberfunktionsstörung auf etwa das 4,1-, 9,8- bzw. 13-Fache geschätzt (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

In vitro-Studien zeigten, dass Ibrutinib kein Substrat von P-gp oder anderer großer Transporter (außer

OCT2) ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metabolite sind P-gp-Substrate. Ibrutinib ist in vitroein Inhibitor von P-gp und BCRP (siehe Abschnitt 4.5).

In 13-wöchigen Studien bei Ratten und Hunden wurden folgende unerwünschte Effekte festgestellt. Eszeigte sich, dass Ibrutinib bei Ratten und Hunden gastrointestinale Effekte (weicher Fäzes/Diarrhöund/oder Entzündung) und eine Lymphozytendepletion nach einer Dosis ohne beobachteteunerwünschte Effekte (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) von 30 mg/kg pro Tag bei beiden

Spezies induzierte. Basierend auf der mittleren Exposition (AUC) bei der klinischen Dosis von560 mg pro Tag betrugen die AUC-Quotienten beim NOAEL bei männlichen bzw. weiblichen Ratten2,6 bzw. 21, und bei männlichen bzw. weiblichen Hunden beim NOAEL 0,4 bzw. 1,8. Die

Schwellenwerte für die niedrigste Dosis, bei der eine schädigende Wirkung beobachtet wurde (Lowest

Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg pro Tag) betrugen beim Hund das 3,6-Fache (Männchen)bzw. das 2,3-Fache (Weibchen). Bei männlichen Ratten wurde bei Dosen ≥ 100 mg/kg pro Tag einemäßige Atrophie der Azinuszellen des Pankreas (als unerwünscht angesehen) beobachtet(Schwellenwert der AUC-Exposition 2,6-fach), während dies bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu300 mg/kg pro Tag (Schwellenwert der AUC-Exposition 21,3-fach) nicht beobachtet wurde. Beiweiblichen Ratten, die > 100 mg/kg pro Tag (Schwellenwert der AUC-Exposition 20,3-fach) erhielten,wurde eine leichte Verringerung des trabekulären und kortikalen Knochens festgestellt. Alle Effekteauf Gastrointestinaltrakt, Lymphsystem und Skelett klangen nach Erholungszeiten von 6-13 Wochenab. Die Veränderungen im Pankreas klangen in vergleichbaren Zeiträumen teilweise ab.

Studien zur juvenilen Toxizität wurden nicht durchgeführt.

Karzinogenität/Genotoxizität

Ibrutinib erwies sich in einer 6-monatigen Studie mit transgenen (Tg.rasH2) Mäusen bei oralen Dosenbis zu 2 000 mg/kg/Tag als nicht karzinogen, was etwa dem 23-Fachen (Männchen) bis 37-Fachen(Weibchen) der humanen AUC von Ibrutinib bei einer Dosis von 560 mg täglich entsprach.

Ibrutinib zeigte bei Untersuchungen an Bakterien, Säugetierzellen und Mäusen keine genotoxischen

Eigenschaften.

Bei trächtigen Ratten war Ibrutinib in einer Dosis von 80 mg/kg pro Tag mit erhöhten

Postimplantationsverlusten und vermehrten viszeralen (Herz und große Gefäße) Fehlbildungen sowie

Skelettanomalien assoziiert. Diese Dosis von 80 mg/kg pro Tag entsprach einem Sicherheitsabstandeiner 14-fach höheren AUC von Patienten, die eine Tagesdosis von 560 mg erhielten. Bei einer Dosisvon ≥ 40 mg/kg pro Tag Ibrutinib kam es zu einer Reduktion des Gewichts der Feten (AUC-Quotientvon ≥ 5,6 im Vergleich zu einer Tagesdosis von 560 mg bei Patienten). Demnach betrug der fetale

NOAEL 10 mg/kg pro Tag (etwa das 1,3-Fache der AUC von Ibrutinib bei einer Dosis von 560 mgtäglich) (siehe Abschnitt 4.6).

Bei trächtigen Kaninchen war Ibrutinib in einer Dosis von 15 mg/kg pro Tag oder höher mit

Skelettfehlbildungen (verwachsenes Brustbein) und in einer Dosis von 45 mg/kg pro Tag mit erhöhten

Postimplantationsverlusten assoziiert. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen in einer Dosis von15 mg/kg pro Tag Fehlbildungen (etwa das 2-Fache der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL, die560 mg Ibrutinib täglich erhielten und das 2,8-Fache der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW,die 420 mg Ibrutinib pro Tag erhielten). Demnach betrug der fetale NOAEL 5 mg/kg pro Tag (etwadas 0,7-Fache der AUC von Ibrutinib bei einer Dosis von 560 mg täglich) (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfähigkeit männlicher oderweiblicher Ratten beobachtet, die eine maximale Dosis von bis zu 100 mg/kg pro Tag (HED 16 mg/kgpro Tag) erhielten.

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat (E487)

Gelatine

Titandioxid (E171)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss.

Jeder Umkarton enthält eine Flasche mit 90 oder 120 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/14/945/001 (90 Hartkapseln)

EU/1/14/945/002 (120 Hartkapseln)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Oktober 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.