IMATINIB TEVA 400mg filmtabletten merkblatt medikamente

Imatinib Teva 100 mg Filmtabletten

Imatinib Teva 400 mg Filmtabletten

Imatinib Teva 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).

Imatinib Teva 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Imatinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Imatinib Teva 100 mg Filmtabletten

Dunkelgelbe bis braun-orange runde Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tablette istmit 'IT“ und '1“ auf jeder Seite der Bruchkerbe gekennzeichnet. Der Durchmesser der Filmtablettebeträgt etwa 9 mm.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Imatinib Teva 400 mg Filmtabletten

Dunkelgelbe bis braun-orange längliche Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletteist mit 'IT“ und '4“ auf jeder Seite der Bruchkerbe gekennzeichnet. Die Filmtablette ist etwa 20 mm langund etwa 10 mm breit.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Imatinib Teva ist angezeigt zur Behandlung von

* Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver(Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation als

Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.

* Erwachsenen und Kindern mit Ph+ CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-

Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise.

* Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuterlymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie.

* Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Monotherapie.

* Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in

Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).

* Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischereosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung.

Die Wirkung von Imatinib auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht untersucht.

Imatinib Teva ist angezeigt zur

* Behandlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter malignergastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.

* adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-Kit-(CD 117)-positiver GIST. Patienten mit einem niedrigen oder sehr niedrigen Rezidivrisiko solltenkeine adjuvante Behandlung erhalten.

* Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und

Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische

Behandlung nicht in Frage kommen.

Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirksamkeit von Imatinib auf den hämatologischenund zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben, bei Ph+ ALL und

MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf derhämatologischen Ansprechrate, bei Erwachsenen mit nicht resezierbaren und/oder metastasierten GISTund DFSP auf den objektiven Ansprechraten und bei adjuvanter Behandlung der GIST auf demrezidivfreien Überleben. Die Erfahrung mit der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit MDS/MPD in

Verbindung mit PDGFR-Genumlagerungen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Außer für neudiagnostizierte CML in der chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen

Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei diesen Erkrankungen belegen.

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mithämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweitzutreffend.

Imatinib Teva 100 mg Filmtabletten

Für Dosen ab 400 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen Filmtabletten zu 400 mg zur Verfügung.

Imatinib Teva 400 mg Filmtabletten

Für Dosen außer 400 mg und 800 mg (siehe Dosierungsanleitung unten) stehen Filmtabletten zu 100 mgzur Verfügung.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phaseder CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden Kriterien erfülltsind: Blasten < 15 % im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20 %, Thrombozyten> 100 x 109/l.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva beträgt bei erwachsenen Patienten in der akzelerierten

Phase 600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: Blasten≥ 15 %, aber < 30 % im Blut oder Knochenmark, Blasten + Promyelozyten ≥ 30 % im Blut oder

Knochenmark (vorausgesetzt < 30 % Blasten), Basophile im peripheren Blut ≥ 20 %, Thrombozyten< 100 x 109/l unabhängig von der Therapie.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als ≥ 30 % Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem

Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Imatinib bis zum Auftreten einer

Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einerkompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der

Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in derakzelerierten Phase oder in der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des

Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unterfolgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keinezufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlendezytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichtenhämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhungengmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen beihöheren Dosierungen ansteigt.

Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommen werden (mg/m2). Für

Kinder in der chronischen Phase der CML bzw. weiter fortgeschrittenen Stadien der CML wird einetägliche Dosis von 340 mg/m2 empfohlen (eine Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden).

Die Gesamtdosis kann als tägliche Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen - einemorgens und eine abends - gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen

Zeitpunkt auf einer kleinen Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Erfahrungen mit der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren liegen nicht vor.

Eine Dosiserhöhung von täglich 340 mg/m2 auf täglich 570 mg/m2 (eine Gesamtdosis von 800 mg darfnicht überschritten werden) bei Kindern kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des

Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unterfolgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keinezufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlendezytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verschwinden einer vorher erreichtenhämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer Dosiserhöhungengmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen beihöheren Dosierungen ansteigt.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt600 mg/Tag. Hämatologen, die in der Behandlung dieser Erkrankung erfahren sind, sollten die Therapie inallen Phasen überwachen.

Behandlungsschema: Auf Basis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass Imatinib wirksam und sicherist, wenn es in Kombination mit Chemotherapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in der

Induktionsphase sowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei Erwachsenenmit neu diagnostizierter Ph+ ALL angewendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der Imatinib-

Therapie kann je nach dem ausgewählten Behandlungsschema variieren, aber längere Expositionen von

Imatinib haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL ist eine Imatinib-Monotherapie mit600 mg/Tag sicher und wirksam und kann gegeben werden, bis eine Progression der Erkrankung auftritt.

Bei Kindern sollte die Dosierung auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²) erfolgen. Eine Dosis von340 mg/m² täglich wird bei Kindern mit Ph+ ALL empfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg darf nichtüberschritten werden).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt400 mg/Tag.

Dauer der Behandlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Behandlung mit

Imatinib bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zum Zeitpunkt der

Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage bis 60 Monate).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva bei erwachsenen Patienten mit HES/CEL beträgt100 mg/Tag.

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Dosissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogenwerden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren und/odermetastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/Tag.

Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt einer Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mgvor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Imatinib bis zur Progression der

Erkrankung gegeben. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7 Monate(7 Tage bis 13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer Remission wurde nichtuntersucht.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib zur adjuvanten Behandlung Erwachsener nach GIST-Resektionbeträgt 400 mg/Tag. Die optimale Behandlungsdauer ist noch nicht festgelegt. Die Dauer der Behandlungin der klinischen Studie zur Unterstützung dieser Indikation betrug 36 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Teva bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 800 mg/Tag.

Wenn sich mit Imatinib schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die Behandlungso lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die Behandlung abhängigvon der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oder wenn

Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten, muss Imatinibsolange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5fache und die

Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5fache der laborspezifischen oberen Normwertezurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib mit einer reduzierten täglichen Dosisfortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern von 340 auf 260 mg/m2/Tag reduziert werden.

Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechungder Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie:

HES/CEL Absolute Zahl der 1. Stopp der Behandlung mit(Startdosis 100 mg) neutrophilen Leukozyten Imatinib bis ANC ≥ 1,5 x 109/l(ANC) < 1,0 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.und/oder 2. Wiederaufnahme der

Thrombozyten < 50 x 109/l Behandlung mit Imatinib in dervorherigen Dosierung (d. h. vordem Auftreten der schweren

Nebenwirkung).

CML in der chronischen Absolute Zahl der 1. Stopp der Behandlung mit

Phase, MDS/MPD und neutrophilen Leukozyten Imatinib bis ANC ≥ 1,5 x 109/l

GIST (ANC) < 1,0 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.(Startdosis 400 mg) und/oder 2. Wiederaufnahme der

HES/CEL Thrombozyten < 50 x 109 Behandlung mit Imatinib in der(bei einer Dosis von vorherigen Dosierung (d. h. vor400 mg) dem Auftreten der schweren

Nebenwirkung).3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/l und/oder

Thrombozyten < 50 x 109/l

Schritt 1 wiederholen und die

Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 300 mg Imatinibwieder aufnehmen.

CML in der chronischen ANC < 1,0 x 109/l 1. Stopp der Behandlung mit

Phase bei Kindern (bei und/oder Imatinib bis ANC ≥ 1,5 x 109/l

Dosen von 340 mg/m2) Thrombozyten < 50 x 109/l und Thrombozyten≥ 75 x 109/l.2. Wiederaufnahme der

Behandlung mit Imatinib in dervorherigen Dosierung (d. h. vordem Auftreten der schweren

Nebenwirkung).

3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/l und/oder

Thrombozyten < 50 x 109/l

Schritt 1 wiederholen und die

Behandlung mit derreduzierten Dosis von260 mg/m2 Imatinib wiederaufnehmen.

CML in der akzelerierten a ANC < 0,5 x 109/l 1. Überprüfung, ob die Zytopenie

Phase und Blastenkrise und und/oder im Zusammenhang mit der

Ph+ ALL Thrombozyten < 10 x 109/l Leukämie steht(Startdosis 600 mg)(Knochenmarkaspiration oder

Biopsie).

2. Wenn kein Zusammenhangzwischen Zytopenie und

Leukämie besteht, Reduktionder Imatinib-Dosis auf 400 mg.

3. Bei Andauern der Zytopenieüber 2 Wochen weitere

Dosisreduktion auf 300 mg.

4. Bei Andauern der Zytopenieüber 4 Wochen und weiterhinkeinem Zusammenhang mitder Leukämie die Behandlungmit Imatinib so langeunterbrechen, bis ANC≥ 1 x 109/l und Thrombozyten≥ 20 x 109/l, und dann die

Behandlung mit 300 mg wiederaufnehmen.

CML in der akzelerierten a ANC < 0,5 x 109/l 1. Überprüfung, ob die Zytopenie

Phase und in der und/oder im Zusammenhang mit der

Blastenkrise bei Kindern Thrombozyten < 10 x 109/l Leukämie steht(Startdosis 340 mg/m2) (Knochenmarkaspiration oder

Biopsie).2. Wenn kein Zusammenhangzwischen Zytopenie und

Leukämie besteht, Reduktionder Imatinib-Dosis auf260 mg/m2.

3. Bei Andauern der Zytopenieüber 2 Wochen weitere

Dosisreduktion auf 200 mg/m2.

4. Bei Andauern der Zytopenieüber 4 Wochen und weiterhinkeinem Zusammenhang mitder Leukämie die Behandlungmit Imatinib so langeunterbrechen, bis ANC≥ 1 x 109/l und Thrombozyten≥ 20 x 109/l, und dann die

Behandlung mit 200 mg/m2wieder aufnehmen.

DFSP ANC < 1,0 x 109/l 1. Stopp der Behandlung mit(Dosierung 800 mg) und/oder Imatinib bis ANC ≥ 1,5 x 109/l

Thrombozyten < 50 x 109 und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.2. Wiederaufnahme der

Behandlung mit 600 mg

Imatinib.

3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/l und/oder

Thrombozyten < 50 x 109/l

Schritt 1 wiederholen und die

Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 400 mg Imatinibwieder aufnehmen.

a Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML und bei Kindern unter 1 Jahr mit

Ph+ ALL (siehe Abschnitt 5.1). Die Erfahrung bei Kindern mit MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEList sehr begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern unter 18 Jahren mit MDS/MPD, DFSP, GISTund HES/CEL wurden in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende, publizierte Datenwerden in Abschnitt 5.1 zusammengefasst, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegebenwerden.

Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten,mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mgtäglich gegeben werden. Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen:

Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest

Leicht Gesamtbilirubin = 1,5 ULN

ASAT > ULN (kann normal oder < ULN sein,wenn Gesamtbilirubin > ULN ist)

Mäßig Gesamtbilirubin > 1,5-3,0 ULN

ASAT: beliebig

Schwer Gesamtbilirubin > 3-10 ULN

ASAT: beliebig

ULN: Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal)

ASAT: Aspartataminotransferase

Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die empfohlene Mindestdosis von400 mg als Anfangsdosis gegeben werden. Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosiskann reduziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie vertragen wird, kann die Dosis im Fallefehlender Wirksamkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Personen nicht im Einzelnen untersucht. Bei

Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik inklinischen Studien beobachtet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und älter waren. Bei älteren

Personen ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Die verschriebene Dosis soll mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommen werden,um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mg sollteneinmal täglich eingenommen werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich 400 mg(morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten in einem

Glas Wasser ohne Kohlensäure oder Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tablettensollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für eine 100 mg-Tablette und 200 ml für eine400 mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden. Die Suspension sollunmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn Imatinib gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungenauftreten. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Imatinib mit Proteaseinhibitoren, Azol-

Antimykotika, bestimmten Makroliden, Substraten von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite(z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil,

Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und anderen Cumarin-Derivaten (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren(z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann die

Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines

Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-

Induktoren und Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden klinische Fälle von Hypothyreoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, diewährend der Behandlung mit Imatinib eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon) engmaschig überwachtwerden.

Imatinib wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nierenausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen dasperiphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer

Funktionseinschränkung der Leber führen können.

Es wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrosen berichtet. Bei der

Kombination von Imatinib mit hoch dosierten Chemotherapieschemata wurde ein Anstieg anschwerwiegenden Leberreaktionen festgestellt. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden,wenn Imatinib mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine

Leberfunktionsstörung hervorrufen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei etwa 2,5% der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von Imatinib über das

Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites,oberflächliches Ödem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringendempfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweiterforderlich müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmen eingeleitetwerden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Personen und bei Patientenmit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mit kardialen

Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienz inder Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder Symptomen,die auf eine Herz- oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und entsprechend behandeltwerden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zellen innerhalbdes Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Linksherzinsuffizienz mit einer HES-

Zelldegranulation nach dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet,dass der Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen und vorübergehendes

Absetzen von Imatinib reversibel war. Da gelegentlich kardiale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit

Imatinib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige

Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können von hohen

Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Imatinib die

Untersuchung durch einen Kardiologen, die Aufnahme eines Echokardiogramms und die Bestimmung von

Serum-Troponin bei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung mit hohen

Eosinophilen-Werten erwogen werden. Wenn einer der Befunde anormal ist, sollten eine weitere

Untersuchung durch einen Kardiologen sowie zu Beginn der Therapie prophylaktisch die gleichzeitige

Gabe von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam mit Imatiniberwogen werden.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohlgastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend von denverfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation,

Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine der beiden

Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und Blutungswahrscheinlichkeit Teil der

Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, sollten bei allen Patienten

Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Behandlung von Blutungenangewendet werden.

Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre Ektasie(GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALL und anderen

Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit

Imatinib Teva in Betracht gezogen werden.

Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit

Imatinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher

Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum

Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Teva auf eine HBV-Infektion hin untersuchtwerden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlichjener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von

Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlungpositiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Imatinib Teva behandelt werden,sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglichder Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Minimum reduziert werden,da das Risiko einer Phototoxizität im Zusammenhang mit der Imatinib-Behandlung besteht. Patientensollten angewiesen werden, Maßnahmen zu ergreifen, wie das Tragen vor Sonnenlicht schützender

Kleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF).

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in

Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib Teva (siehe Abschnitt 4.8).

Treten bei einem Patienten, der Imatinib Teva einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMAzusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA,einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern,durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen

ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib Teva nicht wieder aufgenommenwerden.

Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Imatinib regelmäßig durchgeführt werden. Beider Behandlung von Patienten mit einer CML mit Imatinib können eine Neutropenie oder eine

Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom

Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phaseder CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in Abschnitt4.2 empfohlen, kann die Behandlung mit Imatinib unterbrochen oder die Dosis reduziert werden.

Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische

Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zu seinals bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund eines erhöhten Plasmaspiegelsvon alphasaurem Glycoprotein (AGP), einem Imatinib-bindenden Protein, bei diesen Patienten. Patientenmit Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Dosis kann bei Unverträglichkeit reduziertwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der

Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Imatinib-Therapie bestimmtund während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patienten geachtet werdenmuss, die Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine Niereninsuffizienz festgestellt,sollten entsprechend der standardisierten Leitlinien geeignete Maßnahmen ergriffen und eine geeignete

Behandlung eingeleitet werden.

Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät unter

Imatinib. In einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein statistischsignifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte (standard deviationscores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Behandlungsmonaten für zwei kleine Untergruppenunabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Eine enge Überwachung des Wachstums bei

Kindern während der Imatinib-Behandlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B.

Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir,

Boceprevir; Azol-Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol;bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin), können den Metabolismusvon Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Bei gleichzeitiger Einmalgabevon Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden eine signifikante Erhöhung der

Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area Under the Curve = Fläche unter der

Kurve] von Imatinib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib mit

Inhibitoren der CYP3A4-Familie.

Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,

Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut), können die

Imatinib-Konzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines

Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin,gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-∞) ummindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung. Vergleichbare

Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die während der Imatinib-Behandlungenzyminduzierende antiepileptische Substanzen (EIAEDs) wie Carbamazepin, Oxcarbazepin und

Phenytoin angewendet haben. Die AUC von Imatinib im Plasma nahm im Vergleich mit Patienten, dienicht mit EIAEDs behandelt wurden, um 73% ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oderanderen starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermieden werden.

Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5-fach, ein

Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von Imatinib mit CYP3A4-

Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus,

Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin) mussdaher mit Vorsicht erfolgen. Imatinib kann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die über

CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom

Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie die Statine etc.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von Imatinib(z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekulares oder

Standardheparin anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin erhalten.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen

Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Imatinib in einer Dosierung von zweimaltäglich 400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von

Metoprolol, wobei Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23% (90% Konfidenzintervall [1,16-1,30])angehoben wurden. Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Imatinib gleichzeitig mit

CYP2D6-Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem therapeutischem Fenster wie

Metoprolol ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, sollte eineklinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

In vitro inhibiert Imatinib die O-Glukuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von58,5 Mikromol/l. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg Imatinib und 1000 mg

Paracetamol nicht beobachtet. Höhere Dosen von Imatinib und Paracetamol wurden nicht untersucht.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Imatinib und Paracetamol gleichzeitig in hohen Dosen gegeben werden.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin erhalten, kann die Plasmakonzentration von

Levothyroxin bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist

Vorsicht geboten. Der Mechanismus dieser beobachteten Wechselwirkung ist jedoch gegenwärtig nichtbekannt.

Bei Patienten mit Ph+ ALL liegen klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Imatinib und

Chemotherapeutika vor (siehe Abschnitt 5.1), jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungen zwischen

Imatinib und Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungen von Imatinib,

d. h. Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, können verstärkt werden. Es wurdeberichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase mit einer erhöhten Lebertoxizitätverbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die Anwendung von Imatinib in

Kombinationen besondere Vorsicht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, während der Behandlung und fürmindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Teva eine zuverlässige

Verhütungsmethode anzuwenden.

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Wie Berichte nach

Markteinführung zeigten, kann Imatinib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn es beischwangeren Frauen angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nichtbekannt. Imatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin überein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden.

Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Imatinib in die Muttermilch vor. Studien mit zweistillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die Muttermilchübergehen können. Der Milch-Plasma-Quotient für Imatinib wurde bei einer einzelnen Patientin mit 0,5und für den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des Metaboliten in die

Muttermilch schließen lässt. Bezüglich der Gesamtkonzentration von Imatinib und dem Metaboliten sowieder maximalen täglichen Milchaufnahme von Kindern kann von einer geringen Gesamtexpositionausgegangen werden (~10% einer therapeutischen Dosis). Da allerdings die Wirkungen einer niedrigdosierten Exposition eines Kindes mit Imatinib nicht bekannt sind, dürfen Frauen während der

Behandlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Teva nicht stillen.

In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt,wobei jedoch Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Studien mit Patienten, die Imatinib erhalten, und die den Effekt auf die Fertilität und die Gametogeneseuntersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die während der Behandlung mit Imatinib um ihre

Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt besprechen.

Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel,verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Behandlung mit Imatinib auftreten können.

Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Erkrankungen können zahlreiche und teilweiseüberlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Ereignissewegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen Gabezahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.

In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter

Nebenwirkungen bei 2,4% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der spätenchronischen Phase nach Versagen von Interferon, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach

Versagen von Interferon und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von Interferonbeobachtet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund vonarzneimittelbedingten Nebenwirkungen unterbrochen.

Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelosuppressiontrat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grunderkrankungzurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wiesen7 Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC (Common Toxicity

Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten. GI-Tumoren könnenauch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und Tumorblutungen könnenschwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen. Die am häufigsten berichtetenbehandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10%) in beiden Indikationen waren leichte Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und Hautrötung.

Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend als periorbitale Ödeme oder

Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedoch selten schwer und können mit

Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion der Imatinib-Dosis beherrscht werden.

Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei Ph+ ALL-

Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte und einer

Bilirubinämie beobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bisher berichteten

Nebenwirkungen bei Kindern konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Ph+

ALL. In der Sicherheitsdatenbank sind die Informationen für Kinder mit Ph+ ALL sehr begrenzt und eswurden keine neuen Sicherheitsbedenken gefunden.

Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle

Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff 'Flüssigkeitsretention“zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlich befristetes

Absetzen von Imatinib und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmen beherrschtwerden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein und mehrere Patienten inder Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten Krankengeschichte mit Pleuraerguss,

Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Es gab keine speziellen sicherheitsrelevanten Befunde inden klinischen Studien bei Kindern.

Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgendengegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sindfolgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, diehäufigsten zuerst.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Gelegentlich Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie1, Sinusitis,

Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektionen,

Gastroenteritis, Sepsis

Selten Pilzinfektionen

Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung*

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten Tumor-Lyse-Syndrom

Nicht bekannt Tumorblutungen/Tumornekrose*

Nicht bekannt Anaphylaktischer Schock*

Sehr häufig Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Häufig Panzytopenie, fiebrige Neutrozytopenie

Gelegentlich Thrombozythämie, Lymphozytopenie, Knochenmarkdepression, Eosinophilie,

Lymphadenopathie

Selten Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie

Häufig Appetitlosigkeit

Gelegentlich Hypokaliämie, verstärkter Appetit, Hypophosphatämie, verminderter Appetit,

Dehydration, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie,

Selten Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression, verminderte Libido, Angstzustände

Selten Verwirrtheitszustände

Sehr häufig Kopfschmerzen2

Häufig Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie

Gelegentlich Migräne, Schläfrigkeit, Synkope, periphere Neuropathie, Gedächtnisschwäche,

Ischiasbeschwerden, 'Restless-Legs-Syndrom“, Tremor, Hirnblutung

Selten Erhöhter intrakranieller Druck, Konvulsionen, Sehnervenentzündung

Nicht bekannt Hirnödem*

Häufig Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis,trockene Augen, verschwommenes Sehen

Gelegentlich Augenreizung, Augenschmerzen, Augenhöhlenödem, Glaskörperhämorrhagie,

Retinablutungen, Blepharitis, Makulaödem

Selten Katarakt, Glaukom, Papillenödem

Nicht bekannt Glaskörperhämorrhagie*

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Schwindel, Tinnitus, Hörverlust

Gelegentlich Palpitationen, Tachykardie, Stauungsherzinsuffizienz3, Lungenödem

Selten Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Anginapectoris, Perikarderguss

Nicht bekannt Perikarditis*, Herztamponade*

Gefäßerkrankungen4

Häufig Plötzliche Hautrötung ('Flushes“), Hämorrhagie

Gelegentlich Hypertonie, Hämatom, subdurales Hämatom, peripheres Kältegefühl,

Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Nicht bekannt Thrombose/Embolie*

Häufig Dyspnoe, Epistaxis, Husten

Gelegentlich Pleuraerguss5, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Pharyngitis

Selten Rippenfellschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung

Nicht bekannt Akute respiratorische Insuffizienz11*, interstitielle Lungenerkrankung*

Sehr häufig Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen6

Häufig Flatulenz, geblähter Bauch, Magen- und Speiseröhrenreflux, Verstopfung,

Mundtrockenheit, Gastritis

Gelegentlich Stomatitis, Mundulzera, Blutungen im Gastrointestinaltrakt7, Aufstoßen,

Meläna, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis,

Lippenentzündung, Dysphagie, Pankreatitis

Selten Kolitis, Ileus, Darmentzündung

Nicht bekannt Ileus/Darmobstruktion*, gastrointestinale Perforation*, Divertikulitis*,gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE)*

Häufig Erhöhte Leberenzyme

Gelegentlich Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Gelbsucht

Selten Leberversagen8, Lebernekrose

Sehr häufig Periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag

Häufig Pruritus, Gesichtsödem, trockene Haut, Erythem, Alopezie, nächtliches

Schwitzen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich Pustulöser Hautausschlag, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria,

Hautblutungen, verstärkte Tendenz zu blauen Flecken, Hypotrichose,

Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Brüchigwerden der

Nägel, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, Hyperpigmentierung der

Haut, bullöser Hautausschlag, Pannikulitis12

Selten Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Verfärbung der Nägel,angioneurotisches Ödem, bläschenförmiges Exanthem, Erythema multiforme,leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akutegeneralisierte exanthematöse Pustulose (AGEP), Pemphigus*

Nicht bekannt Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)*, Lichenoide

Keratose*, Lichen planus*, Toxische epidermale Nekrolyse*,arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)*, Pseudoporphyrie*

Sehr häufig Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Muskel- und Skelettschmerzeneinschließlich Myalgie9, Arthralgie, Knochenschmerzen10

Häufig Anschwellen der Gelenke

Gelegentlich Gelenk- und Muskelsteifigkeit, Osteonekrose*

Selten Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie

Nicht bekannt Wachstumsverzögerung bei Kindern*

Gelegentlich Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, erhöhte

Miktionsfrequenz

Nicht bekannt Chronisches Nierenversagen

Gelegentlich Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, unregelmäßige

Menstruation, Störungen der Sexualfunktion, Schmerzen der Brustwarzen,

Brustvergrößerung, Scrotumödem

Selten Hämorrhagisches Corpus luteum/hämorrhagische Ovarialzyste

Sehr häufig Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme, Müdigkeit

Häufig Schwäche, Fieberzustand, generalisierte Ödeme des Unterhautgewebes(Anasarka), Kältegefühl, Schüttelfrost

Gelegentlich Brustschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl

Untersuchungen

Sehr häufig Gewichtszunahme

Häufig Gewichtsverlust

Gelegentlich Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenase undalkalische Phosphatase im Blut

Selten Erhöhte Amylase-Werte im Blut

* Diese Nebenwirkungen beruhen hauptsächlich auf den Erfahrungen mit Imatinib nach

Markteinführung. Dies schließt Fälle aus der Spontanerfassung ebenso ein wie schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse aus laufenden klinischen Studien, den 'expanded access programmes“,klinisch-pharmakologischen Studien und explorativen Studien zu nicht zugelassenen Indikationen.

Da diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter Größe berichtet wurden, ist es nichtimmer möglich, zuverlässig ihre Häufigkeit oder den ursächlichen Zusammenhang mit der

Imatinib-Exposition zu bestimmen.

1) Pneumonien wurden am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener CML und mit GISTberichtet.

2) Am häufigsten traten Kopfschmerzen bei GIST-Patienten auf.3) Auf der Grundlage von Patientenjahren wurden kardiale Ereignisse einschließlich der

Stauungsherzinsuffizienz bei Patienten mit fortgeschrittener CML häufiger beobachtet als bei

Patienten mit CML in der chronischen Phase.

4) Plötzliche Hautrötung ('Flushing“) kam am häufigsten bei GIST-Patienten vor und Blutungen(Hämatome und Hämorrhagien) bei Patienten mit GIST und fortgeschrittener CML (akzelerierte

Phase und Blastenkrise).

5) Pleuraergüsse wurden häufiger bei GIST-Patienten und bei Patienten mit fortgeschrittener CML(akzelerierte Phase und Blastenkrise) als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase berichtet.

6) und 7) Abdominalschmerzen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt wurden am häufigsten bei

GIST-Patienten beobachtet.

8) Es wurden einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet.9) Nach Markteinführung wurden Muskel- und Skelettschmerzen während oder nach Beendigung der

Behandlung mit Imatinib beobachtet.10) Muskel- und Skelettschmerzen und ähnliche Ereignisse wurden häufiger bei CML- als bei GIST-

Patienten beobachtet.11) Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie undanderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurden tödliche Fälle berichtet.

12) Einschließlich Erythema nodosum.

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen

Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I-Studie). Das

Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankung abhängig, wobeidie Häufigkeit von Grad-3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenien(Thrombozyten < 50 x 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4- bis 6-mal höher (59-64%und 44-63% für Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie) war als bei neu diagnostizierten Patienten inder chronischen Phase (16,7% Neutrozytopenie und 8,9% Thrombozytopenie). Bei neu diagnostizierten

Patienten in der chronischen Phase der CML wurden eine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/l)und Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Diemittlere Dauer der Neutrozytopenie und Thrombozytopenie betrug 2-3 bzw. 3-4 Wochen und konnte im

Allgemeinen durch eine Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Imatinib beherrschtwerden. In seltenen Fällen war jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei Kindernmit CML waren die am häufigsten beobachteten Toxizitäten Grad-3- oder Grad-4-Zytopenieneinschließlich Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Im Allgemeinen treten diese

Nebenwirkungen innerhalb der ersten paar Monate der Therapie auf.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4% bzw. 0,7%der Fälle eine Grad-3- oder Grad-4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigen dieser

Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestanden haben. Eine

Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten beobachtet und eine Grad-3-

Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad-4-Thrombozytopenie. Die

Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allem in den ersten 6 Wochen der

Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.

Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5%) und des Bilirubins auf(< 1%). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar (diemediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1% der CML-Patienten musstedie Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei GIST-

Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung (Alaninaminotransferase) Grad 3oder 4 und in 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung (Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet.

Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als 3% der Fälle auf.

Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet; einige dieser

Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamol eingenommen hatte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Einzelne Fälleeiner Imatinib-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literatur berichtet. Im

Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete symptomatische Behandlungdurchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälle als 'verbessert“ oder'wiederhergestellt“ berichtet. Folgende Ereignisse wurden für unterschiedliche Dosisbereiche berichtet:

Erwachsene1200 mg bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie,

Panzytopenie, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.1800 mg bis 3200 mg (bis maximal 3200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte

Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen.6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten berichtet, der Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der Neutrophilen und erhöhte

Transaminasen entwickelte.8 g bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet.

Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen, Diarrhoeund Appetitlosigkeit, und ein weiterer 3 Jahre alter Junge, der eine Dosis von 980 mg erhalten hatte,entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhoe.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlungdurchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren, ATC-

Code: L01EA01

Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der wirkungsvoll die Aktivität der Bcr-

Abl-Tyrosinkinase (TK) sowie mehrere Rezeptor-TKs hemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor(SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und

DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-

Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgängeinhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.

Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von Bcr-Abl auf derzellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt. In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen

Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML oder akuter lymphatischer

Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.

In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-

Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor,

PDGF), PDGF-R, und des Rezeptors für Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-Kit, und inhibiert

PDGF-vermittelte zelluläre Reaktionen. In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert Apoptosevon GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-

Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinenoder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und

DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors unddurch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.

Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechratenund dem progressionsfreien Überleben. Außer bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phaseliegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil wie eine Verbesserung der

Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.

Drei große internationale, offene und nicht kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei Patientenmit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. in der Blastenkriseoder in der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten mit anderen Ph+-Leukämien oder bei Patienten miteiner CML in der chronischen Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene Interferon-alpha(IFN)-

Therapie versagte. Eine große offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studiewurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Darüber hinaus wurden Kinder inzwei Phase-I-Studien und einer Phase II-Studie behandelt.

In allen klinischen Studien waren 38-40 % der Patienten ≥ 60 Jahre und 10-12 % der Patienten ≥ 70 Jahrealt.

Diese Phase-III-Studie an Erwachsenen verglich die Behandlung von Imatinib allein mit der Kombinationaus Interferon-alpha (IFN) plus Cytarabin (Ara-C). Patienten, die keine Remission (keine komplettehämatologische Remission [CHR] nach 6 Monaten, erhöhte Leukozytenzahl [WBC], keine gutezytogenetische Remission [MCyR] nach 24 Monaten), Verlust der Remission (Verlust CHR oder MCyR)oder schwere Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung zeigten, konnten in den alternativen

Behandlungsarm wechseln. Im Imatinib-Arm wurden die Patienten mit 400 mg täglich behandelt. Im IFN-

Arm wurden die Patienten mit einer Zieldosierung von 5 Mio IU/m2/Tag subkutan verabreichtem IFN in

Kombination mit subkutan verabreichtem Ara-C in einer Dosierung von 20 mg/m2/Tag über10 Tage/Monat behandelt.

Insgesamt wurden 1.106 Patienten randomisiert, 553 in jeden Arm. Die beiden Arme waren hinsichtlichder Ausgangsprofile der Patienten gut ausbalanciert. Das Alter betrug im Median 51 Jahre (18-70 Jahre),wobei 21,9 % ≥ 60 Jahre waren. 59 % waren männlich und 41 % weiblich; 89,9 % waren Kaukasier und4,7 % Farbige. Sieben Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Dauer bei der First-

Line-Therapie 82 Monate im Imatinib-Arm bzw. 8 Monate im IFNArm. Die mediane Dauer bei der

Second-Line-Therapie mit Imatinib betrug 64 Monate. Bei Patienten unter First-Line-Therapie mit

Imatinib lag die durchschnittlich verabreichte Tagesdosis insgesamt bei 406 ± 76 mg. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben. Progression wurde definiert alseines der folgenden Ereignisse: Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise, Tod, Verlust der

CHR oder MCyR oder, bei Patienten, die keine CHR erreichten, ein Anstieg der Leukozytenzahl trotzgeeigneter therapeutischer Maßnahmen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte sind gute zytogenetische

Remission, hämatologische Remission, molekulare Remission (Ermittlung der minimalen residualen

Erkrankung), Zeit bis zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise und Überlebenszeit. Die Ansprechratensind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Ansprechraten in der Studie mit neu diagnostizierter CML (84-Monatsdaten)

Imatinib IFN+Ara-C(Höchste Ansprechraten) n=553 n=553

Hämatologische Remission

CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)*[95 %-KI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %, 60,8 %]

Zytogenetische Remission

Gute CyR n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)*[95 %-KI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %, 27,1 %]

Komplette CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)*

Partielle CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %)

Molekulare Remission**

Gute Remission nach 12 Monaten (%) 153/305=50.2 % 8/83=9,6 %

Gute Remission nach 24 Monaten (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %

Gute Remission nach 84 Monaten (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %

* p< 0,001, Fischers exakter Test

** Prozentangaben zur molekularen Remission basieren auf den verfügbaren Proben

Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):

Leukozyten < 10 x 109/l, Thrombozyten < 450 x 109/l, Myelozyten + Metamyelozyten < 5 % im Blut,keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile < 20 %, keine extramedulläre Beteiligung

Kriterien für die zytogenetische Remission: Komplett: 0 % Ph+-Metaphasen, partiell: 1-35 %, gering(36-65 %) oder minimal (66-95 %). Eine gute Remission (0-35 %) beinhaltet sowohl komplette alsauch partielle Remission.

Kriterien für eine gute molekulare Remission: Reduktion der Bcr-Abl-Transkripte im peripheren Blut≥ 3 log-Stufen (gemessen mit real-time quantitativer reverser Transkriptase-PCR) im Vergleich zumstandardisierten Ausgangswert.

Die Raten für die komplette hämatologische Remission, gute zytogenetische Remission und komplettezytogenetische Remission unter First-Line-Therapie wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Dazu wurde ein Nichtansprechen zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zensiert. Die geschätztenkumulativen Ansprechraten für die First-Line-Therapie mit Imatinib unter Verwendung dieser Methodeverbesserten sich im Zeitraum zwischen 12 Monaten und 84 Monaten der Therapie folgendermaßen: CHRvon 96,4 % auf 98,4 % und CCyR von 69,5 % auf 87,2 %.

Nach 7 Jahren Follow-up sind im Imatinib-Arm 93 (16,8 %) Progressionsereignisse aufgetreten:37 (6,7%) betrafen die Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise, 31 (5,6 %) den Verlust der

MCyR, 15 (2,7 %) den Verlust der CHR oder einen Anstieg der Leukozytenzahl und 10 (1,8 %) CML-unabhängige Todesfälle. Dagegen gab es im IFN + Ara-C-Arm 165 (29,8 %) Ereignisse, von denen130 unter First-Line-Therapie mit IFN + Ara-C aufgetreten sind.

Der geschätzte Anteil von Patienten ohne Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nach84 Monaten war signifikant höher im Imatinib-Arm im Vergleich zum IFN-Arm (92,5 % versus 85,1 %,p < 0,001). Die jährliche Progressionsrate in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nahm im

Therapieverlauf ab und betrug im vierten und fünften Jahr weniger als jährlich 1 %. Der geschätzte Anteilvon progressionsfrei Überlebenden nach 84 Monaten betrug 81,2 % im Imatinib-Arm und 60,6 % im

Kontrollarm (p < 0,001). Die jährlichen Progressionsraten für jede Art der Progression nahmen ebenso bei

Imatinib im zeitlichen Verlauf ab.

Insgesamt starben 71 (12,8 %) Patienten im Imatinib-Arm und 85 (15,4 %) Patienten im IFN + Ara-

CArm. Nach 84 Monaten betrug das geschätzte Gesamtüberleben 86,4 % (83, 90) im randomisierten

Imatinib-Arm versus 83,3 % (80, 87) im IFN + Ara-C-Arm (p=0,073, log-rank-Test). Dieser Time-to-event-Endpunkt wird durch die hohe Rate an Therapiewechseln von IFN + Ara-C zu Imatinib starkbeeinflusst. Der Einfluss der Imatinib-Behandlung auf das Überleben bei neu diagnostizierter CML in derchronischen Phase wurde weiterhin in einem retrospektiven Vergleich der oben berichteten Imatinib-

Daten mit den Primärdaten aus einer anderen Phase-III-Studie untersucht, in der IFN + Ara-C (n=325) ineinem identischen Therapieregime eingesetzt wurde. In dieser retrospektiven Analyse wurde die

Überlegenheit von Imatinib gegenüber IFN + Ara-C in Bezug auf das Gesamtüberleben gezeigt (p <0,001); innerhalb von 42 Monaten sind 47 (8,5 %) Imatinib-Patienten und 63 (19,4 %) IFN + Ara-C-

Patienten gestorben.

Das Ausmaß der zytogenetischen Remission und des molekularen Ansprechens hat einen deutlichen

Einfluss auf die Langzeitergebnisse bei Imatinib-Patienten. Geschätzte 96 % (93 %) der Patienten, dieinnerhalb von 12 Monaten eine CCyR (PCyR) erreicht hatten, zeigten nach 84 Monaten keine Progressionin die akzelerierte Phase/Blastenkrise. Dagegen waren nur 81 % der Patienten, die innerhalb von12 Monaten eine MCyR zeigten, nach 84 Monaten ohne Progression in die fortgeschrittene CML(p < 0,001 insgesamt, p=0,25 zwischen CCyR und PCyR). Für Patienten mit einer Reduktion der Bcr-Abl-

Transkripte von mindestens 3 Logarithmen nach 12 Monaten betrug die Wahrscheinlichkeit,progressionsfrei in die akzelerierte Phase/Blastenkrise zu bleiben, 99 % nach 84 Monaten. Ähnliche

Ergebnisse wurden auf der Basis einer Landmark-Analyse zum Zeitpunkt nach 18 Monaten gefunden.

In dieser Studie waren Dosissteigerungen von 400 mg auf 600 mg täglich und dann von 600 mg auf800 mg täglich erlaubt. Nach einem Follow-up von 42 Monaten trat bei 11 Patienten ein innerhalb von4 Wochen bestätigter Verlust der zytogenetischen Remission auf. Von diesen 11 Patienten wurde bei4 Patienten die Dosis auf 800 mg täglich gesteigert. Bei 2 von diesen trat erneut eine zytogenetische

Remission auf (bei einem partiell und bei einem komplett, wobei letzterer auch eine molekulare

Remission erreichte), während von den 7 Patienten ohne Dosiserhöhung nur bei einem erneut einekomplette zytogenetische Remission auftrat. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen war bei den40 Patienten, bei denen die Dosis auf 800 mg täglich erhöht wurde, größer im Vergleich zur

Patientenpopulation vor der Dosiserhöhung (n = 551). Zu den häufigeren Nebenwirkungen zähltengastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis und Transaminasen- oder Bilirubinerhöhungen. Andere

Nebenwirkungen wurden mit geringerer oder gleicher Häufigkeit berichtet.

Chronische Phase, nach Interferon-Versagen532 erwachsene Patienten wurden mit einer Startdosis von 400 mg behandelt. Die Patienten verteilten sichauf nachfolgend genannte drei Hauptgruppen:

Keine Verbesserung des hämatologischen Befundes (29 %), keine Verbesserung des zytogenetischen

Befundes (35 %) oder Intoleranz gegenüber Interferon (36 %). Die Patienten waren vorher im Medianüber 14 Monate mit einer IFN-Therapie von ≥ 25 x 106 IU/Woche behandelt worden und befanden sichalle mit einem medianen Zeitabstand von 32 Monaten nach Diagnosestellung in der späten chronischen

Phase. Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war das Ausmaß der guten zytogenetischen

Remission ('major cytogenetic response“, komplette plus partielle Remission, 0 bis 35 % Ph+-

Metaphasen im Knochenmark).

In dieser Studie wiesen 65 % der Patienten eine gute zytogenetische Remission auf, die bei 53 %(bestätigt43 %) der Patienten komplett war (vgl. Tabelle 3). Eine komplette hämatologische Remission wurde bei95 % der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase235 erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase wurden in die Studie eingeschlossen. Die ersten77 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt, umhöhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden 158 Patienten begannen die Behandlung mit600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplettehämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar (Verschwinden der Blasten aus

Knochenmark und Blut, jedoch keine komplette hämatologische Rekonstitution) oder Wiedereintritt in diechronische Phase der CML. Bei 71,5 % der Patienten konnte eine hämatologische Remissionnachgewiesen werden (vgl. Tabelle 3). Als wichtiges Ergebnis zeigte sich bei 27,7 % der Patienten aucheine gute zytogenetische Remission, die bei 20,4 % (bestätigt 16 %) der Patienten komplett war. Bei den

Patienten, die mit 600 mg behandelt wurden, betragen die gegenwärtigen Schätzungen für ein medianesprogressionsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben 22,9 bzw. 42,5 Monate.

Myeloische Blastenkrise260 Patienten in der myeloischen Blastenkrise wurden in die Studie eingeschlossen. 95 (37%) waren miteiner Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden('vorbehandelte Patienten“), 165 (63%) der Patienten nicht ('nicht vorbehandelte Patienten“). Die ersten37 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt, umhöhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden 223 Patienten begannen die Behandlung mit600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplettehämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar oder Wiedereintritt in die chronische

Phase der CML. Es wurden die gleichen Kriterien wie in der Studie mit Patienten in der akzelerierten

Phase angewendet. Bei dieser Studie zeigten 31% der Patienten eine hämatologische Remission (36% beiden nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Das Ausmaß der

Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33%) als bei den mit 400 mgbehandelten Patienten (16%, p=0,0220). Bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten

Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenommen (n=10). Die hämatologische

Remissionsrate betrug 70% mit einer 2-3-monatigen Ansprechdauer.

Tabelle 3 Ansprechraten in den CML-Studien an Erwachsenen

Studie 0110 Studie 0109 Studie 010237-Monatsdaten 40,5-Monatsdaten 38-Monatsdaten

Chronische Phase, Akzelerierte Phase Myeloische

IFN-Versagen (n=235) Blastenkrise(n=532) (n=260)% der Patienten (KI95 %)

Hämatologische Remission1 95 % (92,3-96,3) 71 % (65,3-77,2) 31 % (25,2-36,8)

Komplettee hämatologische 95 % 42 % 8 %

Remission (CHR)

Keine Leukämie mehr Nicht zutreffend 12 % 5 %nachweisbar (NEL)

Wiedereintritt in die Nicht zutreffend 17 % 18 %chronische Phase

Gute z ytogenetische Remission2 65 % (61,2-69,5) 28 % (22,0-33,9) 15 % (11,2-20,4)

Komplett 53 % 20 % 7 %(Bestätigt3) [95 %-KI] (43 %) [38,6-47,2] (16 %) [11,3-21,0] (2 %) [0,6-4,4]

Partiell 12 % 7 % 8 %1Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):

CHR: Studie 0110: Leukozyten < 10 x 109/l, Thrombozyten < 450 x 109/l, Myelozyten +

Metamyelozyten < 5 % im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile < 20 %,keine extramedulläre Beteiligung. Studien 0102 und 0109: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozyten≥ 100 x 109/l, keine Blasten im Blut, Blasten im Knochenmark < 5 % und keine extramedulläre

Erkrankung.]

NEL Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC ≥ 1 x 109/l und Thrombozyten ≥ 20 x 109/l(nur Studien 0102 und 0109).

RTC < 15 % Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, < 30 % Blasten und Promyelozyten im

Knochenmark und peripheren Blut, < 20% Basophile im peripheren Blut, keine andereextramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber (nur 0102 und 0109).

2Kriterien für die zytogenetische Remission:

Eine gute Remission beinhaltet sowohl komplette als auch partielle Remission. Komplett: 0 % Ph+-

Metaphasen, partiell: 1-35 %.3Eine komplette zytogenetische Remission wurde durch eine zweite zytogenetische Untersuchung des

Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen

Knochenmarkuntersuchung durchgeführt wurde.

Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase (n = 11) oder CML in der

Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n = 15) wurden in eine Dosis-

Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensiv vorbehandelter

Patienten, von denen 46% zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73% eine Chemotherapie mitmehreren Wirkstoffen erhalten hatten. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von260 mg/m2/Tag (n = 5), 340 mg/m2/Tag (n = 9), 440 mg/m2/Tag (n = 7) und 570 mg/m2/Tag (n = 5)behandelt. Unter den 9 Patienten mit CML in der chronischen Phase und verfügbaren zytogenetischen

Daten erreichten 4 (44%) bzw. 3 (33%) eine komplette bzw. partielle zytogenetische Remission, was einer

Rate von 77% guter zytogenetischer Remission entspricht.

Insgesamt 51 Kinder mit neu diagnostizierter und unbehandelter CML in der chronischen Phase wurden ineine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden bei

Abwesenheit einer dosislimitierenden Toxizität ununterbrochen mit 340 mg/m2/Tag Imatinib behandelt.

Die Behandlung mit Imatinib induziert bei neu diagnostizierten Kindern mit CML ein rasches Ansprechenmit einer kompletten hämatologischen Ansprechrate von 78% nach 8-wöchiger Therapie. Die hohekomplette hämatologische Ansprechrate geht mit der Entwicklung einer kompletten zytogenetischen

Ansprechrate (CCR) in Höhe von 65% einher. Dies ist vergleichbar mit den Ergebnissen, die bei

Erwachsenen beobachtet wurden. Zusätzlich wurde bei 16% ein partielles zytogenetisches Ansprechenbeobachtet, was insgesamt einer guten zytogenetischen Remissionsrate von 81% entspricht. Die Mehrheitder Patienten, die eine CCR erreichten, entwickelten die CCR innerhalb von 3 bis 10 Monaten mit einermedianen Zeit bis zum Ansprechen von 5,6 Monaten, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Philadelphia-Chromosom(bcr-abl-Translokation)-positiver chronischer myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib vs. chemotherapieinduzierter Behandlung bei 55 neudiagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter erzeugte die Imatinib-Monotherapie einesignifikant höhere komplette hämatologische Ansprechrate als die Chemotherapie (96,3% vs. 50%;p = 0,0001). Wenn Imatinib im Rahmen einer Notfalltherapie bei Patienten, die nicht oder nur schlecht aufdie Chemotherapie ansprachen, gegeben wurde, resultierte dies bei 9 von 11 Patienten (81,8%) in einemkompletten hämatologischen Ansprechen. Die klinische Wirkung war nach zweiwöchiger Therapie beiden Imatinib-Patienten mit einer stärkeren Reduktion von bcr-abl-Transkripten verbunden als im

Chemotherapie-Arm (p = 0,02). Nachdem alle Patienten Imatinib und eine Konsolidierungschemotherapie(siehe Tabelle 4) nach Induktion erhielten, waren die Werte der bcr-abl-Transkripte nach 8 Wochen inbeiden Armen identisch. Wie auf Grund des Studiendesigns erwartet, wurden keine Unterschiede bei der

Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder dem Gesamtüberleben beobachtet, obwohl

Patienten mit komplettem molekularen Ansprechen und bleibender minimaler Resterkrankung einbesseres Ergebnis sowohl im Hinblick auf die Remissionsdauer (p = 0,01) als auch auf das krankheitsfreie

Überleben (p = 0,02) zeigten.

Die Ergebnisse, die in einer Population von 211 neu diagnostizierten Ph+ ALL-Patienten in vierunkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) beobachtet wurden, stimmenmit den oben beschriebenen Ergebnissen überein. Die Kombination von Imatinib mitchemotherapeutischer Induktion (siehe Tabelle 4) resultierte in einer kompletten hämatologischen

Ansprechrate von 93% (147 von 158 auswertbaren Patienten) und in einer guten zytogenetischen

Ansprechrate von 90% (19 von 21 auswertbaren Patienten). Die komplette molekulare Ansprechratebetrug 48% (49 von 102 auswertbaren Patienten). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das

Gesamtüberleben (OS) überschritten konstant 1 Jahr und waren der historischen Kontrolle in zwei Studien(AJP01 und AUS01) überlegen (DFS: p < 0,001; OS: p < 0,0001).

Tabelle 4 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib

Studie ADE10

Vorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., Tage 3, 4, 5;

MTX 12 mg intrathekal, Tag 1

Remissionsinduktion DEX 10 mg/m2 oral, Tage 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., Tage 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), Tage 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) Tag 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., Tage 22-25, 29-32

Konsolidierungstherapie I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), Tage 1, 15;6-MP 25 mg/m2 oral, Tage 1-20

Konsolidierungstherapie II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5;

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5

Studie AAU02

Induktionstherapie (de novo Ph+ ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., Tage 1-3, 15-16;

VCR 2 mg Gesamtdosis i.v., Tage 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m2 i.v., Tage 1, 8;

Prednison 60 mg/m2 oral, Tage 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, Tage 1-28;

MTX 15 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22

Konsolidierung (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), Tage 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. Tage 3-5;

MTX 15 mg intrathekal, Tag 1;

Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tag 1

Studie ADE04

Vorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., Tage 3-5;

MTX 15 mg intrathekal, Tag 1

Induktionstherapie I DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

VCR 2 mg i.v., Tage 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., Tage 6-7, 13-14

Induktionstherapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), Tage 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 oral, Tage 26-46

Konsolidierungstherapie DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

Vindesin 3 mg/m2 i.v., Tag 1;

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1;

Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) Tage 4-5;

Ara-C 2x2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), Tag 5

Studie AJP01

Induktionstherapie CP 1,2 g/m i.v. (3 h), Tag 1;

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tag 1-3;

Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., Tage 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m2/Tag oral

Konsolidierungstherapie Alternierender Chemotherapiezyklus: Hochdosis-

Chemotherapie mit MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, und

Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), Tage 2-3, über 4 Zyklen

Erhaltung VCR 1,3 g/m2 i.v., Tag 1;

Prednisolon 60 mg/m2 oral, Tage 1-5

Studie AUS01

Induktions-Konsolidierungstherapie Hyper-CVAD-Regime: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h),

Tage 1-3;

Vincristin 2 mg i.v., Tage 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), Tag 4;

DEX 40 mg/Tag an den Tagen 1-4 und 11-14, alternierendmit MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,q 12 h), Tage 2-3 (insgesamt 8 Zyklen)

Erhaltung VCR 2 mg i.v. monatlich über 13 Monate;

Prednisolon 200 mg oral, 5 Tage pro Monat über13 Monate

Alle Behandlungsregime schließen die Gabe von Steroiden zur ZNS-Prophylaxe ein.

Ara-C: Cytosinarabinosid; CP: Cyclophosphamid; DEX: Dexamethason; MTX: Methotrexat; 6-MP:6-Mercaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: Vincristin; IDA: Idarubicin; i.v.: intravenös

In der Studie I2301 wurde eine Gesamtanzahl von 93 Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen

Patienten (im Alter von 1 bis 22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische, sequenzielle, nicht-randomisierte Phase-III-Kohortenstudie eingeschlossen und nach einer Induktions-Phase mit Imatinib(340 mg/m²/Tag) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie behandelt. Imatinib wurde in den

Kohorten 1 bis 5 intermittierend mit ansteigender Dauer und zunehmend früherem Behandlungsstart von

Kohorte zu Kohorte verabreicht. Kohorte 1 erhielt Imatinib in der niedrigsten und Kohorte 5 in derhöchsten Intensität (längste Dauer in Tagen mit kontinuierlicher täglicher Dosierung mit Imatinib währenddes ersten Chemotherapie-Zyklus). Die kontinuierliche tägliche Gabe von Imatinib bei Patienten aus

Kohorte 5 (n=50) in Kombination mit einer Chemotherapie in der frühen Behandlungsphase verbessertedie Ereignis-freie Überlebenszeit (EFS) über 4 Jahre, verglichen mit historischen Kontrollen (n=120), dieeine Standardchemotherapie ohne Imatinib erhielten (entspricht 69,6% vs. 31,6%). Das geschätzte 4-

Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten in Kohorte 5 lag bei 83,6% verglichen mit 44,8% bei denhistorischen Kontrollen. 20 von 50 (40%) Patienten in Kohorte 5 bekamen hämatopoetische

Stammzelltransplantationen.

Tabelle 5 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib in der Studie

I2301

Konsolidierungsblock 1 VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1-5(3 Wochen) Ifosfamid (1,8 g/m2/Tag, i.v.): Tage 1-5

MESNA (360 mg/m2/Dosis q3h, x 8 Dosen/Tag, i.v.): Tage 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 6-15 oder bis ANC > 1500 post nadiri.th. Methotrexat (alters-angepasst): Tag 1 AUSSCHLIESSLICH

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tag 8, 15

Konsolidierungsblock 2 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag 1(3 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tag 1

ARA-C (3 g/m2/Dosis q 12 h x 4, i.v.): Tage 2 und 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 4-13 oder bis ANC > 1500 post nadir

Reinduktionsblock 1 VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8, und 15(3 Wochen) DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und 2

CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und 4

PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 15

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-21

Intensivierungsblock 1 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und 15(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und 17

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 22

VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, 44

L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag 44

Reinduktionsblock 2 VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8 und 15(3 Wochen) DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und 2

CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und 4

PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 15

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-21

Intensivierungsblock 2 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und 15(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und 17

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 22

VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, 44

L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag 44

Erhaltung MTX (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag 1(8-Wochenzyklen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x 6

Zyklen 1-4 Dosen)iii: Tage 2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, i.v.): Tage 1, 29

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 8-28

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, i.v.): Tage 29-33

CPM (300 mg/m2, i.v.): Tage 29-33

MESNA i.v. Tage 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 34-43

Erhaltung Kraniale Bestrahlung (nur Block 5)(8-Wochenzyklen) 12 Gy in 8 Fraktionen für alle Patienten mit CNS1 und CNS2 bei der

Zyklus 5 Diagnose18 Gy in 10 Fraktionen für Patienten mit CNS3 bei der Diagnose

VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 29

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 11-56 (Zurückhalten von 6-MP währendder Tage 6-10 mit kranialer Bestrahlung beginnend an Tag 1 von Zyklus 5.

Beginn mit 6-MP am ersten Tag nach Beendigung der kranialen

Bestrahlung.)

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Erhaltung VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 29(8-Wochenzyklen) DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-33

Zyklen 6-12 6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-56

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor, VP-16 = Etoposid, MTX = Methotrexat, i.v. =intravenös, s.c. = subkutan, i.th. = intrathekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulär, ARA-C = Cytarabin, CPM= Cyclophosphamid, VCR = Vincristin, DEX = Dexamethason, DAUN = Daunorubicin, 6-MP = 6-

Mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-Asparaginase, PEG-ASP = PEG Asparaginase, MESNA= Natrium-2-mercapto-ethansulfonat, iii= oder bis MTX-Spiegel < 0,1 µM ist, q6h = alle 6 Stunden, Gy= Gray

Die Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II/III-Studie, die 128 Patienten (1bis < 18 Jahren) einschloss, die mit Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

Sicherheitsdaten dieser Studie scheinen in Einklang mit dem Sicherheitsprofil von Imatinib bei Patientenmit Ph+ ALL zu sein.

Die Anwendung von Imatinib als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALLergab bei 53 von 411 Patienten, die hinsichtlich eines Ansprechens auswertbar waren, einehämatologische Ansprechrate von 30% (9% komplettes Ansprechen) und eine gute zytogenetische

Ansprechrate von 23%. (Von den 411 Patienten wurden 353 in einem 'expanded access program“ ohne

Sammlung der primären Ansprechdaten behandelt.) Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Erkrankung reichte bei der Gesamtpopulation von 411 Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALLvon 2,6 bis 3,1 Monaten, und das mediane Gesamtüberleben bei den 401 auswertbaren Patienten reichtevon 4,9 bis 9 Monaten. Die Daten waren ähnlich, wenn bei einer Re-Analyse nur Patienten eingeschlossenwurden, die 55 Jahre oder älter waren.

Erfahrungen mit Imatinib in dieser Indikation sind sehr begrenzt. Sie beruhen auf den hämatologischenund zytogenetischen Ansprechraten. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen klinischen Nutzen oderein verlängertes Überleben zeigen. Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225)durchgeführt, in der Imatinib bei Patienten mit verschiedenen lebensbedrohlichen Erkrankungen in

Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In diese Studie waren7 Patienten mit MDS/MPD eingeschlossen, die mit täglich 400 mg Imatinib behandelt wurden. Drei

Patienten hatten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und ein Patient eine partiellehämatologische Remission (PHR). Zum Zeitpunkt der ursprünglichen Analyse entwickelten drei von vier

Patienten mit entdeckter PDGFR-Genumlagerung eine hämatologische Remission (2 CHR und 1 PHR).

Das Alter dieser Patienten betrug 20 bis 72 Jahre.

Es wurde eine Beobachtungsstudie in Form eines Registers (Studie L2401) durchgeführt, um

Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasien mit

PDGFR-β-Umlagerung leiden und mit Imatinib behandelt wurden, zu sammeln. Die 23 Patienten, die indas Register aufgenommen wurden, erhielten im Median eine Tagesdosis von 264 mg (Spanne: 100 bis400 mg) über eine mediane Zeitdauer von 7,2 Jahren (Spanne: 0,1 bis 12,7 Jahre). Wegen desbeobachtenden Charakters dieses Registers waren Daten zu hämatologischen, zytogenetischen undmolekularen Bewertungen von 22 bzw. 9 bzw. 17 der 23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unter derkonservativen Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten als 'Non-Responder“ betrachtet werden,wurde ein CHR bei 20/23 (87 %), ein CCyR bei 9/23 (39,1 %) und ein MR bei 11/23 (47,8 %) Patientenbeobachtet. Wenn die 'Response Rate“ bei Patienten mit mindestens einer validen Bewertung berechnetwurde, betrug diese für CHR 20/22 (90,9 %), für CCyR 9/9 (100 %) und für MR 11/17 (64,7 %).

Über weitere 24 Patienten mit MDS/MPD wurde in 13 Publikationen berichtet. 21 Patienten erhielten

Imatinib in einer Dosierung von täglich 400 mg, während die anderen drei Patienten niedrigere Dosenerhielten. Bei elf Patienten wurde eine PDGFR-Genumlagerung entdeckt, 9 von ihnen erzielten eine CHRund ein Patient eine PHR. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 2 und 79 Jahren. Kürzlichveröffentlichte aktualisierte Daten zu 6 dieser 11 Patienten belegen, dass all diese Patienten in derzytogenetischen Remission verblieben sind (Dauer 32-28 Monate). Dieselbe Publikation berichtete über

Langzeit-Folgedaten von 12 MDS/MPD-Patienten mit PDGFR-Genumlagerung (5 Patienten aus der

Studie B2225). Diese Patienten erhielten Imatinib über median 47 Monate (24 Tage - 60 Monate). Bei 6von diesen Patienten beträgt der Follow-up jetzt mehr als 4 Jahre. Elf Patienten erzielten eine schnelle

CHR; bei zehn verschwanden die zytogenetischen Anomalien komplett und es trat eine Verminderungoder ein Verschwinden der Fusionstranskripte ein, gemessen mittels RT-PCR. Hämatologische undzytogenetische Remissionen wurden über einen medianen Zeitraum von 49 (19-60) Monaten bzw. 47 (16-59) Monaten aufrechterhalten. Das Gesamtüberleben liegt bei 65 (25-234) Monaten seit Diagnosestellung.

Bei Gabe von Imatinib an Patienten ohne genetische Translokation wird generell keine Verbesserungerzielt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD. In 4 Publikationenwurde über 5 Patienten mit MDS/MPD in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Das

Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosierung von 50mg täglich oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten kompletteshämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinib beiverschiedenen Patientenpopulationen mit lebensbedrohenden Erkrankungen in Verbindung mit Abl-, Kit-oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In dieser Studie wurden 14 Patienten mit

HES/CEL mit täglich 100 mg bis 1.000 mg Imatinib behandelt. Weitere 162 Patienten mit HES/CEL, überdie in 35 veröffentlichten Fallberichten und Fallreihen berichtet wurde, erhielten Imatinib in Dosen vontäglich 75 mg bis 800 mg. Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 aus der Gesamtpopulation von 176

Patienten festgestellt. Bei 61 von diesen 117 Patienten wurde eine FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinaseidentifiziert. In 3 weiteren Publikationen wurden vier weitere Patienten mit HES gefunden, die ebenfalls

FIP1L1-PDGFRα-positiv waren. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase-positiven Patienten erzielteneine komplette hämatologische Remission, die über Monate anhielt (von 1+ bis 44+ Monaten, zensiertzum Berichtszeitpunkt). Wie in einer kürzlich veröffentlichten Publikation berichtet, erzielten 21 dieser 65

Patienten auch eine komplette molekulare Remission mit einem medianen Follow-up von 28 Monaten(13-67 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 25 und 72 Jahren. Zusätzlich wurden von den

Prüfern in den Fallberichten Verbesserungen in der Symptomatologie und anderen anormalen organischen

Dysfunktionen berichtet. Über Verbesserungen wurde berichtet beim Herzen, Nervensystem, Haut-/Unterhautzellgewebe, Atemwege/Brustraum/Mediastinum, Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße und

Gastrointestinaltrakt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit HES/CEL. In 3 Publikationenwurde über 3 Patienten mit HES und CEL in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen berichtet.

Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosierung von 300mg/m² täglich oder in Dosen von 200 bis 400 mg täglich gegeben. Alle Patienten zeigten kompletteshämatologisches, komplettes zytogenetisches und/oder komplettes molekulares Ansprechen.

Eine offene, randomisierte, unkontrollierte, multinationale Phase-II-Studie wurde bei Patienten mit nichtresezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) durchgeführt. Indiese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder 400 mgoder 600 mg Imatinib einmal täglich oral bis zu 36 Monate erhielten. Die Patienten hatten ein Alterzwischen 18 und 83 Jahren und die pathologische Diagnose eines Kit-positiven, malignen, nichtresezierbaren und/oder metastasierten GIST. Die Immunhistochemie wurde routinemäßig mit einem Kit-

Antikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,

Kalifornien) durchgeführt entsprechend einem Analyseprotokoll, das einen Avidin-Biotin-Peroxidase-

Komplex nach Antigen-Demaskierung verwendet.

Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte auf den objektiven Ansprechraten. Die Tumoren mussten anmindestens einer Stelle messbar sein, und die Definition der Remission beruhte auf den Kriterien der

Southwestern Oncology Group (SWOG). Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Beste Tumorremission in der Studie STIB2222 (GIST)

Beide Dosierungen (n=147)400 mg (n=73)600 mg (n=74)

Beste Remission n (%)

Komplette Remission 1 (0,7)

Partielle Remission 98 (66,7)

Unveränderter Zustand 23 (15,6)

Krankheitsprogression 18 (12,2)

Nicht auswertbar 5 (3,4)

Unbekannt 2 (1,4)

Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den 2 Dosierungen. Eine beträchtliche Zahl der

Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen unveränderten Krankheitszustand aufwiesen,erreichte bei längerer Behandlung (medianer Follow-up 31 Monate) eine partielle Remission. Die mediane

Zeit bis zur Remission betrug 13 Wochen (95%-KI 12-23). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagenbetrug bei Respondern 122 Wochen (95%-KI 106-147), während sie bei der Gesamtstudienpopulation bei84 Wochen lag (95%-KI 71-109). Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Die Kaplan-

Meier-Schätzung für das Überleben nach 36 Monaten beträgt 68 %.

In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergroup-Studie S0033) wurde die tägliche Dosis von

Imatinib auf 800 mg bei Patienten erhöht, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mgtäglich progredient waren. Die tägliche Dosis wurde bei insgesamt 103 Patienten auf 800 mg erhöht. Nachder Dosissteigerung erreichten 6 Patienten eine partielle Remission und 21 Patienten eine Stabilisierungihrer Erkrankung, entsprechend einem klinischen Gesamtnutzen von 26 %. Auf der Grundlage derverfügbaren Sicherheitsdaten scheint bei Patienten, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der Dosis auf 800 mg täglich das Sicherheitsprofil von

Imatinib nicht zu beeinflussen.

In der adjuvanten Indikation wurde Imatinib in einer multizentrischen, doppelblinden,

Placebokontrollierten Langzeit-Phase-III-Studie (Z9001), in die 773 Patienten eingeschlossen waren,untersucht. Das Alter dieser Patienten reichte von 18 bis 91 Jahren. Es wurden Patienten mithistologischer Diagnose von primären, aufgrund immunochemischer Untersuchungen Kit-Proteinexprimierenden GIST mit einer Tumorgröße von ≥ 3 cm in der maximalen Ausdehnung und mitvollständiger Resektion der primären GIST innerhalb von 14 bis 70 Tagen vor dem Einschluss in die

Studie aufgenommen. Nach der Resektion der primären GIST wurden die Patienten in einen der beiden

Studienarme randomisiert: ein Jahr lang täglich 400 mg Imatinib oder Placebo.

Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival - RFS),definiert als Zeitspanne vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Rezidivs oder des

Todeszeitpunktes, gleich welcher Ursache.

Imatinib verlängerte das RFS signifikant, wobei der 75%-Anteil rezidivfreier Patienten in der Imatinib-

Gruppe 38 Monate betrug gegenüber 20 Monate in der Placebo-Gruppe (95%-KIs 30 bis nicht schätzbarbzw. 14 bis nicht schätzbar; Hazard Ratio = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Nach einem Jahr war das

Gesamt-RFS unter Imatinib signifikant besser als unter Placebo (97,7 % vs. 82,3 %, p < 0,0001). Das

Rezidivrisiko war somit im Vergleich zu Placebo um etwa 89 % reduziert (Hazard Ratio = 0,113 [0,049-0,264].

Das Rezidivrisiko bei Patienten nach Operation der primären GIST wurde retrospektiv auf der Basis derfolgenden prognostischen Faktoren beurteilt: Tumorgröße, mitotischer Index, Tumorlokalisation. Die

Daten zum mitotischen Index waren für 556 der 713 Patienten der intent-to-treat (ITT)-Populationverfügbar. Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen nach der Risikoklassifikation des United States

National Institutes of Health (NIH) und des Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) werden in

Tabelle 7 gezeigt. In den Gruppen mit einem niedrigen und sehr niedrigen Risiko wurde kein Vorteilfestgestellt. Es wurde kein Gesamtüberlebensvorteil festgestellt.

Tabelle 7 Übersicht der RFS-Analysen der Z9001-Studie nach der NIH- und AFIP-

Risikoklassifikation

Risi- Risikostufe % Pa- Zahl der Gesamt- RFS Anteil (%)kofak- tienten Ereignisse/ Hazard-Ratio 12 Monate 24 Monatetor Zahl der (95%-KI)*

Patienten

Imatinib vs. Imatinib Imatinib

Placebo vs. vs.

Placebo Placebo

NIH Gering 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5

Intermediär 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5

Hoch 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6

AFIP Sehr gering 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0

Gering 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100

Moderat 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3

Hoch 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

* Gesamte Follow-up-Periode; NE - Nicht bestimmbar

Eine zweite multizentrische, offene Phase-III-Studie (SSG XVIII/AIO) verglich eine Behandlung mittäglich 400 mg Imatinib über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei GIST-Patienten nachchirurgischer Resektion und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser > 5 cm und Mitoserate> 5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser > 10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumorjeglicher Größe mit Mitoserate > 10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität. Insgesamt397 Patienten stimmten der Studienteilnahme zu und wurden randomisiert (199 Patienten im12-Monatsarm und 198 Patienten im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich von22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (vom Tag der Randomisierung bis zum

Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen der Randomisierung des ersten Patienten unddem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Rezidiv-freie Überleben (RFS) und wurde definiert als die Zeitvom Tag der Randomisierung bis zum Tag des Auftretens des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher

Ursache.

Die Behandlung mit Imatinib über einen Zeitraum von 36 Monaten verlängerte signifikant das RFS im

Vergleich mit 12 Monaten Behandlung (mit einer Gesamt-Hazard-Ratio (HR) = 0,46 [0,32; 0,65],p < 0,0001) (Tabelle 8, Abbildung 1).

Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Imatinib signifikant das Gesamtüberleben im

Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabelle 8,

Abbildung 2).

Eine längere Behandlungsdauer (> 36 Monate) könnte die Entstehung eines weiteren Rezidivshinauszögern. Der Einfluss dieser Erkenntnis auf das Gesamtüberleben bleibt jedoch unbekannt.

Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.

Die Behandlung mit Imatinib über einen Zeitraum von 36 Monaten war in der ITT-Analyse, das heißtunter Auswertung der gesamten Studienpopulation, der Behandlung über einen Zeitraum von 12 Monatenüberlegen. In einer geplanten Subgruppenanalyse nach Mutationstyp lag die HR für RFS bei 0,35[95%-KI: 0,22; 0,56] für eine 36-monatige Behandlung für Patienten mit Exon-11-Mutation. Wegen dergeringen Anzahl an beobachteten Ereignissen können keine Rückschlüsse auf andere, weniger häufigauftretende Mutationssubgruppen gezogen werden.

Tabelle 8 12-monatige und 36-monatige Behandlung mit Imatinib (SSGXVIII/AIO-Studie)12-monatige Behandlung 36-monatige Behandlung

RFS % (KI) % (KI)12 Monate 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)24 Monate 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)36 Monate 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)48 Monate 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)60 Monate 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)

Überleben36 Monate 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)48 Monate 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)60 Monate 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzung für den primären Endpunkt Rezidiv-freies Überleben(ITT-Population)

P < 0,0001

Hazard Ratio 0,46(95%-KI, 0,32-0,65)

N Ereig. Zens.—— (1) Imatinib 12 Monate: 199 84 115

- ---- (2) Imatinib 36 Monate: 198 50 148│││ zensierte Beobachtungen

Überlebenszeit in Monaten

Patienten mit Risiko: Ereignisse(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben (ITT-Population)

P = 0,019

Hazard Ratio 0,45(95%-KI, 0,22-0,89)

N Ereig. Zens.—— (1) Imatinib 12 Monate: 199 25 174

- ---- (2) Imatinib 36 Monate: 198 12 186│││ zensierte Beobachtungen

Überlebenszeit in Monaten

Patienten mit Risiko: Ereignisse(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit c-Kit positivem GIST. In7 Publikationen wurde über 17 Patienten mit GIST (mit oder ohne Kit und PDGFR-Mutationen) berichtet.

Das Alter dieser Patienten reichte von 8 bis 18 Jahren und Imatinib wurde in Dosen von 300 bis 800 mgtäglich sowohl in der Adjuvanz als auch in der metastasierten Situation gegeben. Für die Mehrheit der

Wahrscheinlichkeit für Gesamtüberleben Wahrscheinlichkeit für Rezidiv-freies Überlebenpädiatrischen Patienten, die gegen GIST behandelt wurden, fehlten Daten hinsichtlich c-Kit oder PDGFR-

Mutationen, die zu verschiedenen klinischen Ergebnissen geführt haben könnten.

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DFSPdurchgeführt, die mit täglich 800 mg Imatinib behandelt wurden. Das Alter der DFSP-Patienten betrug 23-75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mit lokalen Rezidiven nachinitialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch weitere chirurgische Resektionenbeurteilt. Der primäre Wirksamkeitsnachweis beruhte auf objektiven Ansprechraten. Von den 12eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und 8 teilweise. Drei der Patienten mitteilweisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation als krankheitsfrei eingestuft. Die mediane

Behandlungsdauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate bei einer maximalen Behandlungsdauer von24,3 Monaten. Über weitere 6 DFSP-Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5publizierten Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug 18 Monate bis 49 Jahre. Die erwachsenen Patienten,über die in der publizierten Literatur berichtet wird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1

Fall) Imatinib behandelt. Fünf Patienten sprachen an, 3 vollständig und 2 teilweise. Die mediane

Behandlungsdauer lag in der publizierten Literatur zwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten. Die

Translokation t(17:22)[(q22:q13)] oder ihr Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die

Imatinib-Behandlung ansprachen, vorhanden.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen mit DFSP. In 3 Publikationen wurdeüber 5 Patienten mit DFSP und PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Die Altersspanne dieser Patientenreichte vom Neugeborenen bis 14 Jahre und Imatinib wurde in einer Dosierung von 50 mg täglich oder in

Dosen von 400 bis 520 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten teilweises und/oder komplettes

Ansprechen.

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg untersucht. Eswurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag 7 oder 28 untersucht, an denendie Gleichgewichtskonzentrationen (Steady-State) erreicht wurden.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Imatinib beträgt 98%. Nach einer oralen Dosis fand sich einehohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib. Nach Gabe mit einerfettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustandgeringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einergeringen Reduktion der AUC (7,4%). Der Einfluss eines vorhergehenden gastrointestinalen Eingriffs aufdie Resorption des Wirkstoffs wurde nicht untersucht.

Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die

Plasmaproteinbindung etwa 95%, hauptsächlich gebunden an Albumin und alpha-saures Glykoprotein undmit nur geringer Bindung an Lipoprotein.

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat,welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses

Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Imatinib. Die Plasmaproteinbindung des N-demethylierten

Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.

Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65% der zirkulierenden Radioaktivität(AUC0-48h) aus. Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahl von

Nebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450-Enzym für die

Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen (Paracetamol,

Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol, Hydroxyharnstoff,

Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 µM) und Fluconazol (IC50 118 µM) eine

Hemmung des Imatinibmetabolismus, die möglicherweise klinische Relevanz hat.

Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9, CYP2D6und CYP3A4/5. Die Ki-Werte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw. 7,9 µmol/l. Diemaximalen Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen bei Patienten zwischen 2 und 4 µmol/l. Von daherist eine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismus von gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib interferierte nicht mit der Biotransformation von 5-

Fluorouracil, aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) den

Metabolismus von Paclitaxel. Dieser Ki-Wert ist weit höher als der erwartete Plasmaspiegel von Imatinibbei Patienten. Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von entweder 5-Fluorouracil oder

Paclitaxel und Imatinib zu erwarten.

Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach einer oralen Gabe von 14C-markiertem

Imatinib werden etwa 81% der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin(13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% inden Fäzes), der Rest sind Metaboliten.

Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden. Dies weist daraufhin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereichvon 25-1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab nach wiederholter

Gabe von Imatinib keine Veränderungen der Kinetik und die Akkumulation betrug nach einmal täglicher

Anwendung im Gleichgewichtszustand (Steady-State) das 1,5-2,5-fache.

Bei GIST-Patienten war die Exposition im Steady-State 1,5fach höher als bei CML-Patienten bei gleicher

Dosierung (400 mg täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer

Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), dieeinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige

Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance (CL/f).

Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Beidieser Patientenpopulation können Lebermetastasen möglicherweise zu Leberinsuffizienz und reduzierter

Metabolisierung führen.

Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des Altersauf das Verteilungsvolumen (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre alt). Diese Veränderung scheintklinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Clearance von Imatinib zeigtsich darin, dass bei einem Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance von 8,5 l/h erwartet werden kann,während bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt. Diese Veränderungenbegründen keine Dosisanpassung nach kg Körpergewicht. Es gibt keinen geschlechtspezifischen Einflussauf die Kinetik von Imatinib.

Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei

Kindern nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei den Kindern führten Dosierungen von 260 bzw.340 mg/m2/Tag zu einer vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen.

Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/Tagresultierte in einer 1,7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.

Basierend auf der gepoolten Analyse der Populationspharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten mithämatologischen Erkrankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Erkrankungen, die mit

Imatinib behandelt werden) steigt die Clearance von Imatinib mit zunehmender Körperoberfläche (BSA).

Nach der Korrektur des BSA-Effekts haben andere demographische Faktoren wie Alter, Körpergewichtund Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Exposition von Imatinib. Die

Analyse bestätigte, dass die Exposition von Imatinib bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich260 mg/m² (täglich nicht mehr als 400 mg) oder einmal täglich 340 mg/m² (täglich nicht mehr als 600 mg)erhielten, vergleichbar war mit der von erwachsenen Patienten, die einmal täglich 400 mg oder 600 mg

Imatinib erhielten.

Imatinib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nieren ausgeschieden.

Patienten mit leichter und mäßiger Niereninsuffizienz scheinen eine höhere Plasmaexposition zu haben als

Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Anstieg ist etwa 1,5- bis 2-fach, entsprechend einem1,5-fachen Anstieg von AGP im Plasma, an das Imatinib stark bindet. Die Clearance von ungebundenem

Imatinib ist wahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mitnormaler Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen unbedeutenden Eliminationsweg für

Imatinib darstellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle Variabilitätzeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß von

Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht an (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchenuntersucht.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßigehämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarkseinhergingen.

Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der Transaminasen undgeringe Abnahmen von Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der Albuminspiegel wurden inbeiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber wurden keine histopathologischen Veränderungengefunden. Schwere Lebertoxizität mit erhöhten Leberenzymen, Leberzellnekrose, Gallengangsnekroseund Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet.

Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und einer tubulären Nekrosewurde bei Affen nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte (BUN) und

Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden. Bei Ratten wurde eine Hyperplasie des

Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg in einer 13-

Wochenstudie ohne Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte Rateopportunistischer Infektionen trat unter chronischer Imatinib-Behandlung auf.

In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/kg, die etwa einem

Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entsprach, kein'No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden. Die Behandlung ergab bei diesen

Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter Malariainfektionen.

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames Test),einem In-vitro-Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positivegenotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest (Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einermetabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im

Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im

Maus-Lymphoma-Test positiv.

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa der maximalenklinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der Verpaarungbehandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte

Spermienmotilität. Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden. Eine leichte bis mäßige

Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von > 30 mg/kgbeobachtet. Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der Gestationbehandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Bei einer

Dosierung von 60 mg/kg hatten weibliche Ratten einen signifikanten Verlust von Feten nach der

Implantation und eine verminderte Anzahl lebender Feten. Dies war bei Dosen ≤ 20 mg/kg nichtnachweisbar.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Gruppe mit45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet. Bei der gleichen

Dosis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte

Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der

Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilitätder F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen der Feten undeine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit 45 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der'No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die Muttertiere als auch für die F1-Generation15 mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Dosis beim Menschen von 800 mg).

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kggegeben wurde, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die

Körperoberfläche entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozelesowie fehlende/reduzierte frontale sowie fehlende parietale Knochen. Diese Effekte wurden bei Dosen von≤ 30 mg/kg nicht gesehen.

Hinsichtlich der bekannten Zielorgane bei erwachsenen Ratten wurden in der toxikologischen Studie zurjuvenilen Entwicklung von Ratten (Tag 10 bis Tag 70 nach der Geburt) keine neuen Zielorganeidentifiziert. In dieser Studie wurden Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der

Vaginalöffnung und der Vorhautablösung ungefähr bei der 0,3- bis 2fachen durchschnittlichenpädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/m2 beobachtet. Zusätzlichwurde Mortalität bei juvenilen Tieren (etwa zum Zeitpunkt des Abstillens) ungefähr bei der 2fachendurchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/m2beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag

Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen Tiere bei60 mg/kg/Tag und der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag. Die histopathologische

Untersuchung der verstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronischeprogressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als vorrangige Todesursache oderals Grund für die Tötung der Tiere. Die Zielorgane für neoplastische Veränderungen waren Nieren,

Harnblase, Harnröhre, Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm, Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsenund Antrum.

Die Papillome/Karzinome der Präputial- bzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30 mg/kg/Tag undmehr festgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa dem 0,5- bzw. 0,3-fachen dertäglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage der AUC)dem 0,4-fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern. Der 'No Observed Effect Level“(NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag. Die renalen Adenome/Karzinome, die Papillome der Harnblase und

Harnröhre, die Adenokarzinome des Dünndarms, die Adenome der Nebenschilddrüsen, die benignen undmalignen medullären Tumoren der Nebennierendrüsen und die Papillome/Karzinome des Antrumswurden bei 60 mg/kg/Tag beobachtet, entsprechend (auf der Grundlage der AUC) dem etwa 1,7- bzw. 1-fachen der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2-fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern. Der 'No Observed Effect Level“ (NOEL)betrug 30 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der Kanzerogenitätsstudie an

Ratten sind noch nicht geklärt.

Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen daskardiovaskuläre System, das Pankreas, die endokrinen Organe und die Zähne. Die wichtigsten

Veränderungen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu Anzeicheneiner Herzinsuffizienz führten.

Der Wirkstoff Imatinib stellt ein Umweltrisiko für Sedimentorganismen dar.

Calciumhydrogenphosphat

Crospovidon

Magnesiumstearat

Teilweise hydrolysierter Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172, gelb)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Aluminium-Blisterpackungen

OPA/Al/PVC//Aluminium-Blisterpackungen

Imatinib Teva 100 mg Filmtabletten

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Packungsgrößen zu 20x1, 60x1, 120x1 oder 180x1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur

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Imatinib Teva 400 mg Filmtabletten

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Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Teva B.V.

Swensweg 52031 GA Haarlem

Niederlande

EU/1/12/808/001-020

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.