IMATINIB ACCORD 100mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 100 mg Imatinib (als Mesilat).

Jede Filmtablette enthält 400 mg Imatinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Braun-orange, runde, bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit der Prägung 'IM“ und 'T1“ jeweilsneben der Bruchrille und glatt auf der Tablettenrückseite.

Braun-orange, ovale, bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit der Prägung 'IM“ und 'T2“ jeweilsneben der Bruchrille und glatt auf der Tablettenrückseite.

Die Bruchrille dient nicht zum Teilen der Tablette.

Imatinib Accord ist angezeigt zur Behandlung von

* Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver(Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation als

Erstbehandlungsmöglichkeit nicht in Betracht gezogen wird.

* Erwachsenen und Kindern mit Ph+-CML in der chronischen Phase nach Versagen einer

Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise.

* Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuterlymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit einer Chemotherapie.

* Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Monotherapie.

* Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in

Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor).

* Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosinophilem Syndrom (HES) und/oder chronischereosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Umlagerung.

Die Wirkung von Imatinib auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nichtuntersucht.

Imatinib Accord ist angezeigt zur

* Behandlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter malignergastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.

* adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifikantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-

Kit-(CD 117)-positiver GIST. Patienten mit einem niedrigen oder sehr niedrigen Rezidivrisikosollten keine adjuvante Behandlung erhalten.

* Behandlung Erwachsener mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)und Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische

Behandlung nicht in Frage kommen.

Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirksamkeit von Imatinib auf denhämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und auf dem progressionsfreien

Überleben, bei Ph+ ALL und MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen

Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf der hämatologischen Ansprechrate, bei nichtresezierbaren und/oder metastasierten GIST und/oder metastasierten DFSP auf den objektiven

Ansprechraten und bei adjuvanter Behandlung der GIST auf dem rezidivfreien Überleben. Die

Erfahrung mit der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit

PDGFR-Genumlagerungen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Außer für neu diagnostizierte

CML in der chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen

Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei diesen Erkrankungen belegen.

Der Beginn der Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mithämatologischen malignen Erkrankungen und malignen Sarkomen vorgenommen werden, soweitzutreffend.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen

Phase der CML 400 mg/Tag. Die chronische Phase der CML liegt vor, wenn alle der folgenden

Kriterien erfüllt sind: Blasten < 15% im Blut und Knochenmark, Basophile im peripheren Blut < 20%,

Thrombozyten > 100 x 109/l.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord beträgt bei erwachsenen Patienten in derakzelerierten Phase 600 mg/Tag. Die akzelerierte Phase liegt vor, wenn eines der folgenden Kriterienerfüllt ist: Blasten ≥ 15 %, aber < 30% im Blut oder Knochenmark, Blasten + Promyelozyten ≥ 30%im Blut oder Knochenmark (vorausgesetzt < 30% Blasten), Basophile im peripheren Blut ≥ 20%,

Thrombozyten < 100 x 109/l unabhängig von der Therapie.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib beträgt bei erwachsenen Patienten in der Blastenkrise600 mg/Tag. Die Blastenkrise ist definiert als ≥ 30% Blasten im Blut oder Knochenmark oder dem

Vorliegen einer extramedullären Erkrankung außer einer Hepatosplenomegalie.

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Imatinib bis zum Auftreteneiner Progression der Erkrankung fortgeführt. Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreicheneiner kompletten zytogenetischen Remission wurde nicht untersucht.

Eine Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der

Erkrankung oder von 600 mg auf maximal 800 mg (2-mal 400 mg täglich) bei Patienten in derakzelerierten Phase oder der Blastenkrise kann bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen des

Arzneimittels und bei Fehlen nicht Leukämie bedingter Neutropenie oder Thrombozytopenie unterfolgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der Erkrankung (zu jeder Zeit), keinezufrieden stellende hämatologische Remission nach mindestens 3 Monaten Behandlung, fehlendezytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder Verlust einer vorher erreichtenhämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die Patienten müssen nach einer

Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von

Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte auf Basis der Körperoberfläche vorgenommenwerden (mg/m2). Für Kinder und Jugendliche in der chronischen Phase der CML bzw. weiterfortgeschrittenen Stadien der CML wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 empfohlen (eine

Gesamtdosis von 800 mg darf nicht überschritten werden). Die Gesamtdosis kann als tägliche

Einmaldosis oder alternativ aufgeteilt auf zwei Applikationen - eine morgens und eine abends -gegeben werden. Die Dosierungsempfehlung beruht zum gegenwärtigen Zeitpunkt auf einer kleinen

Zahl pädiatrischer Patienten (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Erfahrungen mit der Behandlung von

Kindern unter 2 Jahren liegen nicht vor.

Eine Dosiserhöhung von täglich 340 mg/m2 auf täglich 570 mg/m2 (eine Gesamtdosis von 800 mg darfnicht überschritten werden) bei Kindern und Jugendlichen kann bei Abwesenheit schwerer

Nebenwirkungen des Arzneimittels und bei Fehlen nicht-Leukämie-bedingter Neutropenie oder

Thrombozytopenie unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: Progression der

Erkrankung (zu jeder Zeit), keine zufriedenstellende hämatologische Remission nach mindestens3 Monaten Behandlung, fehlende zytogenetische Remission nach 12 Monaten Behandlung oder

Verschwinden einer vorher erreichten hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission. Die

Patienten müssen nach einer Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden, weil die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen ansteigt.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/Tag.

Hämatologen, die in der Behandlung dieser Erkrankung erfahren sind, sollten die Therapie in allen

Phasen überwachen.

Behandlungsschema: Auf Basis der vorliegenden Daten wurde gezeigt, dass Imatinib wirksam undsicher ist, wenn es in Kombination mit Chemotherapie in einer Dosierung von 600 mg/Tag in der

Induktionsphase sowie in der Konsolidierungs- und Erhaltungsphase der Chemotherapie bei

Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL angewendet wird (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der

Imatinib-Therapie kann je nach dem ausgewählten Behandlungsschema variieren, aber längere

Expositionen von Imatinib haben im Allgemeinen bessere Ergebnisse erbracht.

Für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL ist eine Monotherapie mit 600 mg/Tagsicher und wirksam und kann gegeben werden, bis eine Progression der Erkrankung auftritt.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte die Dosierung auf der Basis der Körperoberfläche (mg/m²)erfolgen. Eine Dosis von 340 mg/m² täglich wird bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALLempfohlen (eine Gesamtdosis von 600 mg darf nicht überschritten werden).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit MDS/MPD beträgt400 mg/Tag.

Dauer der Behandlung: In der einzigen bisher durchgeführten klinischen Studie wurde die Behandlungmit Imatinib bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Zum Zeitpunkt der

Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 47 Monate (24 Tage bis 60 Monate).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit HES/CEL beträgt100 mg/Tag.

Bei Abwesenheit von Nebenwirkungen kann eine Dosissteigerung von 100 mg auf 400 mg erwogenwerden, wenn Untersuchungen ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Nutzen für den Patienten andauert.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarenund/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/Tag.

Es liegen nur begrenzte Daten für den Effekt einer Dosiserhöhung von 400 mg auf 600 mg oder800 mg vor bei Patienten, deren Erkrankung unter der niedrigeren Dosierung fortschreitet (siehe

Abschnitt 5.1).

Dauer der Behandlung: In klinischen Studien bei GIST-Patienten wurde Imatinib bis zur Progressionder Erkrankung gegeben. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Behandlungsdauer 7

Monate (7 Tage bis 13 Monate). Der Effekt eines Behandlungsstopps nach Erreichen einer Remissionwurde nicht untersucht.

Die empfohlene Dosierung von Imatinib zur adjuvanten Behandlung Erwachsener nach GIST-

Resektion beträgt 400 mg/Tag. Die optimale Behandlungsdauer ist noch nicht festgelegt. Die Dauerder Behandlung in der klinischen Studie zur Unterstützung dieser Indikation betrug 36 Monate (siehe

Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosierung von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 800 mg/Tag.

Wenn sich mit Imatinib schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen entwickeln, muss die

Behandlung so lange unterbrochen werden, bis das Ereignis abgeklungen ist. Danach kann die

Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Nebenwirkung wieder aufgenommen werden.

Wenn Bilirubinerhöhungen den laborspezifischen oberen Normwert um mehr als das Dreifache oderwenn Erhöhungen der Lebertransaminasen diesen Wert um mehr als das Fünffache überschreiten,muss Imatinib solange abgesetzt werden, bis die Bilirubinwerte auf weniger als das 1,5-fache und die

Transaminasenwerte auf weniger als das 2,5-fache der laborspezifischen oberen Normwertezurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib mit einer reduzierten täglichen Dosisfortgeführt werden. Bei Erwachsenen sollte die Dosis von 400 mg auf 300 mg bzw. von 600 mg auf400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 auf 260 mg/m2/Tagreduziert werden.

Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie werden eine Dosisreduktion oder eine

Unterbrechung der Behandlung entsprechend folgender Tabelle empfohlen:

Dosisanpassung bei Neutropenie oder Thrombozytopenie:

HES/CEL Absolute Zahl der neutrophilen 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib(Startdosis 100 mg) Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l Accord bis ANC ≥ 1,5 x 109/l undund/ oder Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.

Thrombozyten < 50 x 109/l 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit

Imatinib Accord in der vorherigen

Dosierung (d. h. vor dem Auftretender schweren Nebenwirkung).

CML in der chroni- Absolute Zahl der neutrophilen 1. Stopp der Behandlung mit Imatinibschen Phase, Leukozyten (ANC) < 1,0 x 109/l Accord bis ANC ≥ 1,5 x 109/l und

MDS/MPD und und/ oder Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.

GIST (Startdosis Thrombozyten < 50 x 109/l 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit400 mg) Imatinib Accord in der vorherigen

HES/CEL (bei einer Dosierung (d. h. vor dem Auftreten

Dosis von 400 mg) der schweren Nebenwirkung).

3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/l und/ oder Thrombozyten< 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen unddie Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 300 mg Imatinib Accordwieder aufnehmen.

CML in der ANC < 1,0 x 109/l 1. Stopp der Behandlung mit Imatinibchronischen Phase und/ oder Accord bis ANC ≥ 1,5 x 109/l undbei Kindern (bei Thrombozyten < 50 x 109/l Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.

Dosen von 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit340 mg/m2) Imatinib Accord in der vorherigen

Dosierung (d. h. vor dem Auftretender schweren Nebenwirkung).

3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/l und/ oder Thrombozyten< 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen unddie Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 260 mg/m2 Imatinib

Accord wieder aufnehmen.

CML in der ANC < 0,5 x 109/l 1. Überprüfung, ob die Zytopenie imakzelerierten Phase und/ oder Zusammenhang mit der Leukämie stehtund in der Thrombozyten < 10 x 109/l (Knochenmarksaspiration oder Biopsie).

Blastenkrise und 2. Wenn kein Zusammenhang

Ph+ ALL (Startdosis zwischen Zytopenie und Leukämie600 mg) besteht, Reduktion der Imatinib Accord

Dosis auf 400 mg.3. Bei Andauern der Zytopenie über2 Wochen weitere Dosisreduktion auf300 mg.4. Bei Andauern der Zytopenie über4 Wochen und weiterhin keinem Zu-sammenhang mit der Leukämie die

Behandlung mit Imatinib Accord so langeunterbrechen, bis ANC ≥ 1 x 109/l und

Thrombozyten ≥ 20 x 109/l, und dann die

Behandlung mit 300 mg wiederaufnehmen.

CML in der akzele- aANC < 0,5 x 109/l 1. Überprüfung, ob die Zytopenie imrierten Phase und in und/ oder Zusammenhang mit der Leukämieder Blastenkrise bei Thrombozyten < 10 x 109/l steht (Knochenmarksaspiration oder

Kindern (Startdosis Biopsie).340 mg/m2) 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen

Zytopenie und Leukämie besteht, Re-duktion der Imatinib Accord-Dosisauf 260 mg/m2.

3. Bei Andauern der Zytopenie über2 Wochen weitere Dosisreduktion auf200 mg/m2.

4. Bei Andauern der Zytopenie über4 Wochen und weiterhin keinem Zu-sammenhang mit der Leukämie die

Behandlung mit Imatinib Accord solange unterbrechen, bis ANC≥ 1 x 109/l und Thrombozyten≥ 20 x 109/l, und dann die

Behandlung mit 200 mg/m2 wiederaufnehmen.

DFSP (Dosierung ANC < 1,0 x 109/l 1. Stopp der Behandlung mit Imatinib800 mg) und/ oder Accord bis ANC ≥ 1,5 x 109/l und

Thrombozyten < 50 x 109/l Thrombozyten ≥ 75 x 109/l.2. Wiederaufnahme der Behandlung mit600 mg Imatinib Accord.3. Bei Wiederauftreten von ANC< 1,0 x 109/l und/ oder Thrombozyten< 50 x 109/l Schritt 1 wiederholen unddie Behandlung mit der reduzierten

Dosis von 400 mg Imatinib Accordwieder aufnehmen.

ANC = absolute Zahl der neutrophilen Granulozytena Auftreten nach mindestens 1-monatiger Behandlung

Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren

Leberfunktionsstörungen sollte die niedrigste empfohlene Dosis von 400 mg täglich gegeben werden.

Die Dosis kann reduziert werden, wenn sie nicht vertragen wird (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Klassifizierung der Leberfunktionsstörungen:

Leberfunktionsstörung Leberfunktionstest

Leicht Gesamtbilirubin = 1,5 ULN

ASAT > ULN (kann normal oder < ULN sein, wenn

Gesamtbilirubin > ULN ist)

Mäßig Gesamtbilirubin > 1,5-3,0 ULN

ASAT: beliebig

Schwer Gesamtbilirubin > 3-10 ULN

ASAT: beliebig

ULN: Oberer Normwert für das Labor (Upper Limit of Normal)

ASAT: Aspartataminotransferase

Patienten mit Niereninsuffizienz oder dialysepflichtigen Patienten sollte die empfohlene Mindestdosisvon 400 mg als Anfangsdosis gegeben werden. Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die

Dosis kann reduziert werden, falls sie nicht vertragen wird. Falls sie vertragen wird, kann die Dosis im

Falle fehlender Wirksamkeit erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde bei älteren Personen nicht im Einzelnen untersucht. Bei

Erwachsenen wurden keine signifikanten altersspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik inklinischen Studien beobachtet, in denen mehr als 20% der Patienten 65 Jahre und älter waren. Beiälteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig.

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren mit CML und bei Kindern unter 1 Jahr mit Ph+

ALL (siehe Abschnitt 5.1). Die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD, DFSP, GISTund HES/CEL sehr begrenzt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

MDS/MPD, DFSP, GIST und HES/CEL wurden in klinischen Studien nicht erwiesen. Zurzeitvorliegende, publizierte Daten werden in Abschnitt 5.1 zusammengefasst, eine Dosierungsempfehlungkann jedoch nicht gegeben werden.

Die verschriebene Dosis soll oral mit einer Mahlzeit und einem großen Glas Wasser eingenommenwerden, um das Risiko gastrointestinaler Irritationen zu minimieren. Dosen von 400 mg oder 600 mgsollten einmal täglich verabreicht werden, während Tagesdosen von 800 mg auf zweimal täglich400 mg (morgens und abends) aufgeteilt werden sollen.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können die Tabletten ineinem Glas Mineralwasser oder Apfelsaft suspendiert werden. Die erforderliche Anzahl Tablettensollte in eine angemessene Menge des Getränks (etwa 50 ml für eine 100-mg-Tablette und 200 ml füreine 400-mg-Tablette) gegeben und die Mischung mit einem Löffel umgerührt werden. Die

Suspension soll unmittelbar nach dem vollständigen Zerfall der Tablette(n) eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn Imatinib gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, können Wechselwirkungenauftreten. Vorsicht ist geboten bei der Einnahme von Imatinib mit Proteaseinhibitoren, Azol-

Antimykotika, bestimmten Makroliden (siehe Abschnitt 4.5), Substraten von CYP3A4 mit einer engentherapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus, Ergotamin, Diergotamin,

Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin) oder Warfarin und anderen

Cumarin-Derivaten (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder

Johanniskraut), kann die Imatinib-Konzentration signifikant verringert werden. Dadurch kannmöglicherweise das Risiko eines Therapieversagens erhöht werden. Daher soll die gleichzeitige

Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden klinische Fälle von Hypothyreoidismus berichtet bei Patienten nach Thyreoidektomie, diewährend der Behandlung mit Imatinib eine Levothyroxin-Ersatztherapie erhielten (siehe

Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollten die TSH-Werte (Thyreoid-stimulierendes Hormon)engmaschig überwacht werden.

Imatinib wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und nur 13% werden über die Nierenausgeschieden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig oder schwer) müssen dasperiphere Blutbild und die Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und5.2). Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer

Funktionseinschränkung der Leber führen können.

Es wurden Fälle von Leberschäden, einschließlich Leberversagen und Lebernekrosen berichtet. Beider Kombination von Imatinib mit hoch dosierten Chemotherapieschemata wurde ein Anstieg anschwerwiegenden Leberreaktionen festgestellt. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden,wenn Imatinib mit Chemotherapieschemata kombiniert wird, die bekanntermaßen eine

Leberfunktionsstörung hervorrufen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei etwa 2,5% der Patienten mit neu diagnostizierter CML wurde nach Einnahme von Imatinib überdas Auftreten einer schweren Flüssigkeitsretention (Pleuraerguss, Ödem, Lungenödem, Aszites,oberflächliches Ödem) berichtet. Es wird daher das regelmäßige Wiegen der Patienten dringendempfohlen. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme muss sorgfältig untersucht und soweiterforderlich müssen eine geeignete unterstützende Behandlung und therapeutische Maßnahmeneingeleitet werden. In klinischen Studien war die Häufigkeit dieser Ereignisse bei älteren Personenund bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöht. Daher ist bei Patienten mitkardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt.

Patienten mit Herzerkrankungen, Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz oder mit Niereninsuffizienzin der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden. Alle Patienten mit Anzeichen oder

Symptomen, die auf eine Herz-oder Niereninsuffizienz hindeuten, sollten untersucht und entsprechendbehandelt werden.

Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) mit okkulter Infiltration von HES-Zelleninnerhalb des Myokards wurden Einzelfälle von kardiogenem Schock/Linksherzinsuffizienz mit einer

HES-Zelldegranulation nach dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurdeberichtet, dass der Zustand durch Gabe systemischer Steroide, kreislaufstützende Maßnahmen undvorübergehendes Absetzen von Imatinib reversibel war. Da gelegentlich kardiale Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit Imatinib berichtet wurden, sollte bei HES/CEL-Patienten vor Beginn der

Behandlung eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung erwogen werden.

Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen mit PDGFR-Genumlagerungen können vonhohen Werten eosinophiler Granulozyten begleitet sein. Daher sollten vor der Gabe von Imatinib die

Untersuchung durch einen Kardiologen, die Aufnahme eines Echokardiogramms und die Bestimmungvon Serum-Troponin bei Patienten mit HES/CEL sowie mit MDS/MPD in Verbindung mit hohen

Eosinophilen-Werten erwogen werden. Wenn einer der Befunde anormal ist, sollten eine weitere

Untersuchung durch einen Kardiologen sowie zu Beginn der Therapie prophylaktisch die gleichzeitige

Gabe von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) über ein bis zwei Wochen gemeinsam mit Imatiniberwogen werden.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurden sowohlgastrointestinale als auch intratumorale Blutungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Ausgehend vonden verfügbaren Daten wurden keine Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße, Tumorlokalisation,

Gerinnungsstörungen) dafür gefunden, dass Patienten mit GIST einem höheren Risiko für eine derbeiden Blutungsarten ausgesetzt sind. Da eine erhöhte Gefäßversorgung und

Blutungswahrscheinlichkeit Teil der Eigenschaften und des klinischen Verlaufs von GIST sind, solltenbei allen Patienten Standardvorgehensweisen und Maßnahmen für die Überwachung und Behandlungvon Blutungen angewendet werden.

Zusätzlich wurde aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung über gastral-antrale vaskuläre

Ektasie (GAVE), eine seltene Ursache für gastrointestinale Blutungen, bei Patienten mit CML, ALLund anderen Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls notwendig, kann ein Abbruch der

Behandlung mit Imatinib in Betracht gezogen werden.

Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginnmit Imatinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher

Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oderzum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Accord auf eine HBV-Infektion hinuntersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie(einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die

Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, diewährend der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit

Imatinib Accord behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach

Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektionüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte vermieden oder auf ein Minimum reduziertwerden, da das Risiko einer Phototoxizität im Zusammenhang mit der Imatinib-Behandlung besteht.

Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen zu ergreifen, wie das Tragen vor Sonnenlichtschützender Kleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor(LSF).

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie(TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib Accord (siehe

Abschnitt 4.8). Treten bei einem Patienten, der Imatinib Accord einnimmt, Labor- oder klinische

Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche

Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von

Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in

Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib

Accord nicht wieder aufgenommen werden.

Ein vollständiges Blutbild muss während der Therapie mit Imatinib regelmäßig durchgeführt werden.

Bei der Behandlung von Patienten mit einer CML mit Imatinib können eine Neutropenie oder eine

Thrombozytopenie auftreten. Das Auftreten dieser Zytopenien im Blut ist jedoch wahrscheinlich vom

Stadium der behandelten Erkrankung abhängig und trat häufiger bei Patienten in der akzelerierten

Phase der CML oder der Blastenkrise auf als bei Patienten in der chronischen Phase der CML. Wie in

Abschnitt 4.2 empfohlen, kann die Behandlung mit Imatinib unterbrochen oder die Dosis reduziertwerden.

Bei Patienten, die Imatinib erhalten, muss die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische

Phosphatase) in regelmäßigen Abständen untersucht werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion scheint die Plasmaexposition von Imatinib höher zusein als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, möglicherweise auf Grund eines erhöhten

Plasmaspiegels von alphasaurem Glycoprotein (AGP), einem Imatinib-bindenden Protein, bei diesen

Patienten. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten die minimale Anfangsdosis erhalten. Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die Dosis kann bei

Unverträglichkeit reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib kann mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der

Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Imatinib-Therapiebestimmt und während der Therapie engmaschig überwacht werden, wobei besonders auf Patientengeachtet werden muss, die Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz aufweisen. Wird eine

Niereninsuffizienz festgestellt, sollten entsprechend der standardisierten Leitlinien geeignete

Maßnahmen ergriffen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Es gibt Fallberichte über Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen vor der Pubertät unter

Imatinib. In einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit CML wurde ein statistischsignifikanter Rückgang (jedoch mit unklarer klinischer Relevanz) der SDS-Werte (standard deviationscores) der medianen Körpergröße nach 12 und 24 Behandlungsmonaten für zwei kleine

Untergruppen unabhängig vom Pubertätsstatus oder Geschlecht berichtet. Ähnliche Ergebnissewurden in einer Beobachtungsstudie bei Kindern und Jugendlichen mit ALL beobachtet. Eine enge

Überwachung des Wachstums bei Kindern und Jugendlichen während der Imatinib-Behandlung wirdempfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Substanzen, welche die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 hemmen (z. B.

Proteaseinhibitoren wie Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir,

Boceprevir; Azol-Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol;bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin), können den

Metabolismus von Imatinib vermindern und die Konzentrationen von Imatinib erhöhen. Beigleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol (ein CYP3A4-Inhibitor) zeigte sich bei Probanden einesignifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC [Area

Under the Curve = Fläche unter der Kurve] von Imatinib um 26% bzw. 40%). Vorsicht ist geboten beigleichzeitiger Gabe von Imatinib mit Inhibitoren der CYP3A4-Familie.

Substanzen, welche die Cytochrom-CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,

Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Johanniskraut), können die

Imatinib-Konzentration signifikant vermindern. Dadurch kann möglicherweise das Risiko eines

Therapieversagens erhöht werden. Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von 600 mg Rifampicin,gefolgt von einer Einzeldosis von 400 mg Imatinib, führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC(0-∞)um mindestens 54% und 74% der entsprechenden Werte ohne Rifampicin-Behandlung. Vergleichbare

Ergebnisse wurden bei Patienten mit malignen Gliomen beobachtet, die während der Imatinib-

Behandlung enzyminduzierende antiepileptische Substanzen (EIAEDs) wie Carbamazepin,

Oxcarbazepin und Phenytoin angewendet haben. Die AUC von Imatinib im Plasma nahm im

Vergleich mit Patienten, die nicht mit EIAEDs behandelt wurden, um 73% ab. Die gleichzeitige

Anwendung von Rifampicin oder anderen starken CYP3A4-Induktoren und Imatinib sollte vermiedenwerden.

Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3,5-fach, ein

Hinweis auf die Inhibition von CYP3A4 durch Imatinib. Die Anwendung von Imatinib mit CYP3A4-

Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z. B. Ciclosporin, Pimozid, Tacrolimus, Sirolimus,

Ergotamin, Diergotamin, Fentanyl, Alfentanil, Terfenadin, Bortezomib, Docetaxel und Chinidin) mussdaher mit Vorsicht erfolgen. Imatinib kann die Plasmakonzentration von anderen Substanzen, die über

CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen (z. B. Triazol-Benzodiazepine, Kalziumkanalblocker vom

Dihydropyridintyp, bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie die Statine etc.).

Aufgrund des bekannten erhöhten Risikos für Blutungen in Verbindung mit der Anwendung von

Imatinib (z. B. Hämorrhagie) sollten Patienten, die eine Antikoagulation benötigen, niedermolekularesoder Standardheparin anstelle von Cumarin-Derivaten wie Warfarin erhalten.

In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6 bei den gleichen

Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität hemmen. Imatinib in einer Dosierung von zweimaltäglich 400 mg hatte einen inhibitorischen Effekt auf die CYP2D6-vermittelte Metabolisierung von

Metoprolol, wobei Cmax und AUC von Metoprolol um etwa 23% (90% Konfidenzintervall [1,16-1,30])angehoben wurden. Dosisanpassungen scheinen nicht erforderlich zu sein, wenn Imatinib gleichzeitigmit CYP2D6-Substraten verabreicht wird. Bei CYP2D6-Substraten mit engem therapeutischem

Fenster wie Metoprolol ist jedoch Vorsicht geboten. Bei Patienten, die mit Metoprolol behandeltwerden, sollte eine klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

In vitro inhibiert Imatinib die O-Glukuronidierung von Paracetamol mit einem Ki-Wert von58,5 Mikromol/l. In vivo wurde diese Hemmung nach der Anwendung von 400 mg Imatinib und1000 mg Paracetamol nicht beobachtet. Höhere Dosen von Imatinib und Paracetamol wurden nichtuntersucht.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Imatinib und Paracetamol gleichzeitig in hohen Dosen gegebenwerden.

Bei Patienten, die nach Thyreoidektomie Levothyroxin erhalten, kann die Plasmakonzentration von

Levothyroxin bei gleichzeitiger Gabe von Imatinib herabgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist

Vorsicht geboten. Der Mechanismus dieser beobachteten Wechselwirkung ist jedoch gegenwärtignicht bekannt.

Bei Patienten mit Ph+ ALL liegen klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Gabe von Imatinibund Chemotherapeutika vor (siehe Abschnitt 5.1), jedoch sind Arzneimittelwechselwirkungenzwischen Imatinib und Chemotherapie-Schemata nicht gut beschrieben. Unerwünschte Wirkungenvon Imatinib, d. h. Hepatotoxizität, Myelosuppression oder andere Nebenwirkungen, können verstärktwerden. Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von L-Asparaginase mit einer erhöhten

Lebertoxizität verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher erfordert die Anwendung von

Imatinib in Kombinationen besondere Vorsicht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, während der Behandlung und fürmindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Accord eine zuverlässige

Verhütungsmethode anzuwenden.

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Wie Berichte nach

Markteinführung zeigten, kann imatinib Fehlgeburten oder Geburtsfehler verursachen, wenn es beischwangeren Frauen angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und das potenzielle Risiko für den Fetus ist nichtbekannt. Imatinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich. Wenn es während einer Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientinüber ein mögliches Risiko für den Fetus informiert werden.

Es liegen begrenzte Informationen zum Übergang von Imatinib in die Muttermilch vor. Studien mitzwei stillenden Frauen haben gezeigt, dass sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit in die

Muttermilch übergehen können. Der Milch-Plasma-Quotient für Imatinib wurde bei einer einzelnen

Patientin mit 0,5 und für den Metaboliten mit 0,9 bestimmt, was auf eine größere Verteilung des

Metaboliten in die Muttermilch schließen lässt. Bezüglich der Gesamtkonzentration von Imatinib unddem Metaboliten sowie der maximalen täglichen Milchaufnahme von Kindern kann von einergeringen Gesamtexposition ausgegangen werden (∼10% einer therapeutischen Dosis). Da allerdingsdie Wirkungen einer niedrig dosierten Exposition eines Kindes mit Imatinib nicht bekannt sind, dürfen

Frauen während der Behandlung und für mindestens 15 Tage nach Beendigung der Behandlung mit

Imatinib Accord nicht stillen.

In nicht-klinischen Studien war die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten nichtbeeinträchtigt, wobei jedoch Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter beobachtet wurden (siehe

Abschnitt 5.3). Studien mit Patienten, die Imatinib Accord erhalten, und die den Effekt auf die

Fertilität und die Gametogenese untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Patienten, die während der

Behandlung mit Imatinib um ihre Fertilität besorgt sind, sollten dies mit ihrem Arzt besprechen.

Patienten müssen darüber informiert werden, dass bei ihnen unerwünschte Wirkungen wie Schwindel,verschwommenes Sehen oder Schläfrigkeit während der Behandlung mit Imatinib auftreten können.

Daher sollte das Autofahren oder das Bedienen von Maschinen mit Vorsicht erfolgen.

Patienten im fortgeschrittenen Stadium maligner Erkrankungen können zahlreiche und teilweiseüberlappende medizinische Befunde aufweisen, die eine Kausalitätsbewertung unerwünschter Er-eignisse wegen der Symptomvielfalt der Grunderkrankung, deren Progression und der gleichzeitigen

Gabe zahlreicher anderer Arzneimittel erschweren.

In den klinischen Studien bei CML wurde ein Behandlungsabbruch auf Grund arzneimittelbedingter

Nebenwirkungen bei 2,4% der neu diagnostizierten Patienten, bei 4% der Patienten in der spätenchronischen Phase nach Versagen von Interferon, bei 4% der Patienten in der akzelerierten Phase nach

Versagen von Interferon und bei 5% der Patienten in der Blastenkrise nach Versagen von Interferonbeobachtet. Bei GIST wurde die Gabe der Studienmedikation bei 4% der Patienten auf Grund vonarzneimittelbedingten Nebenwirkungen unterbrochen.

Die Nebenwirkungen waren bei allen Indikationen mit zwei Ausnahmen vergleichbar. Myelo-suppression trat bei CML-Patienten häufiger auf als bei GIST. Dies ist wahrscheinlich auf die Grund-erkrankung zurückzuführen. In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten

GIST wiesen 7 Patienten (5%) Blutungen auf, davon 3 Patienten GI-Blutungen Grad 3/4 nach CTC(Common Toxicity Criteria), 3 Patienten intratumorale Blutungen und 1 Patient beide Blutungsarten.

GI-Tumoren können auch die Ursache für GI-Blutungen gewesen sein (siehe Abschnitt 4.4). GI- und

Tumorblutungen können schwerwiegend sein und manchmal tödlich verlaufen. Die am häufigstenberichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10%) in beiden Indikationen waren leichte

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen, Ermüdung, Myalgie, Muskelkrämpfe und

Hautrötung. Oberflächenödeme wurden in allen Studien gefunden und wurden vorwiegend alsperiorbitale Ödeme oder Ödeme der unteren Gliedmaßen beschrieben. Diese Ödeme waren jedochselten schwer und können mit Diuretika, anderen supportiven Maßnahmen oder durch Reduktion der

Imatinib-Dosis beherrscht werden.

Im Rahmen der Kombinationstherapie von Imatinib mit Hochdosis-Chemotherapie wurde bei

Ph+ ALL-Patienten eine vorübergehende Lebertoxizität in Form erhöhter Transaminasenwerte undeiner Hyperbilirubinämie beobachtet. In Anbetracht der begrenzten Sicherheitsdaten sind die bisherberichteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen konsistent mit dem bekannten

Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit Ph+ ALL. In der Sicherheitsdatenbank sind die Informationenfür Kinder und Jugendliche mit PH+ ALL sehr begrenzt und es wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken gefunden.

Verschiedene andere Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und schnelle

Gewichtszunahme mit oder ohne Oberflächenödeme können unter dem Begriff 'Flüssigkeitsretention“zusammengefasst werden. Diese Nebenwirkungen können im Allgemeinen durch ein zeitlichbefristetes Absetzen von Imatinib und durch Diuretika und andere geeignete supportive Maßnahmenbeherrscht werden. Einige dieser Befunde können jedoch schwer oder lebensbedrohend sein undmehrere Patienten in der Blastenkrise verstarben nach einer komplizierten Krankengeschichte mit

Pleuraerguss, Stauungsherzinsuffizienz und Nierenversagen. Es gab keine speziellensicherheitsrelevanten Befunde in den klinischen Studien bei Kindern.

Diejenigen Nebenwirkungen, die häufiger als nur in Einzelfällen auftraten, werden im Folgendengegliedert nach Organsystemen und nach Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sindfolgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000,<1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit angegeben, diehäufigsten zuerst.

Die Nebenwirkungen und ihre Häufigkeitsangaben sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Gelegentlich: Herpes zoster, Herpes simplex, Nasopharyngitis, Pneumonie1, Sinusitis,

Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza,

Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis

Selten: Pilzinfektionen

Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung*

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Tumor-Lyse-Syndrom

Nicht bekannt: Tumorblutungen/Tumornekrose*

Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock*

Sehr häufig: Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Häufig: Panzytopenie, fiebrige Neutrozytopenie

Gelegentlich: Thrombozythämie, Lymphozytopenie, Knochenmarkdepression,

Eosinophilie, Lymphadenopathie

Selten: Hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie

Häufig: Appetitlosigkeit

Gelegentlich: Hypokaliämie, verstärkter Appetit, Hypophosphatämie, verminderter Appetit,

Dehydration, Gicht, Hyperurikämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie,

Selten: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie

Häufig: Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Depression, verminderte Libido, Angstzustände

Selten: Verwirrtheitszustände

Sehr häufig: Kopfschmerzen2

Häufig: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie

Gelegentlich: Migräne, Schläfrigkeit, Synkope, periphere Neuropathie,

Gedächtnisschwäche, Ischiasbeschwerden, 'Restless-Legs-Syndrom“,

Tremor, Hirnblutung

Selten: Erhöhter intrakranieller Druck, Konvulsionen, Sehnervenentzündung

Nicht bekannt: Hirnödem*

Häufig: Augenlidödem, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Konjunktivitis,trockene Augen, verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Augenreizung, Augenschmerzen, Augenhöhlenödem, Glaskörperhämorrha-gie, Retinablutungen, Blepharitis, Makulaödem

Selten: Katarakt, Glaukom, Papillenödem

Nicht bekannt: Glaskörperhämorrhagie*

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Schwindel, Tinnitus, Hörverlust

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Stauungsherzinsuffizienz3, Lungenödem

Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Anginapectoris, Perikarderguss

Nicht bekannt: Perikarditis*, Herztamponade*

Gefäßerkrankungen 4

Häufig: Plötzliche Hautrötung ('Flushes“), Hämorrhagie

Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, subdurales Hämatom, peripheres Kältegefühl,

Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Nicht bekannt: Thrombose/Embolie*

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten

Gelegentlich: Pleuraerguss5, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Pharyngitis

Selten: Rippenfellschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung

Nicht bekannt: Akute respiratorische Insuffizienz11*, interstitielle Lungenerkrankung*

Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen6

Häufig: Flatulenz, geblähter Bauch, Magen- und Speiseröhrenreflux, Verstopfung,

Mundtrockenheit, Gastritis

Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Blutungen im Gastrointestinaltrakt 7, Aufstoßen,

Meläna, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis,

Lippenentzündung, Dysphagie, Pankreatitis

Selten: Kolitis, Ileus, Darmentzündung

Nicht bekannt: Ileus/Darmobstruktion*, gastrointestinale Perforation*, Divertikulitis*,gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE)*

Häufig: Erhöhte Leberenzyme

Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Gelbsucht

Selten: Leberversagen8, Lebernekrose

Sehr häufig: Periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag

Häufig: Pruritus, Gesichtsödem, trockene Haut, Erythem, Alopezie, nächtliches

Schwitzen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: Pustulöser Hautausschlag, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria,

Hautblutungen, verstärkte Tendenz zu blauen Flecken, Hypotrichose,

Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Brüchigwerden der

Nägel, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, Hyperpigmentierung der

Haut, bullöser Hautausschlag, Pannikulitis12

Selten: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Verfärbung der

Nägel, angioneurotisches Ödem, bläschenförmiges Exanthem, Erythemamultiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akutegeneralisierte exanthematöse Pustulose (AGEP), Pemphigus*

Nicht bekannt: Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie)*, Lichenoide

Keratose*, Lichen planus*, Toxische epidermale Nekrolyse*,arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS)*, Pseudoporphyrie*

Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe, Muskel- und Skelettschmerzeneinschließlich Myalgie9, Arthralgie, Knochenschmerzen10

Häufig: Anschwellen der Gelenke

Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit, Osteonekrose*

Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie

Nicht bekannt: Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen*

Gelegentlich: Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, erhöhte

Miktionsfrequenz

Nicht bekannt: Chronisches Nierenversagen

Gelegentlich: Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, unregelmäßige

Menstruation, Störungen der Sexualfunktion, Schmerzen der Brustwarzen,

Brustvergrößerung, Scrotumödem

Selten: Hämorrhagisches Corpus luteum/hämorrhagische Ovarialzyste

Sehr häufig: Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme, Müdigkeit

Häufig: Schwäche, Fieberzustand, generalisierte Ödeme des Unterhautgewebes(Anasarka), Kältegefühl, Schüttelfrost

Gelegentlich: Brustschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtszunahme

Häufig: Gewichtsverlust

Gelegentlich: Erhöhte Werte für Kreatinin, Kreatinphosphokinase, Laktatdehydrogenaseund alkalische Phosphatase im Blut

Selten: Erhöhte Amylase-Werte im Blut

* Diese Nebenwirkungen beruhen hauptsächlich auf den Erfahrungen mit Imatinib nach

Markteinführung. Dies schließt Fälle aus der Spontanerfassung ebenso ein wieschwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus laufenden klinischen Studien, den 'expandedaccess programmes“, klinisch-pharmakologischen Studien und explorativen Studien zu nichtzugelassenen Indikationen. Da diese Nebenwirkungen von einer Population unbekannter

Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, zuverlässig ihre Häufigkeit oder denursächlichen Zusammenhang mit der Imatinib-Exposition zu bestimmen.

1) Pneumonien wurden am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener CML und mit GISTberichtet.2) Am häufigsten traten Kopfschmerzen bei GIST-Patienten auf.3) Auf der Grundlage von Patientenjahren wurden kardiale Ereignisse einschließlich der

Stauungsherzinsuffizienz bei Patienten mit fortgeschrittener CML häufiger beobachtet alsbei Patienten mit CML in der chronischen Phase.

4) Plötzliche Hautrötung ('Flushing“) kam am häufigsten bei GIST-Patienten vor und

Blutungen (Hämatome und Hämorrhagien) bei Patienten mit GIST und fortgeschrittener

CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise).

5) Pleuraergüsse wurden häufiger bei GIST-Patienten und bei Patienten mit fortgeschrittener

CML (akzelerierte Phase und Blastenkrise) als bei Patienten mit CML in der chronischen

Phase berichtet.

6) und 7) Abdominalschmerzen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt wurden am häufigsten bei

GIST-Patienten beobachtet.

8) Es wurden einige tödliche Fälle von Leberversagen und Lebernekrose berichtet.9) Nach Markteinführung wurden Muskel- und Skelettschmerzen während oder nach

Beendigung der Behandlung mit Imatinib beobachtet.10) Muskel- und Skelettschmerzen und ähnliche Ereignisse wurden häufiger bei CML- als bei

GIST-Patienten beobachtet.11) Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenieund anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen wurden tödliche Fälle berichtet.12) Einschließlich Erythema nodosum.

Bei CML traten Zytopenien und dabei besonders Neutrozytopenien und Thrombozytopenien in allen

Studien auf, mit Hinweis auf eine höhere Häufigkeit bei hohen Dosen von ≥ 750 mg (Phase-I- Studie).

Das Vorkommen von Zytopenien war jedoch ebenfalls deutlich vom Stadium der Erkrankungabhängig, wobei die Häufigkeit von Grad 3- oder 4-Neutrozytopenien (ANC < 1,0 x 109/l) und

Thrombozytopenien (Thrombozyten < 50 x 109/l) in der Blastenkrise und der akzelerierten Phase 4-bis 6-mal höher (59-64% und 44-63% für Neutrozytopenie bzw. Thrombozytopenie) war als bei neudiagnostizierten Patienten in der chronischen Phase (16,7% Neutrozytopenie und 8,9%

Thrombozytopenie). Bei neu diagnostizierten Patienten in der chronischen Phase der CML wurdeneine Grad 4-Neutrozytopenie (ANC < 0,5 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten< 10 x 109/l) bei 3,6% bzw. < 1% der Patienten beobachtet. Die mittlere Dauer der Neutrozytopenieund Thrombozytopenie betrug 2-3 bzw. 3-4 Wochen und konnte im Allgemeinen durch eine

Dosisreduktion oder mit einer Behandlungspause von Imatinib beherrscht werden. In seltenen Fällenwar jedoch ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei Kindern mit CML waren die amhäufigsten beobachteten Toxizitäten Grad-3- oder Grad-4-Zytopenien einschließlich Neutropenie,

Thrombozytopenie und Anämie. Im Allgemeinen treten diese Nebenwirkungen innerhalb der erstenpaar Monate der Therapie auf.

In der Studie an Patienten mit nicht-resezierbaren und/oder metastasierten GIST wurde in 5,4% bzw.0,7% der Fälle eine Grad 3- oder Grad 4-Anämie berichtet. Diese könnten zumindest bei einigendieser Patienten mit gastrointestinalen oder intratumoralen Blutungen in Zusammenhang gestandenhaben. Eine Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie wurde bei 7,5% bzw. 2,7% der Patienten beobachtetund eine Grad 3-Thrombozytopenie bei 0,7% der Patienten. Kein Patient entwickelte eine Grad 4-

Thrombozytopenie. Die Abnahme der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilenzahl trat vor allemin den ersten 6 Wochen der Therapie auf. Danach blieben die Werte relativ stabil.

Bei CML-Patienten traten deutliche Erhöhungen der Transaminasen (< 5%) und des Bilirubin auf(< 1%). Diese waren in der Regel durch eine Dosisreduktion oder Behandlungspause beherrschbar(die mediane Dauer dieser Episoden betrug etwa eine Woche). Bei weniger als 1% der CML-Patientenmusste die Behandlung wegen Veränderungen der Leberwerte dauerhaft abgebrochen werden. Bei

GIST-Patienten (Studie B2222) wurde in 6,8% der Fälle eine ALAT-Erhöhung(Alaninaminotransferase) Grad 3 oder 4 und in 4,8% der Fälle eine ASAT-Erhöhung(Aspartataminotransferase) Grad 3 oder 4 beobachtet. Bilirubinerhöhungen traten bei weniger als 3%der Fälle auf.

Es wurden Fälle von zytolytischer und cholestatischer Hepatitis und Leberversagen berichtet; einigedieser Fälle endeten tödlich, einschließlich eines Patienten, der eine hohe Dosis Paracetamoleingenommen hatte.

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis ist begrenzt. Einzelne

Fälle einer Imatinib-Überdosierung wurden im Rahmen der Spontanerfassung und in der Literaturberichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignetesymptomatische Behandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen wurde der Ausgang dieser Fälleals 'verbessert“ oder 'wiederhergestellt“ berichtet. Folgende Ereignisse wurden für unterschiedliche

Dosisbereiche berichtet:

Erwachsene1200 bis 1600 mg (unterschiedliche Dauer zwischen 1 und 10 Tagen): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie,

Panzytopenie, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit.1800 bis 3200 mg (bis maximal 3200 mg täglich über 6 Tage): Schwäche, Myalgie, erhöhte

Kreatinphosphokinase, erhöhtes Bilirubin, gastrointestinale Schmerzen.6400 mg (Einzeldosis): In der Literatur wurde ein Fall eines Patienten berichtet, der Übelkeit,

Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gesichtsschwellung, eine verminderte Zahl der

Neutrophilen und erhöhte Transaminasen entwickelte.8 bis 10 g (Einzeldosis): Erbrechen und abdominelle Schmerzen wurden berichtet.

Ein 3 Jahre alter Junge, der eine Einzeldosis von 400 mg erhalten hatte, entwickelte Erbrechen,

Diarrhoe und Appetitlosigkeit, und ein weiterer 3 Jahre alter Junge, der eine Dosis von 980 mgerhalten hatte, entwickelte eine Abnahme der Leukozytenzahl und eine Diarrhoe.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und eine geeignete supportive Behandlungdurchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Wirkstoffe, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EA01

Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der wirkungsvoll die Aktivität der

BCR-ABL-Tyrosinkinase (TK) sowie mehrere Rezeptor-TKs hemmt: Kit, der Rezeptor für den

Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-

Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den

Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinibkann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermitteltwerden.

Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Tyrosinkinase-Aktivität von BCR-ABL aufder zellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt. In BCR-ABL-positiven Zelllinien undfrischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuterlymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die

Apoptose.

In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von

BCR-ABL-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.

Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growthfactor, PDGF), und des Rezeptors für Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-Kit,undinhibiert PDGF- und SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen. In vitro hemmt Imatinib die

Proliferation und induziert Apoptose von GIST-Zellen, die eine aktivierende Kit-Mutationaufweisen. Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der ABL-Protein-

Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder die konstitutive

Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und DFSP in

Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors unddurch die ABL-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.

Die Wirksamkeit von Imatinib basiert auf den hämatologischen und zytogenetischen

Gesamtansprechraten und dem progressionsfreien Überleben. Außer bei neu diagnostizierter CML inder chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen Vorteil wie eine

Verbesserung der Krankheitssymptomatik oder ein verlängertes Überleben belegen.

Drei große internationale, offene und nicht kontrollierte klinische Phase-II-Studien wurden bei

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML im fortgeschrittenen Stadium, d. h. inder Blastenkrise und in der akzelerierten Phase, sowie bei Patienten mit anderen Ph+ -Leukämien oderbei Patienten mit einer CML in der chronischen Phase durchgeführt, bei denen eine vorangegangene

Interferon-alpha-(IFN-)Therapie versagte. Eine große offene, multizentrische, internationale,randomisierte Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML durchgeführt.

Darüber hinaus wurden Kinder und Jugendliche in zwei Phase-I-Studien und in einer Phase II-Studiebehandelt.

In allen klinischen Studien waren 38-40% der Patienten ≥ 60 Jahre und 10-12% der Patienten≥ 70 Jahre alt.

Diese Phase-III-Studie an Erwachsenen verglich die Behandlung von Imatinib allein mit der

Kombination aus Interferon-alpha (IFN) plus Cytarabin (AraC). Patienten, die keine Remission (keinekomplette hämatologische Remission [CHR] nach 6 Monaten, erhöhte Leukozytenzahl [WBC], keinegute zytogenetische Remission [MCyR] nach 24 Monaten), Verlust der Remission (Verlust CHR oder

MCyR) oder schwere Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung zeigten, konnten in denalternativen Behandlungsarm wechseln. Im Imatinib-Arm wurden die Patienten mit 400 mg täglichbehandelt. Im IFN-Arm wurden die Patienten mit einer Zieldosierung von 5 Mio IU /m2 /Tag subkutanverabreichtem IFN in Kombination mit subkutan verabreichtem Ara-C in einer Dosierung von20 mg/m2/Tag über 10 Tage/Monat behandelt.

Insgesamt wurden 1.106 Patienten randomisiert, 553 in jeden Arm. Die beiden Arme warenhinsichtlich der Ausgangsprofile der Patienten gut ausbalanciert. Das Alter betrug im Median 51 Jahre(18-70 Jahre), wobei 21,9% > 60 Jahre waren. 59% waren männlich und 41% weiblich; 89,9% waren

Kaukasier und 4,7% Farbige. Sieben Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane

Dauer bei der First-Line-Therapie 82 Monate im Imatinib-Arm bzw. 8 Monate im IFN-Arm. Diemediane Dauer bei der Second-Line-Therapie mit Imatinib betrug 64 Monate. Bei Patienten unter

First-line-Therapie mit Imatinib lag die durchschnittlich verabreichte Tagesdosis insgesamt bei406 ± 76 mg. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben.

Progression wurde definiert als eines der folgenden Ereignisse: Progression in die akzelerierte Phaseoder Blastenkrise, Tod, Verlust CHR oder MCyR oder, bei Patienten, die keine CHR erreichten, ein

Anstieg der Leukozytenzahl trotz geeigneter therapeutischer Maßnahmen. Die wichtigsten sekundären

Endpunkte sind gute zytogenetische Remission, hämatologische Remission, molekulare Remission(Ermittlung der minimalen residualen Erkrankung), Zeit bis zur akzelerierten Phase oder Blastenkriseund Überlebenszeit. Die Ansprechraten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Ansprechraten in der Studie mit neu diagnostizierter CML (84-Monatsdaten)

Imatinib IFN + Ara-C(Höchste Ansprechraten) n=553 n=553

Hämatologische Remission

CHR n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*[95%-KI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Zytogenetische Remission

Gute CyR n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*[95%-KI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]

Komplette CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*artielle CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Molekulare Remission**

Gute Remission nach 12 Monaten (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%

Gute Remission nach 24 Monaten (%) 73/104=70,2% 3/12=25%

Gute Remission nach 84 Monaten (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

* p < 0,001, Fishers exakter Test

** Prozentangaben zur molekularen Remission basieren auf den verfügbaren Proben

Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen): Leukozyten< 10 x 109/l, Thrombozyten < 450 x 109/l, Myelozyten + Metamyelozyten < 5% im Blut, keine

Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile < 20%, keine extramedulläre Beteiligung Kriterienfür zytogenetische Remission: Komplett: 0% Ph+-Metaphasen, partiell: 1-35%, geringer (36-65%)oder minimal (66-95%). Eine gute Remission (0-35%) beinhaltet sowohl komplette als auch partielle

Remission.

Kriterien für gute molekulare Remission: Reduktion der BCR-ABL-Transkripte im peripheren

Blut ≥ 3 log-Stufen (gemessen mit real-time quantitativer reverser Transkriptase-PCR) nach12 Monaten Therapie im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert.

Die Raten für die komplette hämatologische Remission, gute zytogenetische Remission und komplettezytogenetische Remission unter First-Line-Therapie wurden nach der Kaplan-Meier-Methodegeschätzt. Dazu wurde ein Nichtansprechen zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung zensiert. Diegeschätzten kumulativen Ansprechraten für die First-line-Therapie mit Imatinib unter Verwendungdieser Methode verbesserten sich im Zeitraum zwischen 12 Monaten und 84 Monaten der Therapiefolgendermaßen: CHR von 96,4% auf 98,4% und CCyR von 69,5% auf 87,2%.

Nach 7 Jahren Follow-up sind im Imatinib-Arm 93 (16,8%) Progressionsereignisse aufgetreten:37 (6,7%) betrafen die Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise, 31 (5,6%) den Verlust der

MCyR, 15 (2,7%) den Verlust der CHR oder einen Anstieg der Leukozytenzahl und 10 (1,8%)

CML-unabhängige Todesfälle. Dagegen gab es im IFN + Ara-C-Arm 165 (29,8%) Ereignisse, vondenen 130 unter First-line-Therapie mit IFN + Ara-C aufgetreten sind. Der geschätzte Anteil von

Patienten ohne Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nach 84 Monaten warsignifikant höher im Imatinib-Arm im Vergleich zum IFN-Arm (92,5% versus 85,1%, p < 0,001). Diejährliche Progressionsrate in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise nahm im Therapieverlauf ab undbetrug im vierten und fünften Jahr weniger als jährlich 1%. Der geschätzte Anteil von progressionsfrei

Überlebenden nach 84 Monaten betrug 81,2% im Imatinib-Arm und 60,6% im Kontrollarm(p < 0,001). Die jährlichen Progressionsraten für jede Art der Progression nahmen ebenso bei Imatinibim zeitlichen Verlauf ab.

Insgesamt starben 71 (12,8%) Patienten im Imatinib-Arm und 85 (15,4%) Patienten im IFN +

Ara-C-Arm. Nach 84 Monaten betrug das geschätzte Gesamtüberleben 86,4% (83, 90) imrandomisierten Imatinib-Arm versus 83,3% (80, 87) im IFN + Ara-C-Arm (p=0,073, log-rank-Test).

Dieser Time-to-event-Endpunkt wird durch die hohe Rate an Therapiewechseln von IFN + Ara-C zu

Imatinib stark beeinflusst. Der Einfluss der Imatinib-Behandlung auf das Überleben bei neudiagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde weiterhin in einem retrospektiven Vergleich deroben berichteten Imatinib-Daten mit den Primärdaten aus einer anderen Phase-III-Studie untersucht, inder IFN + Ara-C (n=325) in einem identischen Therapieregime eingesetzt wurde. In dieserretrospektiven Analyse wurde die Überlegenheit von Imatinib gegenüber IFN + Ara-C in Bezug aufdas Gesamtüberleben gezeigt (p < 0,001); innerhalb von 42 Monaten sind 47 (8,5%) Imatinib-

Patienten und 63 (19,4%) IFN-+-Ara-C-Patienten gestorben.

Das Ausmaß der zytogenetischen Remission und des molekularen Ansprechens hat einen deutlichen

Einfluss auf die Langzeitergebnisse bei Imatinib-Patienten. Geschätzte 96% (93%) der Patienten, dieinnerhalb von 12 Monaten eine CCyR (PCyR) erreicht hatten, zeigten nach 84 Monaten keine

Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise. Dagegen waren nur 81% der Patienten, dieinnerhalb von 12 Monaten eine MCyR zeigten, nach 84 Monaten ohne Progression in diefortgeschrittene CML (p < 0,001 insgesamt, p=0,25 zwischen CCyR und PCyR). Für Patienten miteiner Reduktion der BCR-ABL-Transkripte von mindestens 3 Logarithmen nach 12 Monaten betrugdie Wahrscheinlichkeit, progressionsfrei in die akzelerierte Phase/Blastenkrise zu bleiben, 99% nach84 Monaten. Ähnliche Ergebnisse wurden auf der Basis einer Analyse zum Zeitpunkt nach18 Monaten gefunden.

In dieser Studie waren Dosissteigerungen von 400 mg auf 600 mg täglich und dann von 600 mg auf800 mg täglich erlaubt. Nach einem Follow-up von 42 Monaten trat bei 11 Patienten ein innerhalb von4 Wochen bestätigter Verlust der zytogenetischen Remission auf. Von diesen 11 Patienten wurde bei4 Patienten die Dosis auf 800 mg täglich gesteigert. Bei 2 von diesen trat erneut eine zytogenetische

Remission auf (bei einem partiell und bei einem komplett, wobei letzterer auch eine molekulare

Remission erreichte), während von den 7 Patienten ohne Dosiserhöhung nur bei einem erneut einekomplette zytogenetische Remission auftrat. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen war bei den40 Patienten, bei denen die Dosis auf 800 mg täglich erhöht wurde, größer im Vergleich zur

Patientenpopulation vor der Dosiserhöhung (n=551). Zu den häufigeren Nebenwirkungen zähltengastrointestinale Blutungen, Konjunktivitis und Transaminasen- oder Bilirubinerhöhungen. Andere

Nebenwirkungen wurden mit geringerer oder gleicher Häufigkeit berichtet.

Chronische Phase, nach Interferon-Versagen532 erwachsene Patienten wurden mit einer Startdosis von 400 mg behandelt. Die Patienten verteiltensich auf nachfolgend genannte drei Hauptgruppen: Keine Verbesserung des hämatologischen

Befundes (29%), keine Verbesserung des zytogenetischen Befundes (35%) oder Intoleranz gegenüber

Interferon (36%). Die Patienten waren vorher im Median über 14 Monate mit einer IFN-Therapie von≥ 25 x 106 IU/Woche behandelt worden und befanden sich alle mit einem medianen Zeitabstand von32 Monaten nach Diagnosestellung in der späten chronischen Phase. Der primäre

Wirksamkeitsparameter der Studie war das Ausmaß der guten zytogenetischen Remission ('majorcytogenetic response“, komplette plus partielle Remission, 0 bis 35% Ph+-Metaphasen im

Knochenmark).

In dieser Studie wiesen 65% der Patienten eine gute zytogenetische Remission auf, die bei 53%(bestätigt 43%) der Patienten komplett war (vgl. Tabelle 3). Eine komplette hämatologische

Remission wurde bei 95% der Patienten erreicht.

Akzelerierte Phase235 erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase wurden in die Studie eingeschlossen. Die ersten77 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde anschließend ergänzt,um höhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden 158 Patienten begannen die Behandlung mit600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplette hä-matologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar (Verschwinden der Blasten aus

Knochenmark und Blut, jedoch keine komplette hämatologische Rekonstitution) oder Wiedereintritt indie chronische Phase der CML. Bei 71,5% der Patienten konnte eine hämatologische Remissionnachgewiesen werden (vgl. Tabelle 3). Als wichtiges Ergebnis zeigte sich bei 27,7% der Patientenauch eine gute zytogenetische Remission, die bei 20,4% (bestätigt 16%) der Patienten komplett war.

Bei den Patienten, die mit 600 mg behandelt wurden, betragen die gegenwärtigen Schätzungen für einmedianes progressionsfreies Überleben und ein Gesamtüberleben 22,9 bzw. 42,5 Monate

Myeloische Blastenkrise260 Patienten in der myeloischen Blastenkrise wurden in die Studie eingeschlossen. 95 (37%) warenmit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden('vorbehandelte Patienten“), 165 (63%) der Patienten nicht ('nicht vorbehandelte Patienten“). Dieersten 37 Patienten begannen die Behandlung mit 400 mg. Das Prüfprotokoll wurde anschließendergänzt, um höhere Dosen zu ermöglichen, und die verbleibenden 223 Patienten begannen die

Behandlung mit 600 mg.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Ausmaß der hämatologischen Remission: Komplettehämatologische Remission, keine Leukämie mehr nachweisbar oder Wiedereintritt in die chronische

Phase der CML. Es wurden die gleichen Kriterien, wie in der Studie mit Patienten in der akzelerierten

Phase angewendet. Bei dieser Studie zeigten 31% der Patienten eine hämatologische Remission (36%bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Das Ausmaß der

Remission war ebenfalls bei den mit 600 mg behandelten Patienten höher (33%) als bei den mit400 mg behandelten Patienten (16%, p=0,0220). Bei den nicht vorbehandelten und bei denvorbehandelten Patienten ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 7,7 bzw. 4,7 Monaten.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten wurde in Phase-I-Studien aufgenommen (n=10). Diehämatologische Remissionsrate betrug 70% mit einer 2-3-monatigen Ansprechdauer.

Tabelle 3 Ansprechraten in den CML-Studien an Erwachsenen

Studie 0110 Studie 0190 Studie 010237-Monatsdaten 40,5-Monatsdaten 38-Monatsdaten

Chronische Phase, Akzelerierte Phase Myeloische Blastenkrise

IFN-Versagen (n=235) (n=260)(n=532)% der Patienten (KI95%)

Hämatologische 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8)

Remission1

Komplette 95% 42% 8%hämatologische

Remission (CHR)

Keine Leukämie Nicht zutreffend 12% 5%mehr nachweisbar

Wieder eintritt in die Nicht zutreffend 17% 18%chronische Phase(RTC)

Gute zytogenetische 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4)

Remission2

Komplett 53% 20% 7%(Bestätigt3)[95%-KI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,0] (2%)[0,6-4,4]

Partiell 12% 7% 8%1 Kriterien für die hämatologische Remission (Remission bestätigt nach ≥ 4 Wochen):

CHR Studie 0110: Leukozyten < 10 x 109/l, Thrombozyten < 450 x 109/l, Myelozyten +

Metamyelozyten < 5% im Blut, keine Blasten und Promyelozyten im Blut, Basophile< 20%, keine extramedulläre Beteiligung. Studien 0102 und 0109: ANC 1,5 x 109/l,

Thrombozyten ≥ 100 x 109/l, keine Blasten im Blut, Blasten im Knochenmark < 5%und keine extramedulläre Erkrankung.

NEL Gleiche Kriterien wie beim CHR jedoch mit ANC ≥ 1 x 109/l und Thrombozyten 20 x 109/l(nur Studien 0102 und 0109).

RTC < 15% Blasten im Knochenmark und peripheren Blut, < 30% Blasten und Promyelozyten im

Knochenmark und peripheren Blut, < 20% Basophile im peripheren Blut, keine andereextramedulläre Erkrankung außer Milz und Leber (nur 0102 und 0109).

2Kriterien für zytogenetische Remission:

Eine gute Remission beinhaltet sowohl komplette als auch partielle Remission. Komplett: 0% Ph+-

Metaphasen, partiell: 1-35%.3Eine komplette zytogenetische Remission wurde durch eine zweite zytogenetische Untersuchungdes Knochenmarks bestätigt, die mindestens einen Monat nach der anfänglichen

Knochenmarksuntersuchung durchgeführt wurde.

Insgesamt 26 Kinder unter 18 Jahren mit CML in der chronischen Phase (n = 11) oder CML in der

Blastenkrise bzw. mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (n = 15) wurden in eine

Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Es handelte sich um eine Gruppe intensivvorbehandelter Patienten, von denen 46% zuvor eine Knochenmarktransplantation und 73% eine

Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen erhalten hatten. Die Patienten wurden mit Imatinib -

Dosierungen von 260 mg/m2/Tag (n = 5), 340 mg/m2/Tag (n = 9), 440 mg/m2/Tag (n = 7) und570 mg/m2/Tag (n = 5) behandelt. Unter den 9 Patienten mit CML in der chronischen Phase undverfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 4 (44%) bzw. 3 (33%) eine komplette bzw. partiellezytogenetische Remission, was einer Rate von 77% guter zytogenetischer Remission entspricht.

Insgesamt 51 Kinder mit neu diagnostizierter und unbehandelter CML in der chronischen Phasewurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie eingeschlossen. Die Patientenwurden bei Abwesenheit einer dosislimitierenden Toxizität ununterbrochen mit 340 mg/m2/Tag

Imatinib behandelt. Die Behandlung mit Imatinib induziert bei neu diagnostizierten Kindern mit

CML ein rasches Ansprechen mit einer kompletten hämatologischen Ansprechrate von 78% nach 8-wöchiger Therapie. Die hohe komplette hämatologische Ansprechrate geht mit der Entwicklung einerkompletten zytogenetischen Ansprechrate (CCR) in Höhe von 65% einher. Dies ist vergleichbar mitden Ergebnissen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Zusätzlich wurde bei 16% ein partielleszytogenetisches Ansprechen beobachtet, was insgesamt einer guten zytogenetischen Remissionsratevon 81% entspricht. Die Mehrheit der Patienten, die eine CCR erreichten, entwickelten die CCRinnerhalb von 3 bis 10 Monaten mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von 5,6 Monaten,basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Imatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Philadelphia-Chromosom(bcr-abl-Translokation)-positiver chronischer myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib vs. Chemotherapieinduzierter Behandlung bei 55neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter erzeugte die Imatinib-Monotherapieeine signifikant höhere komplette hämatologische Ansprechrate als die Chemotherapie (96,3% vs.50%; p = 0,0001). Wenn Imatinib im Rahmen einer Notfalltherapie bei Patienten, die nicht oder nurschlecht auf die Chemotherapie ansprachen, gegeben wurde, resultierte dies bei 9 von 11 Patienten(81,8%) in einem kompletten hämatologischen Ansprechen. Die klinische Wirkung war nachzweiwöchiger Therapie bei den Imatinib-Patienten mit einer stärkeren Reduktion von bcr-abl-

Transkripten verbunden als im Chemotherapie-Arm (p = 0,02). Nachdem alle Patienten Imatinib undeine Konsolidierungschemotherapie (siehe Tabelle 4) nach Induktion erhielten, waren die Werte derbcr-abl-Transkripte nach 8 Wochen in beiden Armen identisch. Wie auf Grund des Studiendesignserwartet, wurden keine Unterschiede bei der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oderdem Gesamtüberleben beobachtet, obwohl Patienten mit komplettem molekularen Ansprechen undbleibender minimaler Resterkrankung ein besseres Ergebnis sowohl im Hinblick auf die

Remissionsdauer (p = 0,01) als auch auf das krankheitsfreie Überleben (p = 0,02) zeigten.

Die Ergebnisse, die in einer Population von 211 neu diagnostizierten Ph+ ALL-Patienten in vierunkontrollierten klinischen Studien (AAU02, ADE04, AJP01 und AUS01) beobachtet wurden,stimmen mit den oben beschriebenen Ergebnissen überein. Die Kombination von Imatinib mitchemotherapeutischer Induktion (siehe Tabelle 4) resultierte in einer kompletten hämatologischen

Ansprechrate von 93% (147 von 158 auswertbaren Patienten) und in einer guten zytogenetischen

Ansprechrate von 90% (19 von 21 auswertbaren Patienten). Die komplette molekulare Ansprechratebetrug 48% (49 von 102 auswertbaren Patienten). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das

Gesamtüberleben (OS) überschritten konstant 1 Jahr und waren der historischen Kontrolle in zwei

Studien (AJP01 und AUS01) überlegen (DFS: p < 0,001; OS: p < 0,0001).

Tabelle 4 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib

Studie ADE10

Vorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., Tage 3, 4, 5;

MTX 12 mg intrathekal, Tag 1

Remissionsinduktion DEX 10 mg/m2 oral, Tage 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., Tage 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), Tage 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) Tag 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., Tage 22-25, 29-32

Konsolidierungs- MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), Tage 1, 15;therapie I, III, V 6-MP 25 mg/m2 oral, Tage 1-20

Konsolidierungs- Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5;therapie II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 1-5

Studie AAU02

Induktionstherapie Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., Tage 1-3, 15-16;(de novo Ph+ ALL) VCR 2 mg Gesamtdosis i.v., Tage 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m2 i.v., Tage 1, 8;

Prednison 60 mg/m2 oral, Tage 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, Tage 1-28; MTX 15 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22;

Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tage 1, 8, 15, 22

Konsolidierung (de Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), Tage 1-4;novo Ph+ ALL) Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. Tage 3-5;

MTX 15 mg intrathekal, Tag 1;

Methylprednisolon 40 mg intrathekal, Tag 1

Studie ADE04

Vorphase DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

CP 200 mg/m2 i.v., Tage 3-5;

MTX 15 mg intrathekal, Tag 1

Induktionstherapie I DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;

VCR 2 mg i.v., Tage 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., Tage 6-7, 13-14

Induktionstherapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), Tage 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), Tage 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 oral, Tage 26-46

Konsolidierungs- DEX 10 mg/m2 oral, Tage 1-5;therapie Vindesin 3 mg/m2 i.v., Tag 1;

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1;

Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) Tage 4-5;

Ara-C 2x2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), Tag 5

Studie AJP01

Induktionstherapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), Tag 1;

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), Tag 1-3;

Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., Tage 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m2/Tag oral

Konsolidierungs- Alternierender Chemotherapiezyklus: Hochdosis-Chemotherapie mittherapie MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, und Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), Tage 2-3,über 4 Zyklen

Erhaltung VCR 1,3 g/m2 i.v., Tag 1;

Prednisolon 60 mg/m2 oral, Tage 1-5

Studie AUS01

Induktions- Hyper-CVAD-Regime: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), Tage 1-3;

Konsolidierungs- Vincristin 2 mg i.v., Tage 4, 11;therapie Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), Tag 4;

DEX 40 mg/Tag an den Tagen 1-4 und 11-14, alternierend mit MTX1 g/m2 i.v. (24 h), Tag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), Tage 2-3(insgesamt 8 Zyklen)

Erhaltung VCR 2 mg i.v. monatlich über 13 Monate;

Prednisolon 200 mg oral, 5 Tage pro Monat über 13 Monate

Alle Behandlungsregime schließen die Gabe von Steroiden zur ZNS-Prophylaxe ein.

Ara-C: Cytosinarabinosid; CP: Cyclophosphamid; DEX: Dexamethason; MTX: Methotrexat; 6-

MP: 6-Mercaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: Vincristin; IDA: Idarubicin; i.v.: intravenös

In der Studie I2301 wurde eine Gesamtanzahl von 93 Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen

Patienten (im Alter von 1 bis 22 Jahren) mit Ph+ ALL in eine offene, multizentrische, sequenzielle,nicht-randomisierte Phase-III-Kohortenstudie eingeschlossen und nach einer Induktions-Phase mitimatinib (340 mg/m²/Tag) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie behandelt. Imatinibwurde in den Kohorten 1 bis 5 intermittierend mit ansteigender Dauer und zunehmend früherem

Behandlungsstart von Kohorte zu Kohorte verabreicht. Kohorte 1 erhielt imatinib in der niedrigstenund Kohorte 5 in der höchsten Intensität (längste Dauer in Tagen mit kontinuierlicher täglicher

Dosierung mit imatinib während des ersten Chemotherapie-Zyklus). Die kontinuierliche tägliche Gabevon imatinib bei Patienten aus Kohorte 5 (n=50) in Kombination mit einer Chemotherapie in derfrühen Behandlungsphase verbesserte die Ereignis-freie Überlebenszeit (EFS) über 4 Jahre, verglichenmit historischen Kontrollen (n=120), die eine Standardchemotherapie ohne imatinib erhielten(entspricht 69,6% vs 31,6%). Das geschätzte 4-Jahres-Gesamtüberleben bei Patienten in Kohorte 5 lagbei 83,6% verglichen mit 44,8% bei den historischen Kontrollen. 20 von 50 (40%) Patienten in

Kohorte 5 bekamen hämatopoetische Stammzelltransplantationen.

Tabelle 5 Angewendete Chemotherapie-Schemata in Kombination mit Imatinib in der Studie

I2301

Konsolidierungsblock 1 VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1-5(3 Wochen) Ifosfamid (1,8 g/m2/Tag, i.v.): Tage 1-5

MESNA (360 mg/m2/Dosis q3h, x 8 Dosen/Tag, i.v.): Tage 1-5

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 6-15 oder bis ANC > 1500 post nadiri.th. Methotrexat (alters-angepasst): Tag 1 AUSSCHLIESSLICH

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tag 8, 15

Konsolidierungsblock 2 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag 1(3 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tag 1

ARA-C (3 g/m2/Dosis q 12 h x 4, i.v.): Tage 2 und 3

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 4-13 oder bis ANC > 1500 post nadir

Reinduktionsblock 1 VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8, und 15(3 Wochen) DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und 2

CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und 4

PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 15

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-21

Intensivierungsblock 1 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und 15(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 and 17

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 22

VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, 44

L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag 44

Reinduktionsblock 2 VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 8 und 15(3 Wochen) DAUN (45 mg/m2/Tag Bolus, i.v.): Tage 1 und 2

CPM (250 mg/m2/Dosis q12h x 4 Dosen, i.v.): Tage 3 und 4

PEG-ASP (2500 IE/m2, i.m.): Tag 4

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 5-14 oder bis ANC > 1500 post nadir

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 15

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-7 und 15-21

Intensivierungsblock 2 Methotrexat (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tage 1 und 15(9 Wochen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. oder p.o. q6h x6 Dosen)iii: Tage 2, 3, 16 und 17

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1 und 22

VP-16 (100 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

CPM (300 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

MESNA (150 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 22-26

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 27-36 oder bis ANC > 1500 post nadir

ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): Tage 43, 44

L-ASP (6000 IE/m2, i.m.): Tag 44

Erhaltung MTX (5 g/m2 über 24 Stunden, i.v.): Tag 1(8-Wochenzyklen) Leucovorin (75 mg/m2 bei Stunde 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. or p.o. q6h x 6

Zyklen 1-4 Dosen)iii: Tage 2 und 3

Dreifach-i.th.-Therapie (alters-angepasst): Tage 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, i.v.): Tage 1, 29

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 8-28

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, i.v.): Tage 29-33

CPM (300 mg/m2, i.v.): Tage 29-33

MESNA i.v. Tage 29-33

G-CSF (5 μg/kg, s.c.): Tage 34-43

Erhaltung Kraniale Bestrahlung (nur Block 5)(8-Wochenzyklen) 12 Gy in 8 Fraktionen für alle Patienten mit CNS1 und CNS2 bei der

Zyklus 5 Diagnose18 Gy in 10 Fraktionen für Patienten mit CNS3 bei der Diagnose

VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 29

DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 11-56 (Zurückhalten von 6-MPwährend der Tage 6-10 mit kranialer Bestrahlung beginnend an Tag 1von Zyklus 5. Beginn mit 6-MP am ersten Tag nach Beendigung derkranialen Bestrahlung.)

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Erhaltung VCR (1,5 mg/m2/Tag, i.v.): Tage 1, 29(8-Wochenzyklen) DEX (6 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-5; 29-33

Zyklen 6-12 6-MP (75 mg/m2/Tag, p.o.): Tage 1-56

Methotrexat (20 mg/m2/Woche, p.o.): Tage 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor, VP-16 = Etoposid, MTX = Methotrexat, i.v. =intravenös, s.c. = subkutan, i.th. = intrathekal, p.o. = oral, i.m. = intramuskulär, ARA-C = Cytarabin,

CPM = Cyclophosphamid, VCR = Vincristin, DEX = Dexamethason, DAUN = Daunorubicin, 6-MP =6-Mercaptopurin, E.Coli L-ASP = L-Asparaginase, PEG-ASP = PEG Asparaginase, MESNA=

Natrium-2-mercapto-ethansulfonat, iii= oder bis MTX-Spiegel < 0,1 µM ist, q6h = alle 6 Stunden,

Gy= Gray

Die Studie AIT07 war eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II/III-Studie, die128 Patienten (1 bis < 18 Jahren) einschloss, die mit Imatinib in Kombination mit einer

Chemotherapie behandelt wurden. Sicherheitsdaten dieser Studie scheinen in Einklang mit dem

Sicherheitsprofil von Imatinib bei Patienten mit Ph+ ALL zu sein.

Die Anwendung von Imatinib als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Ph+ ALLergab bei 53 von 411 Patienten, die hinsichtlich eines Ansprechens auswertbar waren, einehämatologische Ansprechrate von 30% (9% komplettes Ansprechen) und eine gute zytogenetische

Ansprechrate von 23%. (Von den 411 Patienten wurden 353 in einem 'expanded access program“ohne Sammlung der primären Ansprechdaten behandelt.) Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der

Erkrankung reichte bei der Gesamtpopulation von 411 Patienten mit rezidivierender/refraktärer

Ph+ ALL von 2,6 bis 3,1 Monaten, und das mediane Gesamtüberleben bei den 401 auswertbaren

Patienten reichte von 4,9 bis 9 Monaten. Die Daten waren ähnlich, wenn bei einer Re-Analyse nur

Patienten eingeschlossen wurden, die 55 Jahre oder älter waren.

Erfahrungen mit Imatinib in dieser Indikation sind sehr begrenzt. Sie beruhen auf denhämatologischen und zytogenetischen Ansprechraten. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einenklinischen Nutzen oder ein verlängertes Überleben zeigen. Es wurde eine offene, multizentrische

Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinib bei Patienten mit verschiedenenlebensbedrohlichen Erkrankungen in Verbindung mit Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasenuntersucht wurde. In diese Studie waren 7 Patienten mit MDS/MPD eingeschlossen, die mit täglich400 mg Imatinib behandelt wurden. Drei Patienten hatten eine komplette hämatologische Remission(CHR) und ein Patient eine partielle hämatologische Remission (PHR). Zum Zeitpunkt derursprünglichen Analyse entwickelten drei von vier Patienten mit entdeckter PDGFR-Genumlagerungeine hämatologische Remission (2 CHR und 1 PHR). Das Alter dieser Patienten betrug 20 bis72 Jahre.

Es wurde eine Beobachtungsstudie in Form eines Registers (Studie L2401) durchgeführt, um

Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, die an myeloproliferativen Neoplasienmit PDGFR-β-Umlagerung leiden und mit Imatinib behandelt wurden, zu sammeln. Die 23 Patienten,die in das Register aufgenommen wurden, erhielten im Median eine Tagesdosis von 264 mg (Spanne:100 bis 400 mg) über eine mediane Zeitdauer von 7,2 Jahren (Spanne: 0,1 bis 12,7 Jahre). Wegen desbeobachtenden Charakters dieses Registers waren Daten zu hämatologischen, zytogenetischen undmolekularen Bewertungen von 22 bzw. 9 bzw. 17 der 23 eingeschlossenen Patienten verfügbar. Unterder konservativen Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten als 'Non-Responder“ betrachtetwerden, wurde ein CHR bei 20/23 (87%), ein CCyR bei 9/23 (39,1%) und ein MR bei 11/23 (47,8%)

Patienten beobachtet. Wenn die 'Response Rate“ bei Patienten mit mindestens einer validen

Bewertung berechnet wurde, betrug diese für CHR 20/22 (90,9%), für CCyR 9/9 (100%) und für MR11/17 (64,7%).

Über weitere 24 Patienten mit MDS/MPD wurde in 13 Publikationen berichtet. 21 Patienten erhielten

Imatinib in einer Dosierung von täglich 400 mg, während die anderen drei Patienten niedrigere Dosenerhielten. Bei elf Patienten wurde eine PDGFR-Genumlagerung entdeckt. 9 von Ihnen erzielten eine

CHR und ein Patient eine PHR. Das Alter dieser Patienten lag zwischen 2 und 79 Jahren. Nach deraktualisierten Information in einer kürzlich erschienenen Publikation wurde gezeigt, dass all diese

Patienten in der zytogenetischen Remission verblieben sind (Dauer 32-28 Monate). Dieselbe

Publikation berichtete über Langzeit-Folgedaten von 12 MDS/MPD-Patienten mit PDGFR-

Genumlagerung (5 Patienten aus der Studie B2225). Diese Patienten erhielten Imatinib über median47 Monate (24 Tage - 60 Monate). Bei 6 von diesen Patienten beträgt der Follow-up jetzt mehr als4 Jahre. Elf Patienten erzielten eine schnelle CHR; bei zehn verschwanden die zytogenetischen

Anomalien komplett und es trat eine Verminderung oder ein Verschwinden der Fusionstranskripte ein,gemessen mittels RT-PCR. Hämatologische und zytogenetische Remissionen wurden über einenmedianen Zeitraum von 49 (19-60) Monaten bzw. 47 (16-59) Monaten aufrechterhalten. Das

Gesamtüberleben liegt bei 65 (25-234) Monaten seit Diagnosestellung. Bei Gabe von Imatinib an

Patienten ohne genetische Translokation wird generell keine Verbesserung erzielt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit MDS/MPD. In 4 Publikationenwurde über 5 Patienten mit MDS/MPD in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungen berichtet.

Das Alter dieser Patienten reichte von 3 Monaten bis 4 Jahren und Imatinib wurde in einer Dosierungvon 50 mg täglich oder in Dosen von 92,5 bis 340 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigtenkomplettes hämatologisches, zytogenetisches und/oder klinisches Ansprechen.

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) durchgeführt, in der Imatinibbei verschiedenen Patientenpopulationen mit lebensbedrohenden Erkrankungen in Verbindung mit

Abl-, Kit- oder PDGFR-Protein-Tyrosinkinasen untersucht wurde. In dieser Studie wurden 14

Patienten mit HES/CEL mit täglich 100 mg bis 1.000 mg Imatinib behandelt. Weitere 162 Patientenmit HES/CEL, über die in 35 Fallberichten und Fallreihen berichtet wurde, erhielten Imatinib in

Dosen von täglich 75 mg bis 800 mg. Zytogenetische Anomalien wurden bei 117 aus der

Gesamtpopulation von 176 Patienten festgestellt. Bei 61 von diesen 117 Patienten wurde eine FIP1L1-

PDGFRα-Fusionskinase identifiziert. In 3 weiteren Publikationen wurden vier Patienten gefunden, dieebenfalls FIP1L1-PDGFRα-positiv waren. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase-positiven

Patienten erzielten eine komplette hämatologische Remission, die über Monate anhielt (von 1+ bis44+ Monaten, zensiert zum Berichtszeitpunkt). Wie in einer kürzlich veröffentlichten Publikationberichtet, erzielten 21 dieser 65 Patienten auch eine komplette molekulare Remission mit einemmedianen Follow-up von 28 Monaten (13-67 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 25 und72 Jahren. Zusätzlich wurden von den Prüfern in den Fallberichten Verbesserungen in der

Symptomatologie und anderen anormalen organischen Dysfunktionen berichtet. Über Verbesserungenwurde berichtet beim Herzen, Nervensystem, Haut-/Unterhautgewebe,

Atemwege/Brustraum/Mediastinum, Skelettmuskulatur/Bindegewebe/Gefäße und

Gastrointestinaltrakt.

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit HES/CEL. In 3 Publikationenwurde über 3 Patienten mit HES und CEL in Zusammenhang mit PDGFR-Genumlagerungenberichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 2 bis 16 Jahren und Imatinib wurde in einer

Dosierung von 300 mg/m² täglich oder in Dosen von 200 bis 400 mg täglich gegeben. Alle Patientenzeigten komplettes hämatologisches, komplettes zytogenetisches und/oder komplettes molekulares

Ansprechen.

Eine offene, randomisierte, unkontrollierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mitnicht resezierbaren oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, dieentweder 400 mg oder 600 mg Imatinib einmal täglich oral bis zu 36 Monate erhielten. Die Patientenhatten ein Alter zwischen 18 und 83 Jahren und die pathologische Diagnose eines Kit-positiven,malignen, nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST. Die Immunhistochemie wurderoutinemäßig mit einem Kit-Antikörper (A-4502, polyklonales Kaninchen-Antiserum, 1:100; DAKO

Corporation, Carpinteria, Kalifornien) durchgeführt entsprechend einem Analyseprotokoll, das einen

Avidin-Biotin-Peroxidase-Komplex nach Antigen-Demaskierung verwendet.

Der primäre Wirksamkeitsnachweis basierte auf den objektiven Ansprechraten. Die Tumoren musstenan mindestens einer Stelle messbar sein, und die Definition der Remission beruhte auf den Kriteriender Southwestern Oncology Group (SWOG). Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Beste Tumorremission in der Studie STIB2222 (GIST)

Beide Dosierungen (n=147)400 mg (n=73)600 mg (n=74)

Beste Remission n (%)

Komplette Remission 1 (0,7)

Partielle Remission 98 (66,7)

Unveränderter Zustand 23 (15,6)

Krankheitsprogression 18 (12,2)

Nicht auswertbar 5 (3,4)

Unbekannt 2 (1,4)

Es gab keinen Unterschied in den Ansprechraten zwischen den 2 Dosierungen. Eine beträchtliche Zahlder Patienten, die zum Zeitpunkt der Interimanalyse einen unveränderten Krankheitszustandaufwiesen, erreichte bei längerer Behandlung (medianer Follow-up 31 Monate) eine partielle

Remission. Die mediane Zeit bis zur Remission betrug 13 Wochen (95%-KI 12-23). Die mediane Zeitbis zum Therapieversagen betrug bei Respondern 122 Wochen (95%-KI 106-147), während sie beider Gesamtstudienpopulation bei 84 Wochen lag (95%-KI 71-109). Das mediane Gesamtüberlebenwurde nicht erreicht. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das Überleben nach 36 Monaten beträgt 68%.

In zwei klinischen Studien (Studie B2222 und Intergroup-Studie S0033) wurde die tägliche Dosis von

Imatinib auf 800 mg bei Patienten erhöht, die unter den niedrigeren Dosen von 400 mg oder 600 mgtäglich progredient waren. Die tägliche Dosis wurde bei insgesamt 103 Patienten auf 800 mg erhöht.

Nach der Dosissteigerung erreichten 6 Patienten eine partielle Remission und 21 Patienten eine

Stabilisierung ihrer Erkrankung, entsprechend einem klinischen Gesamtnutzen von 26%. Auf der

Grundlage der verfügbaren Sicherheitsdaten scheint bei Patienten, die unter den niedrigeren Dosenvon 400 mg oder 600 mg täglich progredient waren, eine Erhöhung der Dosis auf 800 mg täglich das

Sicherheitsprofil von Imatinib nicht zu beeinflussen.

In der adjuvanten Indikation wurde Imatinib in einer multizentrischen, doppelblinden,

Placebokontrollierten Langzeit-Phase-III-Studie (Z9001), in die 773 Patienten eingeschlossen waren,untersucht. Das Alter dieser Patienten reichte von 18 bis 91 Jahren. Es wurden Patienten mithistologischer Diagnose von primären, aufgrund immunochemischer Untersuchungen Kit-Proteinexprimierenden GIST mit einer Tumorgröße von ≥ 3 cm in der maximalen Ausdehnung und mitvollständiger Resektion der primären GIST innerhalb von 14-70 Tagen vor dem Einschluss in die

Studie aufgenommen. Nach der Resektion der primären GIST wurden die Patienten in einen derbeiden Studienarme randomisiert: ein Jahr lang 400 mg Imatinib oder Placebo.

Der primäre Endpunkt der Studie war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival - RFS),definiert als Zeitspanne vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Rezidivs oder des

Todeszeitpunktes, gleich welcher Ursache.

Imatinib verlängerte das RFS signifikant, wobei der 75%-Anteil rezidivfreier Patienten in der

Imatinib-Gruppe 38 Monate betrug gegenüber 20 Monate in der Placebo-Gruppe (95%-KIs 30 bisnicht schätzbar bzw. 14 bis nicht schätzbar; Hazard Ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nacheinem Jahr war das Gesamt-RFS unter Imatinib signifikant besser als unter Placebo ((97,7% vs.82,3%, p<0,0001). Das Rezidivrisiko war somit im Vergleich zu Placebo um etwa 89% reduziert(Hazard Ratio = 0,113 [0,049-0,264].

Das Rezidivrisiko bei Patienten nach Operation der primären GIST wurde retrospektiv auf der Basisder folgenden prognostischen Faktoren beurteilt: Tumorgröße, mitotischer Index, Tumorlokalisation.

Die Daten zum mitotischen Index waren für 556 der 713 Patienten der intent-to-treat (ITT)-Populationverfügbar. Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen nach der Risikoklassifikation des United States

National Institutes of Health (NIH) und des Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) werden in

Tabelle 7 gezeigt. In den Gruppen mit einem niedrigen und sehr niedrigen Risiko wurde kein Vorteilfestgestellt. Es wurde kein Gesamtüberlebensvorteil festgestellt.

Tabelle 7 Übersicht der RFS-Analysen der Z/9001-Studie nach NIH und AFIP

Risikoklassifikation

Risikofaktor Risikostufe % Zahl der Ereignisse/ Gesamt-Hazard RFS Anteil (%)

Patienten Zahl der Patienten Ratio (95%KI)* 12 Monate 24 Monate

Imatinib vs Placebo Imatinib vs Imatinib vs

Placebo Placebo

NIH Gering 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5

Intermediär 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5

Hoch 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6

AFIP Sehr gering 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0

Gering 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. 100

Moderat 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3

Hoch 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

* Gesamte Follow-up-Periode; NE - Nicht bestimmbar

Eine zweite multizentrische, offene Phase-III-Studie (SSG XVIII/AIO) verglich eine Behandlung mittäglich 400 mg Imatinib über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei GIST-Patientennachchirurgischer Resektion und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser > 5 cm und

Mitoserate > 5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser > 10 cm mit jeglichem

Mitoserate oder Tumor jeglicher Größe mit Mitoserate > 10/50 HPF oder Tumorruptur in dieperitoneale Kavität. Insgesamt 397 Patienten stimmten der Studienteilnahme zu und wurdenrandomisiert (199 Patienten im 12-Monatsarm und 198 Patienten im 36-Monatsarm), das mediane

Alter betrug 61 Jahre (Bereich von 22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate(vom Tag der Randomisierung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen der

Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Rezidiv-freie Überleben (RFS) und wurde definiert als die

Zeit vom Tag der Randomisierung bis zum Tag des Auftreten des Rezidivs oder des Todes aufgrundjeglicher Ursache.

Die Behandlung mit Imatinib über einen Zeitraum von 36 Monaten verlängerte signifikant das RFS im

Vergleich mit 12 Monaten Behandlung (mit einer Gesamt-Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65],p<0,0001) (Tabelle 8, Abbildung 1).

Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Imatinib signifikant das Gesamtüberleben im

Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabelle 8,

Abbildung 2).

Eine längere Behandlungsdauer (> 36 Monate) könnte die Entstehung eines weiteren Rezidivshinauszögern. Der Einfluss dieser Erkenntnis auf das Gesamtüberleben bleibt jedoch unbekannt.

Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.

Die Behandlung mit Imatinib über einen Zeitraum von 36 Monaten war in der ITT-Analyse, das heißtunter Auswertung der gesamten Studienpopulation, der Behandlung über einen Zeitraum von12 Monaten überlegen. In einer geplanten Subgruppenanalyse nach Mutationstyp lag die HR für RFSbei 0,35 [95%-KI: 0,22, 0,56] für eine 36-monatige Behandlung für Patienten mit Exon-11-Mutation.

Wegen der geringen Anzahl an beobachteten Ereignissen können keine Rückschlusse auf andere,weniger häufig auftretende Mutationssubgruppen gezogen werden.

Tabelle 8 12-monatige und 36-monatige Behandlung mit Imatinib (SSGXVIII/AIO-Studie)12-monatige Behandlung 36-monatige Behandlung

RFS %(KI) %(KI)12 Monate 93.7 (89.2-96.4) 95.9 (91.9-97.9)24 Monate 75.4 (68.6-81.0) 90.7 (85.6-94.0)36 Monate 60.1 (52.5-66.9) 86.6 (80.8-90.8)48 Monate 52.3 (44.0-59.8) 78.3 (70.8-84.1)60 Monate 47.9 (39.0-56.3) 65.6 (56.1-73.4)

Überleben36 Monate 94.0 (89.5-96.7) 96.3 (92.4-98.2)48 Monate 87.9 (81.1-92.3) 95.6 (91.2-97.8)60 Monate 81.7 (73.0-87.8) 92.0 (85.3-95.7)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzung für den primären Endpunkt Rezidiv-freies Überleben(ITT-Population)

Es gibt keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen mit c-Kit positivem GIST. In7 Publikationen wurde über 17 Patienten mit GIST (mit oder ohne Kit und PDGFR-Mutationen)berichtet. Das Alter dieser Patienten reichte von 8 bis 18 Jahren und Imatinib wurde in Dosen von 300bis 800 mg täglich sowohl in der Adjuvanz als auch in der metastasierten Situation gegeben. Für die

Mehrheit der pädiatrischen Patienten, die gegen GIST behandelt wurden, fehlten Daten hinsichtlich c-

Kit oder PDGFR-Mutationen, die zu verschiedenen klinischen Ergebnissen geführt haben könnten.

Es wurde eine offene, multizentrische Phase-II-Studie (Studie B2225) bei 12 Patienten mit DSFPdurchgeführt, die mit täglich 800 mg Imatinib behandelt wurden. Das Alter der DFSP-Patientenbetrug 23-75 Jahre; das DFSP war zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie metastasiert mit lokalen

Rezidiven nach initialer chirurgischer Resektion und wurde als nicht behandelbar durch weiterechirurgische Resektionen beurteilt. Der primäre Wirksamkeitsnachweis beruhte auf objektiven

Ansprechraten. Von den 12 eingeschlossenen Patienten sprachen 9 an, ein Patient komplett und 8teilweise. Drei der Patienten mit teilweisem Ansprechen wurden nach anschließender Operation alskrankheitsfrei eingestuft. Die mediane Behandlungsdauer in der Studie B2225 betrug 6,2 Monate beieiner maximalen Behandlungsdauer von 24,3 Monaten. Über weitere 6 DFSP-Patienten, die mit

Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Fallberichten berichtet; ihr Alter betrug18 Monate bis 49 Jahre. Die erwachsenen Patienten, über die in der publizierten Literatur berichtetwird, wurden mit täglich 400 mg (4 Fälle) oder 800 mg (1 Fall) Imatinib behandelt. Ein Kind erhielttäglich 400 mg/m2, gefolgt von einer Dosissteigerung auf täglich 520 mg/m2. Fünf Patienten sprachenan, 3 vollständig und 2 teilweise. Die mediane Behandlungsdauer lag in der publizierten Literaturzwischen 4 Wochen und mehr als 20 Monaten. Die Translokation t(17:22)[(q22:q13)] oder ihr

Genprodukt waren bei fast allen Patienten, die auf die Imatinib-Behandlung ansprachen, vorhanden.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen mit DFSP. In 3 Publikationenwurde über 5 Patienten mit DFSP und PDGFR-Genumlagerungen berichtet. Die Altersspanne dieser

Patienten reichte vom Neugeborenen bis 14 Jahre und Imatinib wurde in einer Dosierung von 50 mgtäglich oder in Dosen von 400 bis 520 mg/m² täglich gegeben. Alle Patienten zeigten teilweisesund/oder komplettes Ansprechen.

Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1.000 mg untersucht. Eswurden die pharmakokinetischen Profile im Plasma am Tag 1 und am Tag 7 oder 28 untersucht, andenen die Gleichgewichtskonzentrationen (Steady-State) erreicht wurden.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Imatinib beträgt 98%. Nach einer oralen Dosis fand sicheine hohe interindividuelle Variabilität der Plasma-AUC-Spiegel von Imatinib. Nach Gabe mit einerfettreichen Mahlzeit wird die Resorptionsrate von Imatinib verglichen mit dem Nüchternzustandgeringfügig vermindert (11% Abnahme der Cmax und Verlängerung der tmax um 1,5 Stunden) mit einergeringen Reduktion der AUC (7,4%). Der Einfluss eines vorhergehenden gastrointestinalen Eingriffsauf die Resorption des Wirkstoffs wurde nicht untersucht.

Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Imatinib betrug bei In-vitro-Experimenten die

Plasmaproteinbindung etwa 95%, hauptsächlich gebunden an Albumin und alpha-saures Glykoproteinund mit nur geringer Bindung an Lipoprotein.

Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat,welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUCdieses Metaboliten beträgt nur 16% der AUC von Imatinib. Die Plasmaproteinbindung des N-demethylierten Metaboliten ist mit derjenigen der Muttersubstanz vergleichbar.

Imatinib und sein N-Demethyl-Metabolit machten zusammen etwa 65% der zirkulierenden

Radioaktivität (AUC0-48h) aus. Die verbleibende zirkulierende Radioaktivität bestand aus einer Anzahlvon Nebenmetaboliten.

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass CYP3A4 das wesentliche humane P450 Enzym für die

Biotransformation von Imatinib darstellt. Aus einer Reihe potenzieller Begleitmedikationen(Paracetamol, Aciclovir, Allopurinol, Amphotericin, Cytarabin, Erythromycin, Fluconazol,

Hydroxyharnstoff, Norfloxacin, Penicillin V) zeigten nur Erythromycin (IC50 50 µM) und Fluconazol(IC50 118 µM) eine Hemmung des Imatinibmetabolismus, die möglicherweise klinische Relevanz hat.

Imatinib erwies sich in vitro als ein kompetitiver Hemmstoff von Markersubstraten für CYP2C9,

CYP2D6 und CYP3A4/5. Die Ki-Werte in humanen Lebermikrosomen betrugen 27, 7,5 bzw.7,9 µmol/l. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Imatinib lagen bei Patienten zwischen 2 und4 µmol/l. Von daher ist eine Hemmung des CYP2D6- und/oder CYP3A4/5-vermittelten Metabolismusvon gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln möglich. Imatinib interferierte nicht mit der Biotransfor-mation von 5-Fluorouracil, aber es inhibierte auf Grund einer kompetitiven Hemmung von CYP2C8(Ki = 34,7 µM) den Metabolismus von Paclitaxel. Dieser Ki-Wert ist weit höher als der erwartete

Plasmaspiegel von Imatinib bei Patienten. Daher ist keine Interaktion bei gleichzeitiger Gabe vonentweder 5-Fluorouracil oder Paclitaxel und Imatinib zu erwarten.

Basierend auf dem Wiederauffinden von Verbindungen nach einer oralen Gabe von 14C-markiertem

Imatinib werden etwa 81% der Dosis innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes (68% der Dosis) und im

Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im

Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten.

Nach oraler Anwendung bei Probanden betrug die Halbwertszeit t1/2 etwa 18 Stunden. Dies weistdarauf hin, dass eine einmal tägliche Dosierung möglich ist. Die Zunahme der mittleren AUC war im

Bereich von 25-1.000 mg Imatinib nach oraler Anwendung linear und dosisproportional. Es gab nachwiederholter Gabe von Imatinib keine Veränderungen der Kinetik und die Akkumulation betrug nacheinmal täglicher Anwendung im Gleichgewichtszustand (Steady-State) das 1,5-2,5-fache.

Bei GIST-Patienten war die Exposition im Steady-State 1,5fach höher als bei CML-Patienten beigleicher Dosierung (400 mg täglich). Auf der Grundlage vorläufiger populationspharmakokinetischer

Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variable (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin),die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige

Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance(CL/f). Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zurechtfertigen. Bei dieser Patientenpopulation können Lebermetastasen möglicherweise zu

Leberinsuffizienz und reduzierter Metabolisierung führen.

Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei CML-Patienten ergab einen geringen Einfluss des

Alters auf das Verteilungsvolumen (12% Zunahme bei Patienten > 65 Jahre alt). Diese Veränderungscheint klinisch nicht signifikant zu sein. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Clearance von

Imatinib zeigt sich darin, dass bei einem Patienten von 50 kg eine mittlere Clearance von 8,5 l/herwartet werden kann, während bei einem Patienten von 100 kg die Clearance auf 11,8 l/h ansteigt.

Diese Veränderungen begründen keine Dosisanpassung nach kg Körpergewicht. Es gibt keinengeschlechtspezifischen Einfluss auf die Kinetik von Imatinib.

Wie bei erwachsenen Patienten wurde Imatinib sowohl in Phase-I- als auch in Phase-II-Studien bei

Kindern nach oraler Gabe schnell absorbiert. Bei den Kindern und Jugendlichen führten Dosierungenvon 260 bzw. 340 mg/m2/Tag zu einer vergleichbaren Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mgbei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierungvon 340 mg/m2/Tag resultierte in einer 1,7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher

Basierend auf der gepoolten Analyse der Populationspharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten mithämatologischen Erkrankungen (CML, Ph+ ALL oder andere hämatologische Erkrankungen, die mit

Imatinib behandelt werden) steigt die Clearance von Imatinib mit zunehmender Körperoberfläche(BSA). Nach der Korrektur des BSA-Effekts haben andere demographische Faktoren wie Alter,

Körpergewicht und Body-Mass-Index keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Expositionvon Imatinib. Die Analyse bestätigte, dass die Exposition von Imatinib bei pädiatrischen Patienten, dieeinmal täglich 260 mg/m² (täglich nicht mehr als 400 mg) oder einmal täglich 340 mg/m² (täglichnicht mehr als 600 mg) erhielten, vergleichbar war mit der von erwachsenen Patienten, die einmaltäglich 400 mg oder 600 mg Imatinib erhielten.

Imatinib und seine Metaboliten werden nicht in bedeutendem Ausmaß durch die Nierenausgeschieden. Die Plasmaexposition bei leichter und mäßiger Niereninsuffizienz scheint höher zusein als bei normaler Nierenfunktion. Der Anstieg ist etwa 1,5- bis 2-fach, entsprechend einem 1,5-fachen Anstieg von AGP im Plasma, an das Imatinib stark bindet. Die Clearance von ungebundenem

Imatinib ist wahrscheinlich vergleichbar zwischen Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mitnormaler Nierenfunktion, da die renale Ausscheidung nur einen unbedeutenden Eliminationsweg für

Imatinib darstellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Obwohl die Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse eine beträchtliche interindividuelle

Variabilität zeigten, stieg die mittlere Imatinib-Exposition bei Patienten mit unterschiedlichem

Ausmaß von Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion nicht an(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Das präklinische Sicherheitsprofil von Imatinib wurde an Ratten, Hunden, Affen und Kaninchenuntersucht.

Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe zeigten bei Ratten, Hunden und Affen leichte bis mäßigehämatologische Veränderungen, die bei Ratten und Hunden mit Veränderungen des Knochenmarkseinhergingen.

Die Leber war das Zielorgan bei Ratten und Hunden. Leichte bis mäßige Anstiege der Transaminasenund geringe Abnahmen von Cholesterin, Triglyzeriden, des Gesamtproteins und der Albuminspiegelwurden in beiden Spezies beobachtet. In der Rattenleber wurden keine histopathologischen

Veränderungen gefunden. Schwere Lebertoxizität mit erhöhten Leberenzymen, Leberzellnekrose,

Gallengangsnekrose und Gallengangshyperplasie wurde bei Hunden nach zweiwöchiger Behandlungbeobachtet.

Nierentoxizität mit fokaler Mineralisierung und Dilatation der renalen Tubuli und einer tubulären

Nekrose wurde bei Affen nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Erhöhte Blutharnstoffwerte(BUN) und Kreatininspiegel wurden bei einigen dieser Tiere gefunden. Bei Ratten wurde eine

Hyperplasie des Übergangsepithels in der Nierenpapille und in der Harnblase bei Dosen > 6 mg/kg ineiner 13-Wochenstudie ohne Änderungen der Serum- oder Urinparameter festgestellt. Eine erhöhte

Rate opportunistischer Infektionen trat unter chronischer Imatinib-Behandlung auf.

In einer Affenstudie über 39 Wochen konnte bei der niedrigsten Dosierung von 15 mg/kg, die etwaeinem Drittel der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberflächeentsprach, kein 'No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) festgestellt werden. Die Behandlungergab bei diesen Versuchstieren eine Verschlechterung normalerweise unterdrückter

Malariainfektionen.

Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem in vitro bakteriellen Zelltest (Ames Test),einem in vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest.

Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest (Ovarialzellendes Chinesischen Hamsters) auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen) bei Vorliegen einermetabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auchim Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auchim Maus Lymphoma Test positiv.

Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, was etwa der maximalenklinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche entspricht, vor der

Verpaarung behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eineverringerte Spermienmotilität. Dies wurde bei Dosen ≤ 20 mg/kg nicht gefunden. Eine leichte bismäßige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Wenn weibliche Ratten 14 Tage vor der Verpaarung und bis zum 6. Tag der

Gestation behandelt wurden, ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger

Tiere. Bei einer Dosierung von 60 mg/kg hatten weibliche Ratten einen signifikanten Verlust von

Feten nach der Implantation und eine verminderte Anzahl lebender Feten. Dies war bei Dosen≤ 20 mg/kg nicht nachweisbar.

In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde in der Gruppe mit45 mg/kg/Tag am Tag 14 oder 15 der Tragzeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet. Bei dergleichen Dosis war die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die inden Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe dasgemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemäßen Tötung der Tiere reduziert und die

Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leichtvermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von

Resorptionen der Feten und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten bei der Gruppe mit45 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der 'No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug sowohl für die

Muttertiere als auch für die F1-Generation 15 mg/kg/Tag (ein Viertel der maximalen Dosis beim

Menschen von 800 mg).

Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥ 100 mg/kggegeben wurde, was etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/Tag bezogen auf die

Körperoberfläche entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozelesowie fehlende/reduzierte frontale sowie fehlende parietale Knochen. Diese Effekte wurden bei Dosenvon ≤ 30 mg/kg nicht gesehen.

Hinsichtlich der bekannten Zielorgane bei erwachsenen Ratten wurden in der toxikologischen Studiezur juvenilen Entwicklung von Ratten (Tag 10 bis Tag 70 nach der Geburt) keine neuen Zielorganeidentifiziert. In dieser Studie wurden Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der

Vaginalöffnung und der Vorhautablösung ungefähr bei der 0,3- bis 2fachen durchschnittlichenpädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/m2 beobachtet. Zusätzlichwurde Mortalität bei juvenilen Tieren (etwa zum Zeitpunkt des Abstillens) ungefähr bei der 2-fachendurchschnittlichen pädiatrischen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 340 mg/m2beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten resultierte die Gabe von 15, 30 und60 mg/kg/Tag Imatinib in einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der männlichen

Tiere bei 60 mg/kg/Tag und der weiblichen Tiere bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag. Diehistopathologische Untersuchung der verstorbenen Tiere ergab Kardiomyopathie (beide Geschlechter),chronische progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als vorrangige

Todesursache oder als Grund für die Tötung der Tiere. Die Zielorgane für neoplastische

Veränderungen waren Nieren, Harnblase, Harnröhre, Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm,

Nebenschilddrüsen, Nebennierendrüsen und Antrum.

Die Papillome/Karzinome der Präputial- bzw. Klitorisdrüse wurden bei Dosen von 30 mg/kg/Tag undmehr festgestellt. Dies entspricht (auf der Grundlage der AUC) etwa dem 0,5- bzw. 0,3fachen dertäglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag bei Erwachsenen und (auf der Grundlage der

AUC) dem 0,4fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tag bei Kindern und Jugendlichen. Der 'No

Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 15 mg/kg/Tag. Die renalen Adenome/Karzinome, die

Papillome der Harnblase und Harnröhre, die Adenokarzinome des Dünndarms, die Adenome der

Nebenschilddrüsen, die benignen und malignen medullären Tumoren der Nebennierendrüsen und die

Papillome/Karzinome des Antrums wurden bei 60 mg/kg/Tag beobachtet, entsprechend (auf der

Grundlage der AUC) dem etwa 1,7- bzw. 1fachen der täglichen Dosis von 400 mg/Tag bzw.800 mg/Tag und (auf der Grundlage der AUC) dem 1,2fachen der täglichen Dosis von 340 mg/m2/Tagbei Kindern und Jugendlichen. Der 'No Observed Effect Level“ (NOEL) betrug 30 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus und die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen aus der Kanzerogenitätsstudiean Ratten sind noch nicht geklärt.

Nichtneoplastische Läsionen, die in früheren präklinischen Studien nicht gesehen wurden, betrafen daskardiovaskuläre System, das Pankreas, die endokrinen Organe und die Zähne. Die wichtigsten

Veränderungen beinhalteten kardiale Hypertrophie und Dilatation, die bei einigen Tieren zu

Anzeichen einer Herzinsuffizienz führten.

Der Wirkstoff Imatinib zeigt ein Umweltrisiko für Sedimentorganismen.

Hypromellose 6 cps (E 464)

Mikrokristalline Cellulose PH 102

Crospovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Polyvinylalkohol (E 1203)

Talcum (E 553b)

Polyethylenglycol (E 1521)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Imatinib Accord 100 mg Tabletten

PVC/PVdC/Al-Blisterpackungen oder Al/Al-Blisterpackungen

Packungen mit 20, 60, 120 oder 180 Filmtabletten.

Imatinib Accord 100 mg Tabletten sind außerdem in perforierten PVC/PVdC/Al- oder Al/Al-

Blisterpackungen mit Einzeldosen erhältlich. Es sind Packungsgrößen mit 30x1, 60x1, 90x1, 120x1und 180x1 Filmtabletten erhältlich.

Imatinib Accord 400 mg Tabletten

PVC/PVdC/Al-Blisterpackungen oder Al/Al-Blisterpackungen

Packungen mit 10, 30 oder 90 Filmtabletten.

Imatinib Accord 400 mg Tabletten sind außerdem in perforierten PVC/PVdC/Al- oder Al/Al-

Blisterpackungen mit Einzeldosen erhältlich. Es sind Packungsgrößen mit 30x1, 60x1 und 90x1

Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

Imatinib Accord 100 mg Tabletten

EU/1/13/845/001-004

EU/1/13/845/005-008

EU/1/13/845/015-019

EU/1/13/845/023-027

Imatinib Accord 400 mg Tabletten

EU/1/13/845/009-011

EU/1/13/845/012-014

EU/1/13/845/020-022

EU/1/13/845/028-030

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. April 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.