IFIRMACOMBI 300mg / 25mg filmtabletten merkblatt medikamente

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg Filmtabletten

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg Filmtabletten

Ifirmacombi 300 mg/25 mg Filmtabletten

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Irbesartan (als Irbesartanhydrochlorid) und 12,5 mg

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Irbesartan (als Irbesartanhydrochlorid) und 12,5 mg

Ifirmacombi 300 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Irbesartan (als Irbesartanhydrochlorid) und 25 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg Filmtabletten

Blass pinke, biconvexe, ovale Filmtabletten.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg Filmtabletten

Weiße, biconvexe, kapselförmige Filmtabletten.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg Filmtabletten

Blass pinke, biconvexe, kapselförmige Filmtabletten.

Zur Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Diese fixe Kombination ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan oder

Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Ifirmacombi kann ein Mal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen (d.h. Irbesartan und

Hydrochlorothiazid) ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe

Kombination in Erwägung gezogen werden:

- Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit

Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg allein nicht ausreichend eingestellt ist;

- Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit

Irbesartan 300 mg oder Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist.

- Ifirmacombi 300 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg nicht ausreichend eingestellt ist.

Höhere Dosierungen als 300 mg Irbesartan/25 mg Hydrochlorothiazid ein Mal täglich werden nichtempfohlen.

Wenn erforderlich, kann Ifirmacombi zusammen mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittelangewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 und 5.1).

Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid wird Ifirmacombi nicht für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) empfohlen. Bei diesen Patienten sind

Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer

Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ifirmacombi ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht indiziert. Thiaziddiuretikasollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Eine

Dosisanpassung von Ifirmacombi ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter

Leberfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.3).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Ifirmacombi erforderlich.

Ifirmacombi wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, da die

Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein

Sulfonamid-Derivat)

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min)

- Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie

- Stark eingeschränkte Leberfunktion, biliäre Leberzirrhose und Cholestase

- Die gleichzeitige Anwendung von Ifirmacombi mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Hypotonie-Patienten mit Volumenmangel:

Die Anwendung von Ifirmacombi wurde in seltenen Fällen mit dem Auftreten einer symptomatischen

Hypotonie bei Patienten mit Bluthochdruck ohne weitere Risikofaktoren für eine Hypotonie in

Verbindung gebracht. Erwartungsgemäß kann eine symptomatische Hypotonie bei Patienten mit

Natrium- und/oder Volumenmangel durch hoch dosierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost,

Durchfall oder Erbrechen auftreten. Solche Zustände sollten vor Beginn einer Therapie mit

Ifirmacombi ausgeglichen werden.

Nierenarterienstenose - Renovaskuläre Hypertonie:

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten behandeltwerden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für

Ifirmacombi nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten.

Wenn Ifirmacombi bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eineregelmäßige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegenkeine Erfahrungen zur Anwendung von Ifirmacombi bei Patienten kurz nach Nierentransplantationvor. Ifirmacombi sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance≤ 30 ml/min) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassungerforderlich. Dennoch sollte diese fixe Kombination bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≥ 30 ml/min, aber < 60 ml/min) mit Vorsicht angewendetwerden.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahmeder Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des

RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener

Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits-oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können. Bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion liegen keine klinischen Erfahrungen mit Ifirmacombi vor.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie bei anderenVasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oderobstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus:

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an,deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendungvon Ifirmacombi nicht empfohlen.

Metabolische und endokrine Effekte:

Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen..

Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.

Irbesartan kann Hypoglykämien induzieren, insbesondere bei Diabetikern. Bei Patienten, die mit

Insulin oder Antidiabetika behandelt werden, sollte eine angemessene Blutzuckerüberwachung in

Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung des Insulins oder Antidiabetikums kann erforderlichsein, wenn dies angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Erhöhung des Cholesterin- oder Triglyceridspiegels wurde mit einer Thiaziddiuretika-

Behandlung in Verbindung gebracht, wobei aber unter einer Dosis von 12,5 mg, wie in Ifirmacombienthalten, nur geringe oder keine derartigen Effekte berichtet wurden. Bei bestimmten Patienten kannunter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöstwerden.

Elektrolytstörungen:

Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sollten in angemessenen Intervallen die

Serumelektrolytspiegel bestimmt werden.

Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder

Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen.

Warnzeichen für eine Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst,

Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche,

Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit oder

Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Gabevon Irbesartan eine diuretikainduzierte Hypokaliämie reduzieren. Das Risiko einer Hypokaliämie istam größten bei Patienten mit Leberzirrhose, Patienten unter forcierter Diurese, Patienten mitunzureichender oraler Elektrolytzufuhr und Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit

Corticosteroiden oder ACTH. Umgekehrt kann durch Irbesartan, eine Wirkkomponente von

Ifirmacombi, eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus.

Bei Risikopatienten wird eine entsprechende Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder Salzersatzpräparate, die Kalium enthalten, solltenmit Vorsicht zusammen mit Ifirmacombi angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Irbesartan eine diuretikainduzierte Hyponatriämie verringert oderverhindert. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und muss nicht behandelt werden.

Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einerleichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des

Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einenversteckten Hyperparathyreoidismus sein.

Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium. Dies kann eine Hypomagnesiämiehervorrufen.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Irbesartan behandeltwurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patiententraten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem

Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödemdiagnostiziert wird, sollte Irbesartan abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitetwerden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Die Kombination von Lithium und Ifirmacombi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dopingtest:

Hydrochlorothiazid, das in diesem Arzneimittel enthalten ist, könnte bei einem Dopingtest zu einempositiven Analyseergebnis führen.

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz odervorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlungmit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-IIRezeptorantagonisten, die dieses

System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten

Nierenversagen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.5). Wie bei jedem blutdrucksenkenden

Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathieoder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit und ohneanamnestisch bekannter Allergie oder Bronchialasthma auftreten, sind aber bei Patienten, bei denendies in der Anamnese bekannt ist, eher wahrscheinlich.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter

Thiaziddiuretika berichtet.

Fälle von Photosensibilitätsreaktionen wurden nach Einnahme von Thiaziddiuretika berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Wenn eine Photosensibilitätsreaktion während der Behandlung auftritt, wirdempfohlen, die Behandlung zu beenden. Wenn eine weitere Einnahme des Diuretikums als notwendigerachtet wird, wird empfohlen, dem Sonnenlicht oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzte

Hautpartien zu schützen.

Die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AII-RAs) sollte nicht während einer

Schwangerschaft begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit einem AII-RA nichtals unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternativeantihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die

Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, solltedie Behandlung mit einem AII-RA sofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer alternativenantihypertensiven Behandlung begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.6).

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom:

Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten

Winkelverschlussglaukom führen kann. Für das Sulfonamid Hydrochlorothiazid wurden bisher nurvereinzelt Fälle von akutem Winkelverschlussglaukom berichtet. Symptome beinhalten eine akuteinsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typerischweise innerhalbvon Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes akutes

Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die

Arzneimitteleinnahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige medizinische oder chirurgische

Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt.

Eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin zählt zu den Risikofakoren, ein akutes

Winkelverschlussglaukom zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ)beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnengeraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen

Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlenwerden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber

Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen

Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf.einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein

NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten

Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von

Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der

Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Ifirmacombi abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei”.

Andere Antihypertonika:

Der antihypertensive Effekt von Ifirmacombi kann durch gleichzeitige Anwendung andererblutdrucksenkender Mittel verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in Dosierungen bis zu300 mg Irbesartan/25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen blutdrucksenkenden

Mitteln, einschließlich Kalziumkanalblockern und Betablockern angewendet. Eine Vorbehandlung mithohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Irbesartan mit oder ohne

Thiaziddiuretika zu Volumenmangel und zum Risiko eines Blutdruckabfalls führen, wenn der

Volumenmangel nicht zuvor ausgeglichen wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die Aliskiren enthalten, oder ACE-Hemmer

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die aufdas RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)einher geht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger

Anwendung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartanwurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. Außerdem wird die renale Lithiumclearancedurch Thiaziddiuretika reduziert. Deshalb kann das Risiko einer Lithiumtoxizität durch Ifirmacombierhöht werden. Daher wird die Kombination von Lithium und Ifirmacombi nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolleder Serumlithiumspiegel empfohlen.

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen:

Der durch Hydrochlorothiazid hervorgerufene Kaliumverlust wird durch die kaliumsparende Wirkungvon Irbesartan abgeschwächt. Es könnte jedoch erwartet werden, dass diese Wirkung von

Hydrochlorothiazid auf das Serumkalium durch andere Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und

Hypokaliämie in Verbindung gebracht werden (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien,

Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G-Natrium), verstärkt wird. Umgekehrt kann laut

Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die das Renin- Angiotensin-System hemmen, diegleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten,die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegelsverursachen können (z. B. Heparin-Natrium), zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eineangemessene Überwachung des Serumkaliums bei Risikopatienten wird empfohlen (siehe Abschnitt4.4).

Arzneimittel, die durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden:

Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums wird bei gleichzeitiger Anwendung von Ifirmacombimit Arzneimitteln, die durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden, empfohlen (z. B.

Digitalisglykoside, Antiarrhythmika).

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden

Arzneimitteln [d.h. selektiven COX-2 Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven

NSAIDs] angewendet werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten.

Wie bei ACE Hemmern kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und

NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich akuten

Nierenversagens und zu einem Anstieg des Serumkaliums besonders bei Patienten mit bereitsbestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion führen. Die gleichzeitige Anwendung sollte,besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zusich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständenwährend der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Repaglinid:

Irbesartan hat das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass

Irbesartan Cmax und AUC von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache bzw. 1,3-Facheerhöhte, wenn es 1 Stunde vor Repaglinid verabreicht wurde. In einer anderen Studie wurde keinerelevante pharmakokinetische Wechselwirkung berichtet, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitigverabreicht wurden. Daher kann eine Dosisanpassung der antidiabetischen Behandlung, wie z. B. mit

Repaglinid, erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Irbesartan:

In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht durch Hydrochlorothiazidbeeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch

Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Warfarin, einem

Arzneimittel, das durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde keine signifikante pharmakokinetischeoder pharmakodynamische Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktorenwie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetikvon Digoxin wurde durch die gemeinsame Anwendung mit Irbesartan nicht verändert.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid:

Bei gleichzeitiger Anwendung können die folgenden Interaktionen mit Thiaziddiuretika auftreten:

Alkohol: Orthostatische Hypotonie kann verstärkt werden;

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin): Eine Dosisanpassung von Antidiabetika kannerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4);

Colestyramin- und Colestipol-Harze: Bei gleichzeitiger Anwendung von Anionenaustauscherharzenkann die Resorption von Hydrochlorothiazid beeinträchtigt sein. Ifirmacombi sollte mindestens eine

Stunde vor oder vier Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden;

Corticosteroide, ACTH: Elektrolytverlust, insbesondere Hypokaliämie, kann verstärkt werden;

Digitalisglykoside: Eine thiazidinduzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigt das

Auftreten digitalisinduzierter Herzrhythmusstörungen (siehe Abschnitt 4.4);

Nichtsteroidale Antiphlogistika: Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische undblutdrucksenkende Effekt von Thiaziddiuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika reduziertwerden;

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindertwerden; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um ihre Anwendung auszuschließen;

Muskelrelaxanzien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin): Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden;

Arzneimittel gegen Gicht: Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln gegen Gicht kann notwendig sein,da Hydrochlorothiazid zu einem Anstieg der Harnsäure im Serum führen kann. Eine Dosiserhöhungvon Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig werden. Die gleichzeitige Anwendung von

Thiaziddiuretika kann zu einer erhöhten Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen auf Allopurinolführen;

Kalziumsalze: Auf Grund einer verminderten Ausscheidung können Thiaziddiuretika zu einem

Anstieg der Serumkalziumkonzentration führen. Falls eine Verschreibung von

Kalziumergänzungspräparaten oder kalziumsparenden Arzneimitteln (z. B. eine Vitamin D-

Behandlung) notwendig ist, sollten die Serumkalziumkonzentration kontrolliert und die Kalziumdosisentsprechend angepasst werden;

Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mitdem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Die Elektrolytesollten daher bei gleichzeitiger Anwendung überwacht werden. Wenn möglich, sollte ein Diuretikumaus einer anderen Klasse benutzt werden;

Andere Wechselwirkungen: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann durch

Thiazide verstärkt werden.

Anticholinerge Substanzen (z. B. Atropin, Biperiden) können durch eine Verringerung dergastrointestinalen Motilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung die Bioverfügbarkeit von

Thiaziddiuretika erhöhen.

Thiazide können das Risiko von Nebenwirkungen auf Amantadin erhöhen.

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cyclophosphamid,

Methotrexat) verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Angiotensin-II Antagonisten (AII-RAs)

Die Anwendung von Angiotensin-II Antagonisten (AII-RAs) wird im ersten

Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AII-Raswährend des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach einer Behandlung mit einem

ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes

Risiko nicht ausgeschlossen werden. Obwohl keine epidemiologischen Daten über das Risiko mit

AIIRAs vorliegen, kann ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittel-Klasse nicht ausgeschlossenwerden. Außer wenn die Fortsetzung der Behandlung mit einem AII-RA als unumgänglich angesehenwird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlungumgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaftbesitzt. Sobald eine Schwangerschaft diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit einem AII-RAsofort abgesetzt und, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AII-RA während des zweiten und dritten Trimestersfötotoxisch wirkt (Nierenfunktionsstörung, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-

Ossifikation) und beim Neugeborenen toxische Wirkungen (Nierenversagen, Hypotonie,

Hyperkaliämie) auslösen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte es ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester zu einer Exposition mit AII-RAs gekommen sein,werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AII-RAs eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf

Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sindunzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten

Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen

Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohneden Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei

Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendungkommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen,in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Da Ifirmacombi Hydrochlorothiazid enthält, wird eine Anwendung während des ersten

Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte auf einegeeignete alternative Behandlung umgestellt werden.

Angiotensin-II Antagonisten (AII-RAs)

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Ifirmacombi in der Stillzeit vorliegen, wird Ifirmacombinicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten

Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeboreneoder Frühgeborene gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten von Ratten zeigten, dass

Irbesartan oder seine Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandtin hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von

Ifirmacombi während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Ifirmacombi während der Stillzeitangewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen,selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizitätauftraten (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass

Ifirmacombi die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der

Behandlung eines hohen Blutdrucks gelegentlich Schwindel oder Schläfrigkeit auftreten können.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Kombination

Von 898 hypertensiven Patienten, die in placebokontrollierten Studien verschiedene Dosen

Irbesartan/Hydrochlorothiazid (Dosierungsbereich: 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg) erhielten,berichteten 29,5 % der Patienten über Nebenwirkungen. Die am häufigsten genannten

Nebenwirkungen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) undabnormales Wasserlassen (1,4 %). Außerdem wurden in den Studien häufig Anstiege von Blut-

Harnstoff-Stickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) beobachtet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus Spontanmeldungen stammen und die inplacebokontrollierten Studien beobachtet wurden.

Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen ist nach folgenden Kriterien definiert:

- sehr häufig (≥ 1/10);

- häufig (≥ 1/100, < 1/10);

- gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100);

- selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000);

- sehr selten (< 1/10.000).

- nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in placebokontrollierten Studien und Spontanmeldungen

Untersuchungen Häufig: Anstiege von Blut-Harnstoff-Stickstoff (bloodurea nitrogen = BUN), Kreatinin und

Kreatinkinase

Gelegentlich: Verringerung von Serumkalium und -natrium

Herzerkrankungen Gelegentlich Synkope, niedriger Blutdruck, Tachykardie,

Ödeme

Erkrankungen des Häufig: Schwindel

Nervensystems Gelegentlich: Orthostatischer Schwindel

Nicht bekannt: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und Nicht bekannt: Tinnitusdes Labyrinths

Erkrankungen derAtemwege, Nicht bekannt: Hustendes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig: Übelkeit/Erbrechen

Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Durchfall

Nicht bekannt: Verdauungsstörung, Geschmacksstörung

Erkrankungen der Nieren und Häufig: Abnormales Wasserlassen

Harnwege Nicht bekannt: Eingeschränkte Nierenfunktion einschließlichvereinzelter Fälle von Nierenversagen bei

Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich: Schwellung der Extremitäten

Bindegewebs- und Nicht bekannt: Arthralgie, Myalgie

Knochenerkrankungen

Stoffwechsel- und Nicht bekannt: Hyperkaliämie

Ernährungsstörungen

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hitzegefühl/Hautrötungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Müdigkeit

Beschwerden am

Anwendungsort

Erkrankungen des Nicht bekannt: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie

Immunsystems Angioödem, Ausschlag, Urtikaria

Leber- und Gelegentlich: Ikterus

Gallenerkrankungen Nicht bekannt: Hepatitis, abnormale Leberfunktion

Erkrankungen der Gelegentlich: Sexuelle Dysfunktion, Änderungen der Libido

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Zusätzliche Informationen zu den Einzelkomponenten: Zusätzlich zu den oben aufgeführten

Nebenwirkungen für das Kombinationsarzneimittel können andere Nebenwirkungen, die bereits beieiner der Einzelkomponenten berichtet wurden, auch als Nebenwirkungen bei Ifirmacombi auftreten.

Die unten angeführten Tabellen 2 und 3 beschreiben die Nebenwirkungen, die mit den einzelnen

Bestandteilen von Ifirmacombi berichtet wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Irbesartan allein berichtet wurden

Erkrankungen des Blutes und Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie

Lymphsystems

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich: Brustschmerzen

Beschwerden am

Anwendungsort

Erkrankungen des Immun- Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion einschließlichsystems: anaphylaktischen Schocks

Stoffwechsel- und Nicht bekannt: Hypoglykämie

Ernährungsstörungen:

Erkrankungen des Selten Intestinales Angioödem

Gastrointestinaltrakts

Tabelle 3: Nebenwirkungen die bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid allein berichtet wurden

Untersuchungen Nicht bekannt: Elektrolytstörungen (einschließlich Hypokaliämieund Hyponatriämie, siehe Abschnitt 4.4),

Hyperurikämie, Glukosurie, Hyperglykämie,

Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden

Gutartige, bösartige und Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebsunspezifische Neubildungen (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)1(einschl. Zysten und Polypen)

Herzerkrankungen Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen

Erkrankungen des Blutes und Nicht bekannt: aplastische Anämie, Knochenmarkdepression,

Lymphsystems Neutropenie/Agranulozytose, hämolytische

Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Nicht bekannt: Vertigo, Parästhesie, Benommenheit, Unruhe

Nervensystems

Augenerkrankungen Nicht bekannt: vorübergehendes verschwommenes Sehen,

Xanthopsie, Aderhauterguss, akute Myopie undsekundäres akutes Winkelverschlussglaukom

Erkrankungen derAtemwege, Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehedes Brustraums und Abschnitt 4.4)

Mediastinums Nicht bekannt: Atembeschwerden (einschließlich Pneumonitisund Lungenödem)

Erkrankungen des Nicht bekannt: Pankreatitis, Anorexie, Durchfall, Verstopfung,

Gastrointestinaltrakts Magenverstimmung, Sialadenitis, Appetitlosigkeit

Erkrankungen der Nieren und Nicht bekannt: Interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörung

Harnwege

Erkrankungen der Haut und Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermaledes Unterhautzellgewebes Nekrolyse, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis,kutane Vaskulitis), kutane Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen, Reaktivierung von kutanem

Lupus erythematodes,

Photosensibilitätsreaktionen, Ausschlag, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Nicht bekannt: Schwäche, Muskelkrämpfe

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gefäßerkrankungen Nicht bekannt: lageabhängige Hypotonie

Allgemeine Erkrankungen und Nicht bekannt: Fieber

Beschwerden am

Anwendungsort

Leber- und Nicht bekannt: Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer

Gallenerkrankungen Ikterus)

Psychiatrische Erkrankungen: Nicht bekannt: Depression, Schlafstörungen1 Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen

Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSCfestgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die dosisabhängigen Nebenwirkungen des Hydrochlorothiazids (insbesondere Elektrolytstörungen)können sich durch Dosissteigerung von Hydrochlorothiazid verstärken.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Ifirmacombi -Überdosierung. Der

Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unter-stützend sein. Die Behandlung richtet sich danach, wie viel Zeit seit der Einnahme verstrichen ist, undnach der Schwere der Symptome. Empfohlen werden u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/odereine Magenspülung. Die Anwendung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierungvon Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreteneiner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und

Volumensubstitution gegeben werden.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Irbesartan-Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und

Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten.

Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist verbunden mit Elektrolytverlust (Hypokaliämie,

Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge exzessiver Diurese. Die häufigsten

Anzeichen und Symptome für eine Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämiekann bei gleichzeitiger Anwendung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu

Muskelkrämpfen und/oder einer Verstärkung von Herzrhythmusstörungen führen.

Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Hydrochlorothiaziddurch Hämodialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II -Antagonisten und Diuretika, ATC-Code: C09DA04.

Ifirmacombi ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Irbesartan, undeinem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten zeigteinen additiven antihypertensiven Effekt, d.h. die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem

Maße als jede der beiden Komponenten allein.

Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Subtyp

AT1). Es blockiert erwartungsgemäß alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptorvermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive

Antagonismus des Angiotensin-II (AT1)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des

Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasmaaldosteronkonzentration. Die

Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich bei Patientenohne Risiko für eine Elektrolytstörung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) nicht signifikant beeinflusst.

Irbesartan inhibiert nicht das ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykininzu inaktiven Metaboliten abbaut. Die Wirksamkeit von Irbesartan ist nicht abhängig von einer

Stoffwechselaktivierung.

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Der antihypertensive Wirkmechanismus von

Thiaziddiuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiaziddiuretika beeinflussen die Elektrolyt-

Reabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in ungefährgleichem Maße erhöhen. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid reduziert das

Plasmavolumen, erhöht die Plasmareninaktivität und die Aldosteronsekretion und infolgedessen denrenalen Kalium- und Bikarbonatverlust und senkt den Serumkaliumspiegel. Vermutlich durch die

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann eine gleichzeitige Anwendung von

Irbesartan dem Kaliumverlust, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht, entgegenwirken. Mit

Hydrochlorothiazid setzt die Diurese innerhalb von 2 Stunden ein und hält ungefähr 6 bis 12 Stundenan, wobei die maximale Wirkung nach 4 Stunden erreicht ist.

Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt über den gesamten therapeutischen

Dosisbereich zu einer additiven dosisabhängigen Blutdrucksenkung. Die zusätzliche Anwendung von12,5 mg Hydrochlorothiazid zu ein Mal täglich 300 mg Irbesartan bei Patienten, deren Blutdruck mit300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte nach Bereinigung um den

Placebo-Effekt bei minimalem Blutspiegel (24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis) zu einerweiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg. Die Kombination von 300 mg

Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer gesamten systolischen/diastolischen

Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Bereinigung um den Placebo-Effekt.

Ein begrenzter Umfang an klinischen Daten (7 von 22 Patienten) weist darauf hin, dass Patienten,deren Blutdruck mit der 300 mg/12,5 mg Kombination nicht ausreichend eingestellt ist, ansprechenkönnen, wenn die Dosis auf 300 mg/25 mg erhöht wird. Bei diesen Patienten wurde sowohl für densystolischen Blutdruck (SBD) als auch den diastolischen Blutdruck (DBD) eine zusätzlicheblutdrucksenkende Wirkung beobachtet (systolisch um 13,3 mmHg, diastolisch um 8,3 mmHg).

Die ein Mal tägliche Anwendung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie nach Bereinigung um den Placebo-Effekt beiminimalem Blutspiegel 24 Stunden nach Anwendung der letzten Dosis zu einer durchschnittlichen

Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung tratnach 3-6 Stunden ein. Ambulante Blutdruckmessungen ergaben, dass die kombinierte Anwendung von150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid ein Mal täglich zu einer konsistenten

Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung dessystolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Bereinigung um den

Placebo-Effekt führt. Der bei ambulanter Blutdruckkontrolle beobachtete Quotient der Wirkung beiminimalem und maximalem Blutspiegel ('trough-to-peak“-Wert) von Ifirmacombi 150 mg/12,5 mgbetrug 100%. Der beim niedergelassenen Arzt mit Hilfe einer Blutdruckmanschette gemessene'trough-to-peak'-Effekt von Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg bzw. Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg betrug68% bzw. 76%. Bei Untersuchung der 24 Stunden-Wirkung zeigte sich keine übermäßige

Blutdrucksenkung zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung, was für eine sichere und wirksame

Blutdrucksenkung über das gesamte Dosierungsintervall bei ein Mal täglicher Anwendung spricht.

Bei Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werdenkonnte, führte die zusätzliche Anwendung von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen

Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Bereinigung um den

Placebo-Effekt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid ist nach derersten Dosis feststellbar und ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale

Wirkung nach 6 - 8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von

Irbesartan/Hydrochlorothiazid über ein Jahr an. Obwohl dies mit Ifirmacombi nicht spezifischuntersucht wurde, wurde ein 'Rebound-Hochdruck“ weder mit Irbesartan noch mit

Hydrochlorothiazid beobachtet.

Der Effekt der Kombination von Irbesartan und Hydrochlorothiazid auf die Morbidität und Mortalitätwurde nicht untersucht. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit

Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität senkt.

Die Wirksamkeit von Ifirmacombi wird durch Alter oder Geschlecht nicht beeinflusst. Wie beianderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, kommt es bei Menschen mitdunkler Hautfarbe unter Irbesartan-Monotherapie zu einer geringeren Senkung des Blutdrucks. Wenn

Irbesartan in Kombination mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z. B. 12,5 mg täglich)angewendet wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler und heller Hautfarbevergleichbar.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Irbesartan und Hydrochlorothiazid als

Initialtherapie bei schwerer Hypertonie [definiert als diastolischer Blutdruck im Sitzen (SeDBD)≥ 110 mmHg] wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallel-armigen

Studie mit aktiver Vergleichssubstanz über einen Zeitraum von 8 Wochen untersucht. Insgesamt697 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 entweder auf Irbesartan/Hydrochlorothiazid(150 mg/12,5 mg) oder auf Irbesartan (150 mg) randomisiert. Nach einer Woche wurden die Dosenerhöht (ohne die Reaktion auf die niedrige Dosis zu bestimmen) auf Irbesartan/Hydrochlorothiazid300 mg/25 mg bzw. Irbesartan 300 mg.

58% der Studienteilnehmer waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 52,5 Jahre, 13% der

Patienten waren 65 Jahre oder älter und nur 2% der Patienten waren 75 Jahre oder älter. 12% der

Patienten waren Diabetiker, 34% hatten eine Hyperlipidämie, und die häufigste kardiovaskuläre

Begleiterkrankung war stabile Angina pectoris bei 3,5% der Patienten.

Das primäre Studienziel war der Vergleich der Anteile an Patienten, deren diastolischer Blutdruck in

Woche 5 der Behandlung ausreichend kontrolliert war (SeDBD < 90 mmHg). 47,2% der Patienten, diedie Kombination erhielten, erreichten den Zielblutdruck (SeDBD zum Zeitpunkt des minimalen

Blutspiegels < 90 mmHg) verglichen mit 33,2% der Patienten, die nur Irbesartan erhielten (p =0,0005). Der durchschnittliche Blutdruck am Anfang der Studie betrug etwa 172/113 mmHg in beiden

Behandlungsarmen. Die durchschnittliche Senkung des Blutdruckes (SeSBD/SeDBD) in der Woche 5betrug 30,8/24,0 mmHg in der Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Gruppe und 21,1/19,3 mmHg in der

Irbesartan-Gruppe (p < 0,0001).

Spektrum und Häufigkeit von Nebenwirkungen waren bei den Patienten, die mit der Kombinationbehandelt wurden, ähnlich dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten unter Monotherapie. Während der8-wöchigen Behandlungszeit wurden in keiner Behandlungsgruppe Synkopen beobachtet. Als

Nebenwirkungen wurden bei 0,6% (Kombination) bzw. 0% der Patienten (Monotherapie) Hypotonieund bei 2,8% (Kombination) bzw. 3,1% der Patienten (Monotherapie) Schwindel beobachtet.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei

Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichteoder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die 'VA

NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer

Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer

Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter

Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der

Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisseund besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine

Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiertmit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95% Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutigekumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen

Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von

Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppevon 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einerbereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher

Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen

Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Hydrochlorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die

Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe.

Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkungkeine Biotransformation. Nach oraler Anwendung von Ifirmacombi beträgt die absolute

Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60-80% bzw. von Hydrochlorothiazid 50-80%. Gleichzeitige

Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Ifirmacombi nicht. Die maximale

Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5-2 Stunden nach oraler Anwendung erreicht, die von

Hydrochlorothiazid nach 1-2,5 Stunden.

Die Plasmaeiweißbindung von Irbesartan beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären

Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen von Irbesartan beträgt 53-93 Liter.

Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumenbeträgt 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10-600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik.

Ein unterproportionaler Anstieg der Resorption nach oraler Anwendung wurde bei Dosen über 600 mgbeobachtet; der zu Grunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Gesamtkörperclearance und dierenale Clearance beträgt 157-176 bzw. 3,0-3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von

Irbesartan beträgt 11-15 Stunden. Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginneines Dosierungsschemas mit ein Mal täglicher Anwendung erreicht. Nach wiederholter ein Maltäglicher Anwendung wird nur eine geringe Akkumulation von Irbesartan (< 20%) beobachtet. In einer

Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von

Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulationvon Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren beiälteren Probanden (≥ 65 Jahre) die AUC- und Cmax -Werte etwas höher als bei jungen Probanden(18 -40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren

Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von

Hydrochlorothiazid beträgt 5-15 Stunden.

Nach oraler oder intravenöser Anwendung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radioaktivität im

Plasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels

Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid(ungefähr 6%). In vitro-Studien zeigen, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-

Enzym CYP2C9 oxidiert wird; der Effekt von Isoenzym CYP3A4 ist vernachlässigbar.

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nierenausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Anwendung von 14C-Irbesartan werden etwa 20%der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der angewendeten

Dosis werden als unverändertes Irbesartan im Urin ausgeschieden. Hydrochlorothiazid wird nichtmetabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von24 Stunden unverändert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, jedochnicht die Blut-Hirn-Schranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die

Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Eswird berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit einer

Kreatininclearance < 20 ml/min auf 21 Stunden ansteigt.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Irbesartannicht wesentlich verändert. Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nichtdurchgeführt.

Irbesartan/Hydrochlorothiazid

Die potenzielle Toxizität der Irbesartan/Hydrochlorothiazid- Kombination nach oraler Verabreichungwurde bei Ratten und Makaken in bis zu 6 Monate dauernden Studien untersucht. Es ergaben sichkeine toxikologischen Befunde, die für den therapeutischen Einsatz beim Menschen relevant sind. Diefolgenden Veränderungen, die bei Ratten und Makaken, die eine Irbesartan/Hydrochlorothiazid-

Kombination von 10/10 bzw. 90/90 mg/kg/Tag erhielten, beobachtet wurden, wurden auch mit einemder beiden Arzneimittel allein beobachtet und/oder waren Folge der Blutdrucksenkung (es wurdenkeine signifikanten toxikologischen Interaktionen beobachtet):

- Nierenveränderungen, charakterisiert durch einen leichten Anstieg von Serumharnstoff und

- kreatinin, und Hyperplasie/Hypertrophie des juxtaglomerulären Apparates als direkte Folgeder Wechselwirkung von Irbesartan mit dem Renin-Angiotensin-System;

- eine leichte Verringerung der Erythrozytenparameter (Erythrozyten, Hämoglobin,

Hämatokrit);

- Verfärbung des Magens, Ulzera und fokale Nekrosen der Magenschleimhaut wurden beieinigen Ratten in einer 6-Monats-Toxizitätsstudie mit Irbesartan 90 mg/kg/Tag,

Hydrochlorothiazid 90 mg/kg/Tag und Irbesartan/Hydrochlorothiazid 10/10 mg/kg/Tagbeobachtet. Diese Läsionen wurden nicht bei Makaken beobachtet;

- Verringerungen des Serumkaliumspiegels durch Hydrochlorothiazid, die teilweise verhindertwurden, wenn Hydrochlorothiazid in Kombination mit Irbesartan verabreicht wurde.

Die meisten der oben genannten Effekte scheinen auf der pharmakologischen Aktivität von Irbesartanzu beruhen (Blockade der Angiotensin-II-induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulationder Renin-produzierenden Zellen) und treten auch mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern auf.

Diese Befunde scheinen für den Einsatz therapeutischer Dosen von Irbesartan/Hydrochlorothiazidbeim Menschen nicht relevant zu sein.

Bei Ratten wurden nach kombinierter Gabe von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in für das

Muttertier toxischen Dosierungen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Wirkungen der

Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Kombination auf die Fertilität wurden in Tierversuchen nichtuntersucht, da es weder bei Tieren noch bei Menschen Hinweise auf eine Beeinträchtigung der

Fertilität mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein gibt. Eine Beeinträchtigung der

Fertilitätsparameter wurde jedoch im Tierversuch mit einem anderen Angiotensin-II-Antagonistenallein beobachtet. Dies wurde auch mit niedrigeren Dosen dieses anderen Angiotensin-II-Antagonistenin Kombination mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Es gab keine Hinweise auf eine mutagene oder klastogene Wirkung der

Irbesartan/Hydrochlorothiazid-Kombination. Das kanzerogene Potenzial von Irbesartan und

Hydrochlorothiazid in Kombination wurde in Tierversuchen nicht untersucht.

Irbesartan

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder

Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Irbesartan(≥ 250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥ 100 mg/kg/Tag bei Makaken) eine Reduzierung der roten

Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (≥ 500 mg/kg/Tag)verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken degenerative Veränderungen der Nieren (wieinterstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationenvon Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des

Arzneimittels, welcher zu einer verminderten renalen Perfusion führt.

Außerdem verursachte Irbesartan eine Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei

Ratten bei ≥ 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥ 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle diese

Veränderungen auf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Imtherapeutischen Dosisbereich von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie derrenalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Die Fertilität und das Fortpflanzungsverhalten wurden in Studien mit männlichen und weiblichen

Ratten auch bei oralen Irbesartan-Dosierungen, die parentale Toxizität (von 50 bis 650 mg/kg/Tag)einschließlich Tod bei der höchsten Dosierung verursachten, nicht beeinträchtigt. Es wurde keinesignifikante Beeinflussung der Anzahl der Corpora Lutea, der Nidationen und der lebenden Fötenbeobachtet. Irbesartan hatte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung und die Fortpflanzungder Nachkommen. Tierstudien zeigen, dass radioaktiv markiertes Irbesartan in Ratten- und

Kaninchen-Föten nachgewiesen werden kann. Irbesartan geht in die Milch laktierender Ratten über.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des

Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Ratten, die sich nach der Geburtzurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier,einschließlich Tod, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und

Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

Einige Versuchsmodelle haben den Verdacht auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkungergeben.

Mannitol

Hyprolose

Hyprolose (5,0 - 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natrium

Talkum

Macrogol (6000)

Hydriertes Rizinusöl

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg und 300 mg/25 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg Filmtableten

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

Blisterpackung (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium): 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 und98 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg Filmtableten

EU/1/11/673/001-008

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg Filmtableten

EU/1/11/673/009-016

Ifirmacombi 300 mg/25 mg Filmtableten

EU/1/11/673/017-024

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 04. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.