Merkblatt IDACIO 40mg 40mg / 0.8ml injektionslösung in einem fertigpen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-

Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Idacio ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Weitere Informationen sind auf der Website der europäischen

Arzneimittelagentur (EMA) abrufbar: http://www.ema.europe.eu

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die

Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuertwerden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigrationverantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von0,1 - 0,2 nM).

Nach Behandlung mit Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im

Vergleich zu den Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase-

Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) undder Serumzytokine (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und

MMP-3), die die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, warennach der Verabreichung von Adalimumab ebenfalls vermindert. Bei mit Adalimumab behandelten

Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehende

Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach

Behandlung mit Adalimumab beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen,die Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, reduziert (einschließlich einer signifikanten

Reduzierung der TNF-Expression). Endoskopiestudien an intestinaler Mukosa zeigten, dass die

Mukosa bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, abheilte.

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis wurde Adalimumab beimehr als 3.000 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumabwurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.

Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisuntersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung, und die

Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Adalimumab oder Placeboverabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisteil. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Adalimumab wurde über26 Wochen als subkutane Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit

Placeboinjektion in den dazwischen liegenden Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mgwöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht.

Andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisdurchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat in

Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit gegenüber 10 mg Methotrexat pro

Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt übereinen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjektion. Die zweite Gruppe wurde52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Adalimumab behandelt. Die dritte Gruppe erhielt jedezweite Woche 40 mg Adalimumab mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen.

Nach Abschluss der ersten 52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphaseüberführt und erhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab/MTX.

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiverrheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige

Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehendeantirheumatische Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagenunverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazinund/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwereraktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate)eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Adalimumab jede zweite

Woche in Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche als

Monotherapie und von Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung derklinischen Anzeichen und Symptome sowie des Fortschreitens der Gelenkschädigung beirheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten104 Wochen wurden 497 Patienten in eine bis zu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, inder sie alle zwei Wochen 40 mg Adalimumab erhielten.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV warder Prozentsatz derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechratenerreichten. Der primäre Endpunkt in der RA-Studie V war der prozentuale Anteil derjenigen

Patienten, die nach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weiterer primärer Endpunktin den RA-Studien III und V war die Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit (ermittelt durch

Röntgenergebnisse). In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der Lebensqualitätals primärer Endpunkt erfasst.

Der prozentuale Anteil der mit Adalimumab behandelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder

ACR-70-Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die

Behandlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen RA-Studie Ia** RA-Studie IIa** RA-Studie IIIa**

Placebo/MTXc Adalimumabb/ Placebo Adalimumab Placebo/MTXc Adalimumabb/Mn = 60 MTXc n = 110 b n = 200 TXc

ACR-20 n = 63 n = 113 n = 2076 Monate 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 24,0 % 58,9 %

ACR-506 Monate 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 9,5 % 41,5 %

ACR-706 Monate 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 4,5 % 23,2 %a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und 52 Wochenb 40 mg Adalimumab jede zweite Wochec MTX = Methotrexat

**p < 0,01; Adalimumab vs. Placebo

In den RA-Studien I - IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserungaller individuellen ACR-Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und

Patienten, Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire,

HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-

Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von207 Patienten, die zu Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienteneine Dauertherapie von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 20 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre langmit 40 mg Adalimumab jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %)ein ACR-20-Ansprechen; 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %)ein ACR-70-Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Adalimumab plus

Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus

Therapiestandard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten in den RA-

Studien I - IV bereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signifikante ACR-20- und ACR-50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat bei

Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einemschnelleren und signifikant größeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat-Monotherapie und

Adalimumab-Monotherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe

Tabelle 9).

Tabelle 9

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen MTX Adalimumab Adalimumab p-Werta p-Wertbp-Wertcn = 257 n = 274 /MTX n = 268

ACR-20

Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

ACR-50

Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

ACR-70

Woche 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

Woche 104 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864

a. Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b. Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.

c. Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen

Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die

Adalimumab-40-mg-Gruppe (alle zwei Wochen) randomisiert worden waren, wendeten170 Patienten dieses Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten154 Patienten (90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechenund 102 Patienten (60 %) ein ACR-70-Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat erhielten, eine klinische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten20,6 % der Patienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Adalimumab-Monotherapieeine klinische Remission. Die Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat war inklinischer und statistischer Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität bei Patientenmit kürzlich diagnostizierter mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer

Monotherapie mit entweder Methotrexat (p < 0,001) oder Adalimumab (p < 0,001) überlegen. Die

Ansprechraten in den beiden Behandlungsarmen unter Monotherapie waren vergleichbar(p = 0,447). Von den 342 Patienten, die ursprünglich in die Gruppe unter Adalimumab-

Monotherapie oder unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat randomisiertworden waren und die in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die

Adalimumab-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren109 (63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in Remission.

Die in der RA-Studie III mit Adalimumab behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahrean rheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst undals Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem

Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt.

Die mit Adalimumab und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monatenradiologisch eine signifikant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe

Tabelle 10).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens derstrukturellen Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhaltenworden. Nach 8 Jahren wurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg

Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein

Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu

Studienbeginn von 0,5 oder weniger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Patienten, die ursprünglichjede zweite Woche mit 40 mg Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen

Patienten zeigten 40 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderungim Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

Tabelle 10

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Placebo/ MTXa Adalimumab/MTX Placebo/MTX- p-Wert40 mg alle zwei Adalimumab/MTX

Wochen (95 % Konfidenz-intervallb)

Gesamt-Sharp-Score 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c

Erosion Score 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001

JSNd Score 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002a Methotrexatb 95 % Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen

Methotrexat und Adalimumabc basierend auf Rangsummentestd JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX n = 257 Adalimumab Adalimumab/MTX(95 % n = 274 (95 % n = 268 (95 % p-Werta p-Wertb p-Wertc

KonfidenzinteKonfidenzintervall Konfidenzintervall)rvall) )

Gesamt- 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Sharp-

Score

Erosion 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0.4-1.2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Score

JSN Score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab -Monotherapie und der

Adalimumab /Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab -Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten

Gesamt-Sharp-Scores gegenüber dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw. 104

Behandlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat (63,8 % bzw.61,2 %) signifikant höher als unter der Methotrexat-Monotherapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001)und der Adalimumab-Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber

Baseline nach 10 Jahren beim modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich indie Gruppe unter Methotrexat-Monotherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter

Adalimumab-Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat. Die entsprechenden Anteile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare

Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualitätund die körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung(Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete diegesundheitsbezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, primären

Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen

Dosen/Behandlungsschemen von Adalimumab eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikantgrößere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurdenach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungsschemenermittelten Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützendiese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Adalimumab jedezweite Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary, PCS) sowie fürden Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) festgestellt. Eine statistisch signifikante

Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-

Therapy (FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertetwurde (RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche

Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen

Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate)aufrechterhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate)bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeitraum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und

Methotrexat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Adalimumab-Monotherapiestärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) undder physischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die dieoffene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen

Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Adalimumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien in einer

Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis,die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen hatten, über einen Zeitraum von24 Wochen untersucht (mittlerer Ausgangswert der Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index (BASDAI)] war in allen Gruppen 6,3). Als Begleittherapie erhielten 79(20,1 %) Patienten krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9,4 %) Patienten

Glukokortikoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsphase, während der die

Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutanerhielten. Patienten (n = 215; 54,7 %), die kein ASAS-20-Ansprechen in Woche 12 oder 16 oder 20erreichten, wurden in einen Early-Escape-Arm überführt, in dem sie offen 40 mg Adalimumab jedezweite Woche subkutan erhielten. Diese Patienten wurden nachfolgend in den doppelblindenstatistischen Analysen als Non-Responder behandelt.

In der größeren AS-Studie I mit 31 Patienten zeigten die Ergebnisse eine statistisch signifikante

Verbesserung der klinischen Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei mit

Adalimumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo. Ein signifikantes Ansprechen wurdezuerst in Woche 2 beobachtet und über 24 Wochen aufrechterhalten (Tabelle 12).

Tabelle 12

Ansprechen bezüglich Wirksamkeit in der placebokontrollierten AS-Studie - Studie I

Ansprechen Placebo Adalimumabn = 107 n = 208

ASASa-20

Woche 2 16 % 42 %***

Woche 12 21 % 58 %***

Woche 24 19 % 51 %***

ASAS-50

Woche 2 3 % 16 %***

Woche 12 10 % 38 %***

Woche 24 11 % 35 %***

ASAS-70

Woche 2 0 % 7 %**

Woche 12 5 % 23 %***

Woche 24 8 % 24 %***

BASDAIb-50

Woche 2 4 % 20 %***

Woche 12 16 % 45 %***

Woche 24 15 % 42 %***

***,** statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 für alle Vergleiche von Adalimumab mit

Placebo in den Wochen 2, 12 und 24a Assessments in Ankylosing Spondylitisb Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

Mit Adalimumab behandelte Patienten zeigten eine signifikant größere Verbesserung in Woche 12,die über 24 Wochen aufrechterhalten wurde, sowohl im SF 36 als auch im Fragebogen zur

Lebensqualität bei ankylosierender Spondylitis [Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire(ASQoL)].

Ähnliche Verläufe (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren randomisierten,doppelblinden placebokontrollierten AS-Studie II mit 82 erwachsenen Patienten mit aktiverankylosierender Spondylitis beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien bei Patienten mit nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis(nr-axSpA) untersucht. In der nr-axSpA-Studie I wurden Patienten mit aktiver nr-axSpAeingeschlossen. Bei der nr-axSpA-Studie II handelte es sich um eine Studie, in der die Behandlungmit Adalimumab bei Patienten mit aktiver nr-axSpA abgesetzt wurde, wenn diese während deroffenen Fortsetzungsphase eine Remission erreichten.

In der randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten nr-axSpA-Studie I wurde

Adalimumab in einer Dosierung von 40 mg jede zweite Woche bei 185 Patienten mit aktiver nr-axSpA untersucht, die auf ≥ 1 nicht-steroidales Antirheumatikum (NSAR) unzureichendangesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber diesenvorlag. (Mittlerer Ausgangswert der Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index (BASDAI)] war 6,4 bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, und 6,5 bei

Placebopatienten.)

Zu Studienbeginn wurden 33 (18 %) Patienten gleichzeitig mit krankheitsmodifizierenden

Antirheumatika behandelt und 146 (79 %) Patienten mit NSARs. Auf die doppelblinde Periode folgteeine offene Fortsetzungsstudie, während der die Patienten jede zweite Woche subkutan Adalimumab40 mg für bis zu weitere 144 Wochen erhielten. Im Vergleich zu Placebo zeigten die Ergebnisse zu

Woche 12 bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, eine statistisch signifikante

Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabelle 13).

Tabelle 13

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter nr-axSpA-Studie I

Ansprechen in Woche 12 (doppelblind) Placebo Adalimumabn = 94 n = 91

ASASa-40 15 % 36 %***

ASAS-20 31 % 52 %**

ASAS-5/6 6 % 31 %***

ASAS partielle Remission 5 % 16 %*

BASDAIb 50 15 % 35 %**

ASDASc,d,e -0,3 -1,0***

ASDAS Inactive Disease 4 % 24 %***hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***

SPARCCh MRI Sacroiliac Jointsd,i -0,6 -3,2**

SPARCC MRI Spined,j -0,2 -1,8**a Assessment of Spondyloarthritis International Societyb Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexc Ankylosing Spondylitis Disease Activity Scored Mittlere Veränderung gegenüber Baselinee n = 91 Placebo und n = 87 Adalimumabf hochsensitives C-reaktives Protein (mg/l)g n = 73 Placebo und n = 70 Adalimumabh Spondyloarthritis Research Consortium of Canadai n = 84 Placebo und Adalimumabj n = 82 Placebo und n = 85 Adalimumab

***, **, * statistisch signifikant mit p < 0,001; < 0,01 bzw. < 0,05 für alle Vergleiche von Adalimumabmit Placebo.

In der offenen Fortsetzungsstudie konnte die Verbesserung der Anzeichen und Symptome unter der

Behandlung mit Adalimumab bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

Eine signifikante Verbesserung der Anzeichen der Entzündung beider Iliosakralgelenke und der

Wirbelsäule, gemessen mittels hs-CRP-Wert und MRT, konnte bei den mit Adalimumabbehandelten Patienten bis Woche 156 bzw. 104 aufrechterhalten werden.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden unter

Anwendung der HAQ-S- und SF-36-Fragebögen geprüft. Im Vergleich zu Placebo zeigte

Adalimumab von Studienbeginn bis Woche 12 eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung im

HAQ-S-Gesamtscore und der körperlichen Funktionsfähigkeit (SF-36 Physical Component Score(PCS)). Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der körperlichen

Funktionsfähigkeit konnte in der offenen Fortsetzungsstudie bis Woche 156 aufrechterhalten werden.

nr-axSpA-Studie II673 Patienten mit aktiver nr-axSpA (mittlerer Ausgangswert der Krankheitsaktivität [BASDAI war7,0), die auf ≥ 2 NSAR unzureichend angesprochen haben oder bei denen eine Unverträglichkeit oder

Kontraindikation gegenüber diesen vorlag, wurden in die offene Fortsetzungsphase der nr-axSpA-

Studie II aufgenommen. Die Patienten erhielten jede zweite Woche Adalimumab 40 mg für28 Wochen.

Alle Patienten hatten Anzeichen einer Entzündung der Iliosakralgelenke oder der Wirbelsäule, diemittels MRT nachgewiesen wurden, oder erhöhte hs-CRP-Werte. Patienten, die während der offenen

Fortsetzungsphase eine über mindestens 12 Wochen anhaltende Remission erreichten (n = 305)(ASDAS < 1,3 in Woche 16, 20, 24 und 28), wurden daraufhin randomisiert. Sie erhielten in einerdoppelblinden, placebokontrollierten Phase weitere 40 Wochen lang (Gesamtdauer der Studie68 Wochen) entweder weiterhin jede zweite Woche Adalimumab 40 mg (n = 152) oder Placebo(n = 153). Studienteilnehmer, die in der doppelblinden Phase einen Schub bekamen, konnten fürmindestens 12 Wochen eine Rescue-Therapie mit Adalimumab 40 mg jede zweite Woche erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war der Anteil an Patienten ohne Schub bis Woche 68.

Ein Schub war definiert als ASDAS ≥ 2,1 bei zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Abstand von vier

Wochen. In der doppelblinden Phase hatte ein höherer Anteil der Patienten unter Adalimumab im

Vergleich zu Patienten unter Placebo keinen Schub (70,4 % gegenüber 47,1 %, p < 0,001) (Abbildung1).

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Schub in dernr-axSpA-Studie II

WAHRSCHEINLICHKEIT KEINEN SCHUB ZU

ZEIT (WOCHEN)

Behandlung: …….Placebo _____ Adalinumab Δ zensiert

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten (Schub)); A = Adalimumab (Anzahl Risikopatienten(Schub))

Von den 68 Patienten die nach dem Absetzen einen Krankheitsschub erlitten, schlossen 65 Patientendie 12 Wochen der Rescue-Therapie mit Adalimumab ab. Davon waren nach 12 Wochen erneuter

Behandlung während der offenen Fortsetzungsphase 37 Patienten (56,9 %) wieder in Remission(ASDAS < 1,3).

Doppelblinde Phase Placeb Adalimumab

Ansprechen in Woche 68 o n = n = 152

ASASa,b-20 14573,1 % 70,4 %***

ASASa,b-40 45,8 % 65,8 %***

ASASa partielle Remission 26,8 % 42,1 %**

ASDASc Inactive Disease 33,3 % 57,2 %***

Partieller Schubd 64,1 % 40,8 %***

Während der doppelblinden Phase zeigten in Woche 68 die Patienten unter durchgehender Idacio-

Behandlung gegenüber Patienten, die Idacio abgesetzt hatten, eine statistisch signifikant größere

Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven nr-axSpA (Tabelle 14).

Tabelle 14

Ansprechraten bezüglich Wirksamkeit bei placebokontrollierter Phase der nr-axSpA- Studie IIa Assessment of SpondyloArthritis International Societyb Als Ausgangswert gilt bei Patienten mit aktiver Erkrankung der Wert bei Beginn der offenen Phase.c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Scored Ein partieller Schub ist definiert als ASDAS von ≥ 1,3 aber < 2,1 bei zwei aufeinanderfolgenden

Visiten.

***, ** Statistisch signifikant mit p < 0,001 bzw. < 0,01 für alle Vergleiche von Adalimumab mit Placebo.

Adalimumab wurde bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis in einer

Dosierung von 40 mg jede zweite Woche in zwei placebokontrollierten Studien, PsA-Studien I und II,untersucht. In der PsA-Studie I wurden 313 erwachsene Patienten mit unzureichendem Ansprechenauf die Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika über 24 Wochen behandelt. Annähernd 50 %dieser Patienten erhielten Methotrexat. In der PsA-Studie II wurden 100 Patienten mitunzureichendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) über12 Wochen behandelt. Nach Beendigung beider Studien traten 383 Patienten in eine offene

Fortsetzungsstudie ein, in der 40 mg Adalimumab jede zweite Woche verabreicht wurde.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nur unzureichende Belege zur

Wirksamkeit von Idacio bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen Psoriasis-

Arthropathie.

Tabelle 15

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Psoriasis-Arthritis-Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

PsA-Studie I PsA-Studie II

Placebo Adalim Placebo Adalimumab

Ansprechenumab Placebo n = 51

N = 16 N = 15 = 492 1

ACR-20

Woche 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %*

Woche 24 15 % 57 %*** entfällt entfällt

ACR-50

Woche 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %***

Woche 24 6 % 39 %*** entfällt entfällt

ACR-70

Woche 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %*

Woche 24 1 % 23 %*** entfällt entfällt

*** p < 0,001 für alle Vergleiche von Adalimumab mit Placebo

*p < 0,05 für alle Vergleiche von Adalimumab mit Placebo

In der PsA-Studie I waren die ACR-Ansprechraten in Kombination mit Methotrexat bzw. ohne

Methotrexat-Begleittherapie ähnlich. Die ACR-Ansprechraten wurden in der offenen

Fortsetzungsstudie bis zu 136 Wochen aufrechterhalten.

In den Studien zur Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen bewertet. Zu

Studienbeginn und zu Woche 24 während der doppelblinden Studienperiode, als die Patientenentweder Adalimumab oder Placebo erhielten sowie zu Woche 48, als alle Patienten offen

Adalimumab erhielten, wurden Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füße angefertigt.

Für die Auswertung wurde ein modifizierter Total Sharp Score (mTSS) verwendet, der die distalen

Interphalangealgelenke miteinschloss (d. h. nicht identisch mit dem TSS, der bei der rheumatoiden

Arthritis verwendet wurde).

Die Behandlung mit Adalimumab reduzierte das Fortschreiten der peripheren Gelenkzerstörung im

Vergleich zu Placebo, gemessen anhand der Veränderung des mTSS zum Ausgangswert (Mittelwert ±

Standardabweichung). Diese betrug 0,8 ± 2,5 bei der Placebogruppe (zu Woche 24) im Vergleich zu0,0 ± 1,9 (p < 0,001) bei der Adalimumab-Gruppe (zu Woche 48).

Von den mit Adalimumab behandelten Patienten ohne radiologische Progression von Studienbeginnan bis zu Woche 48 (n = 102) zeigten 84 % nach 144 Behandlungswochen immer noch keineradiologischen Veränderungen.

Die mit Adalimumab behandelten Patienten zeigten im Vergleich zur Placebogruppe eine statistischsignifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit zu Woche 24, die mittels HAQ und

Short Form Health Survey (SF 36) beurteilt wurde. Die verbesserte körperliche Funktionsfähigkeithielt während der offenen Fortsetzungsstudie über 136 Wochen an.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei erwachsenen Patienten mitchronischer Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF-Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index[PASI] ≥ 12 oder ≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapiein randomisierten Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und IIaufgenommenen Patienten hatten 73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapieerhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten

Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III) auch an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit gleichzeitiger Hand- und/oder Fußpsoriasis untersucht,die Kandidaten für eine systemische Therapie waren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1.212 Patienten innerhalb von drei Behandlungsperiodenuntersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg

Adalimumab, danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis.

Nach 16 Behandlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserungdes PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein underhielten 40 mg Adalimumab unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis Woche 33mindestens ein PASI-75-Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode A randomisiertder aktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle

Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der

Ausgangswert im Physician’s Global Assessment (PGA) lag im Bereich zwischen 'mittelschwer”(53 % der Studienteilnehmer), 'schwer” (41 %) und 'sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab im

Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten übereinen Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Methotrexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mgund nachfolgender Dosiseskalation auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine

Adalimumab-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Wochenach der Induktionsdosis). Es liegen keine Daten eines Vergleichs von Adalimumab und Methotrexatüber einen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhieltenund nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keineweitere Dosiseskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche

Ausgangswert des PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen 'leicht”(< 1 %), 'mittelschwer” (48 %), 'schwer” (46 %) und 'sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene

Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Adalimumab mindestens weitere 108 Wochenverabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochenim Vergleich zum Ausgangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 16 und 17).

Tabelle 16

Psoriasisstudie I (REVEAL)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Adalimumab 40 mgn = 398 jede zweite Wochen (%) n = 814n (%)PASI-75a26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)ba Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnetb p < 0,001, Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 17

Psoriasisstudie II (CHAMPION)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo MTX Adalimumab 40 mg jeden = 53 n = 110 zweite Wochen (%) n (%) n = 108n (%)PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b

PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, berscheinungsfrei/minimala p < 0,001 Adalimumab vs. Placebob p < 0,001 Adalimumab vs. Methotrexatc p < 0,01 Adalimumab vs. Placebod p < 0,05 Adalimumab vs. Methotrexat

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen gezeigt hatten undin Woche 33 bei der erneuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen'Verlust des adäquaten Ansprechens” (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im

Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einergleichzeitigen Zunahme des PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im

Vergleich dazu erfuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Adalimumab erhielten (p < 0,001), einen'Verlust des adäquaten Ansprechens”. Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierungauf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschließend in die offene

Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw.24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten,erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Adalimumab-Dauertherapie und wurden mit

Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, war bei diesen Patientennach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. Ineiner Non-Responder-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtetwurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschiedenoder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, nach weiteren 108 Wochender offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an einer Analyse einer

Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in einer offenen Fortsetzungsstudie teil. Währendder Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit miteiner durchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf'mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der

Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die

Behandlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlungein PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, unabhängig davon, ob siewährend des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten,die während der Phase der Behandlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfallhatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlungwiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden zu

Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen

SF-36-Komponenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen eines PASI-Ansprechens vonunter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus

Placebo an 72 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand-und/oder Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg

Adalimumab jede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis)oder Placebo. Zu Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die

Adalimumab erhielten, den PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“ für die Händeund/oder Füße im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [p = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus

Placebo an 217 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer

Anfangsdosis von 80 mg Adalimumab erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite

Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im

Anschluss erhielten sie über 26 weitere Wochen eine offene Adalimumab-Behandlung. Die

Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), des

Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) und des Nail Psoriasis

Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 18). Adalimumab zeigte einen therapeutischen

Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der Hautbeteiligung(KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

Tabelle 18

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Endpunkt Woche 16 Woche 26 Woche 52placebokontrolliert placebokontrolliert offen

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumabn = 108 40 mg alle 2 n = 108 40 mg alle 40 mg alle

Wochen zwei zwei Wochenn = 109 Wochen n = 80n = 109≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3erscheinungsfrei/minimalund Verbesserung um ≥ 2

Stufen (%)

Prozentuale Veränderung -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2des NAPSI bei allen

Fingernägeln (%)a p < 0,001, Adalimumab vs. Placebo

Die mit Adalimumab behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante

Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie an erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (HS) untersucht. Diese Patienten wiesen eine

Unverträglichkeit, eine Kontraindikation oder ein unzureichendes Ansprechen gegenüber einersystemischen antibiotischen Therapie nach einem mindestens 3-monatigen Behandlungsversuch auf.

Die Patienten in den Studien HS-I und HS-II waren in Hurley-Stadium II oder III der Krankheit mitmindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

In der Studie HS-I (PIONEER I) wurden 307 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. Einegleichzeitige Behandlung mit Antibiotika war während der Studie nicht erlaubt. Nach einer 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in

Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumabwöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35).

Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden einer Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich in Periode B zugeteilt.

In der Studie HS-II (PIONEER II) wurden 326 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. 19,3 % der

Patienten erhielten während der Studie eine fortgesetzte Basistherapie mit oralen Antibiotika. Nacheiner 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten,in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumabwöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35).

Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden in Periode B der Placebogruppe zugeteilt.

Patienten, die an Studie HS-I oder HS-II teilgenommen hatten, waren für die Aufnahme in eine offene

Fortsetzungsstudie geeignet, in der 40 mg Adalimumab wöchentlich verabreicht wurden. Diedurchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab-Populationen bei 762 Tagen. Während allerdrei Studien wendeten die Patienten täglich eine topische antiseptische Waschlösung an.

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der

Abszesse und dränierenden Fisteln wurden anhand des Hidradenitis Suppurativa Clinical Responsebeurteilt (HiSCR; eine mindestens 50%ige Abnahme der Gesamtzahl an Abszessen und entzündlichen

Knoten und keine Zunahme der Anzahl an Abszessen sowie der Anzahl an dränierenden Fistelngegenüber Baseline). Die Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen wurde mithilfe einernumerischen Bewertungsskala bei Patienten beurteilt, die auf einer Skala mit 11 Punkten zu Beginnder Studie einen Score von 3 oder höher aufwiesen.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Adalimumab behandelten

Patienten ein HiSCR-Ansprechen zu Woche 12. In Woche 12 wies ein signifikant höherer Anteil an

Patienten in Studie HS-II eine klinisch relevante Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen auf(siehe Tabelle 19). Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten war das Risiko eines

Krankheitsschubes während der ersten 12 Behandlungswochen signifikant reduziert.

Tabelle 19

Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit nach 12 Wochen, Studie HS-I und HS-II

Studie HS-I Studie HS-II

Adalimumab Adalimumab

Placebo 40 mg Placebo 40 mgwöchentlich wöchentlich

Hidradenitis suppurativa n = 154 n = 153 n = 163 n = 163

Clinical Response (HiSCR)a 40 (26,0 %) 64 (41,8 %) * 45 (27,6 %) 96 (58,9 %) ***≥ 30 % Verringerung der n = 109 n = 122 n=111 n=105

Hautschmerzenb 27 (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7 %) ***

* p < 0,05; ***p < 0,001, Adalimumab versus Placeboa Unter allen randomisierten Patienten.b Unter den Patienten mit einer anfänglichen Einstufung der HS-bezogenen Hautschmerzen≥ 3 auf Basis einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10; 0 = keine Hautschmerzen, 10 = dieschlimmsten vorstellbaren Hautschmerzen.

Die Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich führte zu einer signifikanten Verringerung des

Risikos einer Verschlimmerung von Abszessen und dränierenden Fisteln. Etwa doppelt so viele

Patienten in der Placebogruppe wiesen im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe in den ersten12 Wochen der Studien HS-I und HS-II eine Verschlimmerung der Abszesse (23,0 % gegenüber11,4 %) und dränierenden Fisteln (30,0 % gegenüber 13,9 %) auf.

In Woche 12 wurden gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo größere

Verbesserungen hinsichtlich der anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studie HS-I und

HS-II) gemessenen hautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der anhand des Treatment

Satisfaction Questionnaire - Medication (TSQM; Studie HS-I und HS-II) gemessenen allgemeinen

Zufriedenheit der Patienten mit der medikamentösen Behandlung und der anhand des Physical

Component Summary Score des SF-36-Fragebogens (Studie HS-I) gemessenen körperlichen

Gesundheit festgestellt.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich angesprochen haben, war die HiSCR-Rate in Woche 36 höher bei

Patienten, die weiterhin wöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden, als bei Patienten, deren

Dosisintervall auf jede zweite Woche verlängert wurde oder bei denen die Behandlung abgesetztwurde (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20

Anteil der Patientena unter wöchentlicher Behandlung mit Adalimumab in Woche 12, dienach Neuzuweisung der Behandlung HiSCRb in Woche 24 und 36 erreichten

Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40 mg(Behanlungsabbruch) jede zweite Woche wöchentlichn = 73 n = 70 n = 70

Woche 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)

Woche 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)a Patienten mit einem mindestens teilweisen Ansprechen auf 40 mg Adalimumab wöchentlichnach 12 Behandlungswochen.b Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien im Hinblick auf einen Verlust des

Ansprechens oder keine Verbesserung erfüllten, mussten aus den Studien ausscheiden und wurden als

Non-Responder gewertet.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung angesprochen habenund die weiterhin mit Adalimumab behandelt wurden, betrug die HiSCR-Rate in Woche 48 68,3 %und in Woche 96 65,1 %. Bei einer langfristigen Behandlung mit Adalimumab 40 mg wöchentlichüber 96 Wochen wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Unter den Patienten in den Studien HS-I und HS-II, deren Behandlung mit Adalimumab in Woche 12abgesetzt wurde, war die HiSCR-Rate 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich vergleichbar mit der Rate vor dem Absetzen der Behandlung (56,0 %).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei über 1.500 Patienten mitmittelschwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220und ≤ 450) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder

Immunsuppressiva war erlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde die Behandlung mit mindestenseinem dieser Medikamente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-

Studie I (CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie I wurden299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier

Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0 und80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in

Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr ausreichend auf Infliximabansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhieltenentweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2.

Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen undnicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen

Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2.

In Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen,40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, dieauf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert undunabhängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichender Glukokortikoide war ab der 8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC-Studie I und die MC-Studie II sind in

Tabelle 21aufgeführt.

Tabelle 21

Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

MC-Studie I: Infliximab-naive Patienten MC-Studie II: Infliximab-erfahrene Patienten

Adalimumab Adalimumab Adalimumab

Placebo Placebo80/40 mg 160/80 mgn = 74n = 75 160/80 mg n = 166n = 159n = 76

Woche 4

Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinisches

Ansprechen (CR- 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**100)

Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg warenvergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen undwurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remission und des

Ansprechens sind in Tabelle 22 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission warenweitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und

Operationen in Woche 56 signifikant.

Tabelle 22

Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

Placebo 40 mg 40 mg

Adalimumab Adalimumab

Jede zweite Woche jede Woche

Woche 26 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Patienten in steroidfreier Remission für≥ 90 Tagea 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

Woche 56 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Patienten in steroidfreier Remission für≥ 90 Tagea 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

** p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placeboa Von den Patienten, die Glukokortikoide zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der

Placebopatienten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 nochnicht auf die Therapie angesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis

Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keinesignifikant höhere Ansprechrate (siehe Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurdenmindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patientenblieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw.233 Patienten erhalten.

In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung imkrankheitsspezifischen IBDQ(Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in Woche 4bei Patienten, die in die Adalimumab-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im

Vergleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den

Adalimumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab-Mehrfachdosen wurden bei erwachsenen Patientenmit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-

Subscore 2 bis 3) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht.

In der UC-I-Studie wurden 390 Patienten, die gegenüber TNF-Antagonisten naiv waren, randomisiert:sie erhielten entweder Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von80 mg in Woche 2 oder 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach

Woche 2 erhielten die Patienten in beiden Adalimumab-Armen jede zweite Woche 40 mg. Eineklinische Remission (definiert als Mayo-Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1) wurde in Woche 8bewertet.

In der UC-II-Studie erhielten 248 Patienten 160 mg Adalimumab in Woche 0, 80 mg in Woche 2 unddanach jede zweite Woche 40 mg und 246 Patienten erhielten Placebo. Die klinischen Ergebnissewurden auf Einleitung einer Remission in Woche 8 und Bestehen der Remission in Woche 52bewertet.

Eine klinische Remission zu einem statistisch signifikanten größeren Prozentsatz gegenüber Placeboerreichten Patienten mit einer Induktionsdosis von 160/80 mg Adalimumab in Woche 8 in der UC-I-

Studie (18 % unter Adalimumab vs. 9 % unter Placebo; p = 0,031) und UC-II-Studie (17 % unter

Adalimumab vs. 9 % unter Placebo; p = 0,019). In der UC-II-Studie waren unter Adalimumab-

Behandlung 21/41 (51 %) Patienten, die in Woche 8 in Remission waren, in Woche 52 in Remission.

Tabelle 23 zeigt die Ergebnisse aus der gesamten Population von UC-II-Studie.

Tabelle 23

Ansprechen, Remission und Mukosaheilung in der UC-II-Studie(prozentualer Anteil der Patienten)

Placebo Adalimumab 40 mgjede zweite Woche

Woche 52 n = 246 n = 248

Klinisches Ansprechen 18 % 30 %*

Klinische Remission 9 % 17 %*

Mukosaheilung 15 % 25 %*

Steroidfreie Remission für ≥ 90 Tage a 6 % 13 % *(n = 140) (n = 150)

Woche 8 und 52

Anhaltendes Ansprechen 12 % 24 %**

Anhaltende Remission 4 % 8 %*

Anhaltende Mukosaheilung 11 % 19 %*

Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1;

Klinisches Ansprechen bedeutet eine Abnahme im Mayo-Score gegenüber Studienbeginn um ≥ 3 Punkte und≥ 30 % plus eine Abnahme im rektalen Blutungs-Subscore [RBS] ≥ 1 oder einen absoluten RBS von 0 oder 1;

*p < 0,05 für Adalimumab versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

**p < 0,001 für Adalimumab versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteilea Verabreichung von Glukokortikoiden zu Studienbeginn

Von den Patienten mit einem Ansprechen in Woche 8 sprachen in Woche 52 47 % an, waren 29 % in

Remission, hatten 41 % eine Mukosaheilung und waren 20 % in steroidfreier Remission für ≥ 90

Tage

Bei annähernd 40 % der Patienten der UC-II-Studie hatte zuvor die Anti-TNF-Behandlung mit

Infliximab versagt. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu

Patienten, die Anti-TNF-naiv waren, verringert. Unter den Patienten, bei denen zuvor eine Anti-TNF-

Behandlung versagt hatte, wurde bei 3 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 10 % der

Patienten, die Adalimumab erhalten hatten, in Woche 52 eine Remission erreicht.

Patienten aus den UC-I- und UC-II-Studien hatten die Möglichkeit, an einer offenen Langzeit-

Fortsetzungsstudie (UC-III) teilzunehmen. Nach Behandlung mit Adalimumab über 3 Jahre waren75 % (301/402) nach Partial-Mayo-Score weiterhin in klinischer Remission.

Innerhalb der 52 Wochen der Studien UC-I und UC-II wurden für den Adalimumab-Behandlungsarmim Vergleich zum Placeboarm niedrigere Raten bezüglich allgemeiner sowie Colitis-ulcerosa-bedingter Krankenhausaufenthalte beobachtet. Die Zahl an allgemeinen Hospitalisierungen betrug inder Adalimumab-Behandlungsgruppe 0,18 pro Patientenjahr gegenüber 0,26 pro Patientenjahr in der

Placebogruppe, und die entsprechenden Zahlen für Colitis-ulcerosa-verursachte Hospitalisierungenwaren 0,12 pro Patientenjahr gegenüber 0,22 pro Patientenjahr.

In der Studie UC-II resultierte die Behandlung mit Adalimumab in einer Verbesserung des

Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire(IBDQ)-Score.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelmaskierten,placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitisintermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitisanterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab, gefolgtvon 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit einem nicht biologischen Immunsuppressivumwar erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Kortikosteroiden(Prednison oral in einer Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle

Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis

Woche 15 vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur

Kontrolle ihrer Erkrankung dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die

Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“.

Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier

Komponenten: entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionender Netzhaut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus(best corrected visual acuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte

Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossenwerden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen bis sie

Zugang zu Adalimumab hatten.

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines

Behandlungsversagens bei Patienten unter Behandlung mit Adalimumab gegenüber Patienten, die

Placebo erhielten (siehe Tabelle 24). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitigeinsetzende und anhaltende Auswirkung von Adalimumab auf die Rate an Behandlungsversagen(siehe Abbildung 2).

Tabelle 24

Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV IIn Versagen Dauer HRa 95 %-KI p-Wertb

Auswertung n (%) (Median) für HRa

Behandlung bis zum

Versagen(Monate)

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

Primäre

Auswertung(ITT-

Population)

Placebo 107 84 (78,5) 3.0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

Primäre

Auswertung(ITT-

Population)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) n. b.c 0,57 0,39; 0,84 0,004

Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2 (Studie

UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als Behandlungsversagen wurdezum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktorb 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Testc n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem Ereignis.

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen inoder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

ZEIT (MONATE)

Studie UV I Behandlung: Placebo Adalimumab

RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN (%)

ZEIT (MONATE)

Studie UV II Behandlung: Placebo Adalimumab

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = Adalimumab (Anzahlan Ereignissen/Anzahl Risikopatienten)

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Behandlungsversagens statistisch signifikante

Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurdenstatistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse deranderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

Von den 424 Studienteilnehmern , die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den

Studien UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nichtauswertbar (z. B. aufgrund von Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einerdiabetischen Retinopathie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernungzurückzuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Von den 364 verbleibenden auswertbaren Patienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochennoch auf Adalimumab-Therapie. Basierend auf dem betrachteten datenbasierten Ansatz waren 216(80,3 %) Patienten symptomfrei (keine aktiven endzündlichen Läsionen, Grad der

Vorderkammerzellen ≤ 0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden

Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178 (66,2 %) waren in einer steroidfreien Ruhephase. In Woche 78wurde bei 88,6 % der Augen der bestkorrigierte Visus (best corrected visual acuity, BCVA) entwederverbessert oder erhalten (< 5 Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die über die Woche 78hinaus erhoben wurden, waren im Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die Anzahlvon eingeschlossenen Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für dievorzeitige Beendigung der Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in8 % der Fälle ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reportedoutcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten

Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Adalimumab aus - ein statistischsignifikanter mittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei

Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beimallgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das

Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, demperipheren Sehen und der Nahsicht numerisch nicht zugunsten von Adalimumab aus.

RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN (%)

Während der Behandlung mit Adalimumab können sich Anti-Adalimumab-Antikörper bilden. Die

Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten

Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-Adalimumab-

Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen

Zusammenhang.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindernmit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht,die zu Erkrankungsbeginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen(am häufigsten waren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte

Oligoarthritis).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Parallelgruppenstudie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 - 17 Jahre alt) mitpolyartikulärer JIA untersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL-LI) wurden die Patienten in zwei

Gruppen stratifiziert: mit Methotrexat (MTX) behandelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten.

Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestenszwei Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation abgesetzt worden. Die Patienten erhieltenstabile Dosen von NSAR und/oder Prednison (≤ 0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der OL-

LI-Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg

Adalimumab jede zweite Woche. Die Patientenverteilung nach Alter und minimaler, mittlerer undmaximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreicht wurde, ist in Tabelle 25dargestellt.

Tabelle 25

Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der

OL-LI-Phase

Altersgruppe Patientenanzahl zu Minimale, mittlere und maximale

Studienbeginn n (%) Dosis4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg

Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die

Randomisierung in die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder

Adalimumab (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite

Woche für weitere 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Kriterienfür ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von≥ 30 % im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥ 2aktive Gelenke und eine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die

Überführung in die offene Fortsetzungsphase (OLE) geeignet

Tabelle 26

Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

Studienarm MTX Ohne MTX

Phase

OL-LI 16 Wochen

Pädiatrisches ACR-30- 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)

Ansprechen (n/n)

Doppelblind 32 Wochen Adalimumab Placebo /MTX Adalimumab Placebo (n = 28)/MTX (n = 38) (n = 37) (n = 30)

Wiederaufflammen der 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

Erkrankung nach32 Wochena (n/n)

Mittlere Zeit bis zum > 32 Wochen 20 Wochen > 32 Wochen 14 Wochen

Wiederaufflammen der

Erkrankunga pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Placebobehandelten Patientenb p = 0,015c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die

Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu

Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppevon 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war allgemeinbesser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit

MTX empfohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine

Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 - < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jahren und älter mit einem

Körpergewicht < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die Patientenerhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg

Adalimumab/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu einer maximalen Dosis von 20 mg. Während der Studieverwendeten die meisten Patienten eine MTX-Begleittherapie, die Anwendung von Glukokortikoiden oder

NSARs wurde seltener berichtet.

In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-

Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24.

Von den Patienten, die in Woche 24 ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n = 27 von30 Patienten), wurde das pädiatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase beiden Patienten aufrechterhalten, die Adalimumab über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wurden20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Studie bei 46 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer

Enthesitis-assoziierter Arthritis untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochenlang entweder 24 mg Adalimumab/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg Adalimumab oder

Placebo jede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene Fortsetzungsphase (OL).

Während dieser Zeit erhielten die Patienten subkutan bis zu weiteren 192 Wochen jede zweite Woche24 mg Adalimumab/m2 (KOF) bis zu maximal 40 mg Adalimumab. Der primäre Endpunkt war dieprozentuale Veränderung der Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis (Schwellung nicht als Folge von

Deformierung oder Gelenke mit Bewegungsverlust plus Schmerzen und/oder

Druckschmerzempfindlichkeit) in Woche 12 gegenüber dem Therapiebeginn. Er wurde mit einerdurchschnittlichen prozentualen Abnahme von -62,6 % (Median der prozentualen Abnahme -88,9 %) bei

Patienten in der Adalimumab-Gruppe im Vergleich zu -11,6 % (Median der prozentualen Abnahme -50 %) bei Patienten in der Placebogruppe erreicht. Die Verbesserung in der Anzahl der aktiven Gelenkemit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Woche 156 für 26 von 31 (84 %) Patienten der

Adalimumab-Gruppe, die in der Studie verblieben sind, aufrechterhalten. Obwohl statistisch nichtsignifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei den sekundären

Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (TJC),

Anzahl geschwollener Gelenke (SJC), pädiatrisches ACR-50-Ansprechen und pädiatrisches ACR-70-

Ansprechen.

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten

Studie mit 114 pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasisuntersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwerechronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder> 10 % KOF-Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder PASI ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter

Beteiligung von Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

Patienten erhielten Adalimumab 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite

Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In Woche 16hatten mehr Patienten, die in die Adalimumab-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, positive

Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite Wocheoder in die MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 27

Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16a Adalimumab 0,8 mg/kg alle 2

MTX

Wochenn = 37n = 38

PASI-75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: erscheinungsfrei/minimalc 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)a MTX = Methotrexatb p = 0,027, Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083; Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“,erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurdendahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Verschlechterung des PGA ummindestens zwei Grade). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg

Adalimumab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, diewährend der erneuten Behandlung beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen in dervorherigen doppelblinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA(definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-

Ansprechen und PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, aufrechterhalten; es gab keineneuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit HS. Es ist zuerwarten, dass Adalimumab bei der Behandlung von jugendlichen Patienten mit HS wirksam ist, dadie Wirksamkeit und die Dosis-Wirkungsbeziehung bei erwachsenen HS-Patienten nachgewiesenwurde und es wahrscheinlich ist, dass Krankheitsverlauf, Pathophysiologie und

Arzneimittelwirkungen bei gleicher Exposition im Wesentlichen ähnlich sind wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheit der empfohlenen Adalimumab-Dosis bei Jugendlichen mit HS basiert auf demindikationsübergreifenden Sicherheitsprofil von Adalimumab bei Erwachsenen sowie Kindern und

Jugendlichen bei ähnlicher Dosierung oder häufigerer Gabe (siehe Abschnitt 5.2).

Adalimumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studieuntersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Eswurden 192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mitmittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-

Aktivitätsindex (PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht(< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-

Therapie (einschließlich eines Glukokortikoids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; eswurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen

Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichtszu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und40 mg für Patienten < 40 kg.

Zu Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder einem

Behandlungsschema mit niedriger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe

Tabelle 28).

Tabelle 28

Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis< 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission zu Woche 26, definiert als PCDAI-

Score ≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im

PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle 29dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 30.

Tabelle 29

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert*40/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Wochen = 93 n = 95

Woche 26

Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075

Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073

Woche 52

Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100

Klinisches Ansprechen 41,9 % 28,4 % 0,038

* p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

Tabelle 30

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Absetzen von Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert140/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Woche

Abgesetzte Glukokortikoide n = 33 n = 38

Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Absetzen von Immunsuppressiva2 n = 60 n = 57

Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Fistelremission3 n = 15 n = 21

Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,3031 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach Woche 26beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nachgewiesenan mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im

Body-Mass-Index und der Körpergröße zu Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppenbeobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch inbeiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III)beobachtet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in eineroffenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-

Therapie wiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische

Remission und 92,0 % (46/50) ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisiertendoppelblinden Studie bei 93 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mitmittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3,bestätigt durch zentral ausgewertete endoskopische Aufnahmen) und unzureichendem Ansprechen aufoder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien untersucht. Bei etwa 16 % der Patientender Studie hatte zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagt. Bei Patienten, die bei Aufnahme in die

Studie Kortikosteroide erhielten, war ein Ausschleichen nach Woche 4 erlaubt.

In der Induktionsphase der Studie wurden 77 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielteneine doppelblinde Behandlung mit Adalimumab: eine Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 bzw. 2,4 mg/kg (maximal160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2. Beide

Behandlungsarme erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6. Nach einer

Änderung des Studiendesigns erhielten die verbleibenden 16 Patienten, die in die Induktionsphaseaufgenommen wurden, eine offene Behandlung mit Adalimumab in der Induktionsdosis von 2,4mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2.

In Woche 8 wurden 62 Patienten, die nach Partial-Mayo-Score (PMS, definiert als Abnahme um≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) ein klinisches Ansprechen aufwiesen, im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten eine doppelblinde Erhaltungstherapie mit Adalimumab in einer Dosis von0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche. Vor der Änderung des

Studiendesigns wurden 12 weitere Patienten, die nach PMS ein klinisches Ansprechen aufwiesen,randomisiert und erhielten Placebo, wurden aber nicht in die konfirmatorische Auswertung zur

Wirksamkeit einbezogen.

Ein Krankheitsschub wurde definiert als Zunahme des PMS um mindestens 3 Punkte (bei Patientenmit einem PMS von 0-2 in Woche 8), mindestens 2 Punkte (bei Patienten mit einem PMS von 3-4 in

Woche 8) oder mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem PMS von 5-6 in Woche 8).

Patienten, die in oder nach Woche 12 die Kriterien für einen Krankheitsschub erfüllten, wurdenrandomisiert und erhielten entweder eine erneute Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg)oder eine Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) und führten anschließend die Behandlung in ihrerjeweiligen Erhaltungsdosis fort.

Die koprimären Endpunkte der Studie waren die klinische Remission nach PMS (definiert als PMS≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1) in Woche 8 und die klinische Remission nach vollständigem

Mayo-Score (Full Mayo Score, FMS, definiert als Mayo-Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore> 1) in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen nach PMS erreichten.

Die Raten der klinischen Remission nach PMS in Woche 8 für Patienten in jedem der

Behandlungsarme mit doppelblinder Adalimumab-Induktionstherapie sind in Tabelle 31 dargestellt.

Tabelle 31

Klinische Remission nach PMS in Woche 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximal 160 mg in Woche 0/Maximal 160 mg in Woche 0 /

Placebo in Woche 1 und Woche 1n = 30 n = 47

Klinische Remission 13/30 (43,3 %) 28/47 (59,6 %)a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und Adalimumab1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg(maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlendenWerten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die den Endpunktnicht erreichten.

In Woche 52 wurden bei den Patienten, die Adalimumab doppelblind in der Erhaltungsdosis von maximal40 mg (0,6 mg/kg) jede zweite Woche bzw. maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich erhielten, dieklinische Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8, das klinische Ansprechen nach FMS(definiert als Abnahme des Mayo-Score um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) bei

Respondern in Woche 8, die Mukosaheilung (definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1)bei Respondern in Woche 8, die klinische Remission nach FMS bei Patienten in Remission in

Woche 8 sowie der Anteil der Studienteilnehmer in kortikosteroidfreier Remission nach FMS bei

Respondern in Woche 8 beurteilt (Tabelle 32).

Tabelle 32

Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52

Adalimumabᵃ Adalimumabb

Maximal 40 mg jede zweite Maximal 40 mg jede zweite

Woche Wochen = 31 n = 31

Klinische Remission bei PMS- 9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)

Respondern in Woche 8

Klinisches Ansprechen bei PMS- 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)

Respondern in Woche 8

Mukosaheilung bei PMS- 12/31 (38.7%) 16/31 (51.6%)

Respondern in Woche 8

Klinische Remission bei Patienten9/21 (42.9%) 10/22 (45.5%)in PMS- Remission in Woche 8

Kortikosteroidfreie Remission bei4/13 (30.8%) 5/16 (31.3%)

PMS- Respondern in Woche 8ᶜᵃ Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wocheᵇ Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlichᶜ Bei Patienten, die bei Baseline begleitend Kortikosteroide erhielten

Hinweis: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurdenhinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Weitere explorative Wirksamkeitsendpunkte umfassten das klinische Ansprechen nach Paediatric Ulcerative

Colitis Activity Index (PUCAI) (definiert als Abnahme des PUCAI um ≥ 20 Punkte gegenüber Baseline) unddie klinische Remission nach PUCAI (definiert als PUCAI < 10) in Woche 8und Woche 52 (Tabelle 33).

Tabelle 33

Ergebnisse zu den explorativen Endpunkten nach PUCAI

Woche 8

Adaimumaba Adaimumabb

Maximal 160 mg in Woche 0/ Maximal 160 mg in Woche 0

Placebo in Woche 1 und Woche 1n = 30 n = 47

Klinische Remission nach 10/30 (33,3 %) 22/47 (46,8 %)

PUCAI

Klinisches Ansprechen nach 15/30 (50,0 %) 32/47 (68,1 %)

PUCAI

Woche 52

Adaimumabc Adaimumabd

Maximal 40 mg jede zweite Maximal 40 mg wöchentlich

Woche n = 31n = 31

Klinische Remission nach 14/31 (45,2 %) 18/31 (58,1 %)

PUCAI bei PMS-Respondernin Woche 8

Klinisches Ansprechen nach 18/31 (58,1 %) 16/31 (51,6 %)

PUCAI bei PMS-Respondernin Woche 8a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und Adalimumab 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg)in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wochee Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die die Endpunktenicht erreichten.

Hinweis 3: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wur en, wurdenhinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Von den mit Adalimumab behandelten Patienten, die während der Erhaltungsphase eine erneute

Induktionstherapie erhielten, erreichten 2 von 6 (33 %) in Woche 52 ein klinisches Ansprechen nach

FMS.

In den mit Adalimumab behandelten Behandlungsarmen wurden bei den Scores zu IMPACT-III und

WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) der betreuenden Personen klinisch bedeutsame

Verbesserungen gegenüber Baseline beobachtet.

Klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) der Wachstumsgeschwindigkeit (Körperlänge)gegenüber Baseline wurden in den Behandlungsarmen beobachtet, die Adalimumab erhielten, undklinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) des Body-Mass-Index gegenüber Baseline wurden bei

Studienteilnehmern unter der hohen Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlichbeobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten, doppelmaskierten,kontrollierten Studie mit 90 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die

Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder

Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweilsin Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

Der primäre Endpunkt war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behandlungsversagenwurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der

Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden

Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nichterlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einenlängeren Zeitraum.

Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo(siehe Abbildung 1, p < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagenlag bei 24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit fürdas Behandlungsversagen für mit Adalimumab behandelte Patienten nicht abschätzbar war, daweniger als die Hälfte dieser Patienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumabverminderte signifikant das Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo,wie die Hazard Ratio (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abb. 3: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in derpädiatrischen Uveitis-Studie

A

ZEIT (WOCHEN)

Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); A = ADALIMUMAB (Anzahl Risikopatienten).