IDACIO 40mg / 0.8ml injektionslösung merkblatt medikamente

Idacio 40 mg/0,8 ml Injektionslösung für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche mit 0,8 ml enthält 40 mg Adalimumab.

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen

Hamsters produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose Lösung.

Idacio ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilenidiopathischen Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrerekrankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Idacio kann im Falle einer

Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvollist, als Monotherapie angewendet werden (zur Wirksamkeit bei der Monotherapie siehe Abschnitt 5.1). Bei

Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.

Idacio ist zur Behandlung der aktiven Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Patienten indiziert, die 6 Jahre undälter sind und die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben (siehe Abschnitt 5.1).

Idacio ist indiziert zur Behandlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen(ab dem Alter von 4 Jahren), die nur unzureichend auf eine topische Therapie und Phototherapienangesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Idacio wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Hidradenitis suppurativa(HS) bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf einekonventionelle systemische HS-Therapie ansprechen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Idacio ist indiziert zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie,einschließlich primärer Ernährungstherapie und einem Glukokortikoid und/oder einem Immunsuppressivum,angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei deneneine solche Therapie kontraindiziert ist.

Idacio wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei

Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle

Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA),angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen

Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Idacio ist indiziert zur Behandlung der chronischen nicht infektiösen Uveitis anterior bei Kindern und

Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochenhaben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder für die einekonventionelle Therapie nicht geeignet ist.

Die Behandlung mit Idacio sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von

Krankheitszuständen, für die Idacio indiziert ist, eingeleitet und überwacht werden. Augenärzten wirdangeraten, vor der Einleitung einer Idacio-Therapie einen entsprechenden Spezialisten zurate zu ziehen (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten, die mit Idacio behandelt werden, sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten Idacio selbst injizieren, fallsihr Arzt dies für angemessen hält und medizinische Nachuntersuchungen nach Bedarf erfolgen.

Während der Behandlung mit Idacio sollten andere Begleittherapien (z. B. Glukokortikoide und/oder

Immunsuppressiva) optimiert werden.

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis ab einem Alter von 2 Jahren

Die empfohlene Dosis von Idacio wird für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis abeinem Alter von 2 Jahren anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 1). Idacio wird jede zweite Wochesubkutan injiziert.

Tabelle 1

Idacio-Dosis für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema10 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalbdieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.

In dieser Indikation findet sich bei Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Darreichungsformenerhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Idacio für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis ab einem Alter von6 Jahren wird anhand des Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 2). Idacio wird jede zweite Woche subkutaninjiziert.

Tabelle 2

Idacio-Dosis für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema15 kg bis < 30 kg 20 mg jede zweite Woche≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche

Adalimumab wurde bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die jünger als 6 Jahre sind, nichtuntersucht.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Darreichungsformenerhältlich sein.

Die empfohlene Idacio Dosis wird für Patienten mit Plaque-Psoriasis im Alter von 4 bis 17 Jahren anhand des

Körpergewichtes bestimmt (Tabelle 3). Idacio wird subkutan injiziert.

Tabelle 3

Idacio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema15 kg bis < 30 kg Anfangsdosis von 20 mg, gefolgt von einer

Dosis von 20 mg jedezweite Woche, beginnend eine Wochenach der Anfangsdosis≥ 30 kg Anfangsdosis von 40 mg, gefolgt von einer

Dosis von 40 mg jedezweite Woche, beginnend eine Wochenach der Anfangsdosis

Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser

Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Idacio angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und

Behandlungsdauer die oben beschriebene Anleitung befolgt werden.

Die Sicherheit von Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis wurde fürdurchschnittlich 13 Monate beurteilt.

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Darreichungsformenerhältlich sein.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Gewicht vonmindestens 30 kg)

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit Hidradenitissuppurativa (HS). Die Dosierung von Adalimumab bei diesen Patienten wurde inpharmakokinetischen Modellen und Simulationen bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Idacio beträgt 80 mg in Woche 0 gefolgt von 40 mg jede zweite Woche ab

Woche 1 als subkutane Injektion.

Bei jugendlichen Patienten, die unzureichend auf 40 mg Idacio jede zweite Woche ansprechen, kann eine

Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche erwogen werden.

Falls notwendig, kann eine Antibiotikatherapie während der Behandlung mit Idacio weitergeführt werden. Eswird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Idacio täglich eine topische antiseptische

Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei Patienten,die innerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein, kann Idacio nach Bedarf erneut gegebenwerden.

Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Langzeitbehandlung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe

Daten zu Erwachsenen in Abschnitt 5.1).

In dieser Indikation findet sich bei Kindern, die jünger als 12 Jahre sind, keine relevante Anwendungvon Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Darreichungsformenerhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Idacio für Patienten mit Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren wird anhanddes Körpergewichts bestimmt (Tabelle 4). Idacio wird subkutan injiziert.

Tabelle 4

Idacio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Gewicht Anfangsdosis Erhaltungsdosis,des beginnend in

Patienten Woche 4< 40 kg * 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2 20 mg jedezweite

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapie Wocheerforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass bei einerhöheren Induktionsdosis auch das Risiko für Nebenwirkungenhöher sein kann - folgende Dosis angewandt werden:

* 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2≥ 40 kg * 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 40 mg jedezweite

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapie Wocheerforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass bei einerhöheren Induktionsdosis auch das Risiko für Nebenwirkungenhöher sein kann - folgende Dosis angewandt werden:

* 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2

Patienten, die unzureichend ansprechen, können unter Umständen von einer Erhöhung der Dosierungprofitieren:

* < 40 kg: 20 mg jede Woche

* ≥ 40 kg: 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der bis Woche 12 nicht angesprochen hat, nochmalssorgfältig überdacht werden.

In dieser Indikation findet sich bei Kindern, die jünger als 6 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Darreichungsformenerhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Idacio für Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Coliti ulcerosawird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 5). Idacio wird subkutan injiziert.

Tabelle 5

Idacio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Colitis ulcerosa

Gewicht des Anfangsdosis Erhaltungsdosis,

Patienten beginnend in

Woche 4*< 40 kg * 80 mg in Woche 0 (verabreicht als zwei Injektionen von 40 40 mg jede zweitemg innerhalb eines Tages) und Woche

* 40 mg in Woche 2 (verabreicht als eine Injektion von 40 mg)≥ 40 kg * 160 mg in Woche 0 (verabreicht als vier Injektionen von 40 mg 80 mg jede zweiteinnerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen von 40 mg pro Tag Wochean zwei aufeinanderfolgenden Tagen) und

* 80 mg in Woche 2 (verabreicht als zwei Injektionen von 40mg innerhalb eines Tages)

* Kinder, die 18 Jahre alt werden, während sie mit Idacio behandelt werden, sollten die jeweils verordnete

Erhaltungsdosis beibehalten.

Die Fortsetzung der Therapie länger als 8 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser

Zeitspanne keine Anzeichen eines Ansprechens aufweisen, sorgfältig abgewogen werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern, die jünger als 6 Jahresind.

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Stärkenund/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Die empfohlene Dosis von Idacio bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis ab einem Alter von 2 Jahren wirdanhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 6). Idacio wird subkutan injiziert.

Es gibt keine Erfahrungen für die Behandlung der Uveitis bei Kindern und Jugendlichen mit Adalimumabohne die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat.

Tabelle 6

Idacio-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Uveitis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema< 30 kg 20 mg jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat

Wenn mit der Idacio-Therapie begonnen wird, kann eine Woche vor Beginn der Erhaltungstherapie eine

Induktionsdosis von 40 mg bei Patienten < 30 kg bzw. 80 mg bei Patienten ≥ 30 kg verabreicht werden. Zur

Anwendung einer an Adalimumab-Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren sind keine klinischen Datenvorhanden (siehe Abschnitt 5.2).

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.1).

Abhängig von den individuellen Behandlungsbedürfnissen kann Idacio auch in anderen Darreichungsformenerhältlich sein.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

Adalimumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann nicht gegebenwerden.

Idacio wird mittels subkutaner Injektion verabreicht. Die vollständige Anweisung für die Anwendung findetsich in der Packungsbeilage.

Idacio ist auch in anderen Darreichungsformen verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen(siehe Abschnitt 4.4).

Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Name und die

Chargennummer des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, sind für schwere Infektionen empfänglicher. Einebeeinträchtigte Lungenfunktion kann das Risiko für die Entwicklung von Infektionen erhöhen. Patientenmüssen daher im Hinblick auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der

Behandlung mit Idacio engmaschig überwacht werden. Da die Elimination von Adalimumab bis zu vier

Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.

Eine Behandlung mit Idacio sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischer oderlokalisierter Infektionen, erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten,die Tuberkulose ausgesetzt waren und bei Patienten, die in Hochrisikogebiete von Tuberkulose oder vonendemischen Mykosen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose gereist sind,müssen vor Beginn der Therapie Risiko und Vorteile einer Behandlung mit Idacio sorgfältig überdachtwerden (siehe Andere opportunistische Infektionen).

Patienten, bei denen sich unter Behandlung mit Idacio eine neue Infektion entwickelt, sollten engmaschigbeobachtet werden und sich einer vollständigen diagnostischen Beurteilung unterziehen. Tritt bei einem

Patienten eine schwere Infektion oder Sepsis neu auf, sollte Idacio so lange abgesetzt werden und einegeeignete antibakterielle oder antimykotische Therapie eingeleitet werden, bis die Infektion unter Kontrolleist. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sowie mit Grunderkrankungen und

Begleitmedikationen, die das Entstehen von Infektionen begünstigen, darunter auch die medikamentöse

Behandlung mit Immunsuppressiva, sollte die Anwendung von Idacio durch den behandelnden Arzt mit

Vorsicht abgewogen werden.

Schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilz-,

Parasiten-, viralen oder anderen opportunistischen Infektionen, wie z. B. Listeriose, Legionellose und

Pneumocystisinfektion, sind im Zusammenhang mit Adalimumab beschrieben worden.

Andere schwere Infektionen in klinischen Studien schließen Pneumonie, Pyelonephritis, septische Arthritisund Septikämie ein. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Verbindung mit Infektionen wurde berichtet.

Es gab Berichte von Tuberkulose, einschließlich Reaktivierung und Tuberkuloseneuerkrankungen, bei

Patienten, die Adalimumab erhielten. Die Berichte umfassten pulmonale und extrapulmonale (d. h.disseminierte) Tuberkulosefälle.

Vor Beginn der Behandlung mit Idacio müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive('latente“) Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung sollte eine eingehendemedizinische Anamnese des Patienten gehören. Diese sollte eine persönliche

Tuberkulosevorerkrankung, mögliche frühere Kontakte zu Personen mit aktiver Tuberkulose und einefrühere bzw. derzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva abklären. Geeignete Screeningtests (d. h.

Tuberkulinhauttest und Röntgen-Thoraxaufnahme) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden(nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung und

Ergebnisse dieser Tests auf dem Patientenpass zu dokumentieren. Verschreibende Ärzte werden andas Risiko der falsch negativen Ergebnisse des Tuberkulinhauttests, insbesondere bei schwererkrankten oder immunsupprimierten Patienten, erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Idacio nicht eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.3).

In allen nachstehend beschriebenen Situationen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Idacio-

Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Bei Verdacht auf latente Tuberkulose sollte ein in der Tuberkulosebehandlung erfahrener Arztaufgesucht werden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Idacio eine geeignete

Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den nationalen Empfehlungen begonnen werden.

Eine Tuberkuloseprophylaxe vor Beginn der Behandlung mit Idacio sollte ebenfalls bei Patientenerwogen werden, bei denen trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktorenfür Tuberkulose gegeben sind und bei Patienten mit anamnestisch bekannter latenter oder aktiver

Tuberkulose, wenn unklar ist, ob eine adäquate Behandlung durchgeführt wurde.

Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von Tuberkulosereaktivierung bei Patienten, die mit

Adalimumab behandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich gegen aktive

Tuberkulose behandelt worden waren, entwickelten unter der Behandlung mit Adalimumab erneuteine Tuberkulose.

Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Behandlung mit

Idacio zu klinischen Anzeichen/Symptomen kommt, die auf eine Tuberkuloseinfektion hinweisen (z. B.anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur, Teilnahmslosigkeit).

Opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, wurden bei Patientenbeobachtet, die Adalimumab erhielten. Diese Infektionen wurden nicht lückenlos bei Patientenerkannt, die TNF-Antagonisten anwendeten. Dies führte zu Verzögerungen bei der geeigneten

Therapie, manchmal mit tödlichem Ausgang.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust,

Schweißausbrüche, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder eine andere schwere systemische

Erkrankung mit oder ohne gleichzeitigem Schock entwickeln, ist eine invasive Pilzinfektion zu befürchten.

Die Verabreichung von Idacio muss sofort unterbrochen werden. Bei diesen Patienten sollten die Diagnoseund die Einleitung einer empirischen Antimykotikatherapie mit einem Arzt abgesprochen werden, der in der

Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen Erfahrung hat.

Hepatitis-B -Reaktivierung

Die Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die einen TNF-Antagonisten, einschließlich

Adalimumab, erhielten und chronische Träger dieses Virus waren (d. h. HBsAg-positiv). Einige Fällenahmen einen tödlichen Ausgang. Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Idacio auf eine

HBV-Infektion untersucht werden. Patienten, die positiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestetwurden, sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, der Fachkenntnisse zur Behandlung von Hepatitis

B hat.

Träger von HBV, die eine Behandlung mit Idacio benötigen, müssen engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesamten Therapie als auch mehrere Monatenach Beendigung der Therapie überwacht werden. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Vorbeugung einer

HBV-Reaktivierung durch eine antivirale Therapie bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandeltwerden und Träger von HBV sind. Patienten, bei denen eine HBV-Reaktivierung auftritt, müssen Idacioabsetzen, und eine effektive antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender Behandlung muss eingeleitetwerden.

TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab, wurden in seltenen Fällen mit dem neuen Auftretenoder der Verstärkung der klinischen Symptomatik und/oder dem radiologischen Nachweis vondemyelinisierenden Erkrankungen im zentralen Nervensystem, einschließlich Multipler Sklerose und

Optikusneuritis, und demyelinisierenden Erkrankungen im peripheren Nervensystem, einschließlich

Guillain-Barré-Syndrom, in Verbindung gebracht. Die Verordnung von Idacio sollte bei Patienten mitvorbestehenden oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS oder des peripheren

Nervensystems vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden. Tritt eine dieser

Erkrankungen auf, sollte in Betracht gezogen werden, Idacio abzusetzen. Es besteht ein bekannter

Zusammenhang zwischen einer Uveitis intermedia und demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS.

Patienten mit nicht infektiöser Uveitis intermedia sollten vor der Einleitung einer Idacio-Therapie undregelmäßig während der Behandlung neurologisch untersucht werden, um vorbestehende oderbeginnende demyelinisierende Erkrankungen des ZNS zu erfassen.

In klinischen Studien waren schwerwiegende allergische Reaktionen in Verbindung mit Adalimumab selten.

Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit Adalimumab wurden in klinischen

Studien gelegentlich beobachtet. Es gibt Berichte zum Auftreten von schwerwiegenden allergischen

Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, nach Verabreichung von Adalimumab. Falls eineanaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, sollte Idacio sofortabgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

In einer Studie mit 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden, ergabsich kein Beleg für eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, für eine

Abnahme der Immunglobulinkonzentration oder für Veränderungen der Zahl von Effektor-T-, B-, NK-Zellen,

Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

Innerhalb kontrollierter Phasen von klinischen Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonistenim Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von malignen Erkrankungen, einschließlich Lymphome,beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten. In der Phase nach Markteinführung wurden Fälle von

Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Die

Risikoeinschätzung wird dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehenderrheumatoider Arthritis und hochaktiver entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für

Lymphome und Leukämie besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risikofür die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie und anderen malignen Erkrankungen bei Patienten,die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 22 Jahre), die mit TNF-Antagonisten(einschließlich Adalimumab in der Phase nach der Markteinführung) behandelt wurden(Therapieeinleitung ≤ 18 Jahre), wurden maligne Erkrankungen, von denen einige tödlich waren,berichtet. Annähernd die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die anderen Fälle stellten eine Vielfaltverschiedener maligner Erkrankungen dar und umfassten auch seltene maligne Erkrankungen, dieüblicherweise mit Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Bei Kindern und Jugendlichenkann unter der Behandlung mit TNF-Antagonisten ein Risiko für die Entwicklung maligner

Erkrankungen nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fällevon hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hateinen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Einige derhepatosplenalen T-Zell-Lymphome sind bei jungen Erwachsenen aufgetreten, die Adalimumab in

Kombination mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer chronisch entzündlichen

Darmerkrankung erhielten. Ein mögliches Risiko von Adalimumab in Kombination mit Azathioprinoder 6-Mercaptopurin sollte sorgfältig geprüft werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei

Patienten, die mit Idacio behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-

Zell-Lymphoms besteht (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Erkrankung in der

Vorgeschichte eingeschlossen wurden oder in denen die Adalimumab-Behandlung bei Patientenfortgesetzt wurde, nachdem sich eine maligne Erkrankung entwickelte. Daher sollte zusätzliche

Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten mit Idacio angewandt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der

Vorgeschichte oder Psoriasispatienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor undwährend der Behandlung mit Idacio auf das Vorliegen von nicht melanomartigen Hauttumorenuntersucht werden. Ebenso wurde das Auftreten von Melanomen und Merkelzellkarzinomen bei

Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab, behandelt wurden, berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung eines anderen TNF-

Antagonisten, Infliximab, bei Patienten mit mäßiger bis schwerer chronisch obstruktiver

Lungenerkrankung (COPD) wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu

Kontrollpatienten mehr maligne Erkrankungen, meistens der Lunge oder des Kopfes und Halses,berichtet. Alle Patienten waren in der Vorgeschichte starke Raucher. Daher müssen TNF-

Antagonisten bei COPD-Patienten mit Vorsicht angewendet werden, ebenso bei Patienten miterhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen als Folge starken Rauchens.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die

Entwicklung von Dysplasien oder kolorektalen Karzinomen beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa,die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder kolorektales Karzinom haben (z. B. Patienten mit langebestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für

Dysplasie oder kolorektales Karzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs inregelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und

Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Im Zusammenhang mit TNF-Antagonisten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie,einschließlich aplastischer Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse des blutbildenden Systems,einschließlich medizinisch signifikanter Zytopenie (z. B. Thrombozytopenie, Leukopenie), wurden unter

Adalimumab berichtet. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort einen Arztaufsuchen sollten, wenn sie unter der Idacio-Therapie Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine

Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutung, Blässe). Bei Patienten mitbestätigten signifikanten hämatologischen Abnormalitäten sollte eine Unterbrechung der Idacio-Therapie in

Betracht gezogen werden.

Vergleichbare Antikörperantworten auf einen 23-valenten Standardpneumokokkenimpfstoff und einentrivalenten Influenzaimpfstoff wurden in einer Studie bei 226 Erwachsenen mit rheumatoider

Arthritis, die mit Adalimumab oder Placebo behandelt wurden, beobachtet. Es liegen keine Datenüber eine sekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die

Adalimumab erhielten.

Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Adalimumaballe Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Standzu bringen.

Patienten können gleichzeitig zur Adalimumab-Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von

Lebendimpfstoffen. Es wird empfohlen, Säuglinge, die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, nicht vor

Ablauf von 5 Monaten nach der letzten Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaftmit Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Vakzine) zu impfen.

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung einerdekompensierten Herzinsuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalität beobachtet. Beimit Adalimumab behandelten Patienten wurden ebenfalls Fälle einer Verschlechterung einer dekompensierten

Herzinsuffizienz berichtet. Idacio sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) mit

Vorsicht eingesetzt werden. Idacio darf nicht bei mäßiger bis schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden(siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Idacio muss bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde

Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz entwickeln, abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Idacio kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Einfluss einer

Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nichtbekannt. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Idacio Symptome, die auf ein lupusähnliches

Syndrom hindeuten und wird positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA getestet, darf die

Behandlung mit Idacio nicht weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra und einem anderen TNF-

Antagonisten, Etanercept, schwere Infektionen beobachtet, während die Kombinationstherapie im

Vergleich zur Etanercept-Monotherapie keinen zusätzlichen klinischen Nutzen aufwies. Aufgrund der

Art der unerwünschten Ereignisse, die unter der Kombinationstherapie mit Etanercept und Anakinrabeobachtet wurden, könnten ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinra undanderen TNF-Antagonisten resultieren. Daher wird die Kombination von Adalimumab und Anakinranicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDs (z. B. Anakinra und

Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen erhöhten Infektionsrisikos undanderer möglicher pharmakologischer Interaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung bei Morbus Crohn kann ein Hinweis für einefibrotische Stenose sein, die gegebenenfalls chirurgisch behandelt werden sollte. Nach denverfügbaren Daten scheint Adalimumab eine Stenose weder zu verschlimmern noch zu verursachen.

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahren höher(3,7 %) als bei solchen unter 65 Jahren (1,5 %). Einige nahmen einen tödlichen Verlauf. Bei der Behandlungälterer Patienten sollte auf das Risiko von Infektionen besonders geachtet werden.

Zu Impfungen siehe oben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0,8 ml Dosis, das heißt, es ist nahezu‚natriumfrei‘.

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit

Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von

Adalimumab und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumabohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearanceund einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab (siehe Abschnitt 5.1).

Die Kombination von Idacio und Anakinra wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4'Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Die Kombination von Idacio und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4'Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete

Empfängnisverhütungsmethoden in Erwägung ziehen und diese für mindestens fünf Monate nach derletzten Gabe von Idacio fortführen.

Die Auswertung einer großen Anzahl (etwa 2.100) prospektiv erfasster Schwangerschaften mit

Exposition gegenüber Adalimumab und mit Lebendgeburten mit bekanntem Ausgang deutete nichtauf eine erhöhte Rate von Missbildungen bei Neugeborenen hin. Bei über 1.500 dieser

Schwangerschaften fand die Exposition während des ersten Trimesters statt.

Folgende Probanden wurden in eine prospektive Kohortenstudie eingeschlossen: 257 Frauen mitrheumatoider Arthritis (RA) oder Morbus Crohn (MC), die mindestens während des ersten Trimestersmit Adalimumab behandelt wurden, sowie 120 Frauen mit RA oder MC, die nicht mit Adalimumabbehandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Prävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der

Anteil an Schwangerschaften mit mindestens einem lebend geborenen Kind, das einenschwerwiegenden Geburtsfehler hatte, betrug 6/69 (8,7 %) bei mit Adalimumab behandelten

Patientinnen mit RA, 5/74 (6,8 %) bei unbehandelten Frauen mit RA (nicht bereinigte OR 1,31, 95 %

CI 0,38 - 4,52); 16/152 (10,5 %) bei mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit MC und 3/32(9,4 %) bei unbehandelten Frauen mit MC (nicht bereinigte OR 1,14, 95 % CI 0,31 - 4,16). Diebereinigte OR (die Unterschiede bei Baseline miteinbezieht) betrug für RA und MC zusammeninsgesamt 1,10 (95 % CI: 0,45 - 2,73). Es gab keine eindeutigen Unterschiede zwischen den mit

Adalimumab behandelten und den nicht mit Adalimumab behandelten Frauen im Hinblick auf diesekundären Endpunkte Spontanaborte, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Geburtsgröße undschwerwiegende oder opportunistische Infektionen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne

Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen

Einschränkungen der Registerstudie beeinflusst sein, darunter eine kleine Fallzahl und ein nichtrandomisiertes Design.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität,

Embryotoxizität oder Teratogenität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Adalimumabliegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNF-α-

Hemmung die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen beeinflusst werden. Adalimumab solltewährend einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Adalimumab behandelt wurden, gelangt Adalimumabmöglicherweise über die Plazenta in das Serum von Säuglingen. Infolgedessen haben diese Säuglingeeventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-

Vakzine) an Säuglinge, die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten

Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Eingeschränkte Informationen aus der veröffentlichten Literatur lassen darauf schließen, dass

Adalimumab in sehr geringer Konzentration (zwischen 0,1 - 1 % des Serumspiegels der Mutter) indie Muttermilch übergeht. Bei oraler Anwendung durchlaufen Proteine des Typs Immunglobulin Geine intestinale Proteolyse und weisen eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Es werden keine

Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge erwartet. Folglich kann Idacio während der

Stillzeit angewendet werden.

Präklinische Daten zu Auswirkungen von Adalimumab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Idacio kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Es können nach Verabreichung von Idacio Schwindel und eine

Beeinträchtigung des Sehvermögens auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Adalimumab wurde bei 9.506 Patienten in kontrollierten Zulassungsstudien und offenen

Erweiterungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Diese

Studien umfassten Patienten mit kurz und langjährig bestehender rheumatoider Arthritis, mit juvenileridiopathischer Arthritis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter

Arthritis) sowie Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ankylosierender Spondylitis und axialer

Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS), mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitisulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder Uveitis. Die pivotalen kontrollierten Studienumfassten 6.089 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3.801 Patienten, die während derkontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase derpivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 5,9 % in der Adalimumab-

Gruppe und 5,4 % in der Kontrollgruppe.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie z. B. Nasopharyngitis, Infektionim oberen Respirationstrakt und Sinusitis), Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme, Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen), Kopfschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen.

Es wurden für Adalimumab schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wiez. B. Adalimumab, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann die körpereigene

Abwehr gegen Infektionen und Krebs beeinflussen.

Tödlich verlaufende und lebensbedrohende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistischer

Infektionen und TB), HBV-Reaktivierung und verschiedene maligne Erkrankungen (einschließlich

Leukämie, Lymphome und HSTCL) sind auch unter der Anwendung von Adalimumab berichtetworden.

Schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen sind ebenfalls berichtetworden. Diese umfassen seltene Berichte zu Panzytopenie, aplastischer Anämie, zentralen undperipheren Demyelinisierungen und Berichte zu Lupus, lupusähnlichen Zuständen und Stevens-

Johnson-Syndrom.

Im Allgemeinen waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Ereignissebezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf der Erfahrung aus klinischen Studien und auf der

Erfahrung nach der Markteinführung und ist in der Tabelle 7 nach Systemorganklasse und Häufigkeitdargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Es wurde die größte bei den verschiedenen Indikationen beobachtete Häufigkeitberücksichtigt. Ein Asterisk (*) weist in der Spalte 'Systemorganklasse“ (SOC) darauf hin, ob in anderen

Abschnitten (4.3, pct. 4.4 und 4.8) weitere Informationen zu finden sind.

Tabelle 7

Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen des Respirationstraktes

Erkrankungen* (einschließlich des unteren und oberen

Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis,

Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale

Herpespneumonie)

Häufig systemische Infektionen (einschließlich

Sepsis, Candidiasis und Influenza),intestinale Infektionen (einschließlich viraler

Gastroenteritis),

Haut- und Weichteilinfektionen(einschließlich Paronychie,

Zellgewebsentzündung, Impetigo,nekrotisierender Fasciitis und Herpeszoster), Ohrinfektionen,

Mundinfektionen (einschließlich Herpessimplex, Mundherpes und Zahninfektionen),

Genitaltraktinfektionen (einschließlichvulvovaginaler Pilzinfektion),

Harnwegsinfektionen (einschließlich

Pyelonephritis),

Pilzinfektionen,

Gelenkinfektionen

Gelegentlich neurologische Infektionen (einschließlichviraler Meningitis),opportunistische Infektionen und

Tuberkulose (einschließlich

Kokzidioidomykose, Histoplasmose undkomplexe Infektion durch Mycobacteriumavium),bakterielle Infektionen,

Augeninfektionen,

Divertikulitis1)

Gutartige, bösartige und Häufig Hautkrebs außer Melanom (einschließlichunspezifische Basalzellkarzinom und

Neubildungen Plattenepithelkarzinom),(einschließlich Zysten und gutartiges Neoplasma

Polypen)*

Gelegentlich Lymphom**,solide Organtumoren (einschließlich

Brustkrebs, Lungentumor und

Schilddrüsentumor),

Melanom**

Selten Leukämie1)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Nicht bekannt hepatosplenales T-Zell-Lymphom1),

Merkelzellkarzinom (neuroendokrines

Karzinom der Haut)1), Kaposi-Sarkom

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Leukopenie (einschließlich Neutropenie undund des Lymphsystems* Agranulozytose),

Häufig Leukozytose,

Gelegentlich idiopathische thrombozytopenische Purpura

Selten Panzytopenie

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit,

Immunsystems* Allergien (einschließlich durch Jahreszeitenbedingte Allergie)

Gelegentlich Sarkoidose1),

Vaskulitis

Selten Anaphylaxie1)

Stoffwechsel- und Sehr häufig erhöhte Blutfettwerte

Ernährungsstörungen

Häufig Hypokaliämie,erhöhte Harnsäurewerte,abweichende Natriumwerte im

Blut,

Hypokalzämie,

Hyperglykämie,

Hypophosphatämie,

Dehydratation

Psychiatrische Häufig Stimmungsschwankungen (einschließlich

Erkrankungen Depression),

Ängstlichkeit,

Schlaflosigkeitd

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems*

Häufig Parästhesien (einschließlich Hypästhesie),

Migräne,

Nervenwurzelkompression

Gelegentlich Zerebrovaskuläre Zwischenfälle1),

Tremor,

Neuropathie

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Selten Multiple Sklerose,demyelinisierende Erkrankungen (z. B.

Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom)1)

Augenerkrankungen Häufig eingeschränktes Sehvermögen,

Konjunktivitis,

Blepharitis,

Anschwellen des Auges

Gelegentlich Doppeltsehen

Erkrankungen des Ohres Häufig Schwindelund des Labyrinths

Gelegentlich Taubheit,

Tinnitus

Herzerkrankungen* Häufig Tachykardie

Gelegentlich Myokardinfarkt1),

Arrhythmie,dekompensierte Herzinsuffizienz

Selten Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie,

Hitzegefühl,

Hämatom

Gelegentlich Aortenaneurysma,arterieller Gefäßverschluss,

Thrombophlebitis

Erkrankungen der Häufig Asthma,

Atemwege, des Dyspnoe,

Brustraumes und

Husten

Mediastinums*

Gelegentlich Lungenembolie1),interstitielle Lungenerkrankung,chronisch-obstruktive Lungenerkrankung,

Pneumonitis,

Pleuraerguss1)

Selten Lungenfibrose1)

Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerzen,

Gastrointestinaltraktes Übelkeit und Erbrechen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Häufig Blutungen im Gastrointestinaltrakt,

Dyspepsie,gastroösophageale Refluxkrankheit,

Sicca-Syndrom

Gelegentlich Pankreatitis,

Dysphagie,

Gesichtsödeme

Selten Darmwandperforation1)

Leber- und Sehr häufig Erhöhung der Leberenzyme

Gallenerkrankungen*

Gelegentlich Cholecystitis und Cholelithiasis,

Fettleber,erhöhte Bilirubinwerte

Selten Hepatitis,

Reaktivierung einer Hepatitis B1),

Autoimmunhepatitis1)

Nicht bekannt Leberversagen1)

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Hautausschlag (einschließlich schuppenderdes Unterhautzellgewebes Hautausschlag)

Häufig Verschlechterung oder neuer Ausbruch von

Psoriasis (einschließlich palmoplantarerpustulöser Psoriasis)1),

Urtikaria,

Blutergüsse (einschließlich Purpura),

Dermatitis (einschließlich Ekzem),

Onychoclasis (Brechen der Nägel),

Hyperhidrose,

Alopezie1),

Gelegentlich nächtliches Schwitzen,

Narbenbildung

Selten Erythema multiforme1),

Stevens-Johnson-Syndrom1),

Angioödem1),kutane Vaskulitis1),lichenoide Hautreaktion1)

Nicht bekannt Verschlechterung der Symptome einer

Dermatomyositis1)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig muskuloskelettale Schmerzen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe (einschließlich Erhöhung der

Blut-Kreatinphosphokinase)

Gelegentlich Rhabdomyolyse,systemischer Lupus erythematodes

Selten lupusähnliches Syndrom1)

Erkrankungen der Nieren Häufig eingeschränkte Nierenfunktion,und Harnwege Hämaturie

Gelegentlich Nykturie

Erkrankungen der Gelegentlich Erektile Dysfunktion

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelleund Beschwerden am (einschließlich Erytheme an der

Verabreichungsort* Injektionsstelle)

Häufig Brustschmerzen,

Ödeme,

Fieber1)

Nicht bekannt Entzündung

Untersuchungen* Häufig Koagulations- und Blutungsstörungen(einschließlich Verlängerung der partiellen

Thromboplastinzeit),positiver Nachweis von Autoantikörpern(einschließlich doppelsträngiger DNA-

Antikörper),erhöhte Blutwerte für Lactatdehydrogenase

Nicht bekannt Gewichtszunahme 2)

Verletzung, Vergiftung und Häufig beeinträchtigte Wundheilungdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen

* Weitere Information findet sich in den Abschnitten pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.8.

** einschließlich offener Fortsetzungsstudien1) einschließlich Daten aus Spontanmeldungen2) Die mittlere Gewichtszunahme ab der Baseline betrug über einen Behandlungszeitraum von 4-6 Monatenbei Adalimumab 0,3 kg bis 1,0 kg bei allen Indikationen für Erwachsene im Vergleich zu (minus) -0,4 kg bis(plus) 0,4 kg bei Placebo. Es wurde in Langzeit-Erweiterungsstudien bei einer mittleren Exposition von etwa1-2 Jahren ohne Kontrollgruppe auch eine Gewichtszunahme von 5-6 kg beobachtet, insbesondere bei

Patienten mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa. Der Mechanismus hinter dieser Wirkung ist unklar, könnteaber mit der antiinflammatorischen Wirkung von Adalimumab zusammenhängen.

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit HS, die wöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden,entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Uveitis, die alle zwei Wochen mit Adalimumab behandelt wurden,entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten 12,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme und/oder Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen) im Vergleich zu 7,2 % der Patienten unter Placebooder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Injektionsstelle machten im Allgemeinen kein

Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate beiden mit Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter

Placebo und aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Infektionen beinhalteten primär

Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitis. Die meisten Patienten setzten die

Behandlung mit Adalimumab nach Abheilen der Infektion fort.

Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Adalimumab-Gruppe bei 0,04 pro Patientenjahr und inder Placebo- und aktiven Kontrollgruppe bei 0,03 pro Patientenjahr.

In kontrollierten und offenen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen und Kindern wurdenschwerwiegende Infektionen (darunter in seltenen Fällen tödlich verlaufende Infektionen),einschließlich Fälle von Tuberkulose (darunter miliare und extrapulmonale Lokalisationen), undinvasive opportunistische Infektionen (z. B. disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose,

Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystisinfektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und

Listeriose) berichtet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach

Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankungdarstellen.

Während der Studien mit Adalimumab bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis(polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis) wurden bei249 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 655,6 Patientenjahren keine malignen

Erkrankungen beobachtet. Außerdem wurden bei 192 pädiatrischen Patienten mit einer Expositionvon 498,1 Patientenjahren während klinischer Studien mit Adalimumab bei Kindern und Jugendlichenmit Morbus Crohn keine malignen Erkrankungen beobachtet. In einer Adalimumab-Studie zuchronischer Plaque-Psoriasis an pädiatrischen Patienten wurden bei 77 pädiatrischen Patienten miteiner Exposition von 80,0 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet. Während einer

Studie mit Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Colitis ulcerosa wurden bei 93 pädiatrischen

Patienten mit einer Exposition von 65,3 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Während einer Studie mit Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis wurden bei 60

Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 58,4 Patientenjahren keine malignen

Erkrankungen beobachtet.

Während der kontrollierten Phasen der pivotalen klinischen Studien an Erwachsenen mit

Adalimumab, die mindestens zwölf Wochen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiverrheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweiseiner AS, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder

Uveitis durchgeführt wurden, wurden maligne Erkrankungen, die keine Lymphome oder nichtmelanomartige Hauttumoren waren, beobachtet. Die Rate (95 % Konfidenzintervall) betrug 6,8 (4,4;10,5) pro 1.000 Patientenjahre bei 5.291 mit Adalimumab behandelten Patienten gegenüber einer Ratevon 6,3 (3,4; 11,8) pro 1.000 Patientenjahre bei 3.444 Kontrollpatienten (die mediane

Behandlungsdauer betrug 4,0 Monate bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden und3,8 Monate bei Patienten in der Kontrollgruppe). Die Rate (95 % Konfidenzintervall) nichtmelanomartiger Hauttumoren betrug 8,8 (6,0; 13,0) pro 1.000 Patientenjahre bei den mit Adalimumabbehandelten Patienten und 3,2 (1,3; 7,6) pro 1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Bei diesen

Hauttumoren traten Plattenepithelkarzinome mit einer Rate (95 % Konfidenzintervall) von 2,7 (1,4;5,4) pro 1.000 Patientenjahre bei mit Adalimumab behandelten Patienten auf und 0,6 (0,1; 4,5)pro 1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Die Rate (95 % Konfidenzintervall) für Lymphomebetrug 0,7 (0,2; 2,7) pro 1.000 Patientenjahre bei mit Adalimumab behandelten Patienten und 0,6 (0,1;4,5) pro 1.000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten.

Fasst man die kontrollierten Phasen dieser Studien und die noch andauernden und abgeschlossenenoffenen Fortsetzungsstudien mit einer medianen Therapiedauer von annähernd 3,3 Jahren, 6.427eingeschlossenen Patienten und über 26.439 Patientenjahren zusammen, beträgt die beobachtete Ratemaligner Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren,ungefähr 8,5 pro 1.000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate nicht melanomartiger Hauttumorenbeträgt annähernd 9,6 pro 1.000 Patientenjahre, und die beobachtete Rate für Lymphome beträgtannähernd 1,3 pro 1.000 Patientenjahre.

In der Zeit nach Markteinführung seit Januar 2003 bis Dezember 2010, vorwiegend aus Erfahrungenbei Patienten mit rheumatoider Arthritis, beträgt die gemeldete Rate maligner Erkrankungenannähernd 2,7 pro 1.000 Patientenjahre mit Behandlung. Für nicht melanomartige Hauttumoren undfür Lymphome wurden Raten von annähernd 0,2 bzw. 0,3 pro 1.000 Patientenjahre mit Behandlunggemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fällevon hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In den Studien I - V bei rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten Serumproben von

Patienten auf Autoantikörper untersucht. Von denjenigen Patienten, die in diesen Studien bei

Behandlungsbeginn negative Titer für antinukleäre Antikörper hatten, wiesen 11,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten und 8,1 % der Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle in

Woche 24 positive Titer auf. Zwei von 3.441 mit Adalimumab behandelten Patienten in allen Studienbei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis entwickelten klinische Anzeichen eines erstmaligauftretenden lupusähnlichen Syndroms. Nach Absetzen der Behandlung erholten sich die Patienten.

Lupusnephritis oder zentralnervöse Symptome traten bei keinem der Patienten auf.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis bzw. Psoriasis-Arthritis ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis104 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULN (oberer Normbereich) bei 3,7 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien von Adalimumab ergaben sich bei Patienten mitpolyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und 17 Jahre alt waren, und bei

Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die zwischen 6 und 17 Jahre alt waren, Erhöhungen der

ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 6,1 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,3 % der

Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten ALT-Erhöhungen traten bei gleichzeitiger Anwendung von

Methotrexat auf. In der Phase-III-Studie von Adalimumab kamen keine ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULNbei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor, die zwischen 2 und < 4 Jahrealt waren.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Morbus Crohnbzw. Colitis ulcerosa ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 52 Wochen Erhöhungender ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 0,9 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9 %der Patienten der Kontrollgruppe.

In der klinischen Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohnwurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten remissionserhaltenden

Therapien nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochenuntersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥ 3 x ULN bei 2,6 % (5 von 192) der

Patienten. 4 der Patienten erhielten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasisergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 12 bis 24 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um≥ 3 x ULN bei 1,8 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8 % der Patienten der

Kontrollgruppe.

In der Phase-III-Studie von Adalimumab bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis kam es zukeinen ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in

Woche 2, gefolgt von 40 mg wöchentlich ab Woche 4) bei Patienten mit Hidradenitis suppurativaergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 12 bis 16 Wochen ALT-Erhöhungen um≥ 3 x ULN bei 0,3 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,6 % der Patienten der

Kontrollgruppe.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mgalle zwei Wochen ab Woche 1) bei erwachsenen Patienten mit Uveitis ergaben sich in einem

Überwachungszeitraum von bis zu 80 Wochen mit einer Behandlungszeit im Median von 166,5 Tagenbei den mit Adalimumab behandelten Patienten bzw. 105,0 Tagen bei den Patienten der

Kontrollgruppe ALT-Erhöhungen um ≥ 3 x ULN bei 2,4 % der mit Adalimumab behandelten

Patienten und bei 2,4 % der Kontrollgruppe.

In der kontrollierten Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Colitisulcerosa (N = 93) wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal40 mg) jede zweite Woche (n = 31) und einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg)wöchentlich (n = 32) nach Verabreichung einer körpergewichtsadaptierten Induktionsdosis von 2,4mg/kg125 (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2(n = 63) bzw. 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal80 mg) in Woche 2 (n = 30) untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULNbei1,1 % (1 von 93) der Patienten.

In den klinischen Studien aller Indikationen waren Patienten mit erhöhter ALT asymptomatisch, undin den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und gingen bei fortgesetzter Behandlungzurück. Jedoch gab es nach der Markteinführung auch Berichte über Leberversagen sowie überweniger schwere Leberfunktionsstörungen, die zu Leberversagen führen können, wie z. B. Hepatitis,einschließlich Autoimmunhepatitis, bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit

Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser

Nebenwirkungen im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörigevon Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem * anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde keine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte

Dosierung lag bei intravenösen Mehrfachdosen von 10 mg/kg. Dies ist ungefähr 15-mal höher als dieempfohlene Dosis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-

Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Idacio ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Weitere Informationen sind auf der Website der europäischen

Arzneimittelagentur (EMA) abrufbar: http://www.ema.europe.eu

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die

Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuertwerden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigrationverantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von0,1 - 0,2 nM).

Nach Behandlung mit Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im

Vergleich zu den Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase-

Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) undder Serumzytokine (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und

MMP-3), die die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, warennach der Verabreichung von Adalimumab ebenfalls vermindert. Bei mit Adalimumab behandelten

Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehende

Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach

Behandlung mit Adalimumab beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen,die Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, reduziert (einschließlich einer signifikanten

Reduzierung der TNF-Expression). Endoskopiestudien an intestinaler Mukosa zeigten, dass die

Mukosa bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, abheilte.

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis wurde Adalimumab beimehr als 3.000 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumabwurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.

Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisuntersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung, und die

Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Adalimumab oder Placeboverabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisteil. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Adalimumab wurde über26 Wochen als subkutane Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit

Placeboinjektion in den dazwischen liegenden Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mgwöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht.

Andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisdurchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat in

Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit gegenüber 10 mg Methotrexat pro

Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt übereinen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjektion. Die zweite Gruppe wurde52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Adalimumab behandelt. Die dritte Gruppe erhielt jedezweite Woche 40 mg Adalimumab mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen.

Nach Abschluss der ersten 52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphaseüberführt und erhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab/MTX.

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiverrheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige

Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehendeantirheumatische Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagenunverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazinund/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwereraktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate)eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Adalimumab jede zweite

Woche in Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche als

Monotherapie und von Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung derklinischen Anzeichen und Symptome sowie des Fortschreitens der Gelenkschädigung beirheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten104 Wochen wurden 497 Patienten in eine bis zu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, inder sie alle zwei Wochen 40 mg Adalimumab erhielten.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV war der

Prozentsatz derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechraten erreichten. Derprimäre Endpunkt in der RA-Studie V war der prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 52 Wochenein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weiterer primärer Endpunkt in den RA-Studien III und V war die

Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit (ermittelt durch Röntgenergebnisse). In der RA-Studie IIIwurde darüber hinaus die Veränderung der Lebensqualität als primärer Endpunkt erfasst.

Der prozentuale Anteil der mit Adalimumab behandelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder ACR-70-

Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die Behandlungsergebnisse mit40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen RA-Studie Ia** RA-Studie IIa** RA-Studie IIIa**

Placebo/ MTXc Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/n = 60 MTXc n = 110 n = 113 MTXc MTXcn = 63 n = 200 n = 207

ACR-206 Monate 13,3% 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 24,0 % 58,9 %

ACR-506 Monate 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 9,5 % 41,5 %

ACR-706 Monate 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 4,5 % 23,2 %a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und 52 Wochenb 40 mg Adalimumab jede zweite Wochec MTX = Methotrexat

**p < 0,01; Adalimumab versus Placebo

In den RA-Studien I - IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserungaller individuellen ACR-Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und

Patienten, Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire,

HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-

Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von207 Patienten, die zu Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienteneine Dauertherapie von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 20 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre langmit 40 mg Adalimumab jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %)ein ACR-20-Ansprechen; 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %)ein ACR-70-Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Adalimumab plus

Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus

Therapiestandard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten in den RA-

Studien I - IV bereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signifikante ACR-20-und ACR-50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat bei Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnelleren und signifikantgrößeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat-Monotherapie und Adalimumab-Monotherapie. Das

Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen MTX Adalimumabn Adalimumab/MTX bp-Werta p-Wert p-Wertcn = 257 = 274 n= 268

ACR-20

Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

ACR-50

Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

ACR-70

Woche 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

Woche 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864

a. Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.

b. Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-

Tests.

c. Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen

Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die

Adalimumab-40-mg-Gruppe (alle zwei Wochen) randomisiert worden waren, wendeten 170 Patienten dieses

Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Patienten (90,6 %) ein

ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechen und 102 Patienten (60 %) ein ACR-70-Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat erhielten, eine klinische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten 20,6 %der Patienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Adalimumab-Monotherapie eine klinische

Remission. Die Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat war in klinischer und statistischer

Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität bei Patienten mit kürzlich diagnostiziertermittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer Monotherapie mit entweder Methotrexat(p < 0,001) oder Adalimumab (p < 0,001) überlegen. Die Ansprechraten in den beiden Behandlungsarmenunter Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den 342 Patienten, die ursprünglich in die Gruppeunter Adalimumab-Monotherapie oder unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexatrandomisiert worden waren und die in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die

Adalimumab-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren 109(63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in Remission.

Die in der RA-Studie III mit Adalimumab behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahrean rheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst undals Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem

Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt.

Die mit Adalimumab und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monatenradiologisch eine signifikant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe

Tabelle 10).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen

Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhalten worden. Nach 8 Jahrenwurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Adalimumab behandelt wurden,radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung,definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger. Nach 10 Jahren wurden79 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Adalimumab behandelt wurden,radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 40 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung,definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

Tabelle 10

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Placebo/ MTXa Adalimumab/MTX Placebo/MTX- p-Wert40 mg alle zwei Adalimumab/MTX

Wochen (95 %

Konfidenzintervallb)

Gesamt-Sharp- 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c

Score

Erosion Score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001

JSNd Score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002aMethotrexatb95% Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen Methotrexat und

Adalimumab.cbasierend auf RangsummentestdJSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als Veränderungdes modifizierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX n = 257 Adalimumab Adalimumab/MTX(95 % n = 274 (95 % n = 268 (95 % p-Werta p-Wertb p-Wertc

KonfidenzinteKonfidenzintervall Konfidenzintervall)rvall) )

Gesamt- 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Sharp-

Score

Erosion 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0.4-1.2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Score

JSN Score 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab -Monotherapie und der

Adalimumab /Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab -Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten

Gesamt-Sharp-Scores gegenüber dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw. 104

Behandlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat (63,8 % bzw.61,2 %) signifikant höher als unter der Methotrexat-Monotherapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001)und der Adalimumab-Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber Baseline nach10 Jahren beim modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich in die Gruppe unter

Methotrexat-Monotherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter Adalimumab-Monotherapieund 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat. Die entsprechenden

Anteile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualitätund die körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung(Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete diegesundheitsbezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, primären

Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen

Dosen/Behandlungsschemen von Adalimumab eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikantgrößere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurdenach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungsschemengefundenen Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützendiese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Adalimumab jedezweite Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary, PCS) sowie fürden Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante

Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-

Therapy (FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertetwurde (RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche

Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen

Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate)aufrechterhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate)bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeitraum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexatnach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Adalimumab-Monotherapie stärkere Verbesserung(p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und der physischen Komponente des

SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die die offene Fortsetzungsphase abschlossen,konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen

Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer

Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF-Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 oder≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie in randomisierten

Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III)auch an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mitgleichzeitiger Hand- und/oder Fußpsoriasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapiewaren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1.212 Patienten innerhalb von drei Behandlungsperiodenuntersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg

Adalimumab, danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis.

Nach 16 Behandlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserungdes PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein underhielten 40 mg Adalimumab unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis Woche 33mindestens ein PASI-75-Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode A randomisiertder aktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle

Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der

Ausgangswert im Physician’s Global Assessment (PGA) lag im Bereich zwischen 'mittelschwer”(53 % der Studienteilnehmer), 'schwer” (41 %) und 'sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab im

Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten übereinen Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Methotrexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mgund nachfolgender Dosiseskalation auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine

Adalimumab-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Wochenach der Induktionsdosis). Es liegen keine Daten eines Vergleichs von Adalimumab und Methotrexatüber einen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhieltenund nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keineweitere Dosiseskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche

Ausgangswert des PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen 'leicht”(< 1 %), 'mittelschwer” (48 %), 'schwer” (46 %) und 'sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene

Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Adalimumab mindestens weitere 108 Wochenverabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen im

Vergleich zum Ausgangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 12 und 13).

Tabelle 12

Psoriasisstudie I (REVEAL)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Adalimumab 40 mgn = 398 jede zweite Wochen (%) n = 814PASI-75a26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)ba Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnetb p <0,001; Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 13

Psoriasisstudie II (CHAMPION)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo MTX Adalimumab 40 mg jeden = 53 n = 110 zweite Wochen (%) n (%) n = 108n (%)PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b

PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, berscheinungsfrei/minimala p < 0,001 Adalimumab vs. Placebob p < 0,001 Adalimumab vs. Methotrexatc p < 0,01 Adalimumab vs. Placebod p < 0,05 Adalimumab vs. Methotrexat

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen gezeigt hatten undin Woche 33 bei der erneuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen'Verlust des adäquaten Ansprechens” (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im

Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einergleichzeitigen Zunahme des PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im

Vergleich dazu erfuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Adalimumab erhielten (p < 0,001), einen'Verlust des adäquaten Ansprechens”. Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierungauf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschließend in die offene

Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw.24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten,erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Adalimumab-Dauertherapie und wurden mit

Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, war bei diesen Patientennach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. Ineiner Non-Responder-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtetwurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschiedenoder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, nach weiteren 108 Wochender offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an einer Analyse einer

Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in einer offenen Fortsetzungsstudie teil. Währendder Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit miteiner durchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf'mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der

Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die

Behandlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlungein PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, unabhängig davon, ob siewährend des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten,die während der Phase der Behandlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfallhatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlungwiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden zu

Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen

SF-36-Komponenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen eines PASI-Ansprechens vonunter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus

Placebo an 72 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand-und/oder Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg

Adalimumab jede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis)oder Placebo. Zu Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die

Adalimumab erhielten, den PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“ für die Händeund/oder Füße im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [p = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Placebo an217 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer Anfangsdosis von 80 mg

Adalimumab erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine

Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über 26 weitere Wochen eine offene

Adalimumab-Behandlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis Severity Index(mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) und des Nail Psoriasis

Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 14). Adalimumab zeigte einen therapeutischen Nutzen bei

Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der Hautbeteiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der

Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

Tabelle 14

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Endpunkt Woche 16 Woche 26 Woche 52placebokontrolliert placebokontrolliert offen

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumabn = 108 40 mg alle 2 n = 108 40 mg alle 40 mg alle

Wochen zwei zwei Wochenn = 109 Wochen n = 80n = 109≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3erscheinungsfrei/minimalund Verbesserung um ≥ 2

Stufen (%)

Prozentuale Veränderung -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2des NAPSI bei allen

Fingernägeln (%)a p < 0,001, Adalimumab vs. Placebo

Die mit Adalimumab behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante Verbesserungenim DLQI verglichen mit Placebo.

Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie an erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (HS) untersucht. Diese Patienten wiesen eine

Unverträglichkeit, eine Kontraindikation oder ein unzureichendes Ansprechen gegenüber einersystemischen antibiotischen Therapie nach einem mindestens 3-monatigen Behandlungsversuch auf.

Die Patienten in den Studien HS-I und HS-II waren in Hurley-Stadium II oder III der Krankheit mitmindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

In der Studie HS-I (PIONEER I) wurden 307 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. Einegleichzeitige Behandlung mit Antibiotika war während der Studie nicht erlaubt. Nach einer 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in

Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumabwöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35).

Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden einer Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich in Periode B zugeteilt.

In der Studie HS-II (PIONEER II) wurden 326 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. 19,3 % der

Patienten erhielten während der Studie eine fortgesetzte Basistherapie mit oralen Antibiotika. Nacheiner 12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten,in Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumabwöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35).

Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten, wurden in Periode B der Placebogruppe zugeteilt.

Patienten, die an Studie HS-I oder HS-II teilgenommen hatten, waren für die Aufnahme in eine offene

Fortsetzungsstudie geeignet, in der 40 mg Adalimumab wöchentlich verabreicht wurden. Diedurchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab-Populationen bei 762 Tagen. Während allerdrei Studien wendeten die Patienten täglich eine topische antiseptische Waschlösung an.

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der

Abszesse und dränierenden Fisteln wurden anhand des Hidradenitis Suppurativa Clinical Responsebeurteilt (HiSCR; eine mindestens 50%ige Abnahme der Gesamtzahl an Abszessen und entzündlichen

Knoten und keine Zunahme der Anzahl an Abszessen sowie der Anzahl an dränierenden Fistelngegenüber Baseline). Die Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen wurde mithilfe einernumerischen Bewertungsskala bei Patienten beurteilt, die auf einer Skala mit 11 Punkten zu Beginnder Studie einen Score von 3 oder höher aufwiesen.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Adalimumab behandelten Patientenein HiSCR-Ansprechen zu Woche 12. In Woche 12 wies ein signifikant höherer Anteil an Patienten in Studie

HS-II eine klinisch relevante Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen auf (siehe Tabelle 15). Bei denmit Adalimumab behandelten Patienten war das Risiko eines Krankheitsschubes während der ersten12 Behandlungswochen signifikant reduziert.

Tabelle 15

Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit nach 12 Wochen, Studie HS-I und HS-II

Studie HS-I Studie HS-II

Adalimumab Adalimumab

Placebo 40 mg Placebo 40 mgwöchentlich wöchentlich

Hidradenitis suppurativa n = 154 n = 153 n = 163 n = 163

Clinical Response (HiSCR)a 40 (26,0 %) 64 (41,8 %) * 45 (27,6 %) 96 (58,9 %) ***≥ 30 % Verringerung der n = 109 n = 122 n=111 n=105

Hautschmerzenb 27 (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7 %) ***

*p < 0,05, ***p < 0,001, Adalimumab versus Placeboa Unter allen randomisierten Patienten.b Unter den Patienten mit einer anfänglichen Einstufung der HS-bezogenen Hautschmerzen≥ 3 auf Basis einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10; 0 = keine Hautschmerzen, 10 = dieschlimmsten vorstellbaren Hautschmerzen.

Die Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich führte zu einer signifikanten Verringerung des

Risikos einer Verschlimmerung von Abszessen und dränierenden Fisteln. Etwa doppelt so viele

Patienten in der Placebogruppe wiesen im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe in den ersten12 Wochen der Studien HS-I und HS-II eine Verschlimmerung der Abszesse (23,0 % gegenüber11,4 %) und dränierenden Fisteln (30,0 % gegenüber 13,9 %) auf.

In Woche 12 wurden gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo größere

Verbesserungen hinsichtlich der anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studie HS-I und

HS-II) gemessenen hautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der anhand des Treatment

Satisfaction Questionnaire - Medication (TSQM; Studie HS-I und HS-II) gemessenen allgemeinen

Zufriedenheit der Patienten mit der medikamentösen Behandlung und der anhand des Physical

Component Summary Score des SF-36-Fragebogens (Studie HS-I) gemessenen körperlichen

Gesundheit festgestellt.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung mit 40 mg Adalimumabwöchentlich angesprochen haben, war die HiSCR-Rate in Woche 36 höher bei Patienten, die weiterhinwöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden, als bei Patienten, deren Dosisintervall auf jede zweite

Woche verlängert wurde oder bei denen die Behandlung abgesetzt wurde (siehe Tabelle 16)

Tabelle 16

Anteil der Patientena unter wöchentlicher Behandlung mit Adalimumab in Woche 12, dienach Neuzuweisung der Behandlung HiSCRb in Woche 24 und 36 erreichten

Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40 mg(Behanlungsabbruch) jede zweite Woche wöchentlichn = 73 n = 70 n = 70

Woche 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)

Woche 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)a Patienten mit einem mindestens teilweisen Ansprechen auf 40 mg Adalimumab wöchentlichnach 12 Behandlungswochen.b Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien im Hinblick auf einen Verlust des

Ansprechens oder keine Verbesserung erfüllten, mussten aus den Studien ausscheiden und wurden als

Non-Responder gewertet.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung angesprochen habenund die weiterhin mit Adalimumab behandelt wurden, betrug die HiSCR-Rate in Woche 48 68,3 %und in Woche 96 65,1 %. Bei einer langfristigen Behandlung mit Adalimumab 40 mg wöchentlichüber 96 Wochen wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Unter den Patienten in den Studien HS-I und HS-II, deren Behandlung mit Adalimumab in Woche 12abgesetzt wurde, war die HiSCR-Rate 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich vergleichbar mit der Rate vor dem Absetzen der Behandlung (56,0 %).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei über 1.500 Patienten mitmittelschwerem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220und ≤ 450) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder

Immunsuppressiva war erlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde die Behandlung mit mindestenseinem dieser Medikamente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-

Studie I (CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie I wurden299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier

Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0 und80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in

Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr ausreichend auf Infliximabansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhieltenentweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2.

Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen undnicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen

Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2.

In Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen,40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, dieauf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert undunabhängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichender Glukokortikoide war ab der 8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC-Studie I und die MC-Studie II sind in Tabelle 17aufgeführt.

Tabelle 17

Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

MC-Studie I: Infliximab-naive Patienten MC-Studie II: Infliximab-erfahrene Patienten

Adalimumab Adalimumab Adalimumab

Placebo Placebo80/40 mg 160/80 mg 160/80 mgn = 74 n = 166n = 75 n = 76 n = 159

Woche 4

Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinisches

Ansprechen (CR- 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**100)

Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg warenvergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen undwurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remission und des

Ansprechens sind in Tabelle 18 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission warenweitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und Operationen in

Woche 56 signifikant.

Tabelle 18

Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

Placebo 40 mg 40 mg

Adalimumab Adalimumab

Jede zweite Woche jede Woche

Woche 26 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Patienten in steroidfreier Remission für≥ 90 Tagea 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

Woche 56 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Patienten in steroidfreier Remission für≥ 90 Tagea 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

* p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

** p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placeboa Von den Patienten, die Glukokortikoide zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der

Placebopatienten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 nochnicht auf die Therapie angesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis

Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keinesignifikant höhere Ansprechrate (siehe Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurdenmindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patientenblieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw.233 Patienten erhalten.

In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung imkrankheitsspezifischen IBDQ(Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in Woche 4 bei

Patienten, die in die Adalimumab-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im Vergleich zur

Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den Adalimumab-

Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Uveitis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelmaskierten,placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitisintermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitisanterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab, gefolgtvon 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine

Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit einem nicht biologischen Immunsuppressivumwar erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Kortikosteroiden(Prednison oral in einer Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle

Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis

Woche 15 vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur

Kontrolle ihrer Erkrankung dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die

Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“.

Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier

Komponenten: entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionender Netzhaut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus(best corrected visual acuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte

Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossenwerden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen bis sie

Zugang zu Adalimumab hatten.

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines

Behandlungsversagens bei Patienten unter Behandlung mit Adalimumab gegenüber Patienten, die Placeboerhielten (siehe Tabelle 19). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitig einsetzende undanhaltende Auswirkung von Adalimumab auf die Rate an Behandlungsversagen (siehe Abbildung 1).

Tabelle 19

Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV IIn Versagen Dauer HRa 95 %-KI p-Wertb

Auswertung n (%) (Median) für HRa

Behandlung bis zum

Versagen(Monate)

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

Primäre

Auswertung(ITT-

Population)

Placebo 107 84 (78,5) 3.0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

Primäre

Auswertung(ITT-

Population)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) n. b.c 0,57 0,39; 0,84 0,004a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktorb 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Testc n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem Ereignis.

Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2 (Studie

UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als Behandlungsversagen wurdezum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in % odernach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

ZEIT (MONATE)

Studie UV I Behandlung Placebo Adalimumab

ZEIT (MONATE)

Studie UV II Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = Adalimumab (Anzahl an

Ereignissen/Anzahl Risikopatienten).

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Behandlungsversagens statistisch signifikante

Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurdenstatistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse deranderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN (%) RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN (%)

Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudien von den

Studien UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nichtauswertbar (z. B. aufgrund von Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einerdiabetischen Retinopathie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernungzurückzuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Von den 364 verbleibenden auswertbaren Patienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochennoch auf Adalimumab-Therapie. Basierend auf dem betrachteten datenbasierten Ansatz waren 216(80,3 %) symptomfrei (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤ 0,5+,

Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und178 (66,2 %) waren in einer steroidfreien Ruhephase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen derbestkorrigierte Visus (best corrected visual acuity, BCVA) entweder verbessert oder erhalten (< 5

Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im

Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die Anzahl von eingeschlossenen

Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigungder Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in 8 % der Fälle einunzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reported outcome,

PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten Subscores fielen die

Ergebnisse numerisch zugunsten von Adalimumab aus - ein statistisch signifikanter mittlerer Unterschiedbestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler

Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beim allgemeinen Sehvermögen und der mentalen

Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen undin der Studie UV II beim Farbsehen, dem peripheren Sehen und der Nahsicht numerisch nicht zugunsten von

Adalimumab aus.

Während der Behandlung mit Adalimumab können sich Anti-Adalimumab-Antikörper bilden. Die Bildungvon Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von

Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftretenvon unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindern mitaktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht, die zu

Erkrankungsbeginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen (am häufigstenwaren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Parallelgruppenstudie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 - 17 Jahre alt) mit polyartikulärer

JIA untersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL-LI) wurden die Patienten in zwei Gruppen stratifiziert:mit Methotrexat (MTX) behandelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten. Patienten, die im Nicht-MTX-

Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestens zwei Wochen vor Verabreichung der

Studienmedikation abgesetzt worden. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR und/oder Prednison(≤ 0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der OL-LI-Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche. Die Patientenverteilungnach Alter und minimaler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreichtwurde, ist in Tabelle 20 dargestellt.

Tabelle 20

Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-

Phase

Altersgruppe Patientenanzahl zu Minimale, mittlere und maximale

Studienbeginn n (%) Dosis4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg

Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die Randomisierungin die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Adalimumab (24 mg/m2 bis zu einermaximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche für weitere 32 Wochen oder bis zu einem

Wiederaufflammen der Erkrankung. Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert alseine Verschlechterung von ≥ 30 % im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-

Kriterien, ≥ 2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien.

Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in dieoffene Fortsetzungsphase (OLE) geeignet.

Tabelle 21

Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

Studienarm MTX Ohne MTX

Phase

OL-LI 16 Wochen

Pädiatrisches ACR-30- 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)

Ansprechen (n/n)

Doppelblind 32 Wochen Adalimumab Placebo /MTX Adalimumab Placebo (n = 28)/MTX (n = 38) (n = 37) (n = 30)

Wiederaufflammen der 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c

Erkrankung nach 32

Wochena (n/n)

Mittlere Zeit bis zum > 32 Wochen 20 Wochen > 32 Wochen 14 Wochen

Wiederaufflammen der

Erkrankunga pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Placebobehandelten Patientenb p = 0,015c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die

Adalimumab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu

Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppevon 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Adalimumab und MTX war allgemeinbesser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Adalimumab in Kombination mit

MTX empfohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine

Monotherapie mit Adalimumab empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 - < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jahren und älter mit einem

Körpergewicht < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die Patientenerhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg

Adalimumab/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu einer maximalen Dosis von 20 mg. Während der Studieverwendeten die meisten Patienten eine MTX-Begleittherapie, die Anwendung von Glukokortikoiden oder

NSARs wurde seltener berichtet.

In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-

Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24.

Von den Patienten, die in Woche 24 ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n = 27 von30 Patienten), wurde das pädiatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase beiden Patienten aufrechterhalten, die Adalimumab über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wurden20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Studie bei 46 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer

Enthesitis-assoziierter Arthritis untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen langentweder 24 mg Adalimumab/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg Adalimumab oder Placebojede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene Fortsetzungsphase (OL). Während dieser Zeiterhielten die Patienten subkutan bis zu weiteren 192 Wochen jede zweite Woche 24 mg Adalimumab/m2(KOF) bis zu maximal 40 mg Adalimumab. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der

Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis (Schwellung nicht als Folge von Deformierung oder Gelenke mit

Bewegungsverlust plus Schmerzen und/oder Druckschmerzempfindlichkeit) in Woche 12 gegenüber dem

Therapiebeginn. Er wurde mit einer durchschnittlichen prozentualen Abnahme von -62,6 % (Median derprozentualen Abnahme -88,9 %) bei Patienten in der Adalimumab-Gruppe im Vergleich zu -11,6 % (Mediander prozentualen Abnahme -50 %) bei Patienten in der Placebogruppe erreicht. Die Verbesserung in der

Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Woche 156 für 26 von 31 (84 %)

Patienten der Adalimumab-Gruppe, die in der Studie verblieben sind, aufrechterhalten. Obwohl statistischnicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei den sekundären

Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (TJC),

Anzahl geschwollener Gelenke (SJC), pädiatrisches ACR-50-Ansprechen und pädiatrisches ACR-70-

Ansprechen.

Die Wirksamkeit von Adalimumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten

Studie mit 114 pädiatrischen Patienten ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasisuntersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwerechronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder> 10 % KOF-Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder PASI ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter

Beteiligung von Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

Patienten erhielten Adalimumab 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite Woche(bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In Woche 16 hatten mehr

Patienten, die in die Adalimumab-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, positive

Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite Woche oder indie MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 22

Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16a Adalimumab 0,8 mg/kg alle

MTX2 Wochenn = 37

N=38

PASI-75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: erscheinungsfrei/minimalc 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)a MTX = Methotrexatb p = 0,027, Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083, Adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, erreichten,wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurden dahingehend beobachtet,ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Verschlechterung des PGA um mindestens zwei Grade). Die

Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg Adalimumab/kg jede zweite Woche für weitere16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, die während der erneuten Behandlung beobachtet wurden,waren vergleichbar mit denen in der vorherigen doppelblinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15von 19 Patienten) und PGA (definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“) von 52,6 % (10 von19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-Ansprechenund PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, aufrechterhalten; es gab keine neuen Erkenntnissezur Sicherheit.

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit HS. Es ist zuerwarten, dass Adalimumab bei der Behandlung von jugendlichen Patienten mit HS wirksam ist, dadie Wirksamkeit und die Dosis-Wirkungsbeziehung bei erwachsenen HS-Patienten nachgewiesenwurde und es wahrscheinlich ist, dass Krankheitsverlauf, Pathophysiologie und

Arzneimittelwirkungen bei gleicher Exposition im Wesentlichen ähnlich sind wie bei Erwachsenen.

Die Sicherheit der empfohlenen Adalimumab-Dosis bei Jugendlichen mit HS basiert auf demindikationsübergreifenden Sicherheitsprofil von Adalimumab bei Erwachsenen sowie Kindern und

Jugendlichen bei ähnlicher Dosierung oder häufigerer Gabe (siehe Abschnitt 5.2).

Adalimumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studieuntersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Eswurden 192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mitmittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-

Aktivitätsindex(PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht(< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-

Therapie (einschließlich eines Glukokortikoids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; eswurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen

Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichtszu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und40 mg für Patienten < 40 kg.

Zu Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder einem

Behandlungsschema mit niedriger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe

Tabelle 23.

Tabelle 23

Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis< 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission zu Woche 26, definiert als PCDAI-

Score ≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im PCDAI-

Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle 24 dargestellt. Die Raten zum

Absetzen von Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 25.

Tabelle 24

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert*40/20 mg jede zweite 20/10 mg jede zweite

Woche Wochen = 93 n = 95

Woche 26

Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075

Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073

Woche 52

Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100

Klinisches Ansprechen 41,9 % 28.4 % 0,038

* p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis.

Tabelle 25

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Absetzen von Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert140/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Woche

Abgesetzte Glukokortikoide n = 33 n = 38

Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Absetzen von Immunsuppressiva2 n = 60 n = 57

Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Fistelremission3 n = 15 n = 21

Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,3031 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach Woche 26beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nachgewiesenan mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im

Body-Mass-Index und der Körpergröße zu Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppenbeobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch inbeiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III)beobachtet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in einer offenen

Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-Therapie wiesen 74 %(37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische Remission und 92,0 % (46/50)ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisiertendoppelblinden Studie bei 93 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mitmittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3,bestätigt durch zentral ausgewertete endoskopische Aufnahmen) und unzureichendem Ansprechen aufoder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien untersucht. Bei etwa 16 % der Patientender Studie hatte zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagt. Bei Patienten, die bei Aufnahme in die

Studie Kortikosteroide erhielten, war ein Ausschleichen nach Woche 4 erlaubt.

In der Induktionsphase der Studie wurden 77 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielteneine doppelblinde Behandlung mit Adalimumab: eine Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 bzw. 2,4 mg/kg (maximal160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2. Beide

Behandlungsarme erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6. Nach einer

Änderung des Studiendesigns erhielten die verbleibenden 16 Patienten, die in die Induktionsphaseaufgenommen wurden, eine offene Behandlung mit Adalimumab in der Induktionsdosis von 2,4mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2.

In Woche 8 wurden 62 Patienten, die nach Partial-Mayo-Score (PMS, definiert als Abnahme um≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) ein klinisches Ansprechen aufwiesen, im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten eine doppelblinde Erhaltungstherapie mit Adalimumab in einer Dosis von0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche. Vor der Änderung des

Studiendesigns wurden 12 weitere Patienten, die nach PMS ein klinisches Ansprechen aufwiesen,randomisiert und erhielten Placebo, wurden aber nicht in die konfirmatorische Auswertung zur

Wirksamkeit einbezogen.

Ein Krankheitsschub wurde definiert als Zunahme des PMS um mindestens 3 Punkte (bei Patientenmit einem PMS von 0-2 in Woche 8), mindestens 2 Punkte (bei Patienten mit einem PMS von 3-4 in

Woche 8) oder mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem PMS von 5-6 in Woche 8).

Patienten, die in oder nach Woche 12 die Kriterien für einen Krankheitsschub erfüllten, wurdenrandomisiert und erhielten entweder eine erneute Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg)oder eine Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) und führten anschließend die Behandlung in ihrerjeweiligen Erhaltungsdosis fort.

Die koprimären Endpunkte der Studie waren die klinische Remission nach PMS (definiert als PMS≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1) in Woche 8 und die klinische Remission nach vollständigem

Mayo-Score (Full Mayo Score, FMS, definiert als Mayo-Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore> 1) in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen nach PMS erreichten.

Die Raten der klinischen Remission nach PMS in Woche 8 für Patienten in jedem der

Behandlungsarme mit doppelblinder Adalimumab-Induktionstherapie sind in Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 26

Klinische Remission nach PMS in Woche 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximal 160 mg in Woche 0/Maximal 160 mg in Woche 0 /

Placebo in Woche 1 und Woche 1n = 30 n = 47

Klinische Remission 13/30 (43,3 %) 28/47 (59,6 %)a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und Adalimumab 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in

Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal160 mg) in Woche 0und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlendenWerten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die den Endpunktnicht erreichten.

In Woche 52 wurden bei den Patienten, die Adalimumab doppelblind in der Erhaltungsdosis von maximal40 mg (0,6 mg/kg) jede zweite Woche bzw. maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich erhielten, dieklinische Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8, das klinische Ansprechen nach FMS(definiert als Abnahme des Mayo-Score um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) bei

Respondern in Woche 8, die Mukosaheilung (definiert als endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1)bei Respondern in Woche 8, die klinische Remission nach FMS bei Patienten in Remission in

Woche 8 sowie der Anteil der Studienteilnehmer in kortikosteroidfreier Remission nach FMS bei

Respondern in Woche 8 beurteilt (Tabelle 27).

Tabelle 27

Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52

Adalimumabᵃ Adalimumabb

Maximal 40 mg jede zweite Maximal 40 mg jede zweite

Woche Wochen = 31 n = 31

Klinische Remission bei PMS- 9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)

Respondern in Woche 8

Klinisches Ansprechen bei PMS- 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)

Respondern in Woche 8

Mukosaheilung bei PMS- 12/31 (38.7%) 16/31 (51.6%)

Respondern in Woche 8

Klinische Remission bei Patienten9/21 (42.9%) 10/22 (45.5%)in PMS- Remission in Woche 8

Kortikosteroidfreie Remission bei4/13 (30.8%) 5/16 (31.3%)

PMS- Respondern in Woche 8ᶜᵃ Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wocheᵇ Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlichᶜ Bei Patienten, die bei Baseline begleitend Kortikosteroide erhielten

Hinweis: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurdenhinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Weitere explorative Wirksamkeitsendpunkte umfassten das klinische Ansprechen nach Paediatric Ulcerative

Colitis Activity Index (PUCAI) (definiert als Abnahme des PUCAI um ≥ 20 Punkte gegenüber Baseline) unddie klinische Remission nach PUCAI (definiert als PUCAI < 10) in Woche 8und Woche 52 (Tabelle 28).

Tabelle 28

Ergebnisse zu den explorativen Endpunkten nach PUCAI

Woche 8

Adaimumaba Adaimumabb

Maximal 160 mg in Woche 0/ Maximal 160 mg in Woche 0

Placebo in Woche 1 und Woche 1n = 30 n = 47

Klinische Remission nach 10/30 (33,3 %) 22/47 (46,8 %)

PUCAI

Klinisches Ansprechen nach 15/30 (50,0 %) 32/47 (68,1 %)

PUCAI

Woche 52

Adaimumabc Adaimumabd

Maximal 40 mg jede zweite Maximal 40 mg wöchentlich

Woche n = 31n = 31

Klinische Remission nach 14/31 (45,2 %) 18/31 (58,1 %)

PUCAI bei PMS-Respondernin Woche 8

Klinisches Ansprechen nach 18/31 (58,1 %) 16/31 (51,6 %)

PUCAI bei PMS-Respondernin Woche 8a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und Adalimumab 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg)in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wochee Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die die Endpunktenicht erreichten.

Hinweis 3: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wur en, wurdenhinsichtlich der Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Von den mit Adalimumab behandelten Patienten, die während der Erhaltungsphase eine erneute

Induktionstherapie erhielten, erreichten 2 von 6 (33 %) in Woche 52 ein klinisches Ansprechen nach

FMS.

In den mit Adalimumab behandelten Behandlungsarmen wurden bei den Scores zu IMPACT-III und

WPAI (Work Productivity and Activity Impairment) der betreuenden Personen klinisch bedeutsame

Verbesserungen gegenüber Baseline beobachtet.

Klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) der Wachstumsgeschwindigkeit (Körperlänge)gegenüber Baseline wurden in den Behandlungsarmen beobachtet, die Adalimumab erhielten, undklinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) des Body-Mass-Index gegenüber Baseline wurden bei

Studienteilnehmern unter der hohen Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlichbeobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten, doppelmaskierten,kontrollierten Studie mit 90 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die

Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder

Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweilsin Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

Der primäre Endpunkt war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behandlungsversagenwurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der

Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden

Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nichterlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einenlängeren Zeitraum.

Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo (siehe

Abbildung 2, p < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagen lag bei24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit für das

Behandlungsversagen für mit Adalimumab behandelte Patienten nicht abschätzbar war, da weniger als die

Hälfte dieser Patienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumab verminderte signifikant das

Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo, wie die Hazard Ratio (HR = 0,25[95 % CI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in derpädiatrischen Uveitis-Studie

A

DAUER (WOCHEN)

Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); A =Adalimumab (Anzahl Risikopatienten).

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal von 40 mg) jede zweite Woche an Patientenmit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die zwischen 4 und 17 Jahre alt waren,betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel für

Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml(47,7 % CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48erhoben).

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 2 bis < 4 Jahre alt oder 4 Jahre alt und älter waren und die< 15 kg wogen und eine Dosis von 24 mg Adalimumab/m2 erhielten, betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) und 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) bei Kombinationstherapie mit

Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit

Enthesitis-assoziierter Arthritis, die 6 bis 17 Jahre alt waren, betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration der Adalimumab-Serumspiegel für Adalimumab ohne Methotrexat-Begleittherapie

WAHRSCHEINLICHKEIT DES BEHANDLUNGSVERSAGENS8,8 ± 6,6 µg/ml und 11,8 ± 4,3 µg/ml bei Kombinationstherapie mit Methotrexat (die Messwerte wurden in

Woche 24 erhoben)

Nachdem pädiatrische Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg Adalimumab/kg(maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (± SD) Serumtalkonzentrationen von

Adalimumab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 % CV).

Die Adalimumab-Exposition bei jugendlichen HS-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen

Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis der indikationsübergreifenden Pharmakokinetik beianderen pädiatrischen Patienten (Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis,

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis-assoziierte Arthritis) bestimmt. Dasempfohlene Dosierungsschema bei Jugendlichen mit HS ist 40 mg jede zweite Woche. Da die Körpergrößeeinen möglichen Einfluss auf die Aufnahme von Adalimumab hat, kann für Jugendliche mit einem höheren

Körpergewicht und einem nicht ausreichenden Ansprechen auf Adalimumab die empfohlene

Erwachsenendosierung von 40 mg wöchentlich von Nutzen sein.

Bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn war die offene Induktionsdosisvon Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg zu Woche 0 bzw. 2, abhängig vom Körpergewicht mit einem

Schnitt bei 40 kg. Zu Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres Körpergewichts 1:1 entweder zur

Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche) oder mit der niedrigen Dosis(20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren (±SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab,die zu Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Patienten ≥ 40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 µg/ml und für

Patienten < 40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 µg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen zu Woche 52 die mittleren (±SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 µg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und3,5 ± 2,2 µg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzentrationen blieben bei

Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-Behandlung erhielten, 52 Wochen langerhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung wöchentlich statt jede zweite Woche)betrugen die mittleren (± SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab zu Woche 5215,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Die Adalimumab-Exposition bei pädiatrischen Uveitis-Patienten wurde anhand vonpharmakokinetischen Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis derindikationsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen pädiatrischen Patienten (Psoriasis bei Kindernund Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie

Enthesitis-assoziierte Arthritis) bestimmt. Es gibt keine klinischen Expositionsdaten für die

Verwendung einer Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren. Die prognostizierten Expositionen weisendarauf hin, dass in der Abwesenheit von Methotrexat eine Induktionsdosis zu einem anfänglichen

Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Kindern und Jugendlichen

Auf Basis klinischer Studiendaten von Patienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-

Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und dem PedACR-50-Ansprechenbestimmt. Die Adalimumab-Plasmakonzentration, die offenbar zur mittleren maximalen

Wahrscheinlichkeit eines PedACR-50-Ansprechens (EC50) führt, lag bei 3 µg/ml (95 % CI:1 - 6 µg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Adalimumab-Konzentration und der Wirksamkeit beipädiatrischen Patienten mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wurden für den PASI-75 bzw. die

PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des PASI-75 und der PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ nahmen mit zunehmender

Adalimumab-Konzentration zu, beide mit einer offensichtlich vergleichbaren EC50 von etwa4,5 µg/ml (95 % CI 0,4 - 47,6 beziehungsweise 1,9 - 10,5).

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Verteilung von

Adalimumab langsam. Die maximalen Serumkonzentrationen wurden ungefähr 5 Tage nach

Verabreichung erreicht. Die auf Grundlage von drei Studien geschätzte, durchschnittliche absolute

Bioverfügbarkeit von Adalimumab betrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg64 %. Nach intravenösen Einzeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportionalzur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg) lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das

Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und die mittlere terminale Halbwertszeit lag beiungefähr zwei Wochen. Die Adalimumab-Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit mehrerer

Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 % und 96 % der Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Verabreichung von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche an erwachsene Patienten mitrheumatoider Arthritis (RA) betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen ca. 5 µg/ml (ohnegleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 - 9 µg/ml (in Kombination mit Methotrexat). Im Steady Stateerhöhten sich die Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel nach subkutaner Verabreichung von 20,40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportional zur Dosis.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter der Monotherapie mit 40 mg Adalimumab jede zweite

Woche die mittlere Steady-State-Talkonzentration 5 µg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurden bei einer Dosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serumtalkonzentrationen für Adalimumab von etwa 7bis 8 μg/ml in Woche 2 und Woche 4 erreicht. Die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen in Woche 12bis Woche 36 betrugen unter der Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich etwa 8 bis 10 μg/ml.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgtvon 40 mg Adalimumab in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 5,5 µg/mlwährend der Einleitungstherapie erreicht. Mit einer Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkonzentration im Serum von ca. 12 µg/ml während der

Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration lag bei ca. 7 µg/ml bei Patienten mit Morbus

Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen erhielten.

Nach subkutaner Verabreichung einer körpergewichtsbasierten Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg)jede zweite Woche bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa betrug die mittlere Steady-

State-Talkonzentration des Adalimumab-Serumspiegels in Woche 52 5,01 ± 3,28 µg/ml. Bei

Patienten, die 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich erhielten, betrug die mittlere (±S ) Steady-

State-Talkonzentration des Adalimumab-Serumspiegels in Woche 52 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-Konzentration vonca. 8 bis 10 µg/ml erreicht.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, die mit80 mg jede zweite Woche behandelt wurden, eine vergleichbare Adalimumab-Exposition und Wirksamkeitvoraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlossen waren erwachsene

Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Hidradenitis suppurativa (HS), Colitis ulcerosa (CU), Morbus

Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugendliche Patienten mit HS sowie pädiatrische Patienten mit MC und

UC ≥ 40 kg).

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1.300 RA-Patienten ergaben eine

Tendenz zu einer höheren scheinbaren Adalimumab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach

Korrektur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die

Adalimumab-Clearance gering zu sein. Die Serumkonzentrationen an freiem, nicht an Anti-

Adalimumab-Antikörper (AAA) gebundenem Adalimumab waren niedriger bei Patienten mitmessbaren AAA.

Adalimumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Daten aus nicht klinischen Studien zur Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe und

Genotoxizität lassen keine besondere Gefahr für Menschen erkennen.

Eine Studie zur Toxizität der embryofetalen/perinatalen Entwicklung wurde bei Cynomolgus-Affen mit0,30 und 100 mg/kg (9 - 17 Affen/Gruppe) durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der

Feten durch Adalimumab. Weder Kanzerogenitätsstudien noch eine Standardstudie zur Fertilität und

Postnataltoxizität wurden mit Adalimumab durchgeführt, da entsprechende Modelle für einen Antikörpermit begrenzter Kreuzreaktivität mit Nagetier-TNF nicht vorhanden sind und die Entwicklungneutralisierender Antikörper bei Nagetieren fehlt.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Dinatriummonohydrogenphosphat-Dihydrat

Mannitol

Natriumchlorid

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur Anpassung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Faltschachtelaufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Idacio 40 mg/0,8 ml Injektionslösung für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen darf für bis zu28 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Durchstechflasche muss vor Lichtgeschützt werden und muss entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 28 Tage verwendet wird.

Idacio 40 mg/0,8 ml Injektionslösung für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen in einer

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch0,8 ml Lösung in der Durchstechflasche (Glasart I) ausgestattet mit einem Gummistopfen(Synthetikkautschuk) und Aluminium-Bördelkappe.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche, 1 sterile Injektionsspritze, 1 sterile Nadel, 1 Adapter für die

Durchstechflasche und 2 Alkoholtupfer.

Handhabung>

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zuentsorgen.

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Straße 161352 Bad Homburg

Deutschland

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2. April 2019

<{MM.JJJJ}>11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur verfügbar: http://www.ema.europa.eu