ICLUSIG 30mg filmtabletten merkblatt medikamente

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Ponatinib (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 40 mg Lactose-Monohydrat.

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Ponatinib (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 80 mg Lactose-Monohydrat.

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Ponatinib (als Hydrochlorid).

Jede Filmtablette enthält 120 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Weiße, beidseitig gewölbte runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 6 mm und mit der

Einprägung 'A5“ auf einer Seite.

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Weiße, beidseitig gewölbte runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 8 mm und mit der

Einprägung 'C7“ auf einer Seite.

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Weiße, beidseitig gewölbte runde Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 9 mm und mit der

Einprägung 'AP4“ auf einer Seite.

Iclusig wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit

* chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder

Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatiniboder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinibklinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

* Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), diebehandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei deneneine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine

T315I-Mutation vorliegt.

Siehe Abschnitt 4.2 zur Beurteilung des kardiovaskulären Status vor Beginn der Behandlung und

Abschnitt 4.4 zu Situationen, in denen eine alternative Behandlung erwogen werden kann.

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen

Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung kann eine hämatologisch supportive Transfusionvon Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen,sofern dies klinisch indiziert erscheint.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter

Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre

Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollteder kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für

Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Die empfohlene Startdosis beträgt 45 mg Ponatinib einmal täglich. Für die Standarddosis von 45 mgeinmal täglich steht eine 45 mg-Filmtablette zur Verfügung. Die Behandlung sollte so langefortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen

Toxizität zeigt.

Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zuüberwachen.

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein komplettes hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, solltedas Absetzen von Ponatinib erwogen werden.

Das Risiko für Arterienverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Eine Verringerung der Dosisvon Iclusig auf 15 mg sollte für CP-CML-Patienten mit einem guten zytogenetischen Ansprechenerwogen werden, wobei die folgenden Faktoren in die individuelle Patienten-Bewertung eingehen:kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Behandlung, Zeit bis zum Ansprechen und

Menge der BCR-ABL-Transkripte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Wird eine Dosisreduktionvorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens. Bei Patienten, die nichtmehr auf die Behandlung ansprechen, kann die Dosis von Iclusig erneut auf eine zuvor verträgliche

Dosis von 30 mg oder 45 mg oral einmal täglich erhöht werden.

Vorgehen beim Auftreten von Toxizitäten

Zur Kontrolle von hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten

Dosismodifikationen oder das Aussetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei schweren

Nebenwirkungen ist die Behandlung auszusetzen.

Bei Patienten, deren Nebenwirkungen abgeklungen sind oder sich in Rückbildung befinden, kann die

Iclusig-Einnahme wieder begonnen werden und eine schrittweise Erhöhung der Dosis zurück auf die

Tagesdosis, die vor dem Auftreten der Nebenwirkung gegeben wurde, erwogen werden, sofern diesklinisch angemessen erscheint.

Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15 mg und 30 mg Filmtabletten zur

Verfügung.

Dosismodifikationen bei nicht-leukämiebedingter Neutropenie (ANC* < 1,0 x 109/l) und

Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Dosismodifikationen bei Myelosuppression

Erstmaliges Auftreten:

* Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ANC≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l mit derselben

Dosis fortgeführt werden.

ANC* < 1,0 x 109/l Wiederauftreten bei 45 mg:

oder * Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ANC≥ 1,5 x 109

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l /l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l mit 30 mgfortgeführt werden.

Wiederauftreten bei 30 mg:

* Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ANC≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l mit 15 mgfortgeführt werden.

*ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Arterienverschluss und venöse Thromboembolie

Bei Patienten, bei denen die Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses oder einer venösen

Thromboembolie vermutet wird, muss Iclusig sofort abgesetzt werden. Eine

Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneutzu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), nachdem das Ereignis abgeklungen ist.

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle Verschlussereignisse beitragen. Wenn der Bluthochdrucknicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Behandlung mit Iclusigvorübergehend unterbrochen werden.

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die empfohlenen Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen, diedas Pankreas betreffen.

Tabelle 2 Dosismodifikationen bei Pankreatitis und erhöhten Lipase-/Amylase-Werten

Pankreatitis Grad 2 und/oderasymptomatische Erhöhung der Iclusig sollte in gleicher Dosis fortgesetzt werden.

Lipase-/Amylase-Werte

Auftreten bei 45 mg:

* Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ≤ Grad 1

Alleinige asymptomatische (< 1,5 x IULN) mit 30 mg fortgeführt werden.

Erhöhung Grad 3 oder 4 der Auftreten bei 30 mg:

Lipase-/Amylase-Werte * Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf ≤ Grad 1(> 2,0 x IULN*) (< 1,5 x IULN) mit 15 mg fortgeführt werden.

Auftreten bei 15 mg:

* Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden.

Auftreten bei 45 mg:

* Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf < Grad 2 mit30 mg fortgeführt werden.

Pankreatitis Grad 3 Auftreten bei 30 mg:

* Iclusig sollte ausgesetzt und nach Erholung auf < Grad 2 mit15 mg fortgeführt werden.

Auftreten bei 15 mg:

* Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden.

Pankreatitis Grad 4 Iclusig sollte abgesetzt werden.

*IULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert (institution upper limit of normal)

Wie in Tabelle 3 beschrieben, kann eine Dosisunterbrechung oder ein Absetzen erforderlich sein.

Tabelle 3 Empfohlene Dosismodifikationen bei Lebertoxizität

Anstieg der Leber-Transaminasen Auftreten bei 45 mg:um > 3 × ULN* * Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und

Leberfunktion sollte überwacht werden.

Persistierender Grad 2 (länger als * Behandlung mit Iclusig sollte nach Erholung auf7 Tage) ≤ Grad 1 (< 3 x ULN) oder Erholung auf den Gradvor Behandlungsbeginn mit 30 mg fortgeführt

Grad 3 oder höher werden.

Auftreten bei 30 mg:

* Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und nach

Erholung auf ≤ Grad 1 oder Erholung auf den Gradvor Behandlungsbeginn mit 15 mg fortgeführtwerden.

Auftreten bei 15 mg:

* Iclusig sollte abgesetzt werden.

Anstieg von AST oder ALT um Iclusig sollte abgesetzt werden.≥ 3 x ULN und gleichzeitige Erhöhungdes Bilirubins um > 2 x ULN und deralkalischen Phosphatase um< 2 x ULN

* ULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert

Von den 449 Patienten in der klinischen Studie zu Iclusig waren 155 (35 %) ≥ 65 Jahre alt. Im

Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit

Nebenwirkungen auf.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung können die empfohlene Anfangsdosis erhalten. Vorsichtist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusigbei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung wurde bisher nicht untersucht. Bei Patienten mit einergeschätzten Creatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne

Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten miteiner geschätzten Creatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.

Iclusig ist zum Einnehmen. Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nichtzerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden. Iclusig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Dose mit Trockenmittel nichtgeschluckt werden darf.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten

Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4, Anämien oder Neutropenien trat dieses Ereignis inden ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in derakzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf alsbei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle2 Wochen ein großes Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständenoder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel undkonnte in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetztoder die Dosis reduziert wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Arterienverschluss

Arterienverschlüsse einschließlich tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, retinale

Arterienverschlüsse, die in manchen Fällen mit einer dauerhaften Sehverschlechterung oder Sehverlusteinhergingen, Stenose großer Gehirnarterien, schwere periphere Gefäßerkrankungen,

Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten

Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation sind bei Patienten aufgetreten,die mit Iclusig behandelt wurden. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre

Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, auf. Unerwünschtearterielle Verschlussereignisse traten häufiger auf mit zunehmendem Alter der Patienten undbei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese.

Das Risiko für arterielle Verschlussereignisse ist wahrscheinlich dosisabhängig (siehe Abschnitte 4.2und 5.1).

Unerwünschte arterielle Verschlussereignisse, einschließlich schwerwiegender Reaktionen, traten inder Phase-2-Studie PACE auf (siehe Abschnitt 4.8). Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von

Ereignissen auf.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripherenvaskulären arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage.

Iclusig sollte nicht bei Patienten eingesetzt werden, die in der Vergangenheit schon einen Herzinfarkt,eine Revaskularisation oder einen Schlaganfall hatten, es sei denn, der mögliche Nutzen einer

Behandlung überwiegt das potenzielle Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei diesen Patientensollten auch alternative Behandlungsmöglichkeiten vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib erwogenwerden.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter

Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre

Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollteder kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für

Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Die Patienten müssen auf Anzeichen von Arterienverschluss überwacht werden. Bei

Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung(einschließlich einer Fundoskopie) durchgeführt werden. Im Fall eines arteriellen Verschlusses mussdie Behandlung mit Iclusig sofort unterbrochen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer

Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Unerwünschte venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich schwerwiegender Reaktionen,traten in der Phase-2-Studie PACE auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Die Behandlung mit

Iclusig muss im Falle einer Thromboembolie sofort unterbrochen werden. Eine

Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneutzu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Retinale Venenverschlüsse, die in einigen Fällen mit dauerhafter Sehverschlechterung oder Sehverlusteinhergingen, sind bei mit Iclusig behandelten Patienten aufgetreten. Bei Sehverschlechterung oderverschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Fundoskopie)durchgeführt werden.

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschließlich

Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sollte der Blutdruck bei jedem

Klinikbesuch überwacht und behandelt und erhöhte Blutdruckwerte normalisiert werden. Wenn der

Bluthochdruck nicht durch Behandlungsmaßnahmen kontrolliert werden kann, sollte die Therapie mit

Iclusig vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie sollte die

Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine arterielle Hypertonie(einschließlich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer hypertensiven Krise, die mit

Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, istdringlich eine angemessene Behandlung der arteriellen Hypertonie erforderlich.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Iclusig sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Bei mit Iclusig behandelten Patienten traten Fälle von tödlicher und schwerwiegender

Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf, einschließlich Ereignissen im

Zusammenhang mit früheren Gefäßverschlussereignissen. Patienten sollten auf Anzeichen oder

Symptome, die mit Herzinsuffizienz einhergehen, überwacht und der klinischen Indikationentsprechend behandelt werden, dies schließt auch die Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig ein.

Bei Patienten mit schwerwiegender Herzinsuffizienz sollte das Absetzen von Ponatinib erwogenwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pankreatitis und Serumlipase

Iclusig ist assoziiert mit einer Pankreatitis, die vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auftritt.

Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann inregelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Es kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine

Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Lipasewerte mit abdominellen Symptomeneinhergehen, sollten die Gabe von Iclusig ausgesetzt und die betroffenen Patienten auf Anzeicheneiner Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten miteiner Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehrschweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer

Pankreatitis zu reduzieren.

Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Beiden meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten

Behandlungsjahr auf. Es wurde Leberversagen (auch mit tödlichem Ausgang) beobachtet. Wenn esklinisch indiziert erscheint, sollten Leberfunktionstests vor Einleitung der Therapie durchgeführt unddie Werte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Schwere Blutungen einschließlich Blutungen mit Todesfolge traten bei mit Iclusig behandelten

Patienten auf. Die Inzidenz von schweren Blutungsereignissen war bei Patienten mit AP-CML,

BP-CML und Ph+ ALL höher. Gastrointestinalblutungen und subdurale Hämatome waren die amhäufigsten berichteten Blutungsereignisse mit Grad 3 oder 4. Die meisten, aber nicht alle,

Blutungsereignisse traten bei Patienten mit Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie auf. Die Behandlung mit

Iclusig sollte unterbrochen und Patienten auf schwerwiegende oder schwere Blutungen hin untersuchtwerden.

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten,nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem

Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oderzum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersuchtwerden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie(einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die

Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, diewährend der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusigbehandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapieengmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden(siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms(PRES) bei mit Iclusig behandelten Patienten berichtet.

PRES ist eine neurologische Störung, die mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfall,

Kopfschmerz, verminderter Wachsamkeit, veränderter mentaler Funktion, Sehverlust und anderen

Sehstörungen und neurologischen Störungen auftreten kann. Bei Diagnose ist die Behandlung mit

Iclusig zu unterbrechen und die Behandlung darf nur wieder aufgenommen werden, nachdem das

Ereignis abgeklungen ist und wenn der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung das Risiko von

PRES überwiegt.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Iclusig mit mittelstarken und starken

CYP3A4-Inhibitoren sowie mittelstarken und starken CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ponatinib und Gerinnungshemmern bei Patienten, die ein Risiko für

Blutungsereignisse aufweisen (siehe 'Myelosuppression“ und 'Blutung“), muss vorsichtig erfolgen.

Formale Studien mit Ponatinib und gerinnungshemmenden Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

QT-Zeit-Verlängerung

Das QT-Zeit verlängernde Potential von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht und eswurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Eineumfassende Studie zur QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinischsignifikante Auswirkung auf die QT-Zeit nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Populationen

Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen können die empfohlene Anfangsdosis erhalten. Vorsichtist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer geschätzten

Creatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Substanzen, die die Serumkonzentrationen von Ponatinib erhöhen können

Ponatinib wird durch CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol(400 mg täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer mäßig erhöhten systemischen

Exposition gegenüber Ponatinib, mit 78 % bzw. 47 % höheren AUC0-∞- und Cmax-Werten als unter deralleinigen Gabe von Ponatinib.

Vorsicht ist geboten und eine Reduzierung der Anfangsdosis auf 30 mg Iclusig sollte in Betrachtgezogen werden bei der gleichzeitigen Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin,

Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin,

Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft.

Substanzen, die die Serumkonzentrationen von Ponatinib herabsetzen können

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampicin (600 mg täglich),einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC0-∞ und Cmax von

Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib allein, um 62 % bzw. 42 % ab.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut mit Ponatinib sollte vermieden und alternative

Behandlungsmethoden zu den CYP3A4-Induktoren sollten gesucht werden, es sei denn, die Vorteileüberwiegen die möglichen Risiken einer Ponatinib-Unterdosierung.

Substanzen, deren Serumkonzentrationen durch Ponatinib verändert werden

Transportersubstrate

In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das

Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von

P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin,

Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Eswird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen

Arzneimitteln angewendet wird.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gebärfähige Frauen/Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der

Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazuangehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Für die Dauer der Behandlungsollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ponatinibeinen Einfluss hat auf die Wirksamkeit von systemischen hormonalen Kontrazeptiva. Es sollte einealternative oder zusätzliche Verhütungsmethode angewendet werden.

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Iclusig bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist unbekannt. Iclusig sollte während der

Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Bei einer

Anwendung während der Schwangerschaft muss die Patientin über das potenzielle Risiko für dasungeborene Kind informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen und toxikologischen Daten können nicht ausschließen, dass Iclusig potenziellin die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit Iclusig unterbrochenwerden.

Es liegen keine Humandaten zu den Auswirkungen von Ponatinib auf die Fertilität vor. Bei Rattenzeigte eine Ponatinib-Behandlung Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die männliche Fertilitätwurde nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für diemenschliche Fertilität ist unbekannt.

Iclusig hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Schwindel und Verschwommensehenverbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

In der Phase-2-Studie PACE (siehe Abschnitt 5.1.) waren die häufigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen > 2 % (behandlungsbedingte Häufigkeiten) Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %),

Bauchschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Fieber (4,5 %), Myokardinfarkt (4,0 %), peripherearterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,8 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombozytopenie(3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,7 %), kongestive

Herzinsuffizienz (2,4 %), Schlaganfall (2,4 %), Sepsis (2,4 %), Zellulitis (2,2 %), akute

Nierenschädigung (2,0 %), Harnwegsinfektion (2,0 %) und erhöhte Lipasewerte (2,0 %).

Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere

Gefäßverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %,7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse

Gefäßverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 5 %der Patienten auf.

Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlussereignisse(behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit

Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der

Phase-2-Studie PACE mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten als

Nebenwirkungen arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.

Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der

Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder

BP-CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen

Verschlussereignisse verlief tödlich.

Nach einer mindestens 64 Monate dauernden Nachbeobachtung führten Nebenwirkungen mit denfolgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 %bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.

In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt 5.1) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von31,1 Monaten traten bei 10 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) unerwünschtearterielle Verschlussereignisse und bei 4,3 % der Patienten (45 mg-Kohorte) schwerwiegendeunerwünschte Reaktionen auf. Unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre undperiphere Gefäßverschlüsse (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 4,3 %, 2,1 % bzw. 3,2 % dermit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf. Von den 94 Patienten in der 45 mg-Kohorteerlitt 1 Patient eine venöse thromboembolische Reaktion.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf 449 Patienten mit CML- und Ph+ALL, die in der

Phase-2-Studie PACE mit Ponatinib behandelt wurden. Abschnitt 5.1 enthält Informationen zu denwichtigsten Merkmalen der Studienteilnehmer. In Tabelle 4 sind die berichteten Nebenwirkungenaller Patienten mit CML und Ph+ ALL nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die

Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die bei Patienten mit CML und Ph+ ALL beobachtet wurden -

Bericht der Häufigkeit nach Inzidenz der behandlungsbedingten Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege

Erkrankungen Häufig Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis

Sehr häufig Anämie, verminderte Thrombozytenzahl,

Erkrankungen des Blutes und verminderte Neutrophilenzahldes Lymphsystems Panzytopenie, febrile Neutropenie, verminderte

Häufig Zahl weißer Blutzellen, verminderte

Lymphozytenzahl

Endokrine Erkrankungen Häufig Hypothyreose

Sehr häufig Verminderter Appetit

Stoffwechsel- und Dehydratation, Flüssigkeitsretention,

Ernährungsstörungen Häufig Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie,

Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie,

Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponatriämie

Gelegentlich Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Zerebrovaskuläres Ereignis, Hirninfarkt, periphere

Häufig Neuropathie, Lethargie, Migräne, Hyperästhesie,

Erkrankungen des Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische

Nervensystems ischämische Attacke

Hirnarterienstenose, Hirnblutung, intrakranielle

Gelegentlich Blutung, posteriores reversibles

Enzephalopathiesyndrom*

Verschwommensehen, trockenes Auge,

Häufig periorbitales Ödem, Augenlidödem,

Augenerkrankungen Konjunktivitis, Sehverschlechterung

Retinalvenenthrombose,

Gelegentlich Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer

Netzhautarterie

Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kardiale

Stauungsinsuffizienz, koronare Herzkrankheit,

Häufig Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern,

Herzerkrankungen verminderte Ejektionsfraktion, akutes

Koronarsyndrom, Vorhofflattern

Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische

Gelegentlich Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus,linksventrikuläre Dysfunktion

Sehr häufig Hypertonie

Periphere arterielle Verschlusskrankheit,periphere Ischämie, periphere Arterienstenose,

Häufig Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose,

Gefäßerkrankungen Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung(“Flushing”)

Schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt,

Gelegentlich venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive

Krise, Nierenarterienstenose

Nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Dyspnoe, Hustendes Brustraums und Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis,

Mediastinums Häufig Dysphonie, pulmonale Hypertonie

Sehr häufig Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen,

Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte

Erkrankungen des Pankreatitis, Amylase im Blut erhöht,

Gastrointestinaltrakts Häufig gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis,

Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle

Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung

Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte

Aspartataminotransferase

Leber- und Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase

Gallenerkrankungen Häufig im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferaseerhöht

Gelegentlich Lebertoxizität, Leberversagen, Ikterus

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr häufig Ausschlag, trockene Haut, Pruritus

Ausschlag mit Juckreiz, exfoliativer

Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Exfoliation

Erkrankungen der Haut und Häufig der Haut, nächtliche Schweißausbrüche,des Unterhautzellgewebes Hyperhidrosis, Petechie, Ekchymose,

Hautschmerzen, Dermatitis exfoliativa,

Hyperkeratose, Hauthyperpigmentierung

Selten Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum)

Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie,

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Gliederschmerzen, Rückenschmerzen,

Bindegewebs- und Muskelspasmen

Knochenerkrankungen Muskel- und Skelettschmerzen,

Häufig Nackenschmerzen, die Skelettmuskulaturbetreffende Brustschmerzen

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der Häufig Erektile Dysfunktion

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Abgeschlagenheit, Asthenie, peripheres Ödem,

Fieber, Schmerzenund Beschwerden am Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial

Verabreichungsort Häufig bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer

Knoten, Gesichtsödem

* Spontanmeldungen nach Markteinführung

Gefäßverschluss (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind schwerwiegende Gefäßverschlüsse,einschließlich kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer und peripherer Gefäßereignisse und

Venenthrombosen aufgetreten. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre

Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, auf. Unerwünschtearterielle Verschlussereignisse traten häufiger auf mit zunehmendem Alter der Patienten undbei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese.

In der Phase-2-Studie PACE (siehe Abschnitt 5.1) mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64

Monaten traten unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere

Gefäßverschlüsse (behandlungsbedingte Häufigkeit) bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusigbehandelten Patienten auf. Insgesamt traten unerwünschte arterielle Verschlussereignisse bei 25 % dermit Iclusig behandelten Patienten in der Phase-2-Studie PACE auf, wobei schwerwiegende

Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei einigen Patienten trat mehr als eine Art von

Ereignissen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulärenund peripheren vaskulären arteriellen Verschlussereignisse betrug in der PACE-Studie 351, 611 bzw.605 Tage. Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 %der Patienten auf.

In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt 5.1) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von31,1 Monaten traten unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere

Gefäßverschlüsse (behandlungsbedingte Häufigkeit) bei 4,3 %, 2,1 % bzw. 3,2 % der mit Iclusigbehandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf. Insgesamt traten unerwünschte arterielle

Verschlussereignisse bei 10 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf, wobeischwerwiegende Nebenwirkungen bei 4,3 % der Patienten (45 mg-Kohorte) auftraten. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulärenarteriellen Verschlussereignisse betrug in der OPTIC-Studie 295, 379 bzw. 23 Tage. Von den94 Patienten der OPTIC-Studie (45 mg-Kohorte) erlitt 1 Patient eine venöse thromboembolische

Reaktion.

In allen Patientengruppen wurde häufig über eine Myelosuppression berichtet. Die Häufigkeit einer

Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie war höher bei Patienten mit AP-CML und

BP-CML/Ph+ ALL als bei Patienten mit CP-CML (siehe Tabelle 5). Eine Myelosuppression wurdesowohl bei Patienten mit normalen Ausgangslaborwerten als auch bei Patienten mit vorbestehenden

Laborwertauffälligkeiten berichtet.

Einen Behandlungsabbruch aufgrund einer Myelosuppression gab es selten (Thrombozytopenie 4 %,

Neutropenie und Anämie jeweils < 1 %).

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungenbeobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Bei einigen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde über schwere Hautreaktionen (wie das

Stevens-Johnson Syndrom) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, verdächtige

Hautreaktionen sofort zu melden, insbesondere wenn sie mit Blasenbildung, Schälen der Haut,

Schleimhautbeteiligung oder systemischen Symptomen einhergehen.

Tabelle 5 Inzidenz klinisch relevanter Grad 3/4* Laborwertauffälligkeiten in ≥ 2 %der Patienten der jeweiligen Erkrankungsgruppe aus der Phase-2-Studie (n = 449):mindestens eine Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten für alle in der Studiebefindlichen Patienten

Labortest Alle Patienten CP-CML AP-CML BP-CML/Ph+(n = 449) (n = 270) (n = 85) ALL (n = 94)(%) (%) (%) (%)

Thrombozytopenie (verminderte 40 35 49 46

Thrombozytenzahl)

Neutropenie (verminderte ANC) 34 23 52 52

Leukopenie (verminderte WBC) 25 12 37 53

Anämie (verminderter Hb-Wert) 20 8 31 46

Lymphopenie 17 10 25 28

Lipase erhöht 14 14 13 14

Phosphor vermindert 10 10 13 9

Glukose erhöht 7 8 13 1

ALT erhöht 6 4 8 7

Natrium vermindert 5 6 6 2

AST erhöht 4 3 5 3

Amylase erhöht 4 4 4 3

Kalium vermindert 2 < 1 6 2

Kalium erhöht 2 2 1 3

Alkalische Phosphatase erhöht 2 2 4 2

Bilirubin 1 < 1 2 1

Calcium vermindert 1 < 1 2 1

ALT = Alaninaminotransferase, ANC = absolute Neutrophilenzahl, AST = Aspartataminotransferase,

Hb = Hämoglobin, WBC = Zahl weißer Blutzellen.

*Berichtet gemäß der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von

Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinischrelevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion,

Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die

Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut ineiner Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben. Für den Fall einer Überdosierung von Iclusigsollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eineunterstützende Behandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EA05

Ponatinib ist ein starker pan-BCR-ABL-Inhibitor mit strukturellen Besonderheiten, wie z.B. einer

Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und

Mutationsformen der ABL-Kinase ermöglichen. Ponatinib hemmt die Tyrosinkinase-Aktivität von

ABL und T315I-mutiertem ABL mit IC50-Werten von 0,4 bzw. 2,0 nM. In Zellassays konnte

Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und

Nilotinib-Resistenz überwinden. In präklinischen Mutagenitätsstudien wurden 40 nM als die

Ponatinibkonzentration ermittelt, die ausreicht, um die Lebensfähigkeit derjenigen Zellen um > 50 %zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschließlich T315I) exprimierten, undauch um die Entwicklung von Mutantenklonen zu supprimieren. In einem zellbasierten beschleunigten

Mutagenitätsassay wurde keine Mutation der BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte. Ponatinib bewirkte eine

Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder

T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. Bei Dosen von ≥ 30 mg liegen die Talspiegel von Ponatinibim Steady-State typischerweise über 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von34 Patienten (94 %) einen ≥ 50 %igen Rückgang der CRK-ähnlichen (CRK-like,

CRKL)-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den mononukleären

Zellen des peripheren Blutes. Ponatinib hemmt die Aktivität anderer klinisch relevanter Kinasen mit

IC50-Werten < 20 nM und zeigte nachweislich eine zelluläre Aktivität gegen RET, FLT3 und KITsowie Mitglieder der FGFR-, PDGFR- und VEGFR-Kinasefamilien.

PACE-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistentgegenüber vorhergehenden Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapien waren oder diese nicht vertrugen,wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patientenerhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem

Aussetzen der Behandlung sowie anschließender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten

Dosissteigerungen. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML,

AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder

Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt.

Resistenz bei CP-CML-Patienten war definiert als Unfähigkeit, unter der Behandlung mit Dasatiniboder Nilotinib entweder ein komplettes hämatologisches Ansprechen (innerhalb von 3 Monaten), eingeringes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 6 Monaten) oder ein gutes zytogenetisches

Ansprechen (innerhalb von 12 Monaten) zu erreichen. CP-CML-Patienten, bei denen es zuirgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib zum Verlust des

Ansprechens oder der Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eineskompletten zytogenetischen Ansprechens oder der Progression zu einer AP-CML oder BP-CML kam,wurden ebenfalls als resistent eingestuft. Resistenz bei Patienten mit AP-CML und BP-CML/Ph+ ALLunter Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib war definiert entweder als die Unfähigkeit, ein guteshämatologisches Ansprechen (AP-CML innerhalb von 3 Monaten, BP-CML/Ph+ ALL innerhalb eines

Monats) zu erreichen, der Verlust eines guten hämatologischen Ansprechens (zu irgendeinem

Zeitpunkt) oder die Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines gutenhämatologischen Ansprechens.

Unverträglichkeit war definiert als das Absetzen von Dasatinib oder Nilotinib aufgrund von

Toxizitäten trotz optimaler Behandlung unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen

Ansprechens bei CP-CML-Patienten bzw. eines guten hämatologischen Ansprechens bei

AP-CML-Patienten, BP-CML-Patienten oder Ph+ ALL-Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CP-CML-Patienten war ein gutes zytogenetisches Ansprechen(MCyR), was ein komplettes und partielles zytogenetisches Ansprechen (CCyR und PCyR) innerhalbvon 12 Monaten beinhaltete. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei CP-CML-Patienten warenein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten war eingutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches

Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Diesekundären Wirksamkeitsendpunkte bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten waren

MCyR und MMR.

Bei allen Patienten beinhalteten die weiteren sekundären Wirksamkeitsendpunkte: gesichertes MCyR,

Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und

Gesamtüberleben. Auch Post-hoc-Analysen zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einemschnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einemlängeren PFS und OS, des Erhaltens des Ansprechens (MCyR und MMR) nach Dosisreduktionen und

PFS und OS nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurden durchgeführt.

In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren:267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n = 203, T315I-Kohorte: n = 64), 83 AP-CML-Patienten(R/I-Kohorte: n = 65, T315I-Kohorte: n = 18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n = 38, T315I-Kohorte:n = 24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n = 10, T315I-Kohorte: n = 22). Ein früheres

MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26 %der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder

CMR) wurde nur bei 21 % der Patienten mit AP-CML und bei 24 % der Patienten mit

BP-CML/Ph+ ALL erreicht. Die demographischen Ausgangsmerkmale sind in untenstehender

Tabelle 6 beschrieben.

Tabelle 6 Demographische Merkmale und Charakteristika der Erkrankung in der

PACE-Studie

Gesamtpopulation, in der die

Patientenmerkmale bei Aufnahme in die Studie Sicherheit bewertet wurden = 449

Median, Jahre (Bereich) 59 (18 - 94)

Geschlecht, n (%)

Männlich 238 (53 %)

Ethnische Gruppe, n (%)

Asiaten 59 (13 %)

Schwarze/Afro-Amerikaner 25 (6 %)

Weiße 352 (78 %)

Sonstige 13 (3 %)

ECOG Performance-Status, n (%)

ECOG = 0 oder 1 414 (92 %)

Krankheitsverlauf

Mediane Zeit von der Diagnosestellung bis zur Gabe der ersten

Dosis, Jahre (Bereich) 6,09 (0,33 - 28,47)

Resistent gegen zuvor durchgeführte TKI-Therapiea*,n (%) 374 (88 %)

Vorherige TKI-Therapie - Anzahl der Behandlungsregime,n (%)1 32 (7 %)2 155 (35 %)≥ 3 262 (58 %)

BCR-ABL-Mutation bei Aufnahme festgestellt, n (%)b

Keine 198 (44 %)1 192 (43 %)≥ 2 54 (12 %)

Komorbiditäten

Hypertonie 159 (35 %)

Diabetes 57 (13 %)

Hypercholesterinämie 100 (22 %)

Vorgeschichte einer ischämischen Herzkrankheit 67 (15 %)a* von 427 Patienten mit Angabe einer vorherigen TKI-Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib.b Bei den Patienten mit einer oder mehreren bei der Aufnahme in die Studie festgestellten Mutationen der

BCR-ABL-Kinase-Domäne, wurden 37 verschiedene Mutationen festgestellt.

Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der

BCR-ABL-Kinase auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) und

F359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der

Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in den Tabellen 7, 8 und 9 zusammengefasst.

Tabelle 7 Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten mit CML in der chronischen Phase mit

Resistenz oder Unverträglichkeit

Insgesamt Resistenz oder Unverträglichkeit(n = 267) R/I T315I

Kohorte Kohorte(n = 203) (n = 64)

Zytogenetisches Ansprechen

Major (MCyR) a% 55 % 51 % 70 %(95 % CI) (49-62) (44-58) (58-81)

Komplett (CCyR)% 46 % 40 % 66 %(95 % CI) (40-52) (33-47) (53-77)

Gutes molekulares

Ansprechen b% 40 % 35 % 58 %(95 % CI) (35-47) (28-42) (45-70)a Der primäre Endpunkt für CP-CML-Kohorten war das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR), woruntersowohl das komplette (keine Ph+-Zellen nachweisbar) als auch das partielle (1 % bis 35 % Ph+-Zellen)zytogenetische Ansprechen fallen.b Gemessen im peripheren Blut. Definiert als ein Verhältnis von ≤ 0,1 % von BCR-ABL zu ABL-Transkriptenauf der Internationalen Skala (IS) (d.h. ≤ 0,1 % BCR-ABLIS; Patienten müssen das b2a2/b3a2 (p210)-Transkriptaufweisen), im peripheren Blut gemessen mittels quantitativer

Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT PCR).

Datenbankextraktion 6. Februar 2017

CP-CML-Patienten, die zuvor eine geringere Zahl von TKI erhalten hatten, erreichten höherezytogenetische, hämatologische und molekulare Ansprechraten. Von den CP-CML-Patienten, diezuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75 % (12/16), 68 %(66/97), 44 % (63/142) und 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR. Die mediane

Dosisintensität betrug 28 mg/Tag oder 63 % der erwarteten Dosis von 45 mg.

Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten49 % (66/136) ein MCyR.

Bei jeder BCR-ABL-Mutation, die bei mehr als einem CP-CML-Patienten zum Zeitpunkt der

Studienaufnahme festgestellt wurde, konnte unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR erreichtwerden.

Bei CP-CML-Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines

MCyR 2,8 Monate (Bereich: 1,6 bis 11,3 Monate). Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug diemediane Zeit bis zum Erreichen eines MMR 5,5 Monate (Bereich: 1,8 bis 55,5 Monate). Zum

Zeitpunkt der aktualisierten Auswertung, als alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monatebeobachtet worden waren, war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nichterreicht. Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) der

CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses

Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % - 70 %]) der

CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen.

Die Wahrscheinlichkeit aller Patienten mit CP-CML ein MCyR und MMR zu erhalten, änderte sichnicht weiter, als die Analyse auf 5 Jahre ausgedehnt wurde.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der

CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.

Bei CP-CML-Patienten insgesamt (N = 267), sowie bei CP-CML R/I Kohorte A Patienten (N = 203)und T315I Kohorte B Patienten (N = 64), wurde die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) noch nichterreicht. Für die CP-CML Gruppe insgesamt lag die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach 2,3, 4, bzw. 5 Jahren bei 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, bzw. 73,3 %, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 - Kaplan-Meier Schätzungen der Gesamtüberlebenszeit in der CP-CML Gruppe(behandelte Patienten)

CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten,hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsmeilensteine nicht erfüllten, eine statistischsignifikant verbesserte progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberlebenszeit (OS). Ein MCyR an dem als

Referenz dienenden 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark und statistisch signifikant mit PFS und OS(p < 0,0001 bzw. p = 0,0006). Die statistische Signifikanz wurde bei der Korrelation von PFS und OSmit einem MCyR bei dem als Referenz dienenden 12-Monats-Zeitpunkt erreicht (p = < 0,0001 bzw.p = 0,0012).

Tabelle 8 Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten mit fortgeschrittener CML mit Resistenz oder

Unverträglichkeit

CML in der akzelerierten Phase CML in der Blastenkrise

Gesamt Resistenz oder Gesamt Resistenz oder(n = 83) Unverträglichkeit (n = 62) Unverträglichkeit

R/I T315I R/I T315I

Kohorte Kohorte Kohorte Kohorte(n = 65) (n = 18) (n = 38) (n = 24)

Hämatologische

Ansprechrate

Majora (MaHR)% 57 % 57 % 56 % 31 % 32 % 29 %(95 % CI) (45-68) (44-69) (31-79) (20-44) (18-49) (13-51)

Komplettb (CHR)% 51 % 49 % 56 % 21 % 24 % 17 %(95 % CI) (39-62) (37-62) (31-79) (12-33) (11-40) (5-37)

Gutes zytogenetisches

Ansprechenc% 39 % 34 % 56 % 23 % 18 % 29 %(95 % CI) (28-50) (23-47) (31-79) (13-35) (8-34) (13-51)a Primärer Endpunkt für AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL Kohorten war das MaHR, das als kompletteshämatologisches Ansprechen bei gleichzeitigem Fehlen von Anzeichen einer Leukämie definiert ist.b CHR: WBC ≤ obere Normgrenze des jeweiligen Labors, ANC ≥ 1.000/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3,keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, Knochenmarkblasten ≤ 5 %, < 5 % Myelozyten plus

Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile < 5 % im peripheren Blut, keine extramedulläre Beteiligung(einschließlich keiner Hepatomegalie oder Splenomegalie).c MCyR ist definiert als sowohl komplettes (keine nachweisbaren Ph+ Zellen) als auch partielles (1 % bis 35 %

Ph+ Zellen) zytogenetisches Ansprechen.

Datenbankextraktion 6. Februar 2017

Bei den Patienten mit AP-CML betrug die mediane Dosisintensität 32 mg/Tag.

Tabelle 9 Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten mit Ph+ ALL mit Resistenz oder

Unverträglichkeit

Gesamt Resistenz oder Unverträglichkeit(n = 32) R/I T315I

Kohorte Kohorte(n = 10) (n = 22)

Hämatologische

Ansprechrate

Majora (MaHR)% 41 % 50 % 36 %(95 % CI) (24-59) (19-81) (17-59)

Komplettb (CHR)% 34 % 40 % 32 %(95 % CI) (19-53) (12-74) (14-55)

Gutes zytogenetisches

Ansprechenc% 47 % 60 % 41 %(95 % CI) (29-65) (26-88) (21-64)a Primärer Endpunkt für AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL Kohorten war das MaHR, das als kompletteshämatologisches Ansprechen bei gleichzeitigem Fehlen von Anzeichen einer Leukämie definiert ist.b CHR: WBC ≤ obere Normgrenze des jeweiligen Labors, ANC ≥ 1.000/mm3, Thrombozyten≥ 100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, Knochenmarkblasten ≤ 5 %, < 5 %

Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile < 5 % im peripheren Blut, keineextramedulläre Beteiligung (einschließlich keiner Hepatomegalie oder Splenomegalie).c ist definiert als sowohl komplettes (keine nachweisbaren Ph+ Zellen) als auch partielles (1 % bis 35 %

Ph+ Zellen) zytogenetisches Ansprechen.

Datenbankextraktion 6. Februar 2017

Bei den Patienten mit BP-CML/Ph+ ALL betrug die mediane Dosisintensität 44 mg/Tag.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MaHR betrug bei Patienten mit AP-CML 0,7 Monate(Bereich: 0,4 bis 5,8 Monate), bei Patienten mit BP-CML 1,0 Monat (Bereich: 0,4 bis 3,7 Monate) undbei Patienten mit Ph+ ALL 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,5 Monate). Zum Zeitpunkt deraktualisierten Auswertung, als alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet wordenwaren, wurde die mediane Dauer des MaHR bei Patienten mit AP-CML (mediane Dauer der

Behandlung: 19,4 Monate), BP-CML (mediane Dauer der Behandlung: 2,9 Monate) und Ph+ ALL(mediane Dauer der Behandlung: 2,7 Monate) auf 12,9 Monate (Bereich: 1,2 bis 68,4 Monate),6,0 Monate (Bereich: 1,8 bis 59,6 Monate) und 3,2 Monate (Bereich: 1,8 bis 12,8 Monate) geschätzt.

Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie PACE deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und

Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz,

Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte

ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den

Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.

Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie PACEkam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikantmit einem erhöhten Risiko für einen arteriellen Verschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnisfür jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer

Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen dersystemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienthromboseereignissen nahe. Es wirddaher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefäßverschlussereignisse verringert. Jedochdeutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen 'Carryover“-Effekt haben könnten, so dass esbis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikosniederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem

Auftreten von Gefäßverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.

Dosisreduktion bei CP-CML-Patienten

In der Phase-2-Studie PACE wurden Dosisreduktionen nach unerwünschten Ereignissen empfohlen.

Darüber hinaus wurden in dieser Studie weitere Empfehlungen für eine prospektive Dosisreduktionbei allen CP-CML-Patienten ohne Vorliegen von unerwünschten Ereignissen eingeführt, die das Zielhaben, das Risiko für Gefäßverschlussereignisse zu vermindern.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zurprospektiven Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieserdie Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten 15 mg als letzte Dosis,24/110 Patienten (22 %) erhielten 30 mg und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg. Zum Zeitpunkt der

Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahrenach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlungfort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.

Sicherheit

In der Phase-2-Studie PACE erreichten 86 CP-CML-Patienten ein MCyR bei einer Dosis von 45 mg,45 CP-CML-Patienten erreichten ein MCyR nach einer Dosisreduktion auf 30 mg, die zumeist wegenunerwünschter Ereignisse vorgenommen wurde.

Gefäßverschlussereignisse traten bei 44 dieser 131 Patienten auf. Die meisten dieser Ereignisse tratenbei der Dosis auf, mit der der Patient ein MCyR erreichte; nach der Dosisreduktion waren weniger

Ereignisse zu verzeichnen.

Tabelle 10 Erste unerwünschte Gefäßverschlussereignisse bei CP-CML-Patienten, die ein

MCyR mit 45 mg oder 30 mg erreichten (Datenextraktion 7. April 2014)

Letzte Dosis vor dem Einsetzen des ersten

Gefäßverschlussereignisses45 mg 30 mg 15 mg

MCyR erreicht mit 45 mg(n = 86) 19 6 0

MCyR erreicht mit 30 mg(n = 45) 1 13 5

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripherenarteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der

Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der

Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlungfür eine prospektive Dosisreduktion). Auch andere Faktoren als die Dosis könnten zu diesem Risikofür einen arteriellen Verschluss beitragen.

Daten aus der Phase-2-Studie PACE zur Erhaltung des Ansprechens (MCyR und MMR) bei allen

CP-CML-Patienten, bei denen aus beliebigem Grund eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, liegenvor. Tabelle 11 zeigt diese Daten für Patienten, die ein MCyR und MMR mit 45 mg erreichten;ähnliche Daten sind für Patienten vorhanden, die ein MCyR und MMR mit 30 mg erreichten.

Bei der Mehrheit der Patienten mit einer Dosisreduktion wurde das Ansprechen (MCyR und MMR)über die derzeitige Beobachtungsdauer hinweg erhalten. Auf Grundlage einer individuellen

Nutzen-Risiko-Bewertung wurde bei einem Teil der Patienten keinerlei Dosisreduktion vorgenommen.

Tabelle 11 Erhaltung des Ansprechens bei CP-CML-Patienten, die ein MCyR oder MMR miteiner Dosis von 45 mg erreichten (Datenextraktion 6. Februar 2017)

MCyR erreicht MMR erreichtmit 45 mg (n = 86) mit 45 mg (n = 63)

Anzahl der MCyR Anzahl der MMR

Patienten erhalten Patienten erhalten

Keine Dosisreduktion 19 13 (68 %) 18 11 (61 %)

Nur Dosisreduktion auf 30 mg 15 13 (87 %) 5 3 (60 %)≥ 3 Monate Reduktion auf 30 mg 12 10 (83 %) 3 2 (67 %)≥ 6 Monate Reduktion auf 30 mg 11 9 (82 %) 3 2 (67 %)≥ 12 Monate Reduktion auf 8 7 (88 %) 3 2 (67 %)30 mg≥ 18 Monate Reduktion auf30 mg 7 6 (86 %) 2 2 (100 %)≥ 24 Monate Reduktion auf30 mg 6 6 (100 %) 2 2 (100 %)≥ 36 Monate Reduktion auf30 mg 1 1 (100 %) -- --

Jede Dosisreduktion auf 15 mg 52 51 (98 %) 40 36 (90 %)≥ 3 Monate Reduktion auf 15 mg 49 49 (100 %) 39 36 (92 %)≥ 6 Monate Reduktion auf 15 mg 47 47 (100 %) 37 35 (95 %)≥ 12 Monate Reduktion auf 44 44 (100 %) 34 33 (97 %)15 mg≥ 18 Monate Reduktion auf 3815 mg 38 (100 %) 29 29 (100 %)≥ 24 Monate Reduktion auf 3215 mg 32 (100 %) 23 23 (100 %)≥ 36 Monate Reduktion auf 815 mg 8 (100 %) 4 4 (100 %)

Die antileukämische Aktivität von Iclusig wurde zudem in einer Dosiseskalationsstudie der Phase 1untersucht, in die 65 Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgenommen wurden. Die Studie ist beendet.

Von den 43 Patienten mit CP-CML erreichten 31 ein MCyR mit einer medianen

Nachbeobachtungsdauer von 55,5 Monaten (Bereich: 1,7 bis 91,4 Monate). Zum Zeitpunkt der

Auswertung hatten 25 Patienten mit CP-CML ein MCyR (die mediane Dauer eines MCyR war nochnicht erreicht).

Offene, randomisierte Phase-2-Studie OPTIC

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig wurde in der Phase-2-Studie OPTIC, einer

Dosisoptimierungsstudie, untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit CP-CML, diebehandlungsresistent gegen mindestens zwei frühere Kinasehemmer waren oder bei denen eine

T315I-Mutation vorlag. Resistenz bei CP-CML-Patienten unter der Behandlung mit einem früheren

Kinase-Inhibitor war definiert als Ausbleiben eines vollständigen hämatologischen Ansprechens(innerhalb von 3 Monaten), eines geringen zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 6 Monaten)oder eines guten zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 12 Monaten) oder als Entwicklung einerneuen Mutation der BCR-ABL1-Kinase-Domäne oder einer neuen klonalen Evolution. Die Patientenmussten bei Aufnahme in die Studie ein Verhältnis von > 1 % BCR-ABL1IS aufweisen (gemessenmittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion). Die Patienten erhielten eine von drei Anfangsdosen:45 mg oral einmal täglich, 30 mg oral einmal täglich oder 15 mg oral einmal täglich. Bei Patienten, dieeine Anfangsdosis von 45 mg oder 30 mg erhielten, war eine Dosisreduktion auf 15 mg einmal täglichvorgeschrieben, sobald ein Verhältnis von ≤ 1 % von BCR-ABL1IS erreicht wurde. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war ein molekulares Ansprechen auf der Grundlage des Erreichens eines

Verhältnisses von ≤ 1 % von BCR-ABL1IS nach 12 Monaten. Alle Patienten erreichten den12-Monats-Zeitpunkt (primärer Endpunkt) bis zum Stichtag der primären Analyse. Die mediane Dauerder Nachbeobachtung für die 45 mg-Kohorte (N = 94) betrug 31,1 Monate (95 % CI: 24,1, 36,0). Im

Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die empfohlene Anfangsdosis von 45 mgbeschrieben. Insgesamt erhielten 282 Patienten Iclusig: 94 erhielten eine Anfangsdosis von 45 mg, 94erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg und 94 erhielten eine Anfangsdosis von 15 mg. Diedemografischen Ausgangsdaten der Patienten, die eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten, sind in

Tabelle 12 beschrieben.

Tabelle 12 Demografische und Charakteristika der Erkrankung für die OPTIC-Studie

Patientenmerkmale bei Iclusig

Aufnahme in die Studie 45 mg → 15 mg(N = 94)

Median Jahre (Bereich) 46 (19 bis 81)

Geschlecht, n (%)

Männlich 50 (53 %)

Ethnische Gruppe, n (%)

Weiße 73 (78 %)

Asiaten 16 (17 %)

Sonstige/Unbekannt 4 (4 %)

Schwarze/Afro-Amerikaner 1 (1 %)

ECOG-Performance-Status, n (%)

ECOG 0 oder 1 93 (99 %)

Krankheitsverlauf

Mediane Zeit von der Diagnosestellung bis zur Gabe derersten Dosis, Jahre (Bereich) 5,5 (1 bis 21)

Resistent gegen zuvor durchgeführte TKI-Therapie, n (%) 92 (98 %)

Vorhandensein einer oder mehrerer Mutationen der

BCR-ABL-Kinase-Domäne, n (%) 41 (44 %)

Anzahl früherer Kinase-Inhibitoren, n (%)1 1 (1 %)2 43 (46 %)≥ 3 50 (53 %)

T315I-Mutation bei Aufnahme in die Studie 25 (27 %)

Komorbiditäten

Hypertonie 29 (31 %)

Diabetes 5 (5 %)

Hypercholesterinämie 3 (3 %)

Vorgeschichte einer ischämischen Herzkrankheit 3 (3 %)

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Der primäre Endpunkt wurde bei den Patienten erreicht, die eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten.

Insgesamt wiesen 44 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine oder mehrere

Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigste T315I (27 %) war. Die

Subgruppenanalyse auf der Grundlage des T315I-Mutationsstatus zu Baseline ergab ähnliche Wertefür ≤ 1 % BCR-ABL1IS nach 2 Monaten bei Patienten mit und ohne T315I (siehe Tabelle 13 unten).

Bei 54 % der Patienten, die die Anfangsdosis von 45 mg erhielten, wurden bei Studienbeginn keine

Mutationen festgestellt.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Jahren kam es bei 10,6 % bzw. 3,2 % der

Patienten mit CP-CML zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.

Tabelle 13 Ergebnisse zur Wirksamkeit bei CP-CML-Patienten, die Iclusig in der

Phase-2-Studie OPTIC mit einer Anfangsdosis von 45 mg erhielten

Iclusig45 mg → 15 mg(N = 93)(a)

Molekulares Ansprechen nach 12 Monaten(b)

Insgesamtes Verhältnis von ≤ 1 % BCR-ABL1IS% (n/N) 44 % (41/93)(98,3 % CI)(c) (32 %, 57 %)

Patienten mit T315I-Mutation% (n/N) 44 % (11/25)(95 % CI) (24 %, 65 %)

Patienten ohne T315I-Mutation% (n/N) 44 % (29/66)(d)(95 % CI) (32 %, 57 %)

Zytogenetisches Ansprechen nach 12 Monaten

Major (MCyR)(e)% (n/N) 48 % (44/91)(f)(95 % CI) (38 %, 59 %)

Patienten mit T315I-Mutation% (n/N) 52 % (13/25)(95 % CI) (31 %, 72 %)

Patienten ohne T315I-Mutation% (n/N) 46 % (30/65)(g)(95 % CI) (34 %, 59 %)(a) ITT-Population (N = 93), definiert als Patienten mit b2a2/b3a2 BCR ABL1-Transkripten.(b) Der primäre Endpunkt war eine Rate von ≤ 1 % von BCR-ABL1IS nach 12 Monaten. Definiert als ein

Verhältnis von ≤ 1 % von BCR ABL zu ABL-Transkripten auf der Internationalen Skala (IS) (d. h. ≤ 1 %

BCR-ABLIS; Patienten müssen das b2a2/b3a2 (p210)-Transkript aufweisen), im peripheren Blut gemessenmittels quantitativer Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT PCR).(c) 98,3 % CI wird mit der exakten Binomialmethode (Clopper-Pearson) berechnet.(d) Von den 93 Patienten verfügten zwei Patienten nicht über eine Bewertung der Mutation zu Studienbeginn undwurden von der Analyse des Ansprechens auf die Mutation ausgeschlossen.(e) Der sekundäre Endpunkt war ein gutes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response, McyR) nach12 Monaten, worunter sowohl das komplette (keine nachweisbaren Ph+-Zellen) als auch das partielle (1 % bis35 % Ph+-Zellen in mindestens 20 Metaphasen) zytogenetische Ansprechen fallen.(f) Die Analyse basiert auf der zytogenetischen ITT-Population (N = 91), definiert als Patienten, bei denen zu

Studienbeginn eine zytogenetische Untersuchung mit mindestens 20 Metaphasen durchgeführt wurde. Ein

Patient, der bei Studienbeginn ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen aufwies, wurde aus der Analyseausgeschlossen.(g) Von den 91 Patienten wurde bei einem Patienten keine Mutationsanalyse zu Studienbeginn durchgeführt, sodass er von der Analyse des Ansprechens auf die Mutation ausgeschlossen wurde.

Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten vollständiges zytogenetisches Ansprechen(complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, gutes molekulares Ansprechen (MMR)nach 12 und 24 Monaten, vollständiges hämatologisches Ansprechen nach 3 Monaten, Zeit bis zum

Ansprechen, Dauer des Ansprechens, Erhaltung des Ansprechens, progressionsfreies Überleben(progression free survival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS). Darüber hinaus wurdendie Raten des molekularen Ansprechens bei jedem Patientenbesuch in dreimonatigen Abständen für36 Monate auf der Grundlage des Erreichens eines Verhältnisses von ≤ 1 % BCR-ABL1IS bewertet.

* Nach 12 Monaten erreichten 34 % (31/91) und 17 % (16/93) der Patienten ein CCyR bzw. MMR.

Nach 24 Monaten erreichten 24 % (18/75) der Patienten ein MMR. Die mediane Dauer eines

MMR wurde noch nicht erreicht.

* Die mediane Dauer der Behandlung mit Ponatinib betrug 21 Monate.

* Von den 45 Patienten, die nach Erreichen eines Verhältnisses von ≤ 1 % BCR-ABL1IS eine

Dosisreduktion erhielten, behielten 28 Patienten (62 %) ihr Ansprechen auf der reduzierten Dosisüber mindestens 90 Tage bei. Von den 28 Patienten hielten 18 Patienten (64 %) das Ansprechenmindestens ein Jahr lang aufrecht. Die mediane Dauer des Ansprechens (MR2) wurde nichterreicht. Die Wahrscheinlichkeit, eine MR2 nach 12 Monaten und nach 24 Monatenbeizubehalten, lag bei 79,13 % bzw. 73,17 %.

* Die molekularen Ansprechraten (gemessen am Erreichen eines Verhältnisses von ≤ 1 %

BCR-ABL1IS) nach 12 Monaten waren bei Patienten, die zuvor mit ≤ 2 TKI behandelt wordenwaren, geringer als bei Patienten, die zuvor mit ≥ 3 TKI behandelt worden waren (40 % bzw.48 %).

Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, die30 mg, 45 mg oder 60 mg Iclusig einmal täglich erhielten. Um die Wirkung von Ponatinib auf die

QT-Zeit beurteilen zu können, wurden serielle 3-fach-EKG-Ableitungen zu Studienbeginn und bei

Erreichen des Steady-State angefertigt. In der Studie wurden keine klinisch signifikanten

Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (d.h. > 20 ms) zum Studienbeginn festgestellt. Zudemzeigen die pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modelle keine Expositions-Wirkungsbeziehung.

In der Gruppe, die 60 mg Iclusig erhielt, betrug die geschätzte mittlere QTcF-Veränderung -6,4 ms(oberes Konfidenzintervall -0,9 ms) bei Erreichen der Cmax.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Iclusig eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern mit CML und Ph+ ALL im Alter von bis zu 1 Jahrgewährt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Iclusig eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen mit CML und

Ph+ ALL ab 1 Jahr bis zum Alter von 18 Jahren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht.

Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg)zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Diegeometrischen Mittel (CV %) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglichim Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng*h/ml (48 %). Nach einerfettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen(Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oderauch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten

Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinibohne Verringerung der AUC0-∞.

Ponatinib bindet in vitro in hohem Maße (> 99 %) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für

Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin,

Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bei Tagesdosen von 45 mg beträgt dasgeometrische Mittel (CV %) des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State 1101 Liter (94 %),was darauf hindeutet, dass sich Ponatinib ausgedehnt in den extravasalen Raum verteilt.

In vitro-Studien legen nahe, dass Ponatinib entweder kein oder nur ein schwaches Substrat von P-gpund auch von Brustkrebs-Resistenz-Protein BCRP darstellt. Ponatinib ist kein Substrat der humanenorganischen Anionen-Transport-Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3 und auch kein Substrat desorganischen Kationen-Transporters OCT-1.

Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiertund durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv istals Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % bzw. 2 % der im Blutzirkulierenden Ponatinibkonzentrationen aus.

In therapeutischen Serumkonzentrationen bewirkte Ponatinib in vitro weder eine Hemmung von

OATP1B1 oder OATP1B3, von OCT1 oder OCT2, der organischen Anionen-Transporter OAT1 oder

OAT3 oder der Gallesalzexportpumpe (BSEP). Daher sind klinisch relevante

Arzneimittelinteraktionen infolge einer Ponatinib-vermittelten Hemmung der Substrate für diese

Transporter unwahrscheinlich. In vitro -Studien deuten darauf hin, dass klinisch relevante

Arzneimittelinteraktionen infolge einer Ponatinib-vermittelten Hemmung der Metabolisierung von

Substraten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A oder CYP2D6unwahrscheinlich sind.

Eine in vitro-Studie in humanen Hepatozyten deutete darauf hin, dass klinisch relevante

Arzneimittelinteraktionen infolge einer Ponatinib-vermittelten Induktion der Metabolisierung von

Substraten für CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A ebenfalls unwahrscheinlich sind.

Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 45 mg Iclusig belief sich die terminale

Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 22 Stunden. Der Steady-State wird typischerweiseinnerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht. Bei einmal täglicher Einnahme erhöhensich die Plasmaspiegel von Ponatinib um das circa 1,5-Fache zwischen der ersten Gabe und dem

Erreichen von Steady-State-Bedingungen. Zwar stieg der Ponatinibspiegel im Plasma beikontinuierlicher Einnahme auf Steady-State, doch wird gemäß einer Analyse der

Populationspharmakokinetik ein begrenzter Anstieg der scheinbaren oralen Clearance in den erstenbeiden Wochen der kontinuierlichen Einnahme prognostiziert, der nicht als klinisch relevant gilt.

Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosisvon [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosisin den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.

Iclusig wurde bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung nicht untersucht. Obgleich die

Elimination von Ponatinib nicht vorwiegend über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweitsich eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionseinschränkung auf die Elimination über die

Leber auswirken kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen und gesunde Probanden mitnormaler Leberfunktion erhielten eine einzelne Dosis von 30 mg Ponatinib. Die Cmax von Ponatiniberreichte bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden mit normaler

Leberfunktion vergleichbare Werte. Bei Patienten mit mäßigen oder schweren

Leberfunktionsstörungen waren die Cmax und die AUC0-∞ von Ponatinib niedriger und die

Plasmaeliminationshalbwertszeit von Ponatinib war bei Patienten mit leichten, mäßigen und schweren

Leberfunktionsstörungen länger, unterschied sich aber klinisch nicht signifikant von der bei gesunden

Probanden mit normaler Leberfunktion.

Bei Plasmaproben von gesunden Probanden und Probanden mit Leberfunktionsstörungen (leicht,mäßig und schwer) zeigten in vitro-Daten keinen Unterschied in der Plasmaproteinbindung. Im

Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion wurden bei Patienten mitunterschiedlich schwer ausgeprägten Leberfunktionsstörungen keine großen Unterschiede bei der

Ponatinib-PK beobachtet. Eine Reduzierung der Anfangsdosis von Iclusig ist bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit

Leberfunktionseinschränkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Über den Einsatz von Iclusig in Dosen über 30 mg bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung(Childs-Pugh-Stadien A, B und C) liegen keine Untersuchungen vor.

Intrinsische Faktoren, die sich auf die Pharmakokinetik von Ponatinib auswirken

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasseund Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Ponatinib durchgeführt. Eine für Ponatinibdurchgeführte integrierte Analyse der Populationspharmakokinetik lässt vermuten, dass das Altermöglicherweise prädiktiv für die Variabilität der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Ponatinibist. Geschlecht, Rasse und Körpergewicht stellten keinen Vorhersagefaktor für die Erklärung derinterindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Ponatinib dar.

Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.

Ponatinib zeigte in den standardisierten in vitro und in vivo-Systemen keine genotoxischen

Eigenschaften.

Unten beschriebene Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei

Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevantfür die klinische Anwendung zu bewerten.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen eine Depletionvon Zellen in lymphatischen Geweben beobachtet. Nach dem Absetzen der Behandlung erwiesen sichdie Wirkungen als reversibel.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden in Ratten hyper-/hypoplastische

Veränderungen der Chondrozyten in der Epiphysenfuge festgestellt.

Nach chronischer Anwendung wurden in den Vorhaut- und Klitorisdrüsen von Ratten entzündliche

Veränderungen gefunden, die mit einem Anstieg der Neutrophilenzahl, Monozytenzahl,

Eosinophilenzahl und des Fibrinogenspiegels einhergingen.

In Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden Hautveränderungen in Form von Schorfbildung,

Hyperkeratose oder Erythemen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei Ratten wurde eine trockene

Abschuppung der Haut festgestellt.

In einer Studie bei Ratten wurden bei mit 5 und 10 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren diffuse

Korneaödeme mit Infiltration von neutrophilen Zellen und mit hyperplastischen Veränderungen im

Linsenepithel festgestellt, was eine geringe phototoxische Reaktion nahelegt.

Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische

Entsprechungen bei einzelnen Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.

In der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Cynomolgus-Affen nach wiederholter Gabe wurde bei den

Tieren eine Atrophie der Schilddrüsenfollikel festgestellt, die vorwiegend mit einer Reduktion der

T3-Spiegel und einer Tendenz zu erhöhten TSH-Spiegeln einherging.

In der Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen wurden bei den mit5 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren Ponatinib-bedingte mikroskopische Befunde in den Ovarien(vermehrte Atresie der Follikel) und Hoden (minimale Keimzellendegeneration) festgestellt.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Ratten rief Ponatinib in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kgeine vermehrte Harnproduktion und eine Zunahme der Elektrolytausscheidungen hervor undverzögerte die Magenentleerung.

Bei Ratten wurde in für die Muttertiere toxischen Dosen eine embryofetale Toxizität in Form von

Postimplantationsverlusten, niedrigerem fetalen Körpergewicht sowie multiplen Weichteil- und

Skelettveränderungen festgestellt. Multiple Weichteil- und Skelettveränderungen beim Fetus wurdenauch unter für das Muttertier nicht toxischen Dosen beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die derklinischen Exposition beim Menschen entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Beiweiblichen Ratten wurden Nachweise für Prä- und Postimplantationsverluste von Embryosverzeichnet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungenauf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für diemenschliche Fertilität ist unbekannt.

Bei juvenilen Ratten wurde bei den mit 3 mg/kg/Tag behandelten Tieren eine inflammatorischbedingte Mortalität festgestellt. Während der Behandlungsphasen vor dem Abstillen und in der ersten

Zeit nach dem Abstillen wurde unter der Gabe von 0,75, 1,5 und 3 mg/kg/Tag eine verminderte

Körpergewichtszunahme bei den jungen Ratten festgestellt. In der juvenilen Toxizitätsstudie zeigte

Ponatinib keine unerwünschte Wirkung auf wichtige Entwicklungsparameter.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten hatte eine orale

Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag beiweiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Eine Dosierung von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen

Tieren führte in der Regel zu niedrigeren oder gleichen Plasmaspiegeln im Vergleich zu denen, diebeim Menschen bei Dosierungen von 15 mg bis 45 mg täglich auftreten. Eine statistisch signifikante

Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse wurde bei dieser Dosierungfestgestellt. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Talkum

Macrogol 4000

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Flasche enthält eine versiegelte Dose mit einem Molekularsieb- Trockenmittel. Diese Dose in der

Flasche lassen.

Iclusig 15 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss; sie enthalten entweder 30, 60oder 180 Filmtabletten sowie eine Kunststoff-Dose mit einem Molekularsieb-Trockenmittel.

Iclusig 30 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss; sie enthalten 30 Filmtablettensowie eine Kunststoff-Dose mit einem Molekularsieb-Trockenmittel.

Iclusig 45 mg Filmtabletten

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Schraubverschluss; sie enthalten entweder 30 oder90 Filmtabletten sowie eine Kunststoff-Dose mit einem Molekularsieb-Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 251105 BP Amsterdam

Niederlande

Iclusig 15 mg Filmtabletten

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg Filmtabletten

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg Filmtabletten

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 1. Juli 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Februar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.