ICANDRA 50mg / 850mg tablets merkblatt medikamente

Icandra 50 mg/850 mg Filmtabletten

Icandra 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Icandra 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend660 mg Metformin).

Icandra 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend780 mg Metformin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Icandra 50 mg/850 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägter Kante, auf einer Seite ist 'NVR“ und auf der anderen

Seite 'SEH“ eingeprägt.

Icandra 50 mg/1000 mg Filmtabletten

Dunkelgelbe, ovale Filmtablette mit abgeschrägter Kante, auf einer Seite ist 'NVR“ und auf deranderen Seite 'FLO“ eingeprägt.

Icandra wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und

Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

- bei Patienten, die mit Metforminhydrochlorid allein unzureichend eingestellt sind.

- bei Patienten, die bereits mit einer Kombination von Vildagliptin und Metforminhydrochloridals separate Tabletten behandelt werden.

- in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, einschließlich Insulin,wenn diese zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Icandra sollte individualisiert auf Basis desgegenwärtigen Therapieregimes, der Wirksamkeit und Verträglichkeit für den Patienten erfolgen, ohnedie empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin zu überschreiten. Die Therapie mit Icandrakann entweder mit der 50 mg/850 mg oder der 50 mg/1000 mg Tablettenstärke zweimal täglichbegonnen werden, wobei eine Tablette morgens und die andere abends eingenommen wird.

- Patienten, die mit der für sie maximal verträglichen Dosis einer Metformin-Monotherapie nichtadäquat eingestellt sind:

Die Startdosis von Icandra sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und diebisher eingenommene Dosis von Metformin beinhalten.

- Patienten, die von der Einnahme von Vildagliptin und Metformin als separate Tablettenumgestellt werden:

Icandra sollte mit der Dosierung von Vildagliptin und Metformin initiiert werden, wie sie auch bishereingenommen wurde.

- Patienten, die mit einer Zweifachkombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nichtausreichend eingestellt sind:

Die Dosierung von Icandra sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine

Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten. Bei Kombination von

Icandra mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in

Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.

- Patienten, die mit einer Zweifachkombinationstherapie mit Insulin und der maximalverträglichen Dosis von Metformin nicht ausreichend eingestellt sind:

Die Dosierung von Icandra sollte Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (100 mg Tagesdosis) und eine

Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Dreifachtherapie von Vildagliptin und Metformin in

Kombination mit einem Thiazolidindion wurden nicht ermittelt.

Bestimmte Patientengruppen

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu Einschränkungen der

Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten, die Icandra einnehmen, regelmäßig die

Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmaljährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progressionder Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3bis 6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2 bis 3 Dosen pro Tag aufgeteiltwerden. Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR< 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe

Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Icandra erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

GFR ml/min Metformin Vildagliptin60-89 Die maximale Tagesdosis beträgt 3000 mg. Keine Dosisanpassung.

Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeitvon der Abnahme der Nierenfunktion in

Betracht gezogen werden.

45-59 Die maximale Tagesdosis beträgt 2000 mg. Die tägliche Maximaldosis ist

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die 50 mg.

Hälfte der Maximaldosis.

30-44 Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert.

Eingeschränkte Funktion der Leber

Icandra sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden. Dies schließt

Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder

Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN)hatten (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.8).

Icandra wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Icandra bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Einnahme von Icandra zu oder kurz nach einer Mahlzeit kann gastrointestinale Symptomereduzieren, die mit Metformin assoziiert sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

 Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) Diabetisches Präkoma Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4) Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie:

 Dehydratation, schwere Infektionen, Schockzustände, intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4).

 Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie:

 kardiale oder respiratorische Insuffizienz, ein frischer Myokardinfarkt, Schockzustand.

 Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8) Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Icandra ist kein Ersatz für Insulin bei insulinbedürftigen Patienten und darf bei Patienten mit

Typ-1-Diabetes nicht angewendet werden.

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, diedas Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsichteingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum,

Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxieassoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine

Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden(siehe Abschnitt 4.2). Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet undsollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen, zu signifikanten hämodynamischen

Veränderungen führen oder die renalen Transportwege hemmen und die systemische Metformin-

Exposition erhöhen können, sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen dürfen nicht mit Icandra behandelt werden. Dies schließt

Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-

Fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.8).

Monitoring der Leberenzyme

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschließlich Hepatitis) unter Vildagliptinberichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keineklinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der

Behandlung. Vor Beginn der Behandlung mit Icandra ist eine Bestimmung der Leberfunktionswertedurchzuführen, um die Ausgangswerte des Patienten zu ermitteln. Während der Behandlung mit

Icandra sind die Leberfunktionswerte im ersten Jahr alle drei Monate und danach in regelmäßigen

Abständen zu überprüfen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasespiegel entwickeln, sollte der

Befund ein zweites Mal überprüft werden, um das Ergebnis zu bestätigen. Bis zur Normalisierungder/des abnormen Werte(s) sollten die Leberenzyme dieser Patienten häufig kontrolliert werden. Beieinem Anstieg von AST oder ALT auf das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs oder darüberhinaus wird empfohlen, Icandra abzusetzen. Patienten, die Gelbsucht oder andere Symptomeentwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, müssen Icandra absetzen.

Nach Absetzen der Behandlung mit Icandra und Normalisierung der Leberfunktionswerte darf die

Behandlung mit Icandra nicht wieder begonnen werden.

In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie

Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl inklinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte

Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Des Weiteren wurden nach der

Markteinführung bullöse und exfoliative Hautläsionen berichtet. Daher wird eine Überwachung von

Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routineist, empfohlen.

Die Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko in Verbindung gebracht, eine akute

Pankreatitis zu entwickeln. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einerakuten Pankreatitis informiert werden.

Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; ist eine akute Pankreatitisbestätigt, sollte Vildagliptin nicht wieder eingenommen werden. Bei Patienten mit einer akuten

Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämien

Sulfonylharnstoffe sind als Ursache von Hypoglykämie bekannt. Patienten, die Vildagliptin in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sind möglicherweise einem Hypoglykämierisikoausgesetzt. Daher kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden,um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien für Icandra durchgeführt. Die folgenden Aussagen gebendie Informationen wieder, die zu den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind.

Vildagliptin

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen

Arzneimitteln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P (CYP) 450 ist und

CYP-450-Enzyme weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen

Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden, es hemmen oder induzieren, nichtwahrscheinlich.

Die Ergebnisse aus klinischen Studien, die mit den oralen Antidiabetika Pioglitazon, Metformin und

Glibenclamid in Kombination mit Vildagliptin durchgeführt wurden, zeigten keine klinisch relevantenpharmakokinetischen Wechselwirkungen in der Zielpopulation.

Arzneimittelinteraktionsstudien mit Digoxin (P-Glycoprotein-Substrat) und Warfarin (CYP2C9-

Substrat) an gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe mit Vildagliptin.

Mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan oder Simvastatin wurden Arzneimittelinteraktionsstudien angesunden Probanden durchgeführt. In diesen Studien beobachtete man keine klinisch relevantenpharmakokinetischen Wechselwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin. Dieswurde jedoch nicht in der Zielpopulation nachgewiesen.

Kombination mit ACE-Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen, kann das Risiko eines Angioödems erhöhtsein (siehe Abschnitt 4.8).

Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptindurch bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Thiaziden, Kortikosteroiden, Schilddrüsenarzneimittelnund Sympathomimetika, verringert werden.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrensunterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommenwerden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.

Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische

Aktivität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel vor allemzu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung von Icandra sofernnotwendig während der gleichzeitigen Anwendung mit einem dieser Arzneimittel sowie nach dessen

Absetzen an.

Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) können zu einer Senkung des

Blutzuckerspiegels führen. Die Dosierung des Antidiabetikums sollte, sofern notwendig, während der

Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die in gängige renale tubuläre Transportsystemeeingreifen, die an der renalen Elimination von Metformin beteiligt sind (z. B. organische kationische

Transporter-2 [OCT2]/Multidrug and Toxin Extrusion [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin,

Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin), könnte die systemische Exposition gegenüber Metforminerhöhen.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Icandra bei Schwangeren vor. Für

Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedochfetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Icandra sollte nicht während der

Schwangerschaft verwendet werden.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilchausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilchübergeht, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert.

Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit

Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Icandra nichtbei stillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Icandra auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt(siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt,sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Sicherheitsdaten wurden von insgesamt 6 197 Patienten erhalten, die in randomisierten,placebokontrollierten Studien Vildagliptin/Metformin erhalten hatten. Von diesen Patienten erhielten3 698 Patienten Vildagliptin/Metformin und 2 499 Patienten Placebo/Metformin.

Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Icandra durchgeführt. Allerdings wurde die

Bioäquivalenz von Icandra mit gleichzeitig gegebenem Vildagliptin und Metformin nachgewiesen(siehe Abschnitt 5.2).

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des

Arzneimittels war nicht erforderlich. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und

Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis festgestellt. Die Anwendung von

Vildagliptin ist mit dem Risiko der Entwicklung einer Pankreatitis verbunden. Nach der Einnahme von

Metformin wurde über eine Laktatazidose berichtet, insbesondere bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die in doppelblinden klinischen Studien von Patienten berichtet wurden, die

Vildagliptin als Monotherapie und Add-on-Therapien erhielten, sind im Folgenden nach

Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei der Bewertung wurden folgende

Häufigkeitsklassen zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen bei Patienten, die Vildagliptin und Metformin (als

Einzelkomponenten oder als fixe Dosiskombination) erhielten, oder in Kombinationmit anderen antidiabetischen Behandlungen, in klinischen Studien und nach

Markteinführung

Systemorganklasse - Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen der oberen Atemwege Häufig

Nasopharyngitis Häufig

Hypoglykämie Gelegentlich

Appetitverlust Gelegentlich

Abnahme der Vitamin-B12-Resorption und Laktatazidose Sehr selten*

Schwindel Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Tremor Häufig

Metallischer Geschmack Gelegentlich

Erbrechen Häufig

Diarrhö Häufig

Übelkeit Häufig

Refluxösophagitis Häufig

Flatulenz Häufig

Obstipation Häufig

Abdominelle Schmerzen einschließlich Oberbauch Häufig

Pankreatitis Gelegentlich

Hepatitis Gelegentlich

Hyperhidrose Häufig

Pruritus Häufig

Ausschlag Häufig

Dermatitis Häufig

Erythem Gelegentlich

Urtikaria Gelegentlich

Exfoliative und bullöse Hautläsionen, einschließlich bullösem Nicht bekannt†

Pemphigoid

Kutane Vaskulitis Nicht bekannt†

Arthralgie Häufig

Myalgie Gelegentlich

Asthenie Häufig

Fatigue Gelegentlich

Schüttelfrost Gelegentlich

Periphere Ödeme Gelegentlich

Untersuchungen

Anormale Leberfunktionstests Gelegentlich

* Nebenwirkungen bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhielten und die nichtbeobachtet wurden bei Patienten, die Vildagliptin+Metformin in einer Fixkombinationerhielten. Weitere Informationen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für

Metformin.† Basierend auf Spontanmeldungen nach Markteinführung.

Vildagliptin

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschließlich Hepatitis) unter Vildagliptinberichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keineklinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der

Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen das 3-Fache der Obergrenze des

Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungenoder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0,2 %,unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0,3 % und unter allen Vergleichswirkstoffen 0,2 %. Diese

Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nichtmit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödemen berichtet, ähnlich der Zahl in der

Kontrollgruppe. Über eine größere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptinmit ACE-Hemmern berichtet. Der Großteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwandmit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.

Eine Hypoglykämie trat gelegentlich auf, wenn Vildagliptin (0,4 %) als Monotherapie invergleichenden kontrollierten Monotherapiestudien mit einem aktiven Komparator oder Placebo(0,2 %) verwendet wurde. Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden Ereignisse einer

Hypoglykämie berichtet. Bei Verwendung als Add-on zu Metformin trat eine Hypoglykämie bei 1 %der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Wenn Pioglitazon hinzugefügt wurde, trat bei 0,6 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten undbei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoffhinzugefügt wurde, trat bei 1,2 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit

Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoff und Metforminhinzugefügt wurden, trat bei 5,1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit

Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Bei Patienten, die Vildagliptin in Kombinationmit Insulin erhielten, betrug die Inzidenz einer Hypoglykämie 14 % für Vildagliptin und 16 % für

Placebo.

Verminderte Vitamin-B12-Aufnahme

Eine verminderte Vitamin-B12-Aufnahme mit Abnahme des Serumgehaltes wurde sehr selten bei

Patienten beobachtet, die mit Metformin über eine lange Zeit behandelt wurden. Es wird empfohlen,diese Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient eine megaloblastische Anämie aufweist.

Vereinzelte Fälle von anormalen Leberfunktionstests oder Hepatitis wurden berichtet, die nach

Absetzen von Metformin reversibel waren.

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten am häufigsten zu Beginn der Therapie auf und klingen inden meisten Fällen spontan ab. Um sie zu vermeiden, wird empfohlen, Metformin in 2 Tagesdosenwährend oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Eine langsame Erhöhung der Dosis kann auch diegastrointestinale Verträglichkeit verbessern.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zu Überdosierungen mit Icandra vor.

Vildagliptin

Informationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.

Informationen über die wahrscheinlichen Symptome einer Überdosierung stammen aus einer

Verträglichkeitsstudie mit gesunden Probanden, die 10 Tage lang Vildagliptin mit ansteigender

Dosierung erhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen auf sowie in Einzelfällenleichte und vorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der

Lipasespiegel. Bei 600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der

Kreatinphosphokinase (CPK), der AST, des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Myoglobinspiegel.

Drei weitere Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit Parästhesien. Alle Symptome undabnormalen Laborwerte waren nach Absetzen der Studienmedikation reversibel.

Eine starke Überdosierung von Metformin (oder ein gleichzeitig bestehendes Laktatazidose-Risiko)kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen

Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss.

Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin ist die Hämodialyse. Im Gegensatz dazu kann

Vildagliptin durch Hämodialyse nicht entfernt werden, jedoch der durch Hydrolyse entstehende

Hauptmetabolit (LAY 151). Supportive Behandlungsmaßnahmen werden empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen mit oralen Antidiabetika, ATC-Code:

A10BD08

Icandra kombiniert zwei Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen, die bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes die Blutzuckerregulation verbessern: Vildagliptin, das zur Klasse der Inkretin-

Verstärker gehört, und Metforminhydrochlorid, das zur Klasse der Biguanide gehört.

Vildagliptin gehört zur Klasse der Substanzen, die die Inselzellfunktion verstärken, und ist einpotenter und selektiv wirkender Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor. Metformin wirkt im

Wesentlichen über die Hemmung der hepatischen Gluconeogenese.

Vildagliptin

Vildagliptin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), dem

Enzym, das für den Abbau der Inkretin-Hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) verantwortlich ist.

Die Gabe von Vildagliptin führt zu einer raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität,die sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Konzentrationen der

Inkretinhormone GLP-1 und GIP führt.

Durch Erhöhung der endogenen Konzentrationen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die

Sensitivität der Betazellen gegenüber Glucose und verbessert dadurch die glucoseabhängige

Insulinsekretion. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Behandlung mit täglich 50-100 mg

Vildagliptin besserten sich bei Testmahlzeiten signifikant die Marker der Beta-Zellfunktioneinschließlich HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), das Verhältnis Proinsulin zu Insulinsowie die Beta-Zell-Antwort. Bei Nichtdiabetikern (normoglykämischen Personen) stimuliert

Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es den Glucosespiegel.

Durch die Steigerung der endogenen GLP-1-Konzentrationen verstärkt Vildagliptin auch die

Sensitivität der Alphazellen gegenüber Glucose und führt so zu einer verbesserten bedarfsgerechten

Das durch erhöhte Inkretinhormone vermittelte stärkere Ansteigen des Insulin/Glucagon-Quotientenwährend der Hyperglykämie führt zu einer Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion, sowohlnüchtern als auch postprandial, und damit zu einer geringeren Glykämie.

Der für erhöhte GLP-1-Konzentrationen bekannte Effekt einer verzögerten Magenentleerung wird beider Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, es senkt sowohl den basalen als auchden postprandialen Blutzuckerspiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu

Hypoglykämie oder Gewichtszunahme.

Die Glucose-senkende Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:

- Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und

Glykogenolyse;

- Mäßiges Erhöhen der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung derperipheren Glucoseaufnahme und -verwertung;

- Hemmung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die

Glykogensynthase und erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen

Transportproteinen für Glucose (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegelgünstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten,mittel- oder langfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Metformin senkt die Serumspiegel des

Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In der prospektiven, randomisierten UKPDS-(UK Prospective Diabetes Study-)Studie wurde derlangfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-

Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse übergewichtiger Patienten, die nach Versageneiner Diät ausschließlich mit Metformin behandelt wurden, zeigte:

- eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesabhängigen Komplikationen inder Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1 000 Patientenjahre) gegenüber der Gruppe mit Diätallein (43,3 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber der kombinierten

Gruppen, behandelt mit Sulfonylharnstoff- und Insulin in Monotherapie(40,1 Ereignisse/1 000 Patientenjahre), p=0,0034;

- eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die diabetesbedingte Mortalität: Metformin:

7,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1 000 Patientenjahre,p=0,017;

- eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1 000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1 000 Patientenjahre(p=0,011) sowie gegenüber der kombinierten Gruppen, behandelt mit Sulfonylharnstoff und

Insulin in Monotherapie 18,9 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p=0,021);

- eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin11 Ereignisse/1 000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1 000 Patientenjahre (p=0,01).

Bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin-Monotherapie unzureichend eingestellt war, wurdedurch die zusätzliche Gabe von Vildagliptin nach 6 Monaten Therapie eine statistisch signifikante

Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber Placebo nachgewiesen (Differenz zwischen den Gruppenvon -0,7 % bis -1,1 % für 50 mg bzw. 100 mg Vildagliptin). Der Anteil der Patienten, die eine

Senkung des HbA1c-Wertes von ≥ 0,7 % im Vergleich zum Ausgangswert erzielten, war in beiden

Gruppen Vildagliptin plus Metformin (46 % bzw. 60 %) statistisch signifikant höher als in der Gruppe

Metformin plus Placebo (20 %).

In einer Studie über 24 Wochen wurde bei Patienten, die unzureichend mit Metformin eingestelltwaren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg), Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pioglitazon (30 mgeinmal täglich) verglichen. Die mittleren Reduktionen eines Ausgangs-HbA1c von 8,4 % betrugenunter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin -0,9 % und -1,0 % unter Pioglitazon zusätzlich zur

Metformingabe. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, wurde eine mittlere

Gewichtszunahme von +1,9 kg beobachtet, während Patienten, die Vildagliptin zusätzlich zu

Metformin erhielten, eine mittlere Gewichtszunahme von +0,3 kg aufwiesen.

In einer klinischen Studie mit zweijähriger Dauer wurde bei Patienten, die mit Metformin (mittlere

Tagesdosis: 1894 mg) behandelt wurden, Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Glimepirid (bis zu6 mg/Tag - durchschnittliche Dosis über 2 Jahre: 4,6 mg) verglichen. Nach einem Jahr betrugen diemittleren Reduktionen des HbA1c -0,4 % unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin und -0,5 % unter

Glimepirid zusätzlich zu Metformin, bei einem mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,3 %. Die

Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin -0,2 kg versus +1,6 kg unter Glimepirid. Die

Inzidenz von Hypoglykämien war in der Vildagliptin Gruppe signifikant niedriger (1,7 %) als in der

Glimepirid Gruppe (16,2 %). Am Studienendpunkt (2 Jahre) war in beiden Behandlungsgruppen der

HbA1c ähnlich dem Ausgangswert und die Unterschiede im Körpergewicht und Hypoglykämienblieben erhalten.

In einer Studie über 52 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid(durchschnittliche Tagesdosis 229,5 mg) an Patienten verglichen, die unzureichend auf Metformin(Metformin-Ausgangsdosis 1928 mg/Tag) eingestellt waren. Nach einem Jahr betrug die mittlere

Reduktion des HbA1c -0,81 % bei Gabe von Vildagliptin zusätzlich zu Metformin (mittlerer

Ausgangswert des HbA1c 8,4 %) und -0,85 % bei Gabe von Gliclazid zusätzlich zu Metformin(mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,5 %) wobei statistische Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde(95%-Konfidenzintervall -0,11 - 0,20). Die Veränderung des Körpergewichtes betrug unter

Vildagliptin +0,1 kg verglichen mit +1,4 kg unter Gliclazid.

In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptinund Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Derdurchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1,82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg

Vildagliptin/Metformin um -1,61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1,36 % unddurch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09 % gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patientenmit einem mittleren Ausgangswert von ≥ 10 % war höher.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit318 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimaltäglich) in Kombination mit Metformin (≥ 1500 mg täglich) und Glimepirid (≥ 4 mg täglich) zuuntersuchen. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid senkte den HbA1c signifikantim Vergleich zu Placebo. Die Placebo-adjustierte Reduktion des vor Behandlungsbeginn mittleren

HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % betrug im Durchschnitt -0,76 %.

In einer fünfjährigen multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neudiagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung einer frühen Kombinationstherapie mit

Vildagliptin und Metformin (N = 998) gegenüber einer standardmäßigen initialen Metformin-

Monotherapie mit anschließender Kombination mit Vildagliptin (sequenzielle Behandlungsgruppe)(N = 1 003) untersucht. Eine Kombinationsbehandlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus

Metformin führte zu einer statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die'Zeit bis zum bestätigten initialen Therapieversagen' (HbA1c-Wert ≥ 7 %) im Vergleich zur

Metformin-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige

Studiendauer (HR [95%-KI]: 0,51 [0,45-0,58]; p<0,001). Die Inzidenz des initialen Therapieversagens(HbA1c-Wert ≥ 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Gruppe der Kombinationstherapie und bei614 (62,1 %) Patienten in der Gruppe der sequenziellen Behandlung.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit449 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimaltäglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis von Basal-Insulin oder Mischinsulin (mittleretägliche Dosis von 41 Einheiten) zu untersuchen, mit gleichzeitiger Einnahme von Metformin(N=276) oder ohne gleichzeitige Einnahme von Metformin (N=173). Vildagliptin in Kombination mit

Insulin senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation betrug die

Placebo-adjustierte Reduktion des mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % im

Durchschnitt -0,72 %. In den Untergruppen, die mit Insulin mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von

Metformin behandelt wurden, betrug die Placebo-adjustierte mittlere Reduktion des HbA1c -0,63 %bzw. -0,84 %. Die Inzidenz von Hypoglykämie in der Gesamtpopulation betrug 8,4 % und 7,2 % inden Vildagliptin- bzw. Placebo-Gruppen. Patienten, die Vildagliptin erhielten, zeigten keine

Gewichtszunahme (+0,2 kg), während die Patienten, die Placebo erhielten, eine Gewichtsabnahmezeigten (-0,7 kg).

In einer anderen Studie über 24 Wochen mit Patienten mit weiter fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes,die nicht adäquat mit Insulin (kurz und länger wirksam, durchschnittliche Insulindosis von80 I.E./Tag) eingestellt waren, war die mittlere Reduktion des HbA1c bei zusätzlicher Gabe von

Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) zu Insulin signifikant höher als unter Placebo plus Insulin (0,5 %vs. 0,2 %). Die Inzidenz von Hypoglykämie war in der Vildagliptin-Gruppe niedriger als in der

Placebo-Gruppe (22,9 % vs. 29,6 %).

Eine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus37 klinischen Phase-III- und IV-Monotherapie- und Kombinationstherapie-Studien mit einer Dauervon bis zu mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Exposition von 50 Wochen für Vildagliptin und 49

Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht mit einemerhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewertetenschwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) einschließlich akutem

Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses war für Vildagliptinund die kombinierten Wirkstoff- und Placebo-Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach

Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 [95%-KI 0,61-1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9 599(0,86 %) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7 102 (1,20 %) mit Komparatorenbehandelten Patienten. Die Beurteilung jeder einzelnen MACE-Komponente zeigte kein erhöhtes

Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse definiert als Hospitalisierungwegen Herzinsuffizienz oder neues Auftreten von Herzinsuffizienz wurden in 41 (0,43 %) der mit

Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45 %) der mit Komparator behandelten Patienten miteiner M-H RR von 1,08 (95%-KI 0,68-1,70) berichtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vildagliptin in Kombination mit Metformin eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Icandra

Für drei Dosisstärken von Icandra (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1000 mg) wurde die

Bioäquivalenz im Vergleich zu den entsprechenden Dosierungen der freien Kombinationen aus

Vildagliptin- und Metforminhydrochlorid-Tabletten nachgewiesen.

Nahrung hat keinen Einfluss auf Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Vildagliptin aus

Icandra. Umfang und Geschwindigkeit der Resorption von Metformin aus Icandra 50 mg/1000 mgwurden bei der Anwendung mit Nahrungsmitteln verringert, was sich in einer Abnahme der Cmax um26 % und der AUC um 7 % und einer Verzögerung der Tmax (2,0 bis 4,0 h) zeigte.

Die folgenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffevon Icandra wider.

Vildagliptin

Nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht

Plasmaspitzenkonzentrationen nach 1,7 Stunden. Bei Gabe mit Nahrungsmitteln verlängert sich die

Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration geringfügig auf 2,5 Stunden, die

Gesamtexposition (AUC) ändert sich jedoch nicht. Die Gabe von Vildagliptin mit Nahrungsmittelnführte zu einem geringeren Cmax-Wert (19 %) im Vergleich zur Anwendung im nüchternen Zustand.

Die Größe der Veränderung ist jedoch klinisch nicht relevant, so dass Vildagliptin mit oder ohne

Nahrung gegeben werden kann. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 85 %.

Die Plasmaproteinbindung von Vildagliptin ist gering (9,3 %) und Vildagliptin verteilt sich zugleichen Teilen auf Plasma und rote Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von

Vildagliptin im Steady-State nach intravenöser Anwendung (Vss) beträgt 71 Liter, was auf eineextravaskuläre Verteilung hinweist.

Die Metabolisierung von 69 % einer Dosis ist beim Menschen der wichtigste Eliminationsweg für

Vildagliptin. Der Hauptmetabolit (LAY 151) ist pharmakologisch inaktiv. Er ist das Hydrolyseproduktdes Cyano-Restes und steht für 57 % der Dosis. Es folgt das Produkt der Amidhydrolyse (4 % der

Dosis). In-vitro-Daten humaner Nieren-Mikrosomen weisen darauf hin, dass die Niere eines der

Hauptorgane ist, das Vildagliptin zu seinem inaktiven Hauptmetaboliten, LAY 151, hydrolysiert. Wieeine In-vivo-Studie mit DPP-4-defizienten Ratten zeigte, trägt DPP-4 teilweise zur Hydrolyse von

Vildagliptin bei. Vildagliptin wird nicht von CYP-450-Enzymen in einem quantifizierbaren Ausmaßverstoffwechselt. Daher geht man davon aus, dass die metabolische Clearance von Vildagliptin nichtdurch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst wird, die CYP-450 hemmen oder induzieren. In-vitro-Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-Enzyme nicht hemmt/induziert. Deshalb hat

Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener

Arzneimittel, die über CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oder

CYP 3A4/5 verstoffwechselt werden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Vildagliptin wurden etwa 85 % der Dosis im Urin ausgeschiedenund 15 % der Dosis fanden sich in den Fäzes wieder. Nach oraler Anwendung wurden 23 % der Dosisunverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtplasma-Clearance und die renale Clearancevon Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13 l/h. Diemittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt nach intravenöser Anwendung etwa 2 Stunden, nach oraler

Anwendung etwa 3 Stunden.

Im Bereich therapeutischer Dosierungen stiegen die Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.

Geschlecht: Zwischen männlichen und weiblichen gesunden Probanden wurden über einen weiten

Bereich von Alter und Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Vildagliptin beobachtet. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 istgeschlechtsunabhängig.

Alter: Bei gesunden älteren Probanden (≥ 70 Jahre) war im Vergleich zu gesunden jungen Probanden(18-40 Jahre) die Vildagliptin-Gesamtexposition (100 mg täglich) um 32 % und die

Plasmaspitzenkonzentration um 18 % erhöht. Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinischrelevant angesehen. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist altersunabhängig.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren

Funktionsstörung der Leber (Child-Pugh A-C) traten nach Anwendung von Vildagliptin keine klinischsignifikanten Veränderungen (maximal ~30 %) auf.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion war bei

Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren Funktionsstörung der Niere diesystemische Vildagliptin-Exposition erhöht (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) und die totale Körper-

Clearance war reduziert.

Ethnische Gruppe: Die begrenzten Daten weisen darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinengroßen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.

Nach oraler Anwendung von Metformin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach etwa2,5 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metformin-Tablette ist bei gesunden

Probanden etwa 50-60 %. Nach oraler Anwendung beträgt der nicht resorbierte, in den Fäzesausgeschiedene Anteil 20-30 %.

Die Resorption von Metformin ist nach oraler Anwendung unvollständig und zeigt

Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linearist. Unter den üblichen Metformin-Dosen und Behandlungsschemata werden Steady-State-

Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 h erreicht und betragen im Allgemeinen unter 1 µg/ml. Inkontrollierten klinischen Studien lagen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel (Cmax) auch untermaximalen Dosen nicht über 4 µg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert.

Nach Gabe einer Dosis von 850 mg war die maximale Plasmakonzentration um 40 % niedriger, die

AUC um 25 % reduziert und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um35 Minuten verlängert. Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist unbekannt.

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in Erythrozyten über. Dasmittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63-276 Liter.

Metformin wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine

Abbauprodukte identifiziert.

Metformin wird über die Niere ausgeschieden. Die renale Clearance von Metformin beträgt> 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin über eine glomeruläre Filtration und tubuläre

Sekretion eliminiert wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die scheinbar terminale

Eliminationshalbwertzeit etwa 6,5 h. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearanceproportional zur Kreatinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit entsprechend verlängertist, was zu einem erhöhten Metformin-Plasmaspiegel führt.

Mit der Wirkstoffkombination in Icandra wurden tierexperimentelle Studien mit einer Dauer von biszu 13 Wochen durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten im Zusammenhang mit der

Kombination festgestellt. Die folgenden Angaben sind Studienergebnisse bei individueller

Anwendung von Vildagliptin oder Metformin.

Vildagliptin

Bei Hunden wurde eine verzögerte Reizleitungsstörung des Herzens beobachtet. Die No-Effect-Dosiswar 15 mg/kg (das 7-Fache der Exposition des Menschen, basierend auf Cmax).

In der Lunge von Ratten und Mäusen wurde Akkumulation vakuolisierter alveolärer Makrophagenbeobachtet. Die No-Effect-Dosis bei Ratten war 25 mg/kg (das 5-Fache der Exposition des Menschen,basierend auf der AUC) und bei Mäusen 750 mg/kg (das 142-Fache der Exposition des Menschen).

Gastrointestinale Symptome, vor allem weiche Stühle, schleimige Stühle, Durchfall und bei höheren

Dosen Blut im Stuhl wurden bei Hunden beobachtet. Eine No-Effect-Dosis konnte nicht bestimmtwerden.

In konventionellen In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität war Vildagliptin nicht mutagen.

Eine Studie mit Ratten zu Fertilität und früher Embryonalentwicklung ergab keine Hinweise auf eine

Beeinträchtigung der Fertilität, der Reproduktionsleistung oder der frühen Embryonalentwicklungdurch Vildagliptin. Die embryo-fetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen untersucht.

Verkrümmte Rippen traten bei Ratten mit erhöhter Inzidenz in Verbindung mit vermindertenmütterlichen Körpergewicht-Parametern auf; die No-Effect-Dosis war 75 mg/kg (das 10-Fache der

Exposition des Menschen). Bei Kaninchen wurden ein verringertes Gewicht der Feten und

Skelettveränderungen, die auf eine verzögerte Entwicklung hinwiesen, nur bei schwerer maternaler

Toxizität beobachtet; die No-Effect-Dosis war 50 mg/kg (das 9-Fache der Exposition des Menschen).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt. Befunde wurden nurim Zusammenhang mit maternal toxischen Dosen ≥ 150 mg/kg beobachtet, wie eine vorübergehende

Abnahme des Körpergewichts und geringere motorische Aktivität der F1-Generation.

An Ratten wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie mit oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg(etwa das 200-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Eswurde kein Anstieg der Tumorinzidenz beobachtet, der auf Vildagliptin zurückzuführen war. Eineweitere zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von bis zu1000 mg/kg erhielten. Adenokarzinome der Mamma und Hämangiosarkome wurden mit erhöhter

Inzidenz beobachtet; die No-Effect-Dosis war 500 mg/kg (das 59-Fache der Exposition des Menschen)bzw. 100 mg/kg (das 16-Fache der Exposition des Menschen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei

Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Menschen gewertet, da

Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in einer Speziesauftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition beobachtet wurden.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag

Hautläsionen beobachtet, die einheitlich an den Extremitäten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohrenund Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (etwa entsprechend der Exposition des Menschen nach der 100-mg-

Dosis gemäß AUC) wurden nur Blasen beobachtet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Behandlungzurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Hautabschuppungen,

Hautabschälungen, Schorfbildung und wunde Schwänze mit entsprechenden histopathologischen

Veränderungen wurden bei Dosen ≥ 20 mg/kg/Tag (etwa das 3-Fache der Exposition des Menschennach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) festgestellt. Nekrotische Läsionen am Schwanz zeigten sich bei≥ 80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei Affen, die 160 mg/kg/Tagerhalten hatten, während einer4-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel.

Basierend auf den konventionellen Studien mit Metformin zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Macrogol 4000

Talkum

Nicht zutreffend.

PA/Alu/PVC/Alu 2 Jahre

PCTFE/PVC/Alu 18 Monate

PVC/PE/PVDC/Alu 18 Monate

Nicht über 30ºC lagern.

In der Originalverpackung (Blisterpackung) aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium-(PA/Alu/PVC/Alu)-Blisterpackungen

Erhältlich in Packungen mit 10, 30, 60, 120, 180 oder 360 Filmtabletten und in Bündelpackungen mit120 (2 Packungen mit 60), 180 (3 Packungen mit 60) oder 360 (6 Packungen mit 60) Filmtabletten.

Polychlortrifluorethylen (PCTFE/PVC/Alu)-Blisterpackungen

Erhältlich in Packungen mit 10, 30, 60, 120, 180 oder 360 Filmtabletten und in Bündelpackungen mit120 (2 Packungen mit 60), 180 (3 Packungen mit 60) oder 360 (6 Packungen mit 60) Filmtabletten.

Polyvinylchlorid/Polyethylen/Polyvinylidenchlorid/Aluminium (PVC/PE/PVDC/Alu)-

Blisterpackungen

Erhältlich in Packungen mit 10, 30, 60, 120, 180 oder 360 Filmtabletten und in Bündelpackungen mit120 (2 Packungen mit 60), 180 (3 Packungen mit 60) oder 360 (6 Packungen mit 60) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen und Tablettenstärken in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Icandra 50 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/08/484/001-006

EU/1/08/484/013-015

EU/1/08/484/019-024

EU/1/08/484/031-033

EU/1/08/484/037-045

Icandra 50 mg/1000 mg Filmtabletten

EU/1/08/484/007-012

EU/1/08/484/016-018

EU/1/08/484/025-030

EU/1/08/484/034-036

EU/1/08/484/046-054

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Dezember 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31. Juli 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.