IBRANCE 75mg tablets merkblatt medikamente

IBRANCE 75 mg Filmtabletten

IBRANCE 100 mg Filmtabletten

IBRANCE 125 mg Filmtabletten

IBRANCE 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Palbociclib.

IBRANCE 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Palbociclib.

IBRANCE 125 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 125 mg Palbociclib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

IBRANCE 75 mg Filmtabletten

Runde, hellviolette Filmtabletten mit 10,3 mm Durchmesser mit der Prägung 'Pfizer“ auf einer Seiteund 'PBC 75“ auf der anderen Seite.

IBRANCE 100 mg Filmtabletten

Ovale, grüne Filmtabletten mit einer Größe von 15,0 x 8,0 mm mit der Prägung 'Pfizer“ auf einer

Seite und 'PBC 100“ auf der anderen Seite.

IBRANCE 125 mg Filmtabletten

Ovale, hellviolette Filmtabletten mit einer Größe von 16,2 x 8,6 mm mit der Prägung 'Pfizer“ aufeiner Seite und 'PBC 125“ auf der anderen Seite.

IBRANCE ist angezeigt zur Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen

Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

- in Kombination mit einem Aromatasehemmer

- in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten (siehe

Abschnitt 5.1)

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten(LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Die Behandlung mit IBRANCE sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 125 mg Palbociclib für 21 aufeinander folgende Tage,gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung (3/1 Schema). Dies ergibt einen vollständigen

Behandlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie mit IBRANCE sollte so lange fortgeführt werden, wieein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib sollte der Aromatasehemmer gemäß dem

Dosierungsplan in der Fachinformation verabreicht werden. Die Behandlung von prä- oderperimenopausalen Frauen mit der Kombination von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollteimmer mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Palbociclib beträgt die empfohlene Fulvestrant-Dosis 500 mg beiintramuskulärer Anwendung an den Tagen 1, 15, 29 und anschließend einmal monatlich. Siehe hierzudie Fachinformation von Fulvestrant. Vor dem Beginn einer Kombinationstherapie aus Palbociclibplus Fulvestrant und während der Dauer der Behandlung sollten prä-/ perimenopausale Frauen in

Übereinstimmung mit der lokalen klinischen Praxis mit LHRH-Agonisten behandelt werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.

Falls der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an dem betreffenden Tag keinezusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeiteingenommen werden.

Es wird eine Dosisanpassung von IBRANCE basierend auf der individuellen Sicherheit und

Verträglichkeit empfohlen.

Einige Nebenwirkungen erfordern möglicherweise vorübergehende

Dosisunterbrechungen/ Dosisverzögerungen und/ oder Dosisreduzierungen oder den dauerhaften

Abbruch der Behandlung nach den Reduktionsplänen der Tabellen 1, 2 und 3 (siehe auch Abschnitte4.4 und 4.8).

Tabelle 1. Für IBRANCE empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Dosisstufe Dosis

Empfohlene Dosis 125 mg/Tag

Erste Dosisreduzierung 100 mg/Tag

Zweite Dosisreduzierung 75 mg/Tag*

*Bei einer erforderlichen Dosisreduzierung auf unter 75 mg/Tag ist die Behandlung abzubrechen.

Vor Beginn der IBRANCE-Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 15. Tag der ersten2 Behandlungszyklen und sofern klinisch indiziert, sollte eine Kontrolle des großen Blutbildeserfolgen.

Bei Patienten mit Neutropenie maximal des Grads 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollten fürnachfolgende Zyklen alle 3 Monate Kontrollen des großen Blutbilds erfolgen, jeweils zu Beginn jedes

Zyklus und sofern klinisch indiziert.

Für die Behandlung mit IBRANCE werden Gesamt-Neutrophilenzahlen (Absolute Neutrophil Counts,

ANC) von ≥ 1.000/mm3 und Thrombozytenzahlen von ≥ 50.000/mm3 empfohlen.

Tabelle 2. IBRANCE-Dosisanpassung und Dosismanagement - hämatologische Toxizität

CTCAE-Grad Dosisanpassungen

Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3a 1. Tag des Zyklus:

IBRANCE-Behandlung unterbrechen bis zum Wiedererreichen von

Grad ≤ 2 und großes Blutbild innerhalb 1 Woche wiederholen. Bei

Wiedererreichen von Grad ≤ 2 den nächsten Zyklus bei gleicher

Dosierung beginnen.

15. Tag der ersten 2 Zyklen:

Bei Grad 3 an Tag 15, IBRANCE-Behandlung mit der aktuellen

Dosierung bis Zyklusende fortsetzen und am 22. Tag erneute

Kontrolle des großen Blutbildes.

Bei Grad 4 an Tag 22 siehe Leitlinien zur Dosisanpassung bei Grad 4unten.

Bei verzögerter Erholung (> 1 Woche) von Grad-3-Neutropenie oderrezidivierender Grad-3-Neutropenie Dosisreduzierung an Tag 1nachfolgender Behandlungszyklen erwägen.

Grad-3-ANCb Jederzeit:(< 1.000 bis IBRANCE-Behandlung bis Erreichen von Grad ≤ 2 unterbrechen.500/mm3) + Fieber Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung.≥ 38,5 ºC und/ oder

Grad 4a Jederzeit:

IBRANCE-Behandlung bis Erreichen von Grad ≤ 2 unterbrechen.

Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren Dosierung.

Gradabstufung nach CTCAE 4.0.

ANC = Absolute Neutrophil Counts (Gesamt-Neutrophilenzahlen); CTCAE = Common Terminology

Criteria for Adverse Events; LLN = Lower Limit of Normal (unterer Grenzwert)a Die Tabelle gilt für alle hämatologischen Nebenwirkungen außer Lymphopenie (sofern nicht mitklinischen Ereignissen wie z. B. opportunistischen Infektionen assoziiert).b ANC: Grad 1: ANC < LLN-1.500/mm3; Grad 2: ANC 1000-< 1.500/mm3; Grad 3: ANC500-< 1.000/mm3; Grad 4: ANC < 500/mm3.

Tabelle 3. IBRANCE-Dosisanpassung und Dosismanagement - nicht-hämatologische Toxizität

CTCAE-Grad Dosisanpassungen

Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Nicht-hämatologische Toxizität vom Unterbrechen bis Rückgang der Symptome auf:

Grad ≥ 3 (bei Fortbestehen trotz - Grad ≤ 1medizinischer Behandlung) - Grad ≤ 2 (sofern nicht als Sicherheitsrisikofür den Patienten eingeschätzt)

Wiederaufnahme mit der nächstniedrigeren

Gradabstufung nach CTCAE 4.0.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events

Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis sollte IBRANCEendgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist keine Anpassung der IBRANCE-Dosiserforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) istkeine Dosisanpassung von IBRANCE erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 75 mg IBRANCE(3/1 Schema, siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl]≥ 15 ml/min) ist keine Dosisanpassung von IBRANCE erforderlich. Bei Hämodialyse-Patienten liegenkeine ausreichenden Daten für eine Empfehlung von Dosisanpassungen vor (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung von IBRANCE zur Behandlung von Brustkrebs in derpädiatrischen Population. Die Wirksamkeit von IBRANCE bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben.

IBRANCE ist zur oralen Anwendung vorgesehen. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrungeingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Palbociclib sollte nicht zusammen mit Grapefruit oder

Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

IBRANCE-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden (also vor dem Schlucken nicht kauen,zerdrücken oder zerteilen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfennicht eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Anwendung von Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Prä- und perimenopausale Frauen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Aromatasehemmern ist eine ovarielle Ablation oder Suppressionmit einem LHRH-Agonisten zwangsläufig, wenn prä-/ perimenopausale Frauen mit IBRANCE in

Kombination mit einem Aromatasehemmer behandelt werden. Die Kombination von Palbociclib mit

Fulvestrant bei prä- oder perimenopausalen Frauen wurde nur in Kombination mit einem LHRH-

Agonisten untersucht.

Kritische viszerale Erkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib wurde bei Patienten mit kritischer viszeraler

Erkrankung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Hämatologische Störungen

Eine Dosisunterbrechung, Dosisreduzierung oder Dosisverzögerung wird zu Beginn der

Behandlungszyklen bei Patienten empfohlen, die eine Neutropenie des Grads 3 oder 4 entwickeln. Essollte eine angemessene Überwachung durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/ oder Pneumonitis können bei Patienten, die mit

IBRANCE behandelt werden, auftreten, wenn eine Einnahme in Kombination mit einer endokrinen

Therapie erfolgt.

In klinischen Studien (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) entwickelten 1,4 % der mit

IBRANCE behandelten Patienten eine ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads. 0,1 % hatten eine ILD/

Pneumonitis des Grads 3. ILD/ Pneumonitis des Grads 4 oder tödliche Fälle wurden nicht berichtet.

Weitere Fälle von ILD/ Pneumonitis wurden nach dem Inverkehrbringen beobachtet, darunter auch

Todesfälle (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Lungensymptome überwacht werden, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweisenkönnten (z. B. Hypoxie, Husten, Dyspnoe). Bei Patienten mit neuen oder sich verstärkenden

Atemwegssymptomen und Verdacht auf die Entwicklung einer ILD/ Pneumonitis sollte die

Behandlung mit IBRANCE sofort unterbrochen und der Patient untersucht werden. Bei Patienten mitschwerer ILD oder Pneumonitis sollte IBRANCE endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der myelosuppressiven Eigenschaften von IBRANCE können Patienten für Infektionenprädisponiert sein.

In randomisierten klinischen Studien traten Infektionen häufiger bei Patienten auf, die mit IBRANCEbehandelt wurden, als Patienten, die in dem jeweiligen Vergleichsarm behandelt wurden. Infektionendes Grads 3 und 4 traten bei 5,6 % bzw. 0,9 % der Patienten auf, die in einer beliebigen Kombinationmit IBRANCE behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfallsmedizinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten vom behandelnden Arzt angehalten werden, Fieberepisoden unverzüglich zumelden.

Bei Patienten, die mit IBRANCE behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Ereignisseberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen

Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion sollte IBRANCE mit Vorsichtverabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion sollte IBRANCE mit Vorsichtverabreicht werden, unter sorgfältiger Überwachung auf Toxizitätsanzeichen (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

Starke CYP3A4-Inhibitoren können zu erhöhter Toxizität führen (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung mit Palbociclib ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-

Inhibitoren zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägungmöglicher Vorteile und Risiken erfolgen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich sein, istdie IBRANCE-Dosis auf einmal täglich 75 mg herabzusetzen. Nach dem Absetzen des starken

Inhibitors sollte die IBRANCE-Dosis (nach 3-5 Halbwertszeiten des Inhibitors) auf die vor der

Behandlung mit dem starken CYP3A-Inhibitor verwendete Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer verminderten Palbociclib-

Exposition führen und folglich ein Risiko für eine fehlende Wirksamkeit darstellen. Daher sollte diegleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden. Für diegleichzeitige Anwendung von Palbociclib mit mäßig starken CYP3A-Induktoren sind keine

Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner

Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden,während der IBRANCE-Einnahme eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.6).

Palbociclib wird vorwiegend durch die Enzyme CYP3A und Sulfotransferase (SULT) SULT2A1metabolisiert. In vivo ist Palbociclib ein schwacher, zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Palbociclib

Wirkung von CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol mit einer 125-mg-Einzeldosis

Palbociclib erhöhte die Palbociclib-Gesamtexposition (AUCinf) und die Maximalkonzentration (Cmax)um etwa 87 % bzw. 34 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis

Palbociclib.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/ Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir,

Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol sowie der Verzehr von Grapefruitoder Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für schwache und mäßig starke CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Wirkung von CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampin mit einer 125-mg-Einzeldosis

Palbociclib verringerte die Palbociclib-AUCinf und die Cmax um 85 % bzw. 70 % im Vergleich zuralleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Palbociclib.

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Carbamazepin, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer 400-mg-Dosen des mäßigen CYP3A-Induktors Modafinil miteiner 125-mg-Einzeldosis IBRANCE verringerte die Palbociclib-AUCinf und die Cmax um 32 % bzw.11 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis IBRANCE. Für mäßig starke

CYP3A-Induktoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung säurereduzierender Arzneimittel

Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol miteiner einzelnen 125-mg-Tablette IBRANCE verglichen mit einer allein angewendeten 125-mg-

Tablette IBRANCE keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von

Palbociclib.

Aufgrund der im Vergleich zu PPIs geringen Auswirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen

Antacida auf den pH-Wert im Magen ist keine klinisch relevante Wirkung von H2-Rezeptor-

Antagonisten und lokalen Antacida auf die Palbociclib-Exposition zu erwarten.

Wirkungen von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Palbociclib ist nach einer täglichen Dosierung von 125 mg im Steady State ein schwacher,zeitabhängiger CYP3A-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Palbociclib-Dosen mit

Midazolam erhöhte die AUCinf und Cmax von Midazolam um 61 % bzw. 37 % im Vergleich zuralleinigen Anwendung von Midazolam.

Die Dosis sensitiver CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index (z. B. Alfentanil,

Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und

Tacrolimus) muss unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung von IBRANCE reduziert werden,da IBRANCE deren Exposition verstärken kann.

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Letrozol

Die Daten aus der Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen einer klinischen Studie mit

Brustkrebspatientinnen zeigten keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und

Letrozol bei gleichzeitigerer Anwendung beider Arzneimittel.

Wirkung von Tamoxifen auf die Palbociclib-Exposition

Die Daten aus einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gesunden männlichen Probandenergaben für die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis Palbociclib mit mehreren Dosen

Tamoxifen und die Anwendung von Palbociclib allein vergleichbare Palbociclib-Expositionen.

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Fulvestrant

Die Daten einer klinischen Studie mit Brustkrebspatientinnen zeigten keine klinisch relevanten

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Fulvestrant bei gleichzeitiger Anwendungbeider Arzneimittel.

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und oralen Kontrazeptiva

Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von

Palbociclib und oralen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

In-vitro-Studien mit Transportproteinen

Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib wahrscheinlich den intestinalen, durch P-Glykoprotein(P-gp) und das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) vermittelten Transport hemmen. Daherkann die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z. B.

Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP (z. B. Pravastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin,

Sulfasalazin) sind, möglicherweise deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken.

Basierend auf In-vitro-Daten wird Palbociclib möglicherweise die Aufnahme des Transporters fürorganische Kationen OCT1 hemmen und dadurch die Exposition der Wirkstoffsubstrate dieses

Transporters erhöhen (z. B. Metformin).

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palbociclib und Statinen

Die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder

BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration im

Plasma erhöhen. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Palbociclib mit Simvastatin oder

Atorvastatin wurden Fälle von Rhabdomyolyse, einschließlich Todesfälle, berichtet.

Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel einnehmen, oder deren männliche Partnersollten während und mindestens 3 Wochen (Frauen) bzw. 14 Wochen (Männer) nach Abschluss der

Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (z. B. doppelte Barrieremethoden, siehe

Abschnitt 4.5).

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Palbociclib bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von IBRANCE während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es liegen keine Studien bei Menschen oder Tieren zu den Auswirkungen von Palbociclib auf die

Milchproduktion, das Vorhandensein in der Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf das gestillte

Kind vor. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in die Muttermilch übergeht. Mit Palbociclib behandelte

Frauen sollten nicht stillen.

In nichtklinischen Reproduktionsstudien wurden keine Auswirkungen auf die Zyklusdauer (weibliche

Ratten) oder auf Paarungsleistung und Fertilität bei (männlichen oder weiblichen) Ratten festgestellt.

Beim Menschen liegen jedoch keine klinischen Daten über die Auswirkungen auf die Fertilität vor.

Basierend auf Erkenntnissen über die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der

Hodenkanälchen, epididymale Hypospermie, verringerte Spermienbeweglichkeit und -dichte sowieverminderte Prostatasekretion) aus nichtklinischen Sicherheitsstudien kann die männliche Fertilitätdurch die Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollten

Männer vor Beginn einer IBRANCE-Behandlung eine Spermakonservierung in Betracht ziehen.

IBRANCE hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. IBRANCE kann jedoch zu Fatigue führen, und Patienten sollten daher beim Autofahrenoder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Das Gesamtsicherheitsprofil von IBRANCE basiert auf gepoolten Daten von 872 Patienten, die

Palbociclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie (n = 527 in Kombination mit Letrozol undn = 345 in Kombination mit Fulvestrant) in randomisierten klinischen Studien zu HR-positivem,

HER2-negativem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs erhielten.

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patienten berichtetwurden, die Palbociclib in randomisierten klinischen Studien erhielten, waren Neutropenie,

Infektionen, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhö, Alopezie und

Thrombozytopenie. Die häufigsten (≥ 2 %) Nebenwirkungen von Palbociclib mit einem Schweregrad≥ 3 waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST),

Fatigue und erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT).

Dosisverringerungen oder Dosisanpassungen aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der

Kombination bei 38,4 % der Patienten erforderlich, die IBRANCE in randomisierten klinischen

Studien erhielten.

Endgültige Behandlungsabbrüche aufgrund Nebenwirkungen waren unabhängig von der Kombinationbei 5,2 % der Patienten notwendig, die IBRANCE in randomisierten klinischen Studien erhielten.

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 randomisierten Studien. Diemediane Behandlungsdauer mit Palbociclib innerhalb des gepoolten Datensatzes zum Zeitpunkt derendgültigen Analyse desOS betrug 14,8 Monate.

Tabelle 5 zeigt Laborwertveränderungen aus dem gepoolten Datensatz von 3 randomisierten Studien.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse aufgelistet.

Die Häufigkeitsgruppierungen sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4. Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten

Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung

Systemorganklasse Alle Grad 3 Grad 4

Häufigkeit Schwere- n (%) n (%)

Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred grade

Term) n (%)

Sehr häufig

Infektionenb 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9)

Sehr häufig

Neutropeniec 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1)

Leukopenied 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8)

Anämiee 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2)

Thrombozytopenief 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5)

Häufig

Febrile Neutropenie 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2)

Sehr häufig

Verminderter Appetit 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0)

Häufig

Dysgeusie 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Häufig

Verschwommenes Sehen 48 (5,5) 1 (0,1) 0 (0,0)

Verstärkte Tränensekretion 59 (6,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

Trockenes Auge 36 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Häufig

Venöse Thromboembolie,j 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Häufig

Epistaxis 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

ILD/ Pneumonitisi 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0)

Tabelle 4. Nebenwirkungen basierend auf gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten

Studien (n = 872) und Erfahrungen nach der Markteinführung

Systemorganklasse Alle Grad 3 Grad 4

Häufigkeit Schwere- n (%) n (%)

Bevorzugte Bezeichnunga (PT, Preferred grade

Term) n (%)

Gastrointestinale Erkrankungen

Sehr häufig

Stomatitisg 264 (30,3) 8 (0,9) 0 (0,0)

Übelkeit 314 (36,0) 5 (0,6) 0 (0,0)

Diarrhö 238 (27,3) 9 (1,0) 0 (0,0)

Erbrechen 165 (18,9) 6 (0,7) 0 (0,0)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Ausschlagh 158 (18,1) 7 (0.8) 0 (0,0)

Alopezie 234 (26,8) n. z. n. z.

Trockene Haut 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0)

Häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie- 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

Syndrom

Gelegentlich

Kutaner Lupus erythematodes 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Erythema multiforme 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatigue 362 (41,5) 23 (2,6) 2 (0,2)

Asthenie 118 (13,5) 14 (1,6) 1 (0,1)

Pyrexie 115 (13,2) 1 (0,1) 0 (0,0)

Untersuchungen

Sehr häufig

ALT erhöht 92 (10,6) 18 (2,1) 1 (0,1)

AST erhöht 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0)

Häufig

Kreatinin im Blut erhöht 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2)

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ILD = interstitielle Lungenerkrankung;n = Anzahl der Patienten, n. z. = nicht zutreffenda PTs aus MedDRA 17.1.b Infektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungensind.c Neutropenie umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert.d Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.e Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert.f Thrombozytopenie umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.g Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphthosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration,

Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx,

Stomatitis.

h Ausschlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlagerythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag.

i ILD/ Pneumonitis umfasst alle berichteten PTs der standardisierten MedDRA-Abfrage für interstitielle

Lungenerkrankung (Standardised MedDRA Query Interstitial Lung Disease, narrow).

j Venöse Thromboembolie umfasst die folgenden PTs: Lungenembolie, Embolie, tiefe Venenthrombose,periphere Embolie, Thrombose.

Tabelle 5. Laborwertveränderungen aus gepoolten Datensätzen aus 3 randomisierten Studien(n = 872)

IBRANCE plus Letrozol oder Vergleichsarme*

Fulvestrant

Laborwert- Alle Grad 3 Grad 4 Alle Grad 3 Grad 4veränderungen Schwere- % % Schwere- % %grade grade% %

WBK vermindert 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2

Neutrophilen vermindert 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6

Kreatinin im Blut erhöht 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0

Anämie 80,1 5,6 n. z. 42,1 2,3 n. z.

Thrombozyten vermindert 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0,0

AST erhöht 55,5 3,9 0,0 43,3 2,1 0,0

ALT erhöht 46,1 2,5 0,1 33,2 0,4 0,0

WBK = weiße Blutkörperchen; AST = Aspartat-Aminotransferase; ALT = Alanin-Aminotransferase; n = Anzahlder Patienten, n. z. = nicht zutreffend

Hinweis: Schweregrade der Laborwerte gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for

Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.

* Letrozol oder Fulvestrant

Insgesamt wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 716 (82,1 %) der Patienten berichtet,die IBRANCE unabhängig von der Kombination erhielten. Neutropenie des Grads 3 wurde bei 500(57,3 %) der Patienten berichtet und Neutropenie des Grads 4 bei 97 (11,1 %) Patienten (siehe

Tabelle 4).

Über 3 randomisierte klinische Studien betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von

Neutropenie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (12-700 Tage) und die mediane Dauer einer

Neutropenie des Schweregrads ≥ 3 betrug 7 Tage.

Febrile Neutropenie wurde bei 0,9 % der Patienten berichtet, die IBRANCE in Kombination mit

Fulvestrant erhielten, und bei 1,7 % der Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozolerhielten.

Febrile Neutropenie wurde bei ca. 2 % der Patienten berichtet, die IBRANCE im Rahmen desgesamten klinischen Programms erhielten.

Palbociclib in Kombination mit einer Chemotherapie wurde bei 79 pädiatrischen mit soliden Tumoreneinschließlich rezidiviertem/refraktärem (r/r) Ewing-Sarkom (EWS) in der Studie A5481092untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil von Palbociclib in dieser pädiatrischen

Population stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil in der erwachsenen Population überein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung von Palbociclib können sowohl gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B.

Übelkeit, Erbrechen) als auch hämatologische Nebenwirkungen (z. B. Neutropenie) auftreten. Indiesen Fällen sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EF01

Palbociclib ist ein hochselektiver, reversibler Inhibitor von Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) 4 und 6.

Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die zu Zellproliferation führen.

Durch die Hemmung von CDK4/6 verringerte Palbociclib die Zellproliferation durch Blockieren der

Zellprogression von der Zellzyklusphase G1 zu S. Tests mit Palbociclib an verschiedenen molekularprofilierten Brustkrebszelllinien belegten die hohe Aktivität gegen luminale Mammakarzinome,insbesondere ER-positiven Brustkrebs. Getestete Zelllinien zeigten, dass der Verlust von

Retinoblastomen (Rb) mit dem Verlust an Aktivität von Palbociclib assoziiert war. In einer

Folgestudie mit frischen Tumorproben konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen einer

RB1-Expression und einer Tumorantwort beobachtet werden. In gleicher Weise wurde kein

Zusammenhang bei der Prüfung einer Antwort auf Palbociclib in In-vivo-Modellen mit

Patienten-abgeleiteten Xenotransplantaten (PDX-Modelle) beobachtet. Verfügbare klinische Datensind im Abschnitt 'Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“ aufgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Der Effekt von Palbociclib auf das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) wurde bei 77 Patientinnenmit fortgeschrittenem Brustkrebs mithilfe eines zeitangepassten EKGs zur Beurteilung der

Veränderung gegenüber der Baseline und entsprechender PK-Daten bewertet. Palbociclib führte beider empfohlenen Dosis von 125 mg pro Tag (3/1-Schema) zu keiner Verlängerung des QTc in klinischrelevantem Ausmaß.

Randomisierte Phase-3-Studie PALOMA-2: IBRANCE in Kombination mit Letrozol

Die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebowurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen

Parallelgruppenstudie bei Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem

Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet ist,oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, die zuvor keine systemische Behandlung für ihrefortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten.

Insgesamt 666 postmenopausale Frauen wurden im Verhältnis 2:1 auf den Palbociclib-Letrozol-Armoder Placebo-Letrozol-Arm randomisiert und nach Krankheitsort (viszeral gegenüber nicht-viszeral),krankheitsfreiem Intervall seit Beendigung der (neo-)adjuvanten Behandlung bis zum Rezidiv (de-novo-metastatisch gegenüber  12 Monate gegenüber > 12 Monate) und nach der Art dervorausgehenden (neo-)adjuvanten Antikrebstherapien (vorausgehende Hormontherapie versus keinevorausgehende Hormontherapie) stratifiziert. Patienten mit fortgeschrittener, symptomatischer,viszeraler Ausbreitung, die kurzfristig ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationenaufwiesen (einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial,peritoneal], pulmonarer Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung), waren für den Einschluss indie Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten die zugewiesene Behandlung bis zum Auftreten eines der folgenden

Ereignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable

Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein

Übergang zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.

Die Patientinnen des Palbociclib-Letrozol-Arms und des Placebo-Letrozol-Arms wiesen eine hohe

Übereinstimmung hinsichtlich der demographischen Basisdaten und prognostischen Merkmale auf.

Der Altersmedian der Studienteilnehmerinnen betrug 62 Jahre (Spannweite 28-89). 48,3 % der

Patientinnen hatten vor der Diagnose eines fortgeschrittenen Brustkrebses eine Chemotherapie und56,3 % eine Antihormontherapie im Rahmen der (neo-)adjuvanten Behandlung erhalten, während37,2 % zuvor keine systemische Behandlung im Rahmen der (neo-)adjuvanten Behandlung erhaltenhatten. Die Mehrheit der Patientinnen (97,4 %) hatte Metastasen zur Baseline, 23,6 % ausschließlich

Knochenerkrankungen und 49,2 % viszerale Erkrankungen.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival,

PFS), bewertet nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden

Tumoren (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours [RECIST] v1.1.) nach der Einschätzung des

Prüfarztes. Sekundäre Wirksamkeits-Endpunkte waren objektives Ansprechen (Objective Response,

OR), klinischer Nutzen (Clinical Benefit Response, CBR), Sicherheit und Änderung der

Lebensqualität (Quality of Life, QoL).

Am Stichtag 26. Februar 2016 erreichte die Studie das primäre Ziel einer Verbesserung des PFS. Diebeobachtete Hazard-Ratio (HR) betrug 0,576 (95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,46; 0,72) zugunstenvon Palbociclib plus Letrozol mit einem stratifizierten, einseitigen p-Wert nach Log-Rank-Test von< 0,000001. Eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte wurde nach weiteren15 Monaten Follow-up durchgeführt (Stichtag: 31. Mai 2017). Insgesamt 405 PFS-Ereignisse wurdenbeobachtet: 245 (55,2 %) im Palbociclib-Letrozol- und 160 (72,1 %) im Vergleichsarm.

Tabelle 6 zeigt die Wirksamkeitsdaten aus der ersten und der aktualisierten Analyse der PALOMA-2-

Studie nach der Bewertung des Prüfarztes und der unabhängigen Beurteilung.

Tabelle 6. PALOMA-2 (Intent-to-treat-Population) - Wirksamkeitsdaten basierend auf dem

Stichtag für die erste und die aktualisierte Analyse

Erste Analyse Aktualisierte Analyse(Stichtag: 26. Februar 2016) (Stichtag: 31. Mai 2017)

IBRANCE Placebo IBRANCE Placeboplus Letrozol plus Letrozol plus Letrozol plus Letrozol(n = 444) (n = 222) (n = 444) (n = 222)

Progressionsfreies Überleben gemäß Prüfarzt-Bewertung

Anzahl Ereignisse (%) 194 (43,7) 137 (61,7) 245 (55,2) 160 (72,1)

Medianes PFS [Monate 24,8 (22,1; NE) 14,5 (12,9; 17,1) 27,6 (22,4; 30,3) 14,5 (12,3; 17,1)(95 %-KI)]

Hazard-Ratio [(95 %-KI) 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001und p-Wert]

Progressionsfreies Überleben gemäß unabhängiger Beurteilung

Anzahl Ereignisse (%) 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2)

Medianes PFS [Monate 30,5 (27,4; NE) 19,3 (16,4; 30,6) 35,7 (27,7; 38,9) 19,5 (16,6; 26,6)(95 %-KI)]

Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012und 1-seitiger p-Wert

OR* [% (95 %-KI)] 46,4 (41,7; 51,2) 38,3 (31,9; 45,0) 47,5 (42,8; 52,3) 38,7 (32,3; 45,5)

OR* messbare 60,7 (55,2; 65,9) 49,1 (41,4; 56,9) 62,4 (57,0; 67,6) 49,7 (42,0; 57,4)

Erkrankung [% (95 %-

KI)]

CBR* [% (95 %-KI)] 85,8 (82,2; 88,9) 71,2 (64,7; 77,0) 85,6 (82,0; 88,7) 71,2 (64,7; 77,0)n = Anzahl der Patienten; KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; OR = objektives Ansprechen;

CBR = klinischer Nutzen (Clinical Benefit Response); PFS = progressionsfreies Überleben

* Ergebnisse für sekundäre Endpunkte basierend auf bestätigtem und unbestätigtem Ansprechen gemäß

RECIST 1.1.

Die Kaplan-Meier-Plots für das PFS basierend auf dem aktualisierten Stichtag 31. Mai 2017 sind inder folgenden Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens (Prüfarzt-Bewertung,

Intent-to-treat-Population) - PALOMA-2-Studie (31. Mai 2017)

PAL = Palbociclib; LET = Letrozol; PBO = Placebo

Es wurden einige präspezifizierte Subgruppen-PFS-Analysen auf Grundlage der Prognosefaktoren und

Baseline-Patientenmerkmale durchgeführt, um die interne Konsistenz des Behandlungseffekts zuuntersuchen. In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-

Patientenmerkmale definierten Patienten-Subgruppen wurde in der ersten und der aktualisierten

Analyse eine Verringerung des Risikos in Bezug auf Krankheitsprogression oder Tod zugunsten des

Palbociclib-Letrozol-Arms beobachtet.

Basierend auf den Daten des Stichtags 31. Mai 2017 wurde diese Verringerung des Risikos in denfolgenden Untergruppen weiterhin beobachtet: (1) Patienten mit entweder viszeralen Metastasen (HRvon 0,62 [95 %-KI: 0,47; 0,81], medianes progressionsfreies Überleben [mPFS] 19,3 Monategegenüber 12,3 Monaten) oder ohne viszerale Metastasen (HR von 0,50 [95 %-KI: 0,37; 0,67], mPFS35,9 Monate gegenüber 17,0 Monaten) und (2) Patienten mit ausschließlicher Knochenerkrankung(HR von 0,41 [95 %-KI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 Monate gegenüber 11,2 Monaten) oder ohneausschließliche Knochenerkrankung (HR von 0,62 [95 %-KI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 Monategegenüber 14,5 Monaten). Zugleich wurde bei 512 Patienten aus dem Palbociclib-Letrozol-Arm, deren

Tumor mittels Immunohistochemie (IHC) positiv auf exprimiertes Rb-Protein getestet wurde, eine

Verringerung des Risikos in Bezug auf Krankheitsprogression oder Tod beobachtet (HR von 0,543[95 %-KI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 Monate gegenüber 13,7 Monaten). Bei 51 Patienten, deren

Tumore mittels IHC negativ auf exprimiertes Rb-Protein getestet wurden, war der Unterschiedzwischen den Behandlungsarmen (Palbociclib-Letrozol-Arm gegenüber Placebo-Letrozol-Arm) nichtstatistisch signifikant (HR von 0,868 [95 %-KI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 gegenüber 18,5 Monaten).

Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen (OR und Zeit bis zum Ansprechen [Time to Response, TTR]) ausder Bewertung der Patienten-Subgruppen mit und ohne viszerale Erkrankung basierend auf denaktualisierten Daten des Stichtags 31. Mai 2017 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7. Wirksamkeitsdaten bei viszeraler und nicht-viszeraler Erkrankung aus der

PALOMA-2-Studie (Intent-to-treat-Population; Stichtag: 31. Mai 2017)

Viszerale Erkrankung Nicht-viszerale Erkrankung

IBRANCE Placebo IBRANCE Placeboplus Letrozol plus Letrozol plus Letrozol plus Letrozol(n = 214) (n = 110) (n = 230) (n = 112)

OR [% (95 %-KI)] 59,8 46,4 36,1 31,3(52,9; 66,4) (36,8; 56,1) (29,9; 42,7) (22,8; 40,7)

TTR, Median [Monate 5,4 5,3 3,0 5,5(Spannweite)] (2,0; 30,4) (2,6; 27,9) (2,1; 27,8) (2,6; 22,2)n = Anzahl der Patienten; KI = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen basierend auf bestätigtem undunbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST 1.1; TTR = Zeit bis zum ersten Ansprechen des Tumors (Time to first

Tumour Response)

Zum Zeitpunkt der aktualisierten Analysen betrug die mediane Zeit von Randomisierung bis zurzweiten nachfolgenden Krebstherapie 38,8 Monate im Palbociclib-Letrozol-Arm und 28,8 Monate im

Placebo-Letrozol-Arm, mit HR von 0,73 (95 %-KI: 0,58; 0,91).

Die Ergebnisse der finalen Analyse zum Gesamtüberleben in der Studie PALOMA-2 sind in Tabelle 8aufgeführt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren die Ergebnisse derfinalen Analyse zum Gesamtüberleben nicht statistisch signifikant. Der Kaplan-Meier-Plot des

Gesamtüberlebens ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 8. PALOMA-2 (Intent-to-Treat-Population) - Endgültige Ergebnisse für das

Gesamtüberleben

Finales Gesamtüberleben (OS)(Stichtag 15. November 2021)

IBRANCE Placeboplus Letrozol plus Letrozol(n = 444) (n = 222)

Anzahl der Ereignisse (%) 273 (61,5) 132 (59,5)

Anzahl der in der

Nachbeobachtung112 (25,2) 43 (19,4)verbleibenden

Studienteilnehmer (%)

Medianes OS (Monate [95 %- 53,9 (49,8; 60,8) 51,2 (43,7; 58,9)

KI])

Hazard-Ratio (95 %-KI) und† 0,956 (0,777; 1,177), p = 0,6755†*p-Wert

KI = Konfidenzintervall.

* Nicht statistisch signifikant.† 2-seitiger p-Wert nach Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach Krankheitsort (viszeral gegenüber nicht-viszeral) je nach Randomisierung.

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat-

Population) - PALOMA-2-Studie

PAL = Palbociclib; LET = Letrozol; PBO = Placebo.

Randomisierte Phase-3-Studie PALOMA-3: IBRANCE in Kombination mit Fulvestrant

Die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant plus

Placebo wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen

Parallelgruppen-Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem

Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet ist,oder metastasiertem Brustkrebs unabhängig von ihrem Menopausenstatus untersucht, deren

Erkrankung nach einer vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen der (neo-) adjuvanten odermetastasierten Behandlung fortschritt.

Insgesamt 521 prä-, peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb von einem

Monat nach einer endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression auftrat,wurden im Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme Palbociclib-Fulvestrant oder Placebo-Fulvestrantrandomisiert und nach dokumentierter Sensibilität bezüglich einer vorausgehenden Hormontherapie,

Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/ perimenopausal gegenüber postmenopausal) und der

Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/ perimenopausale Frauen erhielten den

LHRH-Agonisten Goserelin. Patienten mit fortgeschrittener/ metastasierter, symptomatischer,viszeraler Ausbreitung, die kurzfristig ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationenaufwiesen (einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial,peritoneal], pulmonarer Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung), waren für den Einschluss indie Studie nicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten die zugewiesene Behandlung bis zum Auftreten eines der folgenden

Ereignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nicht akzeptable

Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuerst eintrat. Ein

Übergang zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.

Die Patientinnen des Palbociclib-Fulvestrant-Arms und Placebo-Fulvestrant-Arms wiesen eine hohe

Übereinstimmung hinsichtlich der demographischen Basisdaten und prognostischen Merkmale auf.

Das mediane Alter der Studienteilnehmerinnen betrug 57 Jahre (Spannweite 29-88). In allen

Behandlungsarmen waren die meisten Patientinnen weiß, wiesen eine dokumentierte Sensibilitätbezüglich einer vorausgehenden Hormontherapie auf und waren postmenopausal. Etwa 20 % der

Patientinnen waren prä-/ perimenopausal. Alle Patientinnen hatten zuvor eine systemische Therapieerhalten, und die meisten Patientinnen jedes Behandlungsarms hatten zuvor aufgrund ihrer

Primärdiagnose eine Chemotherapie erhalten. Mehr als die Hälfte (62 %) hatte einen ECOG PS von 0,60 % hatten viszerale Metastasen und 60 % hatten zuvor aufgrund ihrer Primärdiagnose mehr als 1

Hormontherapie erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt gemäß RECIST 1.1 bewertete PFS.

Unterstützende PFS-Analysen erfolgten auf der Grundlage einer unabhängigen zentralenradiologischen Untersuchung. Sekundäre Endpunkte waren OR, CBR, OS, Sicherheit und Zeit bis zur

Verschlechterung (Time to Deterioration, TTD) des Schmerz-Endpunkts.

Die Studie erfüllte den primären Endpunkt eines verlängerten, vom Prüfarzt bewerteten PFS bei der

Zwischenanalyse, die basierend auf 82 % der geplanten PFS-Ereignisse durchgeführt wurde. Die

Ergebnisse überschritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirksamkeitsgrenze (α = 0,00135), was einestatistisch signifikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen Behandlungseffektbelegt. Reifere Wirksamkeitsdaten werden in Tabelle 9 präsentiert.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten erfolgte die endgültige OS-Analysebasierend auf 310 Ereignissen (60 % der randomisierten Patienten). Es wurde eine Differenz desmedianen OS von 6,9 Monaten im Arm mit Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zum Arm mit

Placebo plus Fulvestrant festgestellt. Das Ergebnis war bei dem vordefinierten Signifikanzniveau von0,0235 (einseitig) nicht statistisch signifikant. Im Arm mit Placebo plus Fulvestrant erhielten 15,5 %der randomisierten Patienten Palbociclib und andere CDK-Inhibitoren als Behandlung nach der

Krankheitsprogression.

Die Ergebnisse des vom Prüfarzt bewerteten PFS und die endgültigen Daten zum OS aus der Studie

PALOMA-3 sind in Tabelle 9 aufgeführt. Die entsprechenden Kaplan-Meier-Plots sind in

Abbildung 3 bzw. 4 dargestellt.

Tabelle 9. Wirksamkeitsdaten - PALOMA-3-Studie (Prüfarzt-Bewertung,

Intent-to-treat-Population)

Analyse(Stichtag 23. Oktober 2015)

IBRANCE Placeboplus Fulvestrant plus Fulvestrant(n = 347) (n = 174)

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl der Ereignisse (%) 200 (57,6) 133 (76,4)

Median [Monate (95 %-KI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)

HR (95 %-KI) und p-Wert 0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001

Sekundäre Wirksamkeits-Endpunkte

OR [% (95 %-KI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)

OR (messbare Erkrankung) [% (95 %-KI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)

CBR [% (95 %-KI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)

Endgültiges Gesamtüberleben (OS)(Stichtag 13. April 2018)

Anzahl der Ereignisse (%) 201 (57,9) 109 (62,6)

Median [Monate (95 %-KI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)

HR (95 %-KI) und p-Wert† 0,814 (0,644; 1,029)p = 0,0429†*

CBR = klinischer Nutzen (Clinical Benefit Response); KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl der Patienten;

OR = objektives Ansprechen

Ergebnisse für sekundäre Endpunkte basierend auf bestätigtem und unbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST1.1.

* Nicht statistisch signifikant† Einseitiger p-Wert nach Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach Vorhandensein viszeraler Metastasen und

Sensibilität bezüglich einer vorausgehenden Hormontherapie bei Randomisierung

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des progressionsfreien Überlebens (Prüfarzt-Bewertung,

Intent-to-treat-Population) - PALOMA-3-Studie (Stichtag 23. Oktober 2015)

FUL = Fulvestrant; PAL = Palbociclib; PBO = Placebo

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmaledefinierten Patienten-Subgruppen wurde im Palbociclib-Fulvestrant-Arm eine Verringerung des

Risikos in Bezug auf Krankheitsprogression oder Tod beobachtet. Dies zeigte sich bei prä-/perimenopausalen Frauen (HR von 0,46 [95 %-KI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HRvon 0,52 [95 %-KI: 0,40; 0,66]) und Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95 %-KI:

0,38; 0,65]) und Patientinnen mit nicht-viszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95 %-KI: 0,33; 0,71]).

Ein Nutzen wurde darüber hinaus unabhängig von der vorausgehenden Therapielinie desmetastasierenden Karzinoms beobachtet, ob 0 (HR von 0,59 [95 %-KI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46[95 %-KI: 0,32; 0,64]), 2 (HR von 0,48 [95 %-KI: 0,30; 0,76]) oder ≥ 3 Therapielinien (HR von 0,59[95 %-KI: 0,28; 1,22]).

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Population) -

PALOMA-3-Studie (Stichtag 13. April 2018)

FUL = Fulvestrant; PAL = Palbociclib; PBO = Placebo

Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen (OR und TTR) aus der Bewertung der Patienten-Subgruppen mitoder ohne viszerale Erkrankung sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10. Wirksamkeitsdaten bei viszeraler und nicht-viszeraler Erkrankung aus der

PALOMA-3-Studie (Intent-to-treat-Population [ITT])

Viszerale Erkrankung Nicht-viszerale Erkrankung

IBRANCE Placebo IBRANCE Placeboplus plus plus plus

Fulvestrant Fulvestrant Fulvestrant Fulvestrant(n = 206) (n = 105) (n = 141) (n = 69)

OR [%, (95 %-KI)] 35,0 13,3 13,5 14,5(28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)

TTR, Median [Monate 3,8 5,4 3,7 3,6(Spannweite)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)n = Anzahl der Patienten; KI = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen basierend auf bestätigtem undunbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST 1.1; TTR = Zeit bis zum ersten Ansprechen des Tumors (Time to first

Tumour Response)

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-

Kernfragebogens der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)(QLQ)-C30 und des zugehörigen Brustkrebsmoduls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. Insgesamt335 Patientinnen im Palbociclib-Fulvestrant-Arm und 166 Patientinnen im Fulvestrant-Monotherapie-

Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens einem Termin nach der Baseline aus.

Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhungdes Schmerzsymptom-Scores um ≥ 10 Punkte gegenüber der Baseline definiert. Der Zusatz von

Palbociclib zu Fulvestrant führte zu einem Nutzen hinsichtlich der Symptome durch die signifikante

Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome gegenüber Placebo plus

Fulvestrant (Medianwert von 8,0 Monaten gegenüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95 %-KI: 0,49;0,85]; p < 0,001).

Im offenen, randomisierten Phase-2-Teil der Studie A5481092 wurde die Wirksamkeit von Palbociclibin Kombination mit Irinotecan (IRN) und Temozolomid (TMZ) gegenüber IRN und TMZ alleine zur

Behandlung pädiatrischer Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) und junger Erwachsener (im

Alter von 18 bis 20 Jahren) mit r/r EWS untersucht, für die keine Standardtherapie verfügbar ist.

Die vordefinierte Zwischenanalyse wurde basierend auf 33 Fällen von ereignisfreiem Überleben (EFS,61,1 % von 54 Teilnehmern) durchgeführt. Die beobachtete HR für Palbociclib + IRN + TMZ im

Vergleich zu IRN + TMZ alleine betrug 2,03 (95 %-KI: 0,902; 4,572; stratifizierter, einseitigerp-Wert = 0,9621).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IBRANCE eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palbociclib wurden bei Patienten mit soliden Tumoreneinschließlich Brustkrebs und an gesunden Freiwilligen ermittelt.

Die Cmax von Palbociclib wird meist zwischen 4 und 12 Stunden (Zeit bis zum Erreichen der

Höchstkonzentration [Tmax]) nach oraler Anwendung von IBRANCE-Tabletten beobachtet. Diemittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oral verabreichten Dosis von 125 mgbeträgt 46 %. Im Dosisbereich von 25 bis 225 mg steigen AUC (Area Under the Curve) und Cmaxannähernd proportional zur Dosis. Der Steady State wurde innerhalb von 8 Tagen nach wiederholtereinmal täglicher Einnahme erreicht. Mit wiederholter einmal täglicher Einnahme akkumuliert

Palbociclib mit einem medianen Akkumulationsverhältnis von 2,4 (Spannweite 1,5-4,2).

Auswirkung der Nahrung

AUCinf und Cmax von Palbociclib erhöhten sich um 22 % bzw. 26 %, als IBRANCE-Tablettenzusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1.000 Kalorien, wobei 150, 250bzw. 500 bis 600 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) angewendetwurden, und um 9 % bzw. 10 %, als IBRANCE-Tabletten mit einer Mahlzeit mit moderatem

Fettgehalt und einer Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis350 bzw. 175 bis 245 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten)angewendet wurden, verglichen mit der Gabe von IBRANCE-Tabletten im nüchternen Zustand am

Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Palbociclib-Tabletten mit oder ohne Nahrungeingenommen werden.

Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 85 %, ohne

Konzentrationsabhängigkeit. Die mittlere freie Fraktion (fu) Palbociclib in Humanplasma in vivo stiegmit sich verschlechternder Leberfunktion inkrementell an. Es zeigte sich keine offensichtliche

Tendenz der mittleren fu von Palbociclib in Humanplasma in vivo bei sich verschlechternder

Nierenfunktion. In vitro erfolgte die Aufnahme von Palbociclib in humane Hepatozyten hauptsächlichüber passive Diffusion. Palbociclib ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3.

In-vitro- und In-vivo-Studien weisen darauf hin, dass Palbociclib beim Menschen einer extensivenhepatischen Metabolisierung unterliegt. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 125 mg [14C]

Palbociclib an Menschen waren die wichtigsten primären Stoffwechselwege für Palbociclib Oxidationund Sulfonierung, in geringerem Maße Acylierung und Glukuronidierung. Palbociclib war diehauptsächliche im Plasma zirkulierende medikamentenabgeleitete Einheit.

Die meisten Stoffe wurden als Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes war das Amidosulfonsäure-

Konjugat von Palbociclib die hauptsächliche medikamentenabgeleitete Komponente; der Anteil betrug25,8 % der verabreichten Dosis. In-vitro-Studien an humanen Hepatozyten, Leber-Cytosol- und

S9-Fraktionen sowie rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen zeigten, dass vorrangig

CYP3A und SULT2A1 am Metabolismus von Palbociclib beteiligt sind.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs betrug die geometrisch gemittelte, apparente orale

Clearance (CL/F) von Palbociclib 63 l/h und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 28,8 Stunden. Bei6 gesunden männlichen Probanden, die eine oral angewendete Einzeldosis von [14C] Palbocicliberhielten, wurde die angewendete radioaktiv markierte Dosis mit einem Median von 92 % in 15 Tagenwiedergewonnen. Die Fäzes (74 % der Dosis) waren der wichtigste Eliminationsweg, 17 % der Dosiswurden über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzesund im Urin betrug jeweils 2 % bzw. 7 % der angewendeten Dosis.

In vitro ist Palbociclib kein Inhibitor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 und kein

Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C8 und 3A4 bei klinisch relevanten Konzentrationen.

In-vitro-Untersuchungen/Studien belegen, dass Palbociclib ein geringes Potenzial zur Hemmung der

Aktivität organischer Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischer Kationentransporter (OCT)2,organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 und des

Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump) bei klinisch relevanten Konzentrationen aufweist.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 183 Krebspatienten (50 männlicheund 133 weibliche Patienten, Altersbereich von 22 bis 89 Jahren und Körpergewicht von 38 bis123 kg), hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Palbociclib-Exposition, und Alter und

Körpergewicht hatten keinen klinisch relevanten Auswirkungen auf die Palbociclib-Exposition.

Nach oraler Anwendung einmal täglich an den Tagen 1 bis 14, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung,war die Palbociclib-Exposition bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mitrezidivierenden/refraktären soliden Tumoren über die Altersgruppen hinweg (im Alter von ≤ 6 Jahren,> 6 bis < 12 Jahren, ≥ 12 bis < 18 Jahren und ≥ 18 Jahren) in einem Dosisbereich von 55 bis 95 mg/m2(bei auf die betroffene Körperoberfläche [Body Surface Area, BSA] normalisierter Palbociclib-

Dosierung) ähnlich. Die Palbociclib-Exposition im Steady State war in der pädiatrischen Populationbei einer Dosis von 75 mg/m2 einmal täglich ähnlich der bei erwachsenen Teilnehmern unter derzugelassenen Dosis von 125 mg einmal täglich (verabreicht an Tag 1 bis Tag 21, gefolgt von 7 Tagenohne Behandlung).

Daten aus einer pharmakokinetischen Studie an Teilnehmern mit unterschiedlicher Leberfunktionweisen darauf hin, dass sich die freie Palbociclib-Exposition (freie AUCinf) bei Teilnehmern mit leichteingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) um 17 % verringerte und bei Teilnehmern mitmäßig (Child-Pugh-Klasse B) und stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion um34 % bzw. 77 % erhöhte, jeweils im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. Die freie

Palbociclib-Maximalkonzentration (freie Cmax) erhöhte sich bei leichter, mäßiger und starker

Leberfunktionseinschränkung um jeweils 7 %, 38 % und 72 % im Vergleich zu Teilnehmern mitnormaler Leberfunktion. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit183 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, von denen 40 Patienten eine leichte

Leberinsuffizienz laut NCI-Klasse (National Cancer Institute) hatten (Gesamtbilirubin ≤ oberer

Normwert [Upper Limit of Normal, ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN oder

Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST), zeigte eine leichte Leberinsuffizienz zudemkeinen Effekt auf die pharmakokinetischen Eigenschaften (PK) von Palbociclib.

Daten aus einer pharmakokinetischen Studie an Teilnehmern mit unterschiedlicher Nierenfunktionweisen darauf hin, dass sich die Palbociclib-Gesamtexposition (AUCinf) bei leicht(60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), mäßig (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) und stark(CrCl < 30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion um jeweils 39 %, 42 % und 31 % erhöhte, im

Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min). Die Palbociclib-

Maximalkonzentration (Cmax) erhöhte sich bei leichter, mäßiger und starker

Nierenfunktionseinschränkung um jeweils 17 %, 12 % und 15 % im Vergleich zu Teilnehmern mitnormaler Nierenfunktion. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit183 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, von denen 73 Patienten eine leichte

Niereninsuffizienz und 29 Patienten eine mäßige Niereninsuffizienz hatten, zeigte eine leichte undmäßige Niereninsuffizienz zudem keinen Effekt auf die PK von Palbociclib. Bei

Hämodialyse-Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palbociclib nichtbewertet.

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Freiwilligen waren AUCinf und Cmax für Palbociclibnach einer oralen Einzeldosis bei japanischen Probanden um jeweils 30 % und 35 % höher als beinicht-asiatischen Probanden. Dieses Ergebnis wurde in nachfolgenden Studien mit Mehrfachdosen beijapanischen oder asiatischen Brustkrebspatientinnen jedoch nicht konsistent reproduziert. Basierendauf einer Analyse der kumulativen pharmakokinetischen, Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten inasiatischen und nicht-asiatischen Populationen wird eine Dosisanpassung bei asiatischen Patientennicht als erforderlich angesehen.

Zu den primären Zielorgan-Ergebnissen nach einmaliger und/oder wiederholter Dosierung zählten

Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane bei Ratten und

Hunden sowie Effekte auf Knochen und nachwachsende Nagezähne nur bei Ratten. Diesesystemischen Toxizitäten wurden generell bei klinisch relevanten Expositionen (auf Grundlage der

AUC) beobachtet. Es wurde eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und

Lymphsystem, die männlichen Reproduktionsorgane und die Nagezähne festgestellt, während beim

Effekt auf die Knochen nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung keine Reversibilitätfestgestellt wurde. Zusätzlich wurden kardiovaskuläre Effekte (korrigiertes QT-Intervall [QTc]-

Verlängerung, verminderte Herzfrequenz und erhöhtes RR-Intervall und systolischer Blutdruck) bei

Hunden mit Telemetern bei einer im Vergleich zum Menschen ≥ 4 Mal höheren klinischen Exposition(basierend auf dem Cmax) beobachtet.

Die Karzinogenität von Palbociclib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen undeiner 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Bei Dosen bis 60 mg/kg/Tag wurde bei transgenen

Mäusen keine Karzinogenität von Palbociclib nachgewiesen (No Observed Effect Level [NOEL] etwadie 11-fache humane klinische Exposition basierend auf dem AUC-Wert). Nachgewiesene Neoplasienbei Ratten im Zusammenhang mit Palbociclib schlossen eine erhöhte Inzidenz von

Mikrogliazellen-Tumoren im zentralen Nervensystem bei männlichen Ratten ein, die 30 mg/kg/Tagerhielten. Bei weiblichen Ratten wurden bis zu Dosen von 200 mg/kg/Tag keine Neoplasiennachgewiesen. Der NOEL für karzinogene Effekte von Palbociclib lag bei männlichen Ratten bei10 mg/kg/Tag (etwa die 2-fache humane klinische Exposition basierend auf dem AUC-Wert) und beiweiblichen Ratten bei 200 mg/kg/Tag (etwa die 4-fache humane klinische Exposition basierend aufdem AUC-Wert). Die Bedeutung des Nachweises von Neoplasien bei männlichen Ratten für die

Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) als nicht mutagen undinduzierte im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten keine strukturellen

Chromosomenaberrationen.

Palbociclib induzierte bei Dosierungen von ≥ 100 mg/kg/Tag in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary

Cells) und im Knochenmark von männlichen Ratten über einen aneugenischen Mechanismus die

Bildung von Mikrokernen. Die Exposition von Tieren zum NOEL (No Observed Effect Level) für

Aneugenizität war etwa 7 Mal höher als die humane klinische Exposition (basierend auf dem AUC-

Wert).

Palbociclib hatte keinen Effekt auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität weiblicher Ratten bei

Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag (etwa die 3-fache humane klinische Exposition gemäß AUC), undes wurden keine unerwünschten Effekte auf weibliche Reproduktionsgewebe in Prüfungen der

Toxizität bei wiederholter Anwendung mit bis zu 300 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 3 mg/kg/Tagbei Hunden beobachtet (etwa die 5- beziehungsweise 3-fache humane klinische Exposition gemäß

AUC).

Palbociclib hat vermutlich das Potenzial zur Beeinträchtigung der männlichen Zeugungsfähigkeit und

Fertilität (basierend auf nichtklinischen Erkenntnissen über Ratten und Hunde). Palbociclib-bezogene

Ergebnisse der Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase beinhalteten vermindertes

Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zelltrümmer, verringerte

Spermienbeweglichkeit und -dichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Rattenund/ oder Hunden bei Expositionen festgestellt, die im Vergleich zur humanen klinischen Expositiongemäß AUC  9 Mal höher oder subtherapeutisch waren. Eine teilweise Reversibilität der Effekte aufdie männlichen Reproduktionsorgane wurde bei Ratten und Hunden nach einer 4- und 12-wöchigen

Dosisabsetzung beobachtet. Trotz dieser Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane gab eskeine Effekte auf die Paarung oder Fertilität bei männlichen Ratten bei Expositionen, die 13-mal höherals die humane klinische Exposition (basierend auf der AUC) waren.

Palbociclib ist ein reversibler Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6, die beide an der

Regulation des Zellzyklus beteiligt sind. Daher besteht bei Anwendung während der Schwangerschaftmöglicherweise das Risiko einer fetalen Schädigung. Palbociclib wirkte bei trächtigen Tierenfetotoxisch. Eine gesteigerte Häufigkeit einer Skelettvariation (größere Häufigkeit einer Rippe amsiebten Nackenwirbel) wurde unter ≥ 100 mg/kg/Tag bei Ratten beobachtet. Verminderte fetale

Körpergewichte wurden bei einer maternal toxischen Dosis von 300 mg/kg/Tag bei Ratten (dreifacheklinische Exposition beim Menschen gemäß AUC), und eine gesteigerte Häufigkeit von

Skelettvariationen, einschließlich kleiner Phalangen an Vordergliedmaßen, wurden bei einer maternaltoxischen Dosis von 20 mg/kg/Tag bei Kaninchen beobachtet (vierfache klinische Exposition beim

Menschen gemäß AUC). Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nichtuntersucht.

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat

Bernsteinsäure

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Eisen(III)-oxid (E 172) (nur 75-mg- und 125-mg-Tabletten)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) (nur 100-mg-Tabletten)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

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In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/OPA/Al/PVC/Al Blisterpackung mit 7 Filmtabletten (1 Filmtablette pro Blisterteil). Jeder

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Belgien

IBRANCE 75 mg Filmtabletten

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IBRANCE 125 mg Filmtabletten

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EU/1/16/1147/015 (63 Filmtabletten im Umkarton)

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Datum der Erteilung der Zulassung: 09. November 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2021

Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur unterhttps://www.ema.europa.eu verfügbar.