IASIBON 50mg tablets merkblatt medikamente

Iasibon 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Ibandronsäure (als Mononatriumsalz 1 H2O).

Enthält 0.86 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten

Iasibon wird angewendet zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen,

Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) beierwachsenen Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.

Die Therapie mit Iasibon darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnenwerden.

Die empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg Filmtablette täglich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz, (CLcr≥ 50 und < 80 ml/min).

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) wird eine

Dosisanpassung auf eine 50 mg Filmtablette jeden zweiten Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis eine50 mg Filmtablette einmal wöchentlich. Siehe oben genannte Dosierungsanleitung.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iasibon wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrennicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).

Zum Einnehmen.

Iasibon Tabletten dürfen nur nach einer nächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) undvor der ersten Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme des Tages eingenommen werden. Ebenso sollenvor der Einnahme der Iasibon Tabletten andere Arzneimittel und Ergänzungsstoffe (einschließlich

Calcium) vermieden werden. Nach Einnahme der Tablette sollte noch mindestens 30 Minutennüchtern geblieben werden. Wasser darf zu jeder Zeit während der laufenden Behandlung mit Iasibongetrunken werden (siehe Abschnitt 4.5). Wasser mit einer hohen Calciumkonzentration darf nichtverwendet werden. Falls es Bedenken bezüglich eines potenziell hohen Calciumgehalts im

Leitungswasser gibt (hartes Wasser), wird empfohlen, Flaschenwasser mit einem geringen Anteil an

Mineralstoffen zu verwenden.

- Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem vollen Glas Wasser (180 bis 240 ml) in aufrechtsitzender oder stehender Haltung geschluckt werden.

- Die Patienten dürfen sich nach der Einnahme von Iasibon 60 Minuten lang nicht hinlegen.

- Die Patienten dürfen die Tablette wegen der potenziellen Gefahr einer oropharyngealen

Ulzeration nicht kauen, lutschen oder zerdrücken.

- Zur Einnahme von Iasibon darf nur Wasser verwendet werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Hypokalzämie

- Missbildungen der Speiseröhre, wie eine Stenose oder Achalasie, die die ösophageale Leerungverzögern

- Das Unvermögen für mindestens 60 Minuten zu stehen oder aufrecht zu sitzen

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels sollten vor Beginnder Behandlung mit Iasibon wirksam therapiert werden. Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und

Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten ergänzend Calcium und/oder Vitamin

D erhalten, falls die tägliche Aufnahme unzureichend ist.

Gastrointestinale Irritation

Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Irritationen der oberen Magen-Darm-Schleimhauthervorrufen. Aufgrund dieser möglichen reizenden Wirkungen und der Möglichkeit der

Verschlimmerung der Grundkrankheit, ist Vorsicht geboten, wenn Iasibon an Patienten mit aktiven

Problemen im oberen Magen-Darm-Trakt (z.B. bekanntem Barrett-Ösophagus, Dysphagie, anderenösophagealen Erkrankungen, Gastritis, Zwölffingerdarmentzündung oder Geschwüren) verabreichtwird.

Unerwünschte Ereignisse wie Ösophagitis, ösophageale Ulzerationen und ösophageale Erosionen, diein manchen Fällen schwer verliefen und einen Krankenhausaufenthalt nötig machten, selten mit

Blutungen oder gefolgt von ösophagealer Stenose oder Perforation, wurden bei Patienten berichtet, diemit oralen Bisphosphonaten behandelt wurden. Das Risiko von schweren ösophagealenunerwünschten Ereignissen scheint größer zu sein bei Patienten, die die Dosierungsanweisung nichteinhalten und/oder weiter orale Bisphosphonate einnehmen, nachdem sie Symptome entwickelt haben,die auf eine ösophageale Reizung hindeuten. Patienten sollten die Hinweise zur Dosierung besondersbeachten und in der Lage sein, diese zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Ärzte sollten durch jedes Anzeichen oder Symptom, das auf eine mögliche ösophageale Reaktionhinweist, alarmiert sein und Patienten sollten angewiesen werden, Iasibon abzusetzen und ärztlichen

Rat einzuholen, wenn sie eine Dysphagie, Odynophagie, retrosternale Schmerzen oder erstmalsauftretendes oder verschlimmertes Sodbrennen entwickeln.

Obwohl in kontrollierten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko beobachtet wurde, gab es nach der

Markteinführung Berichte über Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre nach Anwendung von oralen

Bisphosphonaten, einige davon waren schwer und mit Komplikationen verbunden.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) und Bisphosphonate mitgastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten.

Kieferknochennekrosen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Ibandronsäure in onkologischen Indikationenerhielten, sehr selten über Kieferknochennekrosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-

Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Ibandronsäure bei Patienten mit begleitenden

Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos eine Kieferknochennekrose zuentwickeln einbezogen werden:

* Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko fürhochwirksame Substanzen), die Art der Anwendung (höheres Risiko bei parenteraler

Anwendung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptiontherapie.

* Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen

* Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Hemmer,

Strahlentherapie von Kopf und Hals

* Mangelnde Mundhygiene, parodontale Erkrankungen, schlechtsitzende Zahnprothesen,

Zahnerkrankungen in der Anamnese, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z.B.

Zahnextraktionen

Während der Behandlung mit Iasibon sollten alle Patienten ermutigt werden auf eine gute

Mundhygiene zu achten, zahnärztliche Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über

Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht verheilende

Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche

Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt werden und die unmittelbare zeitliche Nähezur Verabreichung von Iasibon vermieden werden.

Der Behandlungsplan von Patienten, die eine Kieferknochennekrose entwickeln sollte in enger

Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Mundchirurgen mit

Expertise in der Behandlung von Kieferknochennekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende

Unterbrechung der Behandlung mit Iasibon ist in Betracht zu ziehen, bis der Zustand behoben ist unddie dazu beitragenden Risikofaktoren, soweit möglich, begrenzt werden können.

Knochennekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanters minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, das kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit

Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie,vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung, in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen

Atypische Frakturen anderer Röhrenknochen, z. B. von Ulna und Tibia, wurden ebenfalls bei

Patienten in Langzeitbehandlung berichtet. Wie bei den atypischen Femurfrakturen treten diese

Frakturen nach minimalem oder keinem Trauma auf, und bei einigen Patienten treten

Prodromalschmerzen vor der vollständigen Fraktur auf. Bei Ulnafrakturen kann dies auf diewiederholte Belastung durch die langfristige Verwendung von Gehhilfen zurückzuführen sein (siehe

Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer

Langzeittherapie mit Iasibon gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen

Beurteilung des individuellen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und

Magnesium-Serumspiegel der mit Iasibon behandelten Patienten zu überwachen.

Seltene hereditäre Probleme

Iasibon Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen

Bisphosphonaten.

Eine Beeinflussung der Resorption von Iasibon Tabletten durch Produkte, die Calcium und anderemehrwertige Kationen (z.B. Aluminium, Magnesium, Eisen) enthalten, einschließlich Milch und

Lebensmitteln, ist wahrscheinlich. Deshalb darf die Aufnahme solcher Produkte, einschließlich

Lebensmitteln, frühestens 30 Minuten nach der Einnahme erfolgen.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Iasibon Tabletten 2 Stunden nach einer

Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, die Tabletten nach einernächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) einzunehmen und nach der Einnahme nochmindestens 30 Minuten nüchtern zu bleiben (siehe Abschnitt 4.2).

Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich angesehen, da Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber hemmt und gezeigt wurde, dass dashepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten nicht induziert wird (siehe Abschnitt 5.2).

Ibandronsäure wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner

H2-Antagonisten oder andere Arzneimittel, die zum Anstieg des pH-Wertes führen

Bei männlichen Probanden sowie bei postmenopausalen Frauen verursachte die intravenöse Gabe von

Ranitidin eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure um etwa 20 % (was innerhalb desnormalen Schwankungsbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure liegt), wahrscheinlich ein

Ergebnis der reduzierten Magensäure. Jedoch ist eine Dosierungsanpassung von Iasibon beigleichzeitiger Gabe von H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die zum Anstieg des pH-

Wertes der Magensäure führen, nicht erforderlich.

Acetylsalicylsäure und NSARs

Da Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) und Bisphosphonate mitgastrointestinalen Irritationen im Zusammenhang stehen, ist bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.4).

Aminoglykoside

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden gegeben werden, dabeide Substanzen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können.

Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor.

Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risikofür den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Iasibon während der Schwangerschaft nichtangewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Rattenwurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milchnachgewiesen. Iasibon sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In

Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studienmit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen

Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und berichteten

Nebenwirkungen wird erwartet, dass Iasibon keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die schwerwiegendsten berichteten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/Schock,atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen, gastrointestinale Irritationen und entzündliche

Augenerkrankungen (siehe Absatz 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4).

Die Behandlung ging am häufigsten mit einem Abfall der Serum-Calcium-Werte unter die

Normalwerte (Hypokalzämie), gefolgt von Dyspepsie, einher.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den Hauptstudien der Phase III aufgetretenen

Nebenwirkungen (Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und

Knochenmetastasen: 286 Patienten wurden mit Iasibon 50 mg zum Einnehmen behandelt) und die

Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet.

Häufigkeitskategorien werden nachfolgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehrselten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen, die nach oraler Gabe von Iasibon berichtet wurden

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse

Erkrankunge Anämien des Blutesund des

Lymphsystems

Erkrankunge Überempfind- Asthma-n des lichkeit†, Exazerbation†

Immunsystem Bronchospas-s mus†,

Angioödem†,

Anaphylaktische Reaktion/

Schock†*

Stoffwechsel- Hypokalzämiund e**

Ernährungsstö-rungen

Erkrankunge Parästhesie,n des Störung des

Nervensystem Geschmacks-s empfindens(Geschmacks

- verfälschung)

Augenerkran- Augenentzündunkungen g†**

Erkrankunge Ösophagitis, Blutungen,n des Abdominal- Zwölffinger-

Gastrointestin schmerzen, darmgeschwal-trakts Dyspepsie, ü-re,

Übelkeit Gastritis,

Dysphagie,

Mundtrocken

- heit

Erkankungen Pruritus Stevens-der Haut und Johnson-des Syndrom†,

Unterhautzell Erythemagewebes multiforme †,

Dermatitisbullosa †

Skelettmuskul Atypische Kieferknochen- Atypischea-tur-, subtrochantäre nekrosen†**, Frakturen

Bindegewebs- und diaphysäre Knochennekros anderer Röhren-und Femurfrakturen† e des äußeren knochen als des

Knochenerkra Gehörgangs Femursn-kungen (Nebenwirkungder

Arzneimittelklasse der

Bisphosphonate) †

Erkrankunge Azotämien der Nieren (Urämie)und

Harnwege

Allgemeine Asthenie Brustschmer-

Erkrankunge zen, Grippe-n und ähnliche

Beschwerden Erkrankung,am Unwohlsein,

Verabreichun Schmerzengsort

Untersuchung Erhöhteen Parathormon

- Spiegel im

Blut

** Weitere Informationen siehe unten† Nach der Markteinführung beobachtet

Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen

Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann aufhypokalzämische Werte abfallen.

Kieferknochennekrosen

Fälle von Kieferknochennekrosen wurden insbesondere bei Krebspatienten berichtet, die mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen, darunter Ibandronsäure (siehe

Abschnitt 4.4). Fälle von Kieferknochennekrosen wurden nach der Markteinführung in

Zusammenhang mit Ibandronsäure berichtet.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen

Obwohl die Pathophysiologie unklar ist, deuten Hinweise aus epidemiologischen Studien auf einerhöhtes Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen bei Langzeittherapie mit

Bisphosphonaten zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose hin, insbesondere nach drei- bisfünfjähriger Anwendung. Das absolute Risiko für atypische subtrochantäre und diaphysäre Frakturender langen Röhrenknochen (Nebenwirkung der Bisphosphonatklasse) bleibt sehr gering.

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von

Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzender Ibandronsäure wieder ab.

Anaphylaktische Reaktion/Schock

Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patientenberichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hinsichtlich einer Behandlung der Überdosierung von Iasibon stehen keine spezifischen

Informationen zur Verfügung. Jedoch kann eine orale Überdosierung zu Ereignissen im oberen

Gastrointestinaltrakt, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulkus führen.

Milch oder Antazida sollten eingenommen werden, um Iasibon zu binden. Wegen des Risikos einer

Ösophagusreizung sollte kein Erbrechen ausgelöst werden, und der Patient in vollkommen aufrechter

Haltung verbleiben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,

Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihreselektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum

Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der

Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfallder Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmungder endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die

Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäurekeinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorptiongekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäurehemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur

Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigenhemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie einedosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit

Ibandronsäure 50 mg Tabletten wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studienüber 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten

Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (277 Patienten) oder Ibandronsäure 50 mg (287

Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war einzusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events,

SREs) als Subkomponenten aufwies:

- Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen

- Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen

- vertebrale Frakturen

- nicht vertebrale Frakturen

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, dieinnerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehenkönnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb in einer 12-wöchigen Periode zum Zweckder Analyse nur einmal gezählt. Gepoolte Daten aus diesen Studien zeigten einen signifikanten Vorteilvon Ibandronsäure 50 mg oral gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die

SMPR (p = 0,041). Ebenso gab es bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu

Placebo eine 38 %ige Abnahme des Risikos, SREs zu entwickeln (relatives Risiko 0,62, p = 0,003).

Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen

Alle skelettalen Ereignisse (SREs)

Placebo Ibandronsäure p-n = 277 50 mg Wertn = 28

SMPR (pro 1,15 0,979 p = 0,041

Patienten/Jahr)

Relatives Risiko für SRE - 0,62 p = 0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Ibandronsäure50 mg im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war im Vergleich zu Placebowährend der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einersignifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die

Verschlechterung der Lebensqualität und des WHO-Performance-Status bei den mit Ibandronsäurebehandelten Patienten signifikant geringer. Die Urinkonzentrationen des Knochenresorptionsmarkers

CTx (C-terminale Telopeptide des Kollagens Typ I) waren in der Ibandronsäure Gruppe signifikantniedriger im Vergleich zu Placebo. Diese Abnahme der CTx-Spiegel im Urin war signifikant korreliertmit dem primären Endpunkt zur Wirksamkeit SMPR (Kendall-tau-b (p < 0,001)). Eine tabellarische

Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)

Placebo Ibandronsäure p-Wertn = 277 50 mgn = 287

Knochenschmerzen * 0,20 -0,10 p = 0,001

Gebrauch von Analgetika* 0,85 0,60 p = 0,019

Lebensqualität * -26,8 -8,3 p = 0,032

WHO-Performance- 0,54 0,33 p = 0,008

Skala*

Urin-CTx** 10,95 -77,32 p = 0,001

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

** Mediane Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iasibon wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrennicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Die Resorption der Ibandronsäure im oberen Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Applikationrasch. Maximale Plasmakonzentrationen wurden im Nüchternzustand innerhalb von 0,5 bis 2 Stundenerreicht (Median 1 Stunde), und die absolute Bioverfügbarkeit betrug etwa 0,6 %. Das Ausmaß der

Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrungsmitteln oder Getränken (mit Ausnahme von

Wasser) beeinträchtigt. Bei Gabe von Ibandronsäure zusammen mit einem Standardfrühstück ist die

Bioverfügbarkeit im Vergleich zu derjenigen, die bei Personen im Nüchternzustand beobachtet wird,um 90 % reduziert. Wird Ibandronsäure 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, kommt es zueiner Abnahme der Bioverfügbarkeit um etwa 30 %. Es gibt keine nennenswerte Abnahme der

Bioverfügbarkeit, wenn Ibandronsäure 60 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die Bioverfügbarkeit war um etwa 75 % reduziert, wenn Iasibon Tabletten 2 Stunden nach einer

Standardmahlzeit eingenommen wurden. Deshalb wird empfohlen, dass die Tabletten nach einernächtlichen Nüchternperiode (von mindestens 6 Stunden) eingenommen werden sollten, und nach der

Einnahme sollte noch mindestens 30 Minuten nüchtern geblieben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mitdem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumenmindestens 90 l, und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40 - 50 % der im Kreislaufbefindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % beitherapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimittelnaufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Die resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird aus dem Kreislauf über die Knochenabsorption(geschätzt etwa 40 - 50 %) entfernt, und der Rest wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die nicht resorbierte Fraktion der Ibandronsäure wird unverändert mit den Fäzes ausgeschieden.

Die Streubreite der beobachteten scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und

Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereichvon 10 - 60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der

Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84 - 160 ml/minniedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50 -60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenzzwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durchden Knochen angesehen.

Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen,die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht diewesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische

Cytochrom-P450-System bei Ratten.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und

Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nurwenige Daten verfügbar.

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit

Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz (CLcr ≤ 30 ml/min), die über 21 Tage täglich 10 mg Ibandronsäure oral erhielten,zeigten 2- bis 3-fach höhere Plasmakonzentrationen als Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr≥ 80 ml/min). Die Gesamtclearance der Ibandronsäure war bei Patienten mit schwerer

Niereninsuffizienz auf 44 ml/min reduziert im Vergleich zu 129 ml/min bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und< 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min) wird eine Dosisanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor.

Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nichtmetabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochenentfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nichterforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationenca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren

Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen

Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese dereinzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt 'Patienten mit Niereninsuffizienz“).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Iasibon bei Patienten unter 18 Jahren vor.

Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalbder maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für dieklinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre

Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität:

Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizitäterbrachten keine Hinweise auf eine genetische Aktivität der Ibandronsäure.

Bei intravenös oder oral behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direktefötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oralbehandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tagund mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten

Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl undverringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Dieunerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten warendiejenigen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eineverringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine

Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-

Nachkommen von Ratten.

Povidon

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Glyceroldibehenat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Nichtzutreffend.

5 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Iasibon 50 mg Filmtabletten sind in Blisterpackungen aus Polyamid/Al/PVC-Aluminium-Folie mit 3,6, 9, 28 oder 84 Tabletten verpackt in einem Faltschachtel erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehaltenwerden.

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Griechenland

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Januar 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. September 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.