HYQVIA 100mg / ml subkutane infusionslösung merkblatt medikamente

HyQvia 100 mg/ml Infusionslösung zur subkutanen Anwendung

HyQvia ist eine Dual-Flaschen-Einheit, die aus einer Durchstechflasche mit normalem Immunglobulinvom Menschen (Immunglobulin 10 % oder IG 10 %) und einer Durchstechflasche mit rekombinanterhumaner Hyaluronidase (rHuPH20) besteht.

Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg)*1 ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen. 100 mg(Reinheit von mindestens 98 % IgG)

Jede 25 ml Durchstechflasche enthält: 2,5 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält: 5 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 100 ml Durchstechflasche enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 200 ml Durchstechflasche enthält: 20 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Jede 300 ml Durchstechflasche enthält: 30 g normales Immunglobulin vom Menschen.

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 ≥ 56,9 %

IgG2 ≥ 26,6 %

IgG3 ≥ 3,4 %

IgG4 ≥ 1,7 %

Der maximale IgA-Gehalt beträgt 140 Mikrogramm/ml.

*Aus dem Plasma menschlicher Spender hergestellt.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)1 ml enthält:

Rekombinante humane Hyaluronidase. 160 Einheiten

Jede 1,25 ml Durchstechflasche enthält: 200 Einheiten rekombinante humane Hyaluronidase.

Jede 2,5 ml Durchstechflasche enthält: 400 Einheiten rekombinante humane Hyaluronidase.

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält: 800 Einheiten rekombinante humane Hyaluronidase.

Jede 10 ml Durchstechflasche enthält: 1 600 Einheiten rekombinante humane Hyaluronidase.

Jede 15 ml Durchstechflasche enthält: 2 400 Einheiten rekombinante humane Hyaluronidase.

* Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

Die rHuPH20 ist ein gereinigtes, aus 447 Aminosäuren bestehendes Glykoprotein, das in Ovarialzellendes chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary[CHO]-Zellen) mittels rekombinanter DNA-

Technologie hergestellt wird.

* Natrium (als Chlorid und Phosphat)

Der Gesamt-Natriumgehalt der rekombinanten humanen Hyaluronidase beträgt 4,03 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

IG 10 % ist eine klare oder leicht opaleszente farblose bis gelbliche Lösung. Die Lösung weist einenpH-Wert von 4,6 bis 5,1 und eine Osmolalität von 240 bis 300 mOsmol/kg auf.

rHuPH20 ist eine klare, farblose Lösung. Die Lösung weist einen pH-Wert von 6,5 bis 8,0 und eine

Osmolalität von 290 bis 350 mOsmol/kg auf.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) mit:

* Primärem Immundefektsyndrom (PID) mit unzureichender Antikörperbildung (siehe

Abschnitt 4.4).

* Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden

Infektionen leiden, oder bei denen eine antimikrobielle Behandlung unwirksam ist und dieentweder ein nachgewiesenes Versagen von spezifischen Antikörpern (PSAF, proven specificantibody failure)* oder einen Serum-IgG-Spiegel < 4 g/l aufweisen.

*PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und

Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-Fache.

Immunmodulatorische Therapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit:

* Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP) als

Erhaltungstherapie nach Stabilisierung mit IVIg.

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems erfahrenen

Arzt begonnen und überwacht werden.

Das Arzneimittel sollte subkutan (s.c.) verabreicht werden. Die Dosis und die Dosisschemata sind vonder Indikation abhängig.

Die Dosis sollte je nach pharmakokinetischem (PK) und klinischem Ansprechen auf die Therapieindividuell an jeden Patienten angepasst werden. Die vom Körpergewicht abhängige Dosis mussmöglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Die nachstehenden

Dosisangaben können als Richtlinie herangezogen werden.

Substitutionstherapie bei PID

Immunglobulintherapie-naive Patienten

Die für die Erreichung eines IgG-Talspiegels von 6 g/l erforderliche Dosis liegt bei 0,4 bis 0,8 g/kg

Körpergewicht pro Monat. Das Dosisintervall zur Aufrechterhaltung des Fließgleichgewichts ('steadystate“) liegt bei 2 bis 4 Wochen.

Der IgG-Talspiegel sollte gemessen und im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit beurteilt werden.

Um die Infektionsrate ggf. zu senken, kann eine Dosiserhöhung zur Anhebung des IgG-Talspiegelserforderlich sein (> 6 g/l).

Zu Beginn der Therapie empfiehlt es sich, die Infusionsintervalle schrittweise von einer einmalwöchentlichen Dosis auf eine Dosis alle 3 oder 4 Wochen zu verlängern. Je nach geplantem HyQvia

Behandlungsintervall sollte die kumulative Monatsdosis von IG 10 % auf wöchentliche bzw. 2- odermehrwöchentliche Dosen aufgeteilt werden.

Mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) vorbehandelte Patienten

Patienten, die direkt von IVIg umgestellt werden oder bei denen auf eine frühere IVIg-Dosis Bezuggenommen werden kann, sollte das Arzneimittel in gleicher Dosierung und Häufigkeit verabreichtwerden wie das zuvor verabreichte IVIg. Bei Patienten mit einem bisherigen Dosierungsintervallvon 3 Wochen kann das Intervall durch entsprechende Aufteilung der kumulativen Monatsdosisauf 4 Wochen verlängert werden.

Mit subkutanem Immunglobulin (SCIg) vorbehandelte Patienten

Die anfängliche Dosis des Arzneimittels entspricht der bisher verabreichten SCIg-Dosis, allerdingskann diese Dosis auf ein Intervall von 3 oder 4 Wochen angepasst werden. Die erste Infusion sollteeine Woche nach der letzten Gabe des zuvor verabreichten Immunglobulins erfolgen.

Substitutionstherapie bei SID

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2 bis 0,4 g/kg alle 3 bis 4 Wochen.

Die IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz einer Infektion gemessen und beurteiltwerden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz gegen Infektionen zubieten, bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein. Bleibtder Patient infektionsfrei, kann eine Senkung der Dosis erwogen werden.

Immunmodulatorische Therapie bei CIDP

Vor der Einleitung der Therapie ist die wöchentliche Äquivalenzdosis zu berechnen, indem diegeplante Dosis durch das geplante Dosisintervall in Wochen dividiert wird. Der typische

Dosierungsintervallbereich für HyQvia beträgt 3 bis 4 Wochen. Die empfohlene subkutane Dosisbeträgt 0,3 bis 2,4 g/kg Körpergewicht pro Monat, verabreicht in 1 oder 2 Sitzungen und verteilt über1 oder 2 Tage.

Bei der Dosisanpassung sollte primär das klinische Ansprechen des Patienten ausschlaggebend sein.

Zum Erreichen des gewünschten klinischen Ansprechens ist gegebenenfalls die Dosis anzupassen. Beieiner klinischen Verschlechterung kann die Dosis auf das empfohlene monatliche Maximum von2,4 g/kg erhöht werden. Ist der Patient klinisch stabil, können regelmäßig erfolgende Dosissenkungenerforderlich sein, um zu ermitteln, ob der Patient weiterhin eine IG-Therapie benötigt.

Um eine gute Verträglichkeit für den Patienten zu gewährleisten, wird eine Phase der Aufdosierung(Ramp-up) empfohlen, bei dem die Dosis mit der Zeit allmählich erhöht wird, bis die volle Dosiserreicht ist. Während der Phase der Aufdosierung müssen die berechnete HyQvia-Dosis und dieempfohlenen Dosisintervalle für die erste und zweite Infusion eingehalten werden. Im Ermessen desbehandelnden Arztes können bei Patienten, welche die ersten 2 Infusionen gut vertragen haben,nachfolgende Infusionen unter Berücksichtigung des Volumens und der Gesamtinfusionsdauerschrittweise in höheren Dosen und längeren Dosisintervallen verabreicht werden. Eine schnellere

Aufdosierung kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient die s.c. Infusionsvolumina und dieersten 2 Infusionen gut vertragen hat. Dosen von höchstens 0,4 g/kg können bei akzeptabler

Verträglichkeit durch die Patienten ohne eine Phase der Aufdosierung verabreicht werden.

Patienten müssen stabile IVIg-Dosen* erhalten. Vor der Einleitung der Therapie mit dem Arzneimittelist die wöchentliche Äquivalenzdosis zu berechnen, indem die letzte IVIg-Dosis durch das IVIg-

Dosisintervall in Wochen dividiert wird. Anfangsdosis und Dosierungshäufigkeit entsprechen dervorherigen IVIg-Therapie des Patienten. Das typische Dosierungsintervall für HyQvia beträgt4 Wochen. Bei Patienten mit weniger häufiger Verabreichung des IVIg (Intervall länger als4 Wochen) kann das Dosierungsintervall unter Beibehaltung derselben monatlichen Äquivalenzdosisdes IgG auf 4 Wochen umgestellt werden.

Die für eine Woche berechnete Dosis (1. Infusion) sollte wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt2 Wochen nach der letzten IVIg-Infusion verabreicht werden. Eine Woche nach der ersten Dosis solltedie nächste wöchentliche Äquivalenzdosis (2. Infusion) verabreicht werden. Die Aufdosierungsphasekann, je nach Dosierungsintervall und Verträglichkeit, bis zu 9 Wochen dauern (siehe Tabelle 1).

*(Schwankungen im Dosierungsintervall von bis zu ± 7 Tagen oder in der monatlichen

Äquivalenzdosis von bis zu ± 20 % zwischen den IgG-Infusionen des Patienten gelten als stabile

Dosis.)

Tabelle 1: Empfohlener Ablaufplan für die Aufdosierung der Infusionsdosis von IVIgauf HyQvia

Woche* Nummer der Infusion Dosisintervall Beispiel für 100 g alle 4 Wochen1 Keine Infusion2 1. Infusion 1-Wochen-Dosis 25 g3 2. Infusion 1-Wochen-Dosis 25 g4 3. Infusion 2-Wochen-Dosis 50 g5 Keine Infusion6 4. Infusion 3-Wochen-Dosis 75 g7 Keine Infusion8 Keine Infusion9 5. Infusion 4-Wochen-Dosis 100 g (volle Dosis erreicht)

*Die 1. Infusion beginnt 2 Wochen nach der letzten IVIg-Dosis.

Das maximale Infusionsvolumen an einem einzelnen Infusionstag sollte bei Patienten mit einem

Gewicht von ≥ 40 kg nicht über 1 200 ml und < 40 kg nicht über 600 ml liegen. Angenommen, diemaximale Tagesdosis wird überschritten oder der Patient verträgt das Infusionsvolumen nicht: Ineinem solchen Fall kann die Dosis über mehrere Tage in geteilten Dosen verabreicht werden, wobeizwischen den Dosen 48 bis 72 Stunden liegen sollten, um die Resorption der Infusionsflüssigkeit ander/den Infusionsstelle(n) zu ermöglichen. Die Dosis kann an bis zu 3 Infusionsstellen mit einemmaximalen Infusionsvolumen von 600 ml pro Stelle (bzw. je nach Verträglichkeit) verabreichtwerden. Bei drei Infusionsstellen dürfen höchstens 400 ml pro Stelle verabreicht werden.

Substitutionstherapie

Das Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche (0 bis 18 Jahre) ist dasselbe wie das für

Erwachsene. Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht und wird auf die klinischen Ergebnisseabgestimmt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Immunmodulatorische Therapie

Das Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche (0 bis 18 Jahre) ist dasselbe wie das für

Erwachsene. Die Dosierung basiert auf der berechneten wöchentlichen Äquivalenzdosis und wird aufdie klinischen Ergebnisse abgestimmt. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1und 5.2 beschrieben.

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die subkutane Anwendung geeignet; nicht intravenösverabreichen.

Für jede Durchstechflasche IG 10 % wird die entsprechende Menge an rHuPH20 mitgeliefert (siehe

Abschnitt 6.5). Es sollte jeweils der gesamte Flascheninhalt an rHuPH20 verabreicht werden,unabhängig davon, ob der Gesamtinhalt der IG 10 % Durchstechflasche verabreicht wird.

Die 2 Komponenten des Arzneimittels sind nacheinander durch dieselbe Kanüle subkutan zuverabreichen, wobei zunächst rHuPH20 und danach IG 10 % infundiert werden.

Beispiel: Einem Patienten werden 110 Gramm (g) HyQvia verschrieben: Dafür werden3 Durchstechflaschen mit je 30 g und 1 Durchstechflasche mit 20 g für die Gesamtdosis von110 g/1 100 ml der IG-10 %-Komponente von HyQvia benötigt. Das Volumen von rHuPH20 beträgt(3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Bei einer Dosis von mehr als 120 g kann die Verabreichung von

HyQvia über mehrere Tage in geteilten Dosen erfolgen, wobei zwischen den einzelnen Dosen 48 bis72 Stunden liegen sollten, um die Resorption der Infusionsflüssigkeit an der/den Infusionsstelle(n) zuermöglichen.

Während oder nach der subkutanen Verabreichung von Immunglobulin, einschließlich HyQvia, kannes zum Austreten der Infusionslösung an der Infusionsstelle kommen. Eventuell sollten längere

Nadeln (12 mm oder 14 mm) und/oder mehrere Infusionsstellen verwendet werden. Jede Änderungder Nadelgröße muss vom behandelnden Arzt überwacht werden.

Häusliche Behandlung

Wenn die subkutane Infusion von HyQvia im Rahmen der häuslichen Behandlung verabreicht wird,sollte die Therapie von einem in der Anleitung von Patienten in häuslicher Behandlung erfahrenen

Arzt eingeleitet und überwacht werden. Der Patient oder eine Betreuungsperson muss in die

Infusionstechniken, in den Gebrauch der Infusions- bzw. Spritzenpumpe, in das Führen des

Behandlungstagebuchs, in die Erkennung möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen sowie in diein diesem Fall zu ergreifenden Maßnahmen eingewiesen werden.

HyQvia kann in einer vollen therapeutischen Dosis an bis zu 3 Infusionsstellen bis zu alle 4 Wochenverabreicht werden. Passen Sie die Häufigkeit und Anzahl der Infusionsstellen unter Berücksichtigungvon Volumen, Gesamtinfusionszeit und Verträglichkeit an, sodass der Patient dieselbe wöchentliche

Äquivalentdosis erhält. Falls ein Patient eine Dosis vergessen hat, sollte diese Dosis so schnell wiemöglich verabreicht und danach ggf. mit der geplanten Behandlung fortgefahren werden.

Gerätegestützte Infusion

Die IG-10-%-Komponente sollte mit einer Pumpe verabreicht werden. Die rHuPH20 kann manuellinjiziert oder mit einer Pumpe verabreicht werden. Unter Umständen ist eine 24 Gauge große Nadelerforderlich, damit die Patienten das Arzneimittel mit Flussraten von 300 ml/h/Infusionsstelleverabreichen können. Kleinere Nadeln können jedoch benutzt werden, wenn langsamere Flussratenakzeptabel sind. Verwenden Sie für die Durchstechflasche mit 1,25 ml rHuPH20 zum Entnehmen des

Inhalts eine 18 bis 22 Gauge große Nadel, um ein Durchstoßen oder Kernbohren des Gummistopfenszu vermeiden. Für alle anderen Durchstechflaschengrößen kann eine Nadel oder eine nadellose

Vorrichtung zum Entnehmen des Inhalts verwendet werden.

Infusionsstelle

Die empfohlenen Infusionsstellen für das Arzneimittel sind der mittlere bis obere Bauchbereich unddie Oberschenkel. Sollten 2 Infusionsstellen verwendet werden, sollten diese so gewählt werden, dasssie sich an jeweils kontralateralen Körperstellen befinden. Bei Verwendung von drei Infusionsstellensollten diese einen Abstand von mindestens 10 cm haben. Körperstellen über Knochenvorsprüngenund vernarbte Bereiche sollten vermieden werden. Das Arzneimittel sollte nicht direkt oder inräumlicher Nähe einer infizierten Körperstelle oder einer Körperstelle mit akuter Entzündunginfundiert werden, weil sonst die Gefahr besteht, dass sich die lokalisierte Infektion ausbreitet. Es isteine Stelle in einem Abstand von mindestens 5 cm zum Bauchnabel zu wählen.

InfusionsraterHuPH20 sollte bei konstanter Infusionsrate verabreicht werden. Die Infusionsrate von IG 10 % solltenicht über die empfohlenen Raten hinaus erhöht werden, insbesondere wenn der Patient die HyQvia-

Therapie gerade erst begonnen hat.

Zunächst wird die gesamte rHuPH20-Dosis mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 2 ml/min (oder60 ml/h bis 120 ml/h) pro Infusionsstelle oder je nach Verträglichkeit infundiert. Beginnen Sieinnerhalb von 10 Minuten nach Beendigung der Infusion von rHuPH20 mit der Infusion der vollen

Dosis von IG 10 % je Infusionsstelle mit demselben subkutanen Nadelset.

Für IG 10 % werden folgende Infusionsraten pro Infusionsstelle empfohlen.

Tabelle 2: Die empfohlenen Infusionsraten von IG 10 % pro Infusionsstelle

Patienten < 40 kg Patienten ≥ 40 kg

Erste Nachfolgende Erste Nachfolgende2 Infusionen 2-3 Infusionen 2 Infusionen 2-3 Infusionen

Intervall/Minuten(ml/h/ (ml/h/ (ml/h/ (ml/h/

Infusionsstelle) Infusionsstelle) Infusionsstelle) Infusionsstelle)10 Minuten 5 10 10 1010 Minuten 10 20 30 3010 Minuten 20 40 60 12010 Minuten 40 80 120 240

Restliche Infusion 80 160 240 300

Wenn der Patient die anfänglichen Infusionen bei voller Dosis und maximaler Infusionsrate je

Infusionsstelle gut verträgt, kann eine Erhöhung der Infusionsrate für nachfolgende Infusionen nach

Ermessen des Arztes und des Patienten erwogen werden.

Hinweise zur Handhabung und Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

HyQvia darf auf keinen Fall intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (IgG) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere in sehr seltenen Fälleneines IgA-Mangels mit gleichzeitigem Vorliegen von Anti-IgA-Antikörpern.

Bekannte systemische Überempfindlichkeit gegen Hyaluronidase oder rHuPH20.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei versehentlicher intravenöser Verabreichung von HyQvia können Patienten einen Schock erleiden.

Die empfohlenen Infusionsraten, die in Abschnitt 4.2 zusammengefasst sind, sollten eingehaltenwerden. Patienten müssen während der gesamten Infusionsdauer engmaschig überwacht werden; diesgilt insbesondere zu Therapiebeginn.

Bestimmte Nebenwirkungen können bei Patienten, die erstmals mit normalem Immunglobulinvom Menschen behandelt werden, bzw. in seltenen Fällen auch bei Umstellung zwischen normalen

Immunglobulinpräparaten vom Menschen oder nach einem längeren Abstand seit der vorherigen

Infusion häufiger auftreten.

Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn

* das Produkt bei der ersten Infusion langsam verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

* sichergestellt wird, dass der Patient während der gesamten Infusionsdauer sorgfältig aufeventuell auftretende Symptome überwacht wird. Insbesondere Patienten, die normales

Immunglobulin vom Menschen zum ersten Mal erhalten, die von einem anderen Produktumgestellt werden oder bei denen seit der letzten Infusion eine lange Behandlungspausevorliegt, sollten während der ersten Infusion sowie eine Stunde danach überwacht werden, ummögliche Anzeichen von Nebenwirkungen erkennen zu können.

Alle anderen Patienten sind nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten lang zu überwachen.

Im Falle einer häuslichen Behandlung sollte eine Betreuungsperson anwesend sein, die in der Lage ist,

Nebenwirkungen zu behandeln oder bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen fachliche Hilfeanzufordern. Patienten, die sich selbst zuhause behandeln, und/oder deren Pflegepersonen solltenaufgeklärt werden, die Frühzeichen von Übersensibilitätsreaktionen zu erkennen.

Im Falle einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsrate gesenkt oder die Infusion abgebrochenwerden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab. Im Falleeines Schocks muss die Infusion sofort abgebrochen werden und eine Schocktherapie muss eingeleitetwerden.

Chronische Hautveränderungen wurden in klinischen Studien nicht beobachtet. Patienten solltendaran erinnert werden, jede chronische Entzündung, Knotenbildung oder länger als ein paar Tagefortdauernde Entzündung an der Infusionsstelle zu melden.

Überempfindlichkeit gegen IG 10 %

Wirkliche Übersensibilitätsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti-

IgA-Antikörpern auftreten, die mit besonderer Vorsicht behandelt werden müssen. Patienten mit Anti-

IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit SCIg-Produkten die einzige Wahl ist, sollten bei der

Behandlung mit HyQvia engmaschig ärztlich überwacht werden.

In seltenen Fällen kann die Gabe von normalem Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfallmit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen. Dies kann auch bei Patienten auftreten, die die

Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen bisher gut vertragen haben.

* Bei Patienten mit einem hohen Risiko für allergische Reaktionen sollte das Arzneimittel nurverabreicht werden, wenn entsprechende Möglichkeiten für die supportive Behandlunglebensbedrohlicher Reaktionen zur Verfügung stehen.

* Patienten sollten entsprechend unterwiesen werden, um die ersten Anzeichen einer Anaphylaxiebzw. Überempfindlichkeit (Nesselausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Engegefühl inder Brust, Stenoseatmung und Hypotonie) zu erkennen.

* Je nach Schweregrad der auftretenden Reaktion bzw. je nach medizinischer Praxis könntensich bestimmte Reaktionen durch entsprechende Prämedikation vermeiden lassen.

* Sind anaphylaktische Reaktionen oder schwere Überempfindlichkeit gegenhumanes Immunglobulin bekannt, ist dies in der Patientenakte zu vermerken.

Überempfindlichkeit gegen rHuPH20

Bei jeglichem Verdacht auf allergische oder anaphylaktoide Reaktionen nach Verabreichung vonrHuPH20 ist die Infusion unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende medizinische Behandlungeinzuleiten.

Immunogenität von rHuPH20

In klinischen Studien wurde die Bildung von nicht-neutralisierenden Antikörpern undneutralisierenden Antikörpern gegen rHuPH20 bei Patienten, die HyQvia erhielten, berichtet. Esbesteht die Möglichkeit, dass solche Antikörper mit endogener Hyaluronidase, die in Hoden,

Nebenhoden und Sperma männlicher Erwachsener vorhanden ist, kreuzreagieren können. Es ist nichtbekannt, ob diese Antikörper eine klinische Bedeutung bei Menschen haben (siehe Abschnitt 4.8).

Thromboembolie

Arterielle und venöse thrombotische Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall,

Lungenembolie und tiefe Venenthrombosen, können im Zusammenhang mit der Verwendung von

Immunglobulinen auftreten. Patienten sollten vor der Anwendung von Immunglobulinen hinreichendhydriert sein. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit bestehenden Risikofaktorenfür thromboembolische Ereignisse (z. B. fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus mit

Gefäßerkrankungen oder thrombotischen Episoden in der Anamnese, erworbene oder angeborenethrombophile Erkrankungen, längere Immobilisierung, schwere Hypovolämie, Erkrankungen miterhöhter Viskosität des Blutes). Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität sollten auf Anzeichenund Symptome einer Thrombose hin überwacht und die Blutviskosität sollte bestimmt werden.

Thrombosen können auch auftreten, wenn keine bekannten Risikofaktoren vorliegen.

Die Patienten sollten über erste Symptome von thromboembolischen Ereignissen, einschließlich

Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer Gliedmaße, fokal-neurologischer Störungen und

Brustschmerzen, aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome unverzüglichihren Arzt zu kontaktieren.

Immunglobulinpräparate enthalten Antikörper gegen Blutgruppen (z. B. A, B, D), die als Hämolysinewirken können. Diese Antikörper binden an die Epitope der Erythrozyten (was als positiver direkter

Antiglobulin-Test [DAT, (Coombs-Test)]) erkannt wird und in seltenen Fällen zu Hämolyse führenkann. Patienten, die mit Immunglobulinpräparaten behandelt werden, sind auf klinische Anzeicheneiner Hämolyse hin zu überwachen.

Aseptisches Meningitissyndrom (AMS)

Zur Behandlung mit IVIg und SCIg liegen Berichte über das Auftreten von aseptischemmeningitischem Syndrom (AMS) vor. Die Symptome beginnen normalerweise innerhalb von Stundenbis zu 2 Tagen nach der Immunglobulinbehandlung. Die Patienten sollten über die anfänglichen

Symptome, beispielsweise schwere Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber,übermäßige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen, informiert werden. Nach Absetzen des

Immunglobulins kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen.

Liquoruntersuchungen sind vielfach positiv, mit Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellenpro mm3, vorwiegend aus der Serie der Granulozyten, und erhöhtem Proteinspiegel von bis zumehreren hundert mg/dl.

Es gibt Hinweise darauf, dass AMS bei hochdosierter (2 g/kg) IVIg-Therapie häufiger auftritt. Aus

Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung gewonnen wurden, ist kein klarer

Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes Auftreten von AMSwurde bei Frauen beobachtet.

Interferenzen bei serologischen Untersuchungen

Der nach Infusion von Immunglobulinen auftretende vorübergehende Anstieg verschiedener passivübertragener Antikörper im Blut des Patienten kann bei serologischen Untersuchungen zu falschpositiven Ergebnissen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene auf den Erythrozyten (etwa A,

B oder D) kann bei einigen serologischen Tests auf Erythrozyten-Antikörper, z. B. beim direkten

Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test), zu Interferenzen führen.

Die Verabreichung von Immunglobulinprodukten kann zu falsch positiven Testergebnissen bei

Untersuchungen führen, bei denen das Vorliegen von Beta‑D‑Glucanen zur Diagnose von

Pilzinfektionen festgestellt werden soll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.

Übertragbare Erreger

Normales Immunglobulin vom Menschen und humanes Serumalbumin (in rHuPH20 enthaltener

Stabilisator) werden aus menschlichem Plasma hergestellt. Zu den Standardmaßnahmen zur

Vorbeugung von Infektionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Arzneimitteln, die ausmenschlichem Blut oder Blutplasma hergestellt werden, gehören die selektive Auswahl der Spender,das Screening von Einzelspenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie wirksame

Schritte zur Inaktivierung bzw. Abtrennung von Viren im Herstellungsverfahren. Dennoch kann beider Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Übertragung von

Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oderneu auftretende Viren und andere Pathogene.

Oben erwähnte Maßnahmen gelten als wirksam gegen umhüllte Viren wie das Humane

Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV)sowie gegen nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis-A-Virus (HAV) und das Parvovirus B19.

Umfangreiche klinische Erfahrungen weisen auf eine Hepatitis A-Virus- bzw. eine Parvovirus

B19-übertragungsfreie Anwendung von Immunglobulinen hin. Auch wird angenommen, dassder Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Die IG-10-%-Komponente ist nahezu 'natriumfrei“. rHuPH20 enthält die folgende Menge (mg)

Natrium pro Durchstechflasche:

1,25 ml enthalten 5,0 mg Natrium.

2,5 ml enthalten 10,1 mg Natrium.

5 ml enthalten 20,2 mg Natrium.

10 ml enthalten 40,3 mg Natrium.

15 ml enthalten 60,5 mg Natrium.

Dies entspricht 0,25 bis 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalentäglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene sowie Kinder und

Impfstoffe mit abgeschwächten Lebendviren

Die Immunglobulingabe kann die Wirksamkeit von Impfstoffen mit abgeschwächten Lebendviren(etwa von Impfstoffen gegen Masern, Röteln, Mumps und Windpocken) für einen Zeitraumvon 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Zwischen der Verabreichung dieses Arzneimittelsund der nachfolgenden Impfung mit einem Impfstoff mit abgeschwächten Lebendviren sollten3 Monate liegen. Im Fall der Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu 1 Jahr lang bestehen.

Bei Patienten, die sich einer Masernimpfung unterzogen haben, sollte daher der Antikörperstatusüberprüft werden.

Die aufgeführten Wechselwirkungen gelten für Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche.

Die Sicherheit dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht inkontrollierten klinischen Studien untersucht; deshalb sollte HyQvia schwangeren und stillenden

Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Neun Frauen, die schon einmal mit HyQvia behandelt worden waren, wurden nach der Zulassung inein prospektives, unkontrolliertes, multizentrisches Schwangerschaftsregister aufgenommen(Studie 161301). Von den 8 Schwangerschaften mit bekanntem Ergebnis gab es 8 Lebendgeburten mitnormalen APGAR-Werten. Es gab keine besonderen Komplikationen bei den Wehen oder der

Entbindung. Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel gemeldet.

Vier (4) Mütter wurden auf bindende oder neutralisierende Anti-rHuPH20-Antikörper getestet. Eswurden keine Antikörper festgestellt.

Es wurde gezeigt, dass Immunglobulin-Produkte die Plazenta passieren, mit zunehmendem Maßwährend des dritten Trimesters. Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dasskeine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf Feten und Neugeborenezu erwarten sind.

Studien zur Entwicklung und reproduktiven Toxizität wurden für rHuPH20 bei Mäusen und

Kaninchen durchgeführt. Nebenwirkungen für Schwangerschaft und Entwicklung des Fötus wurdenmit Anti-rHuPH20-Antikörpern nicht festgestellt. In diesen Studien wurden mütterliche Antikörpergegen rHuPH20 auf den Nachwuchs im Uterus übertragen. Die Auswirkungen der Antikörper gegenrHuPH20 in diesem Arzneimittel auf die Entwicklung menschlicher Embryonen oder Feten sindgegenwärtig nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über und können dazu beitragen, das Neugeborene gegen

Pathogene zu schützen, die über die Schleimhaut eindringen. Ein Säugling im

Schwangerschaftsregister (Studie 161301) wurde gestillt. Keine Nebenwirkung wurde mit einervorhergehenden oder der aktuellen Behandlung mit HyQvia in Zusammenhang gebracht.

Es liegen derzeit keine klinischen Sicherheitsdaten zur Fertilität für dieses Arzneimittel vor.

Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen deuten darauf hin, dass bei Anwendung von IG 10 %keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten sind.

Tierexperimentelle Studien mit Dosen, wie sie zur erleichterten Verabreichung von IG 10 %verwendet werden, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen von rHuPH20 im

Sinne des Reproduktionspotentials gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können durch einige

Nebenwirkungen wie z. B. Schwindelgefühl (siehe Abschnitt 4.8), die mit diesem Arzneimittelassoziiert werden, beeinträchtigt werden. Patienten, bei denen während der Behandlung

Nebenwirkungen auftreten, sollten auf deren Abklingen warten, bevor sie am Straßenverkehrteilnehmen oder Maschinen bedienen.

IG 10 %

Es können gelegentlich Nebenwirkungen, wie etwa Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl,

Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, verminderter Blutdruck sowie mäßigstarke lumbale Rückenschmerzen, auftreten.

In seltenen Fällen kann es unter normalem Immunglobulin vom Menschen zu einem plötzlichen

Blutdruckabfall und in Einzelfällen zu anaphylaktischem Schock kommen. Dies ist auch dannmöglich, wenn der Patient bei früherer Anwendung des Arzneimittels keine Anzeichen einer

Überempfindlichkeit entwickelt hat.

Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen, wie Schwellung, Wundgefühl, Rötung, Induration, lokale

Wärme, Juckreiz, Bluterguss und Ausschlag, können häufig auftreten.

Unter normalem Immunglobulin vom Menschen sind Fälle von vorübergehender aseptischer

Meningitis, vorübergehenden hämolytischen Reaktionen, einem Anstieg des Kreatinin-Serumspiegelsund/oder akutem Nierenversagen beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen sind unter verabreichten IVIg- oder SCIg-Präparaten thromboembolische

Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombosenaufgetreten.

Zur Sicherheit hinsichtlich übertragbarer Erreger, siehe Abschnitt 4.4.

rHuPH20

Die häufigsten Nebenwirkungen, die seit der Zulassung ähnlicher subkutaner Formulierungen vonrHuPH20 zur Unterstützung der Verteilung und Resorption von subkutan verabreichten Flüssigkeitenoder Arzneimitteln berichtet wurden, waren leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wie Erythemeoder Schmerzen. Ödeme wurden in den meisten Fällen in Zusammenhang mit der subkutanen

Verabreichung großer Flüssigkeitsmengen beobachtet.

Antikörper gegen rHuPH20

Bei insgesamt 13 von 83 Probanden, die an der pivotalen PID-Studie teilnahmen, kam es zumindesteinmal im Verlauf der Studie zur Entwicklung von Antikörpern, die an rHuPH20 binden konnten.

Diese Antikörper hatten jedoch keine rHuPH20-neutralisierende Wirkung. Es konnte kein zeitlicher

Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und dem Bestehen von Anti-rHuPH20-Antikörpernnachgewiesen werden. Es kam zu keinem Anstieg bei der Inzidenz oder Schwere von

Nebenwirkungen bei Patienten, die Antikörper gegen rHuPH20 entwickelten.

In Studien zu CIDP, die 289 Patientenjahre Nachbeobachtungszeit beinhalteten, traten bei insgesamt16 von 132 Patienten, die rHuPH20 erhalten hatten, mindestens einmal bindende Antikörper gegenrHuPH20 auf. Zwei Patienten entwickelten neutralisierende Anti-rHuPH20-Antikörper. Es wurdenkeine Wirksamkeits- oder Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit dem Auftreten bindender oderneutralisierender Antikörper festgestellt.

Tabellarische Aufstellung von Nebenwirkungen

Die Sicherheit von HyQvia wurde bei 228 Patienten untersucht, die in 6 klinischen Studien insgesamt7 287 Infusionen erhielten. Dies umfasste 4 klinische Studien (160602, 160603, 160902 und 161101)an 124 Patienten mit primären Immundefekten, die 3 202 Infusionen erhielten, sowie 2 klinische

Studien (161403 Epoch 1 und 161505) an 104 Patienten mit CIDP, die 4 085 HyQvia-Infusionenerhielten.

In nachstehender Tabelle werden die Systemorganklassen gemäß MedDRA (27.1) (Systemorganklasseund Ebene der bevorzugten Bezeichnungen) verwendet.

Die Häufigkeiten wurden gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen pro Infusion, die in klinischen Studien (160602,160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 und 161505) und in den Anwendungsbeobachtungennach Markteinführung bei mit HyQvia behandelten Patienten berichtet wurden; es wird die

Rate pro Patient oder pro Infusion angegeben.

MedDRA- Häufigkeit Häufigkeit

Systemorganklasse Nebenwirkungen pro Patient pro Infusion(SOC) N = 228 N = 7 287

Infektionen undparasitäre Aseptische Meningitis* Nicht bekannt Nicht bekannt

Erkrankungen

MedDRA- Häufigkeit Häufigkeit

Systemorganklasse Nebenwirkungen pro Patient pro Infusion(SOC) N = 228 N = 7 287

Erkrankungen des

Überempfindlichkeit* Nicht bekannt Nicht bekannt

Immunsystems

Kopfschmerzen Sehr häufig Häufig

Erkrankungen des Schwindelgefühl Häufig Gelegentlich

Nervensystems Migräne Häufig Gelegentlich

Parästhesie Häufig Gelegentlich

Brennen Häufig Gelegentlich

Tremor Häufig Selten

Schlaganfall und ischämischer

Gelegentlich Selten

Schlaganfall

Herzerkrankungen Sinustachykardie und Tachykardie Häufig Gelegentlich

Hypertonie und Blutdruck erhöht Sehr häufig Gelegentlich

Hypotonie Häufig Selten

Erkrankungen der

Atemwege, des

Dyspnoe Häufig Selten

Brustraums und

Mediastinums

Übelkeit Sehr häufig Häufig

Abdominalschmerz, Schmerzen

Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und Sehr häufig Gelegentlich

Erkrankungen des abdominaler Druckschmerz

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö Sehr häufig Gelegentlich

Erbrechen Sehr häufig Gelegentlich

Bauch aufgetrieben Häufig Gelegentlich

Erythem Häufig Gelegentlich

Pruritus Häufig Gelegentlich

Ausschlag, erythematöser

Erkrankungen der

Hautausschlag, makulöser Ausschlag,

Haut und des Häufig Gelegentlich

Ausschlag makulo-papulös und

Unterhautgewebes

Ausschlag papulös

Urtikaria Häufig Gelegentlich

Hyperhidrosis Häufig Selten

Myalgie Häufig Gelegentlich

Arthralgie Sehr häufig Gelegentlich

Gliederbeschwerden und Schmerz in

Häufig Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, einer Extremität

Bindegewebs- und Rückenschmerzen Häufig Gelegentlich

Knochenerkrankungen Gelenksteife Gelegentlich Gelegentlich

Brustschmerzen die Skelettmuskulatur

Häufig Gelegentlichbetreffend

Leistenschmerzen Häufig Selten

Erkrankungen der

Hämosiderinurie Häufig Selten

Nieren und Harnwege

MedDRA- Häufigkeit Häufigkeit

Systemorganklasse Nebenwirkungen pro Patient pro Infusion(SOC) N = 228 N = 7 287

Lokale Reaktionen (gesamt) Sehr häufig Sehr häufig

- Beschwerden an der Infusionsstelle,

Schmerzen an der Infusionsstelle,

Schmerzen an der Injektionsstelle, Sehr häufig Häufig

Schmerzen an der Punktionsstelleund Druckschmerz

- Erythem an der Infusionsstelle und

Sehr häufig Häufig

Erythem an der Injektionsstelle

- Ödem an der Infusionsstelle, Ödeman der Injektionsstelle, Schwellungan der Infusionsstelle, Schwellung an Sehr häufig Häufigder Injektionsstelle und Schwellung(lokal)

- Juckreiz an der Infusionsstelle,

Jucken an der Injektionsstelle,

Sehr häufig Häufig

Pruritus an der Punktionsstelle undvulvovaginaler Pruritus

- Reaktion im Zusammenhang mit

Häufig Gelegentlicheiner Infusion

Allgemeine - Blauer Fleck an der Infusionsstelle,

Erkrankungen und blauer Fleck an der Injektionsstelle,

Beschwerden am Hämatom an der Infusionsstelle,

Verabreichungsort Hämatom an der Injektionsstelle, Häufig Gelegentlich

Blutung an der Infusionsstelle undblauer Fleck an der

Gefäßpunktionsstelle

- Reaktion an der Infusionsstelle,

Reaktion an der Injektionsstelle und Häufig Gelegentlich

Reaktion an der Punktionsstelle

- Raumforderung an der

Infusionsstelle, Raumforderung an

Häufig Gelegentlichder Injektionsstelle und Knötchen ander Punktionsstelle

- Verfärbung an der Infusionsstelle Häufig Gelegentlich

- Ausschlag an der Infusionsstelle und

Häufig Gelegentlich

Ausschlag an der Injektionsstelle

- Induration an der Infusionsstelle und

Häufig Gelegentlich

Verhärtung an der Injektionsstelle

- Erwärmung an der Infusionsstelle Häufig Selten

- Parästhesie an der Infusionsstelle and

Häufig Selten

Parästhesie an der Injektionsstelle

- Entzündung an der Infusionsstelle Häufig Selten

- Undichtigkeit an der Infusionsstelle* Nicht bekannt Nicht bekannt

Wärmegefühl und Fieber Sehr häufig Häufig

Grippeähnliche Erkrankung* Nicht bekannt Nicht bekannt

Asthenie, Ermüdung/Fatigue, Lethargie

Sehr häufig Häufigund Unwohlsein

Schüttelfrost Häufig Gelegentlich

Ödem, Ödem peripher und Schwellung

Häufig Gelegentlich(systemisch)

Lokalisiertes Ödem, periphere

Häufig Gelegentlich

Schwellung und Hautödem

MedDRA- Häufigkeit Häufigkeit

Systemorganklasse Nebenwirkungen pro Patient pro Infusion(SOC) N = 228 N = 7 287

Gravitationsödem, Ödem im

Genitalbereich, Skrotumschwellung and Häufig Gelegentlichvulvovaginale Schwellung

Coombs-Test direkt positiv und Coombs

Untersuchungen Häufig Selten

Test positiv

* Nebenwirkungen aus den Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung

Zu den am häufigsten in den klinischen pivotalen Studien beobachteten lokalen Reaktionen gehören

Schmerzen an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle und Ödem an der Infusionsstelle. Diemeisten lokalen Reaktionen hatten einen leichten Schweregrad und waren selbstlimitierend. In den

PID-Studien kam es zu 2 schweren lokalen Nebenwirkungen (Schmerzen an der Infusionsstelle und

Schwellung an der Infusionsstelle), in den CIDP-Studien traten 4 schwere lokale Nebenwirkungen auf(Extravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Juckreiz an der

Infusionsstelle und Reaktion an der Infusionsstelle). In den PID-Studien kam es in 2 Fällen zuvorübergehendem Genitalödem infolge Diffusion des Arzneimittels von der Infusionsstelle in den

Abdominalraum; in einem dieser Fälle war das Ödem von schwerer Intensität. In den CIDP-Studienkam es in einem Fall zu einem leichten Genitalödem (Penisschwellung). Zu Hautveränderungen, dieim Verlauf der klinischen Studie nicht wieder abgeklungen wären, kam es nicht.

PID

In der pivotalen Studie 160603 hatten 2 der 24 pädiatrischen Patienten Gesamt-rHuPH20-

Antikörperspiegel von 1:160 oder mehr. Keiner hatte neutralisierende Antikörper.

In einer prospektiven, multizentrischen Phase-4-Studie in Europa wurden 42 pädiatrische Teilnehmer(im Alter von 2 bis < 18 Jahren) untersucht, die zuvor eine Immunglobulintherapie erhalten hatten(Studie 161504). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Bei keinem Teilnehmerwurde der Nachweis (Titer ≥ 160) bindender rHuPH20-Antikörper erbracht. HyQvia erwies sich beipädiatrischen Teilnehmern (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) mit PIDD als sicher und verträglich.

Die Ergebnisse der klinischen Studien wiesen auf ähnliche Sicherheitsprofile bei Erwachsenen sowie

Kindern und Jugendlichen, einschließlich der Art, Häufigkeit, Schwere und Reversibilität von

Nebenwirkungen, hin.

CIDP

Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nichtdurchgeführt.

Primärer Immundefekt

In Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung (EU 161302, US 161406) wurden jeweils 15 bzw.

77 ältere Teilnehmer aufgenommen. Insgesamt wurden keine signifikanten Unterschiede bei der

Sicherheit zwischen Teilnehmern mit PID über 65 Jahren und Teilnehmern mit PID im Alter zwischen18 und 65 Jahren beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den Folgen einer Überdosierung liegen keine Informationen vor.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, normal human,zur extravaskulären Anwendung, ATC-Code: J06BA01.

Die IG-10-%-Komponente ist für die therapeutische Wirkung des Arzneimittels verantwortlich.

rHuPH20 unterstützt die Verteilung und Resorption des IG 10 %.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einembreiten Spektrum an opsonisierenden und neutralisierenden Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält IgG-Antikörper, die auch in der Normalbevölkerungvorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem humanem Plasma von nicht wenigerals 1 000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht in etwa der von nativemhumanem Plasma. Die Gabe angemessener Dosen von normalem Immunglobulin vom Menschenkann zu einer Normalisierung pathologisch verminderter IgG-Spiegel führen. Der Wirkmechanismusbei Indikationen mit Ausnahme von Substitutionstherapien ist nicht vollständig geklärt, beinhaltetjedoch immunmodulatorische Wirkungen.

Rekombinante humane Hyaluronidase ist eine lösliche, rekombinante Form der humanen

Hyaluronidase, die durch zeitweise Depolymerisation von Hyaluronsäure die Permeabilität dessubkutanen Gewebes erhöht. Hyaluronsäure ist ein Polysaccharid, das in der interzellulären Matrix des

Bindegewebes vorliegt. Es wird durch das natürlich vorhandene Enzym Hyaluronidasedepolymerisiert. Im Gegensatz zur stabilen Struktur der interstitiellen Matrix wird Hyaluronsäureschnell abgebaut; die Halbwertszeit beträgt etwa einen halben Tag. rHuPH20 von HyQvia wirkt lokal.

Die Auswirkungen der Hyaluronidase sind umkehrbar, und die Permeabilität des subkutanen Gewebeswird innerhalb von 24 bis 48 Stunden wiederhergestellt.

PID

Die Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia wurde in einer Phase 3-Studie (160603) an 83 Patientenmit primären Immundefekten untersucht. Die Patienten wurden (nach einer kurzen Titrationsphase) in

Behandlungsintervallen von 3 oder 4 Wochen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten mitdem Arzneimittel behandelt. Die Dosis entsprach der zuvor verabreichten Dosis an intravenösem

IG 10 % (320 bis 1 000 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen) und wurde individuell angepasst, umüber den gesamten Verlauf der Studie angemessene IgG-Spiegel zu gewährleisten.

In dieser Studie lag die jährliche Rate validierter, akuter, schwerer bakterieller Infektionenunter HyQvia bei 0,025 (obere Grenze des einseitigen 99 %-Konfidenzintervalls: 0,046).

Insgesamt war die Infektionsrate unter HyQvia niedriger als während der vorangegangenen3 Monate intravenöser IG 10 %-Gabe: Die Punktschätzung der annualisierten Rate aller

Infektionen lag bei 2,97 (95 %-Konfidenzintervall: 2,51 bis 3,47) unter HyQvia undbei 4,51 (95 %-Konfidenzintervall: 3,50 bis 5,69) unter intravenöser IG 10 %-Infusion.

Fast alle Patienten erreichten unter HyQvia das bereits zuvor unter intravenöser IG 10 %-Gabebestehende Dosierungsintervall. 78/83 Patienten (94 %) erreichten das bereits zuvor angewendete

Dosierungsintervall von 3 oder 4 Wochen, bei einem Patienten verkürzte sich das Dosierungsintervallvon 4 auf 3 Wochen, bei einem von 4 auf 2 Wochen und bei einem von 3 auf 2 Wochen (2 Patientenschieden während der Titrationsphase aus der Studie aus).

Die mediane Anzahl an Infusionsstellen pro Monat lag unter HyQvia bei 1,09 und war damit etwasniedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen unter intravenösem IG 10 % (1,34) in dieser

Studie und bedeutend niedriger als die mediane Anzahl der Infusionsstellen in einer Studie mitsubkutan verabreichtem IG 10 % (21,43).

Sechsundsechzig (66) Patienten, die bis zum Ende an der Phase-III-Zulassungsstudie teilgenommenhatten, nahmen an einer Anschlussstudie (160902) zur Einschätzung der Langzeitsicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von HyQvia bei primären Immundefekten teil. Die gesamtekombinierte Exposition der Patienten mit primären Immundefekten in beiden Studienbetrug 187,69 Patientenjahre; die längste Exposition bei Erwachsenen betrug 3,8 Jahre und 3,3 Jahrebei Kindern und Jugendlichen.

Studie 161302 (EU):

Diese nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung zur Langzeitsicherheit von

HyQvia bei mit HyQvia behandelten Teilnehmern wurde ca. 6 Jahre lang durchgeführt. Insgesamtwurden 111 erwachsene Teilnehmer in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter der

Studienpopulation betrug 46,2 Jahre (Standardabweichung [SD] = 14,69), und 14,2 % (n = 15) der

Teilnehmer waren 65 Jahre oder älter. Mehr als die Hälfte der Teilnehmer waren weiblich (n = 60,56,6 %), davon waren 56,7 % im gebärfähigen Alter. Diese Studie bestätigt das bekannte

Sicherheitsprofil von HyQvia.

Studie 161406 (US):

Diese nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung zur Langzeitsicherheit von

HyQvia wurde ca. 6 Jahre lang durchgeführt. Insgesamt wurden 253 erwachsene Teilnehmer mit PIDin die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 57,0 Jahre, 30,4 % (n = 77) waren 65 Jahreoder älter, und 79,1 % (n = 200) waren weiblich, davon waren 22,5 % (n = 45) im gebärfähigen Alter.

Diese Studie bestätigt das bekannte Sicherheitsprofil von HyQvia.

CIDP

Studie 161403 (ADVANCE-1):

In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie wurden bei132 erwachsenen Patienten mit CIDP die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von HyQvia als

Erhaltungstherapie zur Vorbeugung von Krankheitsschüben untersucht. HyQvia ermöglicht die

Selbstinfusion einer therapeutischen Gesamtdosis alle 2 bis 4 Wochen. In die Studie wurden

Teilnehmende (männlich und weiblich) im Alter von ≥ 18 Jahren, zum Zeitpunkt der Voruntersuchungmit dokumentierter Diagnose einer definitiven oder wahrscheinlichen CIDP gemäß den Kriterien der

European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) aus dem

Jahr 2010, aufgenommen. Alle geeigneten Teilnehmer hatten in der Vergangenheit auf eine IgG-

Behandlung angesprochen (teilweiser oder vollständiger Rückgang aller neurologischen Symptomeund Einschränkungen) und hatten in den mindestens 12 Wochen vor der Voruntersuchung intravenöseine stabile IVIg-Dosis innerhalb eines Dosisbereichs entsprechend einer kumulativen Monatsdosisvon 0,4 bis 2,4 g/kg Körpergewicht erhalten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer miteinem Krankheitsschub, definiert als Anstieg um ≥ 1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert vor der

SC-Behandlung in zwei aufeinanderfolgenden bereinigten INCAT(inflammatory neuropathy causeand treatment)-Behinderungsscores bei einer Messung im Abstand von weniger als sieben Tagen.

Die Analyse des primären Endpunkts unter Anwendung angemessener Post-hoc-Strategien zum

Umgang mit zwischenzeitlich auftretenden Ereignissen und fehlenden Ergebniswerten unter

Verwendung multipler Imputation zeigte eine Schubrate von 15,5 % (95 %-KI: 8,36, 26,84) in der

HyQvia-Gruppe und 31,7 % (95 %-KI: 21,96, 43,39) in der Placebo-Gruppe. Die

Behandlungsdifferenz betrug -16,2 (95 %-KI: -29,92, -1,27) zugunsten von HyQvia gegenüber

Placebo.

Studie 161505 (ADVANCE-3):

Studie 161505 war eine multizentrische Phase-3b-Langzeitstudie zur subkutanen Behandlung mit

HyQvia bei erwachsenen Patienten mit CIDP, die zuvor in Studie 161403 eine Behandlung mit

HyQvia (oder Placebo) erhalten hatten. Das primäre Ziel der Studie war die Erfassung von

Langzeitdaten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit (nur als exploratorische Maßnahmen)von HyQvia bei der Studienpopulation. Die Aufnahme in die Studie stand Teilnehmern offen, die die

Studie 161403 Epoch 1 ohne Verschlechterung der CIDP abgeschlossen hatten. Insgesamt85 Teilnehmer, die die Studie 161403 abgeschlossen hatten und die Auswahlkriterien für

Studie 161505 erfüllten, wurden aufgenommen und behandelt. Die durchschnittliche Expositiongegenüber HyQvia betrug 31,1 Monate (Bereich: 0 bis 77,3). Die gesamte Expositionsdauer betrug219,9 Patientenjahre. Die Sicherheitsergebnisse bestätigten das bekannte Sicherheitsprofil von HyQviaund ergaben keine neuen Sicherheitsbedenken. Insgesamt 10 der 77 auswertbaren Teilnehmerentwickelten während der Studie einen CIDP-Krankheitsschub. Die Schubraten nach 6 Monaten undeinem Jahr betrugen jeweils 0,023 und 0,045.

PID

In den pivotalen Studien wurde HyQvia an 24 Kindern (13 im Alter zwischen 4 und < 12 Jahrenund 11 im Alter zwischen 12 und < 18 Jahren) untersucht, die bis zu 3,3 Jahre mit einer

Gesamtsicherheitserfahrung entsprechend 48,66 Patientenjahren lang behandelt wurden (wie in

Abschnitt Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beschrieben). Hinsichtlich der Pharmakodynamik,

Wirksamkeit und Sicherheit von HyQvia konnten zwischen pädiatrischen und erwachsenen

Patienten keine nennenswerten Unterschiede festgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Das Arzneimittel wurde in einer nicht kontrollierten multizentrischen Phase-4-Studie bei42 pädiatrischen Teilnehmern (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) untersucht, die zuvor eine

Immunglobulintherapie erhalten hatten. Bei pädiatrischen Teilnehmern mit PID wurden keine neuen

Sicherheitsbedenken festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für HyQvia eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von PID als Modell für die Substitutionstherapie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

CIDP

Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nichtdurchgeführt.

Bei PID-Patienten wird der maximale IgG-Serumspiegel beim Patienten etwa 3 bis 5 Tage nach dersubkutanen Verabreichung von HyQvia erreicht.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

PID

Die Pharmakokinetik (PK) von HyQvia wurde in klinischen Studien (160601, 160602 und 160603) bei

Patienten mit PID im Alter ab 12 Jahren untersucht. Den Ergebnissen der klinischen Studien zu PIDzufolge können IgG-Talspiegel im Serum durch Monatsdosen von 320 bis 1 000 mg/kg

Körpergewicht/4 Wochen, die in Intervallen von 3 oder 4 Wochen verabreicht werden, aufrechterhalten werden.

Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik von HyQvia im Vergleich zu dem in derselben Studie intravenösverabreichten IG 10 % sind in nachstehender Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von HyQvia im Vergleich zur intravenösen

Anwendung von IG 10 %

HyQvia IVIG 10 %

Parameter Median Median(95 %-Konfidenzintervall) (95 %-Konfidenzintervall)

N=60 N=68

Cmax [g/l] 15,5 (14,5; 17,1) 21,9 (20,7; 23,9)

Cmin [g/l] 10,4 (9,4; 11,2) 10,1 (9,5; 10,9)

AUC pro Woche [g*Tage/l] 90,52 (83,8; 98,4) 93,9 (89,1; 102,1)

Tmax [in Tagen] 5,0 (3,3; 5,1) 0,1 (0,1; 0,1)

Scheinbare Clearance bzw. Clearance1,6 (1,4; 1,79) 1,4 (1,2; 1,4)[ml/kg/Tag]

Terminale Halbwertzeit [in Tagen] 45,3 (41,0; 60,2) 35,7 (32,4; 40,4)

CIDP

Das vollständige pharmakokinetische Profil von HyQvia wurde in der klinischen Studie (161403) bei

Patienten mit CIDP ab einem Alter von 18 Jahren nicht untersucht. Es wurden nur die Talspiegel des

Gesamt-IgG im Serum während der gesamten Studie gemessen. Insgesamt blieben die Serum-

Talspiegel des Gesamt-IgG während der Behandlungszeit mit HyQvia stabil. Bei Teilnehmern miteinem Schub, die auf IVIg umgestellt wurden (n = 6), blieben die Talspiegel des Gesamt-IgG im

Serum während der Behandlungszeit mit HyQvia oder IVIg ebenfalls stabil.

Die medianen Talspiegel des Gesamt-IgG im Serum waren bei CIDP ca. 40 % höher als bei PID.

PID

In Bezug auf die IgG-Talspiegel im Plasma konnten in der klinischen Studie mit HyQvia zwischenerwachsenen und pädiatrischen Patienten keine Unterschiede festgestellt werden.

CIDP

Klinische Studien zu HyQvia an Kindern oder Jugendlichen (0 bis 18 Jahre) mit CIDP wurden nichtdurchgeführt.

Immunglobuline sind physiologische Körperbestandteile.

Die Sicherheit von IG 10% wurde in verschiedenen nicht-klinischen Studien gezeigt. Basierend aufden konventionellen nicht-klinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrundder Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und der daraus entstehenden Interferenzennicht praktikabel.

Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen oder mutagenen Potentialsvon rHuPH20 wurden nicht durchgeführt. Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus-Affen, die

Antikörpern ausgesetzt waren, die rHuPH20 und Spezies-spezifische Hyaluronidase binden, wurdenkeine Nebenwirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen

Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierunginduziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti-Hyaluronidase-Antikörper führten nach der

Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus-Affen allerdings zu keiner

Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rHuPH20 binden, auf diemenschliche Fertilität sind unbekannt.

Durchstechflasche mit normalem Immunglobulin vom Menschen (IG 10 %)

Glycin

Wasser für Injektionszwecke

Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20)

Natriumchlorid

Natriumphosphat, dibasisch

Humanalbumin

Dinatrium-Ethylendiamintetraacetat (EDTA)

Calciumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Salzsäure (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Das Arzneimittel kann bei Temperaturen über +8 °C und unter +25 °C bis zu 3 Monate gelagertwerden. Nach der Lagerung bei Raumtemperatur nicht im Kühlschrank lagern. Nach 3 Monaten odernach Ablauf des Verfalldatums, je nachdem, was früher eintritt, entsorgen.

Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf dem Umkarton vermerken.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Durchstechflasche mit normalem Immunglobulin vom Menschen (IG 10 %)25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml oder 300 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit

Gummistopfen (Bromobutylgummi).

Durchstechflasche mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20)1,25 ml, 2,5 ml, 5 ml, 10 ml oder 15 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit

Gummistopfen (Chlorobutylgummi).

Packungsgröße:

1 Durchstechflasche mit IG 10 % und 1 Durchstechflasche mit rHuPH20 in einer

Dual-Flaschen-Einheit.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimittel sollte vor der Verwendung Zimmertemperatur annehmen. Dafür keine Heizgeräte,wie z. B. Mikrowelle, verwenden.

IG 10 % ist eine klare oder leicht opaleszente farblose bis gelbliche Lösung. rHuPH20 ist eine klarefarblose Lösung.

Dieses Arzneimittel umfasst 2 Durchstechflaschen. Beide Durchstechflaschen sollten vor dem

Gebrauch visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Lösungen, die trüb sind oder

Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht schütteln.

Die beiden Komponenten von HyQvia vor der Verabreichung nicht mischen.

Zur Entnahme der rHuPH20 aus der Durchstechflasche keine belüfteten Systeme verwenden.

Die Vorbereitung und Verabreichung von HyQvia hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Sollten jeweils mehr als eine Durchstechflasche des Arzneimittels, IG 10 % oder rHuPH20 benötigtwerden, um die für die Infusion erforderliche Dosis zu erreichen, sollten die IG 10 % und/oder dierHuPH20 vor der Verabreichung getrennt voneinander in geeigneten Lösungsbehältern vorbereitetwerden. Der Inhalt nicht zur Gänze aufgebrauchter Durchstechflaschen ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Baxalta Innovations GmbH

Industriestraße 67

A-1221 Wien, Österreich

EU/1/13/840/001

EU/1/13/840/002

EU/1/13/840/003

EU/1/13/840/004

EU/1/13/840/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Mai 2013

Datum der Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.