Anaphylaxie
Risiko einer schweren allergischen Reaktion. Suchen Sie bei schweren Symptomen sofort medizinische Hilfe.
Packungsbeilage HYMPAVZI 150mg 150mg / ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
- Produktcode:
- W72164001
- Menge:
- 1
- Angewendet bei:
- Vorbeugung von Blutungsepisoden bei schwerer Hämophilie A oder B
- Art der Anwendung:
- Injektion
- Substanz:
- Marstacimab (monoklonaler Anti-TFPI-Antikörper)
- ATC
- B02BX11 — Blut und Blutbildende Organe | Vitamin K und andere Hämostatika | Andere systemische Hämostatika
Marstacimab ist ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Verringerung von Blutungen bei Menschen mit Hämophilie A oder B, meist bei Erwachsenen und Jugendlichen ohne Hemmkörper gegen Faktor VIII oder IX. Es dient der regelmäßigen Prophylaxe, nicht der schnellen Behandlung einer schweren akuten Blutung.
Das Arzneimittel blockiert den Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor und kann dadurch die Gerinnselbildung unterstützen. Es ersetzt nicht jede Hämophiliebehandlung. Für Verletzungen, zahnärztliche Eingriffe, Operationen und Notfälle sollte vorher ein klarer Plan mit dem Hämophiliezentrum bestehen.
Marstacimab wird nach Schulung meist einmal wöchentlich unter die Haut gespritzt. Patientinnen, Patienten oder Betreuungspersonen müssen wissen, wie das Arzneimittel gelagert, vorbereitet und dokumentiert wird. Ändern Sie den Behandlungsplan nicht ohne Rücksprache mit dem Hämophiliezentrum.
Häufige Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen und Juckreiz. Selten, aber wichtig, sind allergische Reaktionen und Blutgerinnsel. Melden Sie Brustschmerz, Atemnot, plötzliche Schwellung eines Arms oder Beins, starke Kopfschmerzen, halbseitige Schwäche oder ausgedehnte Nesselsucht sofort.
Das Arzneimittel blockiert den Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor und kann dadurch die Gerinnselbildung unterstützen. Es ersetzt nicht jede Hämophiliebehandlung. Für Verletzungen, zahnärztliche Eingriffe, Operationen und Notfälle sollte vorher ein klarer Plan mit dem Hämophiliezentrum bestehen.
Marstacimab wird nach Schulung meist einmal wöchentlich unter die Haut gespritzt. Patientinnen, Patienten oder Betreuungspersonen müssen wissen, wie das Arzneimittel gelagert, vorbereitet und dokumentiert wird. Ändern Sie den Behandlungsplan nicht ohne Rücksprache mit dem Hämophiliezentrum.
Häufige Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen und Juckreiz. Selten, aber wichtig, sind allergische Reaktionen und Blutgerinnsel. Melden Sie Brustschmerz, Atemnot, plötzliche Schwellung eines Arms oder Beins, starke Kopfschmerzen, halbseitige Schwäche oder ausgedehnte Nesselsucht sofort.
Allgemeine Daten zu HYMPAVZI 150mg 150mg / ml
- Substanz:
- Marstacimab
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-09-2026
- Produktcode:
- W72164001
- Konzentration:
- 150mg / ml
- Darreichungsform:
- Injektionslösung in einer Fertigspritze
- Menge:
- 1
- Produktart:
- Originalpräparat
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Darreichungsformen erhältlich für Marstacimab
Offizielle Dokumente
- Zur Datenbank hinzugefügt:
- 18/12/2024
- Quelldatensatz aktualisiert:
- 16/07/2026
Hinweise:
Zusätzliche Überwachung
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Warnhinweis während der Stillzeit
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Warnhinweis während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels HYMPAVZI 150mg 150mg / ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
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Packungsbeilage HYMPAVZI 150mg 150mg/ml
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Hympavzi 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Hympavzi 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 150 mg Marstacimab in 1 ml Lösung.
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen
Jeder Fertigpen enthält 150 mg Marstacimab in 1 ml Lösung.
Marstacimab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), dermittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)produziert wird.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungHympavzi enthält 0,2 mg Polysorbat 80 pro ml Lösung.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose bis hellgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 5,8 und einer Osmolarität von etwa324 mOsm/l.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Hympavzi wird angewendet für die Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem
Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit:
* Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel):
o ohne Faktor-VIII-Inhibitoren mit schwerer Erkrankung (FVIII < 1 %)o mit Faktor-VIII-Inhibitoren
* Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel):
o ohne Faktor-IX-Inhibitoren mit schwerer Erkrankung (FIX < 1 %)o mit Faktor-IX-Inhibitoren
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arzteseingeleitet werden. Die Einleitung der Behandlung sollte im blutungsfreien Intervall erfolgen.
DosierungDie empfohlene Dosis für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg ist eine einmalige Initialdosis von 300 mg, gefolgt von 150 mg einmal wöchentlich,jeweils verabreicht als subkutane Injektion zu einer beliebigen Tageszeit.
Dauer der BehandlungHympavzi ist für die langfristige prophylaktische Behandlung vorgesehen.
Dosisanpassungen während der BehandlungBei Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf300 mg als subkutane Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der
Blutungsereignisse vom behandelnden Arzt als unzureichend beurteilt wird. Die maximalewöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
Hinweise zur Behandlung von Durchbruchblutungen
Es sollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi angewendet werden, um Durchbruchblutungen zubehandeln. Für Hinweise zur Behandlung von Durchbruchblutungen siehe Abschnitt 4.4.
Behandlung von Patienten mit akuter schwerer Erkrankung
Bei akuten schweren Erkrankungen mit erhöhter Expression von Gewebefaktor, wie z. B.
schwerwiegenden Infektionen, Sepsis, Trauma, Quetschungen und Krebs, könnte die Verstärkung der
Entzündungsreaktion durch die gleichzeitige Hemmung des Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)ein Risiko für Nebenwirkungen darstellen, insbesondere für Thrombosen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Behandlung einer akuten schweren Erkrankung sollte gemäß lokalem Behandlungsstandarderfolgen und die Fortsetzung der Behandlung mit Hympavzi gegen die damit verbundenenpotenziellen Risiken abgewogen werden. Eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen und die
Entwicklung einer Thromboembolie kann bei diesen Patienten gerechtfertigt sein, wenn Marstacimabangewendet wird. Die Behandlung mit Hympavzi soll vorübergehend unterbrochen werden, wennklinische Symptome, Bildgebungs- und/oder Laborbefunde auftreten, die auf thrombotische Ereignissehindeuten. Diese sollen entsprechend der klinischen Indikation behandelt werden. Die Therapie mit
Hympavzi kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Patient nach Beurteilung durch dasmedizinische Fachpersonal klinisch erholt hat (siehe Abschnitt 'Versäumte Dosis“ unten).
Versäumte DosisFür Patienten mit einer Erhaltungsdosis von 150 mg
Wird eine Dosis versäumt, ist die versäumte Dosis so bald wie möglich, vor dem Tag der nächstenplanmäßigen Dosis, nachzuholen. Anschließend ist das übliche wöchentliche Dosierungsschema mit
Anwendung von 150 mg subkutan wieder aufzunehmen, entweder gemäß dem bisherigen
Dosierungsschema oder gemäß einem neuen Schema, das auf dem Verabreichungsdatum dernachgeholten Dosis basiert.
Liegt die versäumte Dosis mehr als 13 Tage seit der letzten Dosis zurück, soll die Therapie mit einereinmaligen Initialdosis von 300 mg mittels subkutaner Injektion wieder aufgenommen werden.
Anschließend kann das übliche Behandlungsschema mit Gabe einer subkutanen Injektion von 150 mgeinmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.
Für Patienten mit einer Erhaltungsdosis von 300 mg
Werden eine oder mehrere Dosen versäumt, ist die versäumte Dosis so bald wie möglich zuverabreichen. Anschließend ist das übliche wöchentliche Dosierungsschema mit Anwendung von300 mg subkutan wieder aufzunehmen, entweder gemäß dem bisherigen Dosierungsschema odergemäß einem neuen Schema, das auf dem Verabreichungsdatum der nachgeholten Dosis basiert.
Umstellung auf Hympavzi
Umstellung von einer prophylaktischen Faktorsubstitutionstherapie oder von Bypassing-Präparatenauf Hympavzi: Vor Beginn der Behandlung mit Hympavzi müssen die Patienten die Therapie mit
Gerinnungsfaktorkonzentraten (Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Konzentrate) oder Bypassing-Präparaten(z. B. rekombinanter FVIIa [rFVIIa] oder aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat [aPCC])absetzen. Die Behandlung mit Hympavzi kann jederzeit nach dem Absetzen der
Gerinnungsfaktorkonzentrate oder der Bypassing-Präparate begonnen werden.
Umstellung von Nicht-Faktor-basierten Hämophilietherapien auf Hympavzi: Es liegen derzeit keine
Daten aus klinischen Studien zur Umstellung von Patienten mit anderen Nicht-Faktor-basierten
Arzneimitteln auf Marstacimab vor. Zwar wurde keine Auswaschphase untersucht, dennoch bestehtein Ansatz darin, für den vorherigen Wirkstoff auf Grundlage der angegebenen Halbwertszeit einenangemessenen Auswaschzeitraum (mindestens 5 Halbwertszeiten) zu ermöglichen, bevor die
Behandlung mit Hympavzi begonnen wird. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi kann eine zusätzliche Behandlung mit
Gerinnungsfaktorkonzentraten oder Bypassing-Präparaten zur Unterstützung der hämostatischen
Wirkung erforderlich sein.
Besondere PatientengruppenLeberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2). Marstacimab wurde bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2). Marstacimab wurde bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
Ältere PatientenBei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheHympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht angewendetwerden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab bei Kindern und Jugendlichenunter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab bei
Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Management im perioperativen Umfeld
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab im chirurgischen Umfeld wurden formal nichtgeprüft. In klinischen Studien wurden bei Patienten kleinere chirurgische Eingriffe durchgeführt, ohnedass die Prophylaxe mit Hympavzi abgesetzt wurde.
Bei größeren chirurgischen Eingriffen wird empfohlen, die Gabe von Hympavzi mindestens 7 Tagevor dem Eingriff zu unterbrechen und gemäß lokalem Behandlungsstandard eine Therapie mit einem
Gerinnungsfaktorkonzentrat oder einem Bypassing-Präparat einzuleiten. Zudem sollten Maßnahmenergriffen werden, um das Risiko für eine Venenthrombose zu minimieren, das während desperioperativen Zeitraums erhöht sein kann. Leitlinien zur Dosierung bei Hämophilie-Patienten, diesich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, sind der Fachinformation des entsprechenden
Gerinnungsfaktorkonzentrats oder Bypassing-Präparats zu entnehmen. Bei der Wiederaufnahme der
Behandlung mit Hympavzi ist der klinische Gesamtzustand des Patienten zu berücksichtigen,einschließlich des Vorliegens postoperativer thromboembolischer Risikofaktoren, der Anwendunganderer Hämostatika und Begleitarzneimittel (siehe Abschnitt 'Versäumte Dosis“ oben).
Immuntoleranzinduktion (ITI)Die Sicherheit und Wirksamkeit von Marstacimab bei Patienten unter laufender ITI ist nicht erwiesen,und es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungHympavzi ist ausschließlich für die subkutane Anwendung bestimmt.
Hympavzi ist für die Anwendung unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft bestimmt. Nachentsprechender Einweisung in die Technik zur Verabreichung subkutaner Injektionen kann das
Arzneimittel vom Patienten selbst oder einer Betreuungsperson injiziert werden, sofern diemedizinische Fachkraft dies für zulässig erachtet.
Vor der subkutanen Verabreichung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, damites etwa 15 bis 30 Minuten lang, im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt, Raumtemperaturannehmen kann (siehe Abschnitte 6.4 und 6.6). Das Arzneimittel darf nicht mit einer Wärmequelle wieheißem Wasser oder in der Mikrowelle erwärmt werden.
Die empfohlenen Injektionsstellen sind der Bauch (mindestens 5 cm entfernt vom Nabel) und der
Oberschenkel. Andere Injektionsstellen sind bei Bedarf ebenfalls zulässig. Die Verabreichung von
Hympavzi in den Oberarm (nur Fertigspritze) und in das Gesäß (nur Fertigpen) sollte nur durch eine
Betreuungsperson oder medizinische Fachkraft erfolgen. Das Arzneimittel sollte nicht in der Nähe von
Knochen oder an Stellen verabreicht werden, an denen die Haut verletzt, empfindlich, gerötet oderverhärtet ist oder Narben bzw. Dehnungsstreifen aufweist.
Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen für die Verabreichung derbeiden Hympavzi-Injektionen von 150 mg gewählt werden.
Es wird empfohlen, die Injektionsstelle für jede Injektion zu wechseln.
Hympavzi darf nicht in eine Vene oder einen Muskel injiziert werden.
Während der Behandlung mit Hympavzi sollten andere subkutan anzuwendende Arzneimittelvorzugsweise in anderen anatomischen Bereichen injiziert werden.
Ausführliche Hinweise zur Verabreichung des Arzneimittels finden Sie in Abschnitt 6.6 und im
Abschnitt 'Gebrauchsanweisung“ am Ende der Packungsbeilage.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Thromboembolische EreignisseDie Aufhebung der TFPI-Hemmung kann das Gerinnungspotenzial eines Patienten erhöhen und dasindividuelle, multifaktorielle Risiko für thromboembolische Ereignisse verstärken. Arterielle undvenöse thrombotische Ereignisse, einschließlich Embolien, wurden in klinischen Studien mit
Marstacimab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse traten bei Personen mit multiplen
Risikofaktoren für Thromboembolie auf. Bei den folgenden Patienten könnte bei der Anwendungdieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen:
* Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Venen- oder Arterienthrombose oder ischämischer
Erkrankung in der Anamnese
* Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolie, einschließlich, aber nichtbeschränkt auf genetische prothrombotische Erkrankungen (z. B. Faktor-V-Leiden-Mutation),
Patienten mit längeren Phasen der Immobilisation, Adipositas und Rauchen
* Patienten mit aktuell bestehender, akuter schwerer Erkrankung mit erhöhter Gewebefaktor-
Expression (z. B. schwere Infektion, Sepsis, Trauma, Quetschungen, Krebserkrankung)
* Patienten, die im perioperativen Umfeld behandelt und/oder einem chirurgischen Eingriffunterzogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Im perioperativen Umfeld kann die gleichzeitige
Anwendung von Hympavzi und anderen Hämostatika das Thromboserisiko möglicherweiseerhöhen.
Marstacimab wurde bei Patienten mit früheren thromboembolischen Ereignissen in der Anamnesenicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1), und es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mitakuter schwerer Erkrankung vor.
Nutzen und Risiken der Anwendung von Hympavzi bei Patienten mit thromboembolischen
Ereignissen in der Anamnese, mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolie oder Patienten, beidenen derzeit eine akute schwere Erkrankung vorliegt, sollten abgewogen werden. Risikopatientensollten auf frühe Anzeichen einer Thrombose überwacht werden und vorbeugende Maßnahmen gegeneine Thromboembolie sollten gemäß aktuellen Empfehlungen und geltendem Behandlungsstandardeingeleitet werden. Weisen diagnostische Untersuchungen auf eine Thromboembolie hin, ist die
Hympavzi-Prophylaxe zu unterbrechen und eine Behandlung der Patienten nach klinischer Indikationeinzuleiten.
Die Anwendung von Anti-TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)-Arzneimitteln, einschließlich
Marstacimab, wurde mit der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten in
Verbindung gebracht, die in unmittelbarem zeitlichen Abstand zusätzliche Hämostatika (d. h.
sogenannte 'Bypassing-Präparate“) erhielten. Bei der Verabreichung von Faktor-VIII- und Faktor-IX-
Präparaten sowie Bypassing-Präparaten für die Behandlung von Durchbruchblutungen bei Patienten,die Marstacimab erhielten, traten keine Sicherheitsrisiken auf. Ist die Gabe von Faktor-VIII- oder
Faktor-IX-Präparaten oder Bypassing-Präparaten bei einem Patienten, der eine Hympavzi-Prophylaxeerhält, indiziert, wird die niedrigste wirksame Dosis entsprechend der Produktinformation empfohlen.
Die Patienten sind im Hinblick auf das Auftreten von Anzeichen und Symptomen thromboembolischer
Ereignisse aufzuklären und zu überwachen. Bei Verdacht auf thromboembolische Ereignisse ist
Hympavzi abzusetzen und eine geeignete medizinische Behandlung einzuleiten.
Hinweise zur Behandlung von Durchbruchblutungen
Faktor-VIII- und Faktor-IX-Präparate oder Bypassing-Präparate (z. B. rFVIIa oder aPCC) können zur
Behandlung von Durchbruchblutungen bei Patienten, die Hympavzi erhalten, angewendet werden. Essollten keine zusätzlichen Dosen von Hympavzi verabreicht werden, um Durchbruchblutungen zubehandeln. Das medizinische Fachpersonal sollte mit allen Patienten und/oder Betreuern die Dosis undden Zeitplan für die Anwendung der Gerinnungsfaktorkonzentrate oder Bypassing-Präparatebesprechen, die bei Bedarf während der Prophylaxe mit Hympavzi verwendet werden sollen.
Bei der Behandlung von Durchbruchblutungen mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Präparaten oder mit
Bypassing-Präparaten wird die niedrigste wirksame Dosis gemäß der Fachinformation des Produktsempfohlen. Die Produktinformation des angewendeten Gerinnungsfaktorkonzentrats oder Bypassing-
Präparats ist vom medizinischen Fachpersonal zu beachten. Für rFVIIa werden eine Höchstdosis von90 μg/kg Körpergewicht pro Dosis und eine maximale Häufigkeit der Dosisgabe von alle 2 Stundenempfohlen. Für aPCC wird eine Höchstdosis von 100 Einheiten/kg Körpergewicht innerhalb von24 Stunden empfohlen.
ÜberempfindlichkeitsreaktionenBei mit Marstacimab behandelten Patienten traten Hautreaktionen in Form von Ausschlag und
Juckreiz auf, die auf eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Arzneimittel hindeuten können(siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei mit Hympavzi behandelten Patienten eine schwere
Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sind die Patienten anzuweisen, Hympavzi abzusetzen und sofortdie Notaufnahme aufzusuchen.
Einfluss von Marstacimab auf Gerinnungstests
In Standardgerinnungstests, einschließlich aktivierter partieller Thromboplastinzeit (activated partialthromboplastin time, aPTT) und Prothrombinzeit (prothrombin time, PT), zeigt die Marstacimab-
Therapie keine klinisch signifikanten Interferenzen.
Sonstige BestandteilePolysorbatgehalt
Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbat 80 kann Überempfindlichkeitsreaktionenauslösen.
NatriumgehaltDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Marstacimabdurchgeführt.
Präklinische pharmakodynamische In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurdendurchgeführt und stützen die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab und Bypassing-Präparaten(z. B. rFVIIa oder aPCC) zur Behandlung von Durchbruchblutungen. Die Kombination von
Marstacimab mit rFVIIa oder aPCC (bei Hämophilie-A- oder -B-Plasma mit Inhibitoren) führte zueiner höheren Thrombinbildung als bei der alleinigen Behandlung mit Marstacimab, ohne dass diemaximalen Thrombinkonzentrationen überstiegen wurden, die bei nicht-hämophilem Plasma unteralleiniger Behandlung mit Marstacimab erzielt wurden; in manchen Fällen lagen die
Thrombinkonzentrationen innerhalb des für nicht-hämophiles, normales Plasma angegebenen
Bereichs.
An Ratten mit normalen FVIII- und FIX-Werten durchgeführte präklinische pharmakodynamische In-vivo-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen stützen ebenfalls die gleichzeitige Anwendung von
Marstacimab und rFVIIa bei einer maximalen klinischen Dosis von ≤ 90 μg/kg oder aPCC bei einermaximalen klinischen Dosis von 100 Einheiten/kg zur Behandlung von Durchbruchblutungen. Bei
Ratten mit normaler Hämostase wurde bei höheren rFVIIa-Dosen eine erhöhte Inzidenz und/oder einhöherer Schweregrad akuter Thromben/Embolien in der Lunge und an der Injektionsstelle beobachtet(siehe Abschnitt 5.3).
Hinweise zur Anwendung von Gerinnungsfaktorkonzentraten oder Bypassing-Präparaten zur
Behandlung von Durchbruchblutungen bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Marstacimab erhalten,siehe Abschnitt 4.4.
Da es sich bei Marstacimab um einen monoklonalen Antikörper (mAk) handelt, wird ein Abbau überkatabole Stoffwechselwege erwartet. Auswirkungen auf die Clearance aufgrund von
Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die über nicht katabole
Stoffwechselwege abgebaut werden, sind somit unwahrscheinlich. Indirekte Auswirkungen eines
Biologikums wie Marstacimab auf die Expression von Cytochrom-P450-Enzymen werden ebenfallsnicht erwartet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter, die Hympavzi erhalten, müssen während und für mindestens 1 Monatnach Absetzen der Behandlung mit Hympavzi eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
SchwangerschaftEs liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Marstacimab bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Es ist nichtbekannt, ob Hympavzi bei Verabreichung an Schwangere dem Fötus schadet oder ob es die
Reproduktionsfähigkeit beeinflusst. Hympavzi sollte während der Schwangerschaft nur angewendetwerden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt, wobei zuberücksichtigen ist, dass während der Schwangerschaft und nach der Geburt ein erhöhtes
Thromboserisiko besteht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit einem erhöhten
Risiko für eine disseminierte intravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation,
DIC) verbunden sind.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Marstacimab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zu den
Auswirkungen von Marstacimab auf die Milchproduktion oder den Übergang in die Muttermilchdurchgeführt. Es ist bekannt, dass humanes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die
Muttermilch übergeht, wobei die Konzentration kurz danach auf niedrige Werte sinkt. Daher kann ein
Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden.
Danach kann Marstacimab während der Stillzeit angewendet werden, sofern klinisch erforderlich.
FertilitätTierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Hinsichtauf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Fertilität im Menschen vor. Es istsomit nicht bekannt, welche Auswirkungen Marstacimab auf die männliche und weibliche Fertilitäthat.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Maschinen
Hympavzi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Reaktionen an der Injektionsstelle
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Marstacimab basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien.
Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die aus den klinischen Studien mit
Marstacimab berichtet wurde, war Thrombose (0,6 %) (siehe Abschnitt 4.4).
Die häufigsten nach der Behandlung mit Marstacimab berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionenan der Injektionsstelle (11,4 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie Sicherheitsdaten in Tabelle 1 basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertungder Sicherheit und Wirksamkeit (BASIS) sowie auf Daten von Patienten, die aus der BASIS-Studie indie offene Verlängerungsstudie (OLE, siehe Abschnitt 5.1) übergegangen sind. Die Daten aus der12-monatigen aktiven Behandlungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie stammen von167 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B mit Inhibitoren (30,5 %) oder ohne Inhibitoren(69,5 %), die einmal wöchentlich Marstacimab erhielten. Von den 167 Patienten waren 135 (80,8 %)
Erwachsene (ab einem Alter von 18 Jahren), und 32 Patienten (19,2 %) waren Jugendliche (im Altervon 12 Jahren bis < 18 Jahren). Insgesamt 154 der 159 Patienten, welche den 12-monatigen
Behandlungszeitraum abschlossen, wurden anschließend in die laufende OLE-Studie aufgenommen.
Die mediane Gesamtdauer der Exposition betrug 1 225 Tage (Spanne 28 bis 1 659 Tage).
Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten unter der Marstacimab-Prophylaxeberichtet wurden. In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und
Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß der folgenden
Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1. Nebenwirkungen
Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzena Häufig
Gefäßerkrankungen Hypertonie Häufig
Thromboembolische Ereignisse Gelegentlich(Thromboseb)
Erkrankungen der Haut und des Ausschlagc Häufig
Unterhautgewebes Pruritus Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Injektionsstellec Sehr häufig
Beschwerden am Verabreichungsort
a. Kopfschmerzen umfassen sowohl Kopfschmerzen als auch Migräne.
b. Unerwünschte Arzneimittelwirkung berichtet in der offenen Verlängerungsstudie.
c. Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenReaktionen an der Injektionsstelle
Insgesamt berichteten 19 (11,4 %) der mit Marstacimab behandelten Patienten über Reaktionen an der
Injektionsstelle. Die Mehrzahl, der in klinischen Studien zu Marstacimab beobachteten Reaktionen ander Injektionsstelle, waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftretenvon Reaktionen an der Injektionsstelle führte nicht zu einer Dosisanpassung oder einem Absetzen des
Arzneimittels. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen blaue Flecken an der Injektionsstelle,
Erytheme an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle,
Verhärtungen an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der
Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
Ausschlag
Insgesamt wurde bei 6 (3,6 %) der mit Marstacimab behandelten Patienten ein Ausschlag berichtet.
Bei einem Patienten mit schwerer Hämophilie B mit Inhibitoren und einer allergischen Reaktion aufexogenen Faktor IX in der Anamnese trat schwerer Ausschlag auf, der nach etwa 9 Monaten einsetzte.
Der Patient benötigte eine längere Behandlung mit oralen Kortikosteroiden, um ein Abklingenherbeizuführen, und die Behandlung mit Marstacimab wurde abgebrochen.
Kinder und JugendlicheDie untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 32 jugendliche Patienten (im Alter von 12bis < 18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Marstacimab war bei Jugendlichen und Erwachseneninsgesamt vergleichbar.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es liegen begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Marstacimab vor.
Bei einer geringen Anzahl erwachsener Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 50 kg, die in
Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in einer Dosierung von 450 mgeinmal wöchentlich als subkutane Injektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegendenunerwünschten Ereignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Gruppe und die Auswirkungenlängerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Verabreichung höherer Dosen alsempfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.
Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, müssen unverzüglich ihre medizinische
Fachkraft konsultieren und engmaschig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung ist der
Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und/oder einer Hyperkoagulabilität zuüberwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Kinder und JugendlicheDosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem
Gewicht von < 50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Überdosierung in derpädiatrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Behandlungeiner Überdosierung in der pädiatrischen Population.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code:
B02BX11
WirkmechanismusMarstacimab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2)vom Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), dem primären Inhibitor der extrinsischen
Gerinnungskaskade, gerichtet ist. TFPI bindet zu Beginn an Faktor Xa und hemmt dessen aktives
Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur
Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zuverstärken und Defizite im intrinsischen Gerinnungsweg zu umgehen, indem die Verfügbarkeit vonfreiem Faktor Xa erhöht wird, um die Thrombinbildung zu steigern und die Hämostase zu verstärken.
Pharmakodynamische WirkungenEntsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus führt die Verabreichung von Marstacimab bei
Hämophilie-Patienten mit und ohne Inhibitoren zu einem Anstieg des Gesamt-TFPI und dernachgeschalteten Biomarker der Thrombinbildung wie Prothrombin-Fragment 1+2, Thrombin-
Spitzenspiegel und D-Dimer. Diese Abweichungen waren nach dem Absetzen der Behandlungreversibel. Sporadische oder vorübergehende Anstiege von D-Dimer und Prothrombinfragment 1+2über die physiologischen Werte hinaus wurden in der Phase-3-Studie berichtet, ohne dass damit
Sicherheitsbedenken verbunden waren.
Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der pharmakodynamischen Wirkungenzwischen Hämophilie-Patienten mit und ohne Inhibitoren nach wöchentlicher subkutaner Anwendungvon Marstacimab.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitKlinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-
Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg) mit Hämophilie A ohne
Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005)
Bei der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie handelte es sich um eine einarmige, offene,multizentrische Crossover-Studie, die eine Nicht-Inhibitor-Kohorte von 116 erwachsenen undjugendlichen Männern (ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg) mit schwerer
Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren umfasste,die zuvor eine Bedarfstherapie (n = 33) oder Prophylaxe (n = 83) mit FVIII oder FIX erhalten hatten.
Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, Venen-oder Arterienthrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren von der Studieausgeschlossen.
Die Population der Nicht-Inhibitor-Kohorte zeichnete sich durch einen schweren Blutungsphänotypaus. In der 6-monatigen Beobachtungsphase betrugen die mittleren annualisierten Blutungsraten(annualised bleeding rates, ABRs) vor der Umstellung auf die wöchentliche Marstacimab-Prophylaxein der Bedarfstherapie- und Prophylaxe-Kohorte 39,86 bzw. 7,90. Alle Patienten (100 %) in der
Bedarfstherapie-Kohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und36,4 % hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-
Kohorte hatten 55,4 % der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenkenund 15,7 % hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
Nach der 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte
Substitutionstherapie entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde eineanfängliche Initialdosis von 300 mg Marstacimab verabreicht, gefolgt von Erhaltungsdosen von150 mg Marstacimab einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 12 Monaten. Für Patienten miteinem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Marstacimab einmal wöchentlich zulässig. Bei 14 der116 Patienten (12,1 %), die Marstacimab mindestens 6 Monate lang erhielten, wurde die
Erhaltungsdosis erhöht.
Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32,4 Jahren (Mindestalter 13, Höchstalter66 Jahre). 16,4 % der Patienten waren 12 Jahre bis < 18 Jahre und 83,6 % waren ≥ 18 Jahre alt. 100 %der Patienten waren männlich. 48,3 % der Patienten in der Nicht-Inhibitor-Kohorte waren kaukasisch,50,0 % asiatisch, 0,9 % schwarz oder afroamerikanisch und bei 0,9 % fehlten Angaben zur ethnischen
Herkunft. 10,3 % der Patienten gaben an Hispano- oder Lateinamerikaner zu sein. Keiner der
Patienten wies Inhibitoren auf. (78,4 % hatten Hämophilie A, 21,6 % Hämophilie B).
Primäres Wirksamkeitsziel der Studie war der Vergleich der Prophylaxe mit Marstacimab während deraktiven Behandlungsphase mit der Routineprophylaxe mit einer Faktor-basierten Therapie in der
Beobachtungsphase, gemessen an der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige
Wirksamkeitsziele der Studie waren die Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur
Routineprophylaxe mit einer Faktor-basierten Therapie, gemessen an der Inzidenz von
Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und Blutungen insgesamt, sowie die
Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten (health-related quality of life,
HRQoL).
Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur
Routineprophylaxe mit der Faktor-basierten Therapie. Marstacimab zeigte Nicht-Unterlegenheit undstatistische Überlegenheit gegenüber der Routineprophylaxe mit der Faktor-basierten Therapie,gemessen an der ABR der behandelten Blutungen.
Tabelle 2. Vergleich der ABR unter einer Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber einer vorherigen
Faktor-basierten Routineprophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren ohne
Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
Faktor-basierte
Routineprophylaxe Prophylaxe mit Hympavzi
Nach Testhierarchie aufgelistete während der 6-monatigen während der 12-monatigen
Endpunkte BP ABP(n = 83) (n = 83)
Behandelte Blutungen (primär)
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 7,90 (5,14; 10,66) 5,09 (3,40; 6,78)
- 2,81 (-5,42; -0,20)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)p-Wert = 0,0349*
Patienten mit 0 Blutungen, n (%) 33 (39,8) 29 (34,9)
Spontanblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 5,89 (3,57; 8,22) 3,78 (2,25; 5,31)
- 2,11 (-4,26; 0,03)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
Gelenkblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 5,69 (3,36; 8,02) 4,13 (2,59; 5,67)
- 1,55 (-3,73; 0,62)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
Blutungen insgesamt, behandelt und unbehandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 8,90 (6,02; 11,77) 5,98 (4,14; 7,82)
- 2,91 (-5,66; -0,17)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
Zielgelenkblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 3,37 (1,60; 5,15) 2,51 (1,26; 3,76)
- 0,87 (-2,42; 0,69)
Differenz ggü. RP (95 %-KI)
Nicht-Unterlegenheit*
*Kriterium erfüllt (Nichtunterlegenheit/p-Wert bei Überlegenheit)
* Das im Prüfplan festgelegte Kriterium für die Nichtunterlegenheit (oberer Grenzwert des 95 %-KI für die
Differenz) betrug für behandelte Blutungen, spontane Blutungen und Gelenkblutungen 2,5 sowie für
Zielgelenkblutungen 1,2 und Blutungen insgesamt 2,9. Wenn das Nichtunterlegenheitskriterium erfülltwar, wurde anschließend auf die Überlegenheit getestet und geprüft, ob das Konfidenzintervall Nullausschloss.
* p-Wert für die Überlegenheitsprüfung.
* Geschätzter Mittelwert, Differenz und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativenbinomialen Regressionsmodell berechnet.
* Anpassung der Blutungsdefinitionen basierend auf ISTH-Kriterien (International Society on Thrombosisand Haemostasis)
* Behandelte Blutungen = mit FVIII oder FIX behandelte Blutungen
* Blutungen insgesamt = mit FVIII oder FIX behandelte sowie unbehandelte Blutungen
* ABR = annualisierte Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, BP = Beobachtungsphase, ABP = aktive
Behandlungsphase, RP = Routineprophylaxe
Interimsanalyse der Studie B7841007 (Nicht-Inhibitor-Kohorte)
In der offenen Verlängerungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie erhielten 107 Patientenfür bis zu weitere 43 Monate (Mittelwert 31 Monate) Marstacimab in der während der Teilnahme an
Studie B7841005 festgelegten Dosis (d. h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich subkutan). Dabeizeigte sich eine langfristige Wirksamkeit von Marstacimab.
Zur Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Zeitverlauf wurden deskriptive Analysendurchgeführt. Der modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen im Hinblickauf die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3. ABR unter einer Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten im Alter von≥ 12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
Zeitintervall während der OLE-Studie B7841007*
Endpunkt Jahr 1 Jahr 2 Ab Jahr 3 Insgesamt(n = 107) (n = 103) (n = 96) (n = 107)
Behandelte Blutungen
Mittlere ABR 3,17 2,53 1,81 2,95(95 %-KI) (2,32; 4,32) (1,87; 3,43) (1,31; 2,52) (2,21; 3,94)
Mediane ABR 1,00 1,00 0,00 0,94(IQR) (0,00; 5,00) (0,00; 3,00) (0,00; 2,66) (0,35; 4,40)
*In B7841007 erhielten Patienten Marstacimab für bis zu 43 weitere Monate (Mittelwert 31 Monate).
Jahr 1: Tag 1 bis Tag 365; Jahr 2: Tag 366 bis Tag 730; Ab Jahr 3: Tag 731 bis zum Datenschnitt nach43 Monaten
* Geschätzter Mittelwert und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativenbinomialen Regressionsmodell berechnet.
* Medianwert und Interquartilsabstand (IQR), d. h. 25. Perzentil bis 75. Perzentil für die ABR, stammenaus der deskriptiven Zusammenfassung.
* ABR = annualisierte Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, IQR = Interquartilsabstand (interquartilerange), n = Anzahl Patienten mit verfügbaren Analysedaten für jedes Zeitintervall
Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A mit FVIII-
Inhibitoren oder Hämophilie B mit FIX-Inhibitoren
Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren und mit einem Köpergewicht von ≥ 35 kg) mit Hämophilie A mit
Inhibitoren und Hämophilie B mit Inhibitoren (Studie B7841005)
Bei der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie handelte es sich um eine einarmige, offene,multizentrische Crossover-Studie, die eine Inhibitor-Kohorte von 51 erwachsenen und jugendlichenmännlichen Patienten (ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg) mit schwerer
Hämophilie A mit FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B mit FIX-Inhibitoren umfasste, diezuvor eine Bedarfstherapie (n = 48) oder Prophylaxe (n = 3) mit Bypassing-Präparaten (rFVIIa oderaPCC) erhalten hatten. Bei allen Patienten wurden Inhibitoren in der Anamnese dokumentiert.
Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, Venen-oder Arterienthrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren von der Studieausgeschlossen.
Nach der 6-monatigen Beobachtungsphase erhielten die Patienten eine anfängliche Initialdosis von300 mg Marstacimab, gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Marstacimab einmal wöchentlich übereinen Zeitraum von 12 Monaten. Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg, bei denen 2 odermehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg
Marstacimab einmal wöchentlich zulässig. Bei vier der 51 Patienten (7,8 %), die Marstacimabmindestens 6 Monate lang erhielten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.
Primäres Wirksamkeitsziel der Studie war der Vergleich der Prophylaxe mit Marstacimab während deraktiven Behandlungsphase mit der Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten in der
Beobachtungsphase, gemessen an der ABR der behandelten Blutungen. Weitere wichtige
Wirksamkeitsziele der Studie umfassten die Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleichzur Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten, gemessen an der Inzidenz von Spontanblutungen,
Gelenkblutungen, Zielgelenkblutungen und Blutungen insgesamt, sowie die Bewertung dergesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten (HRQoL).
Das mittlere Alter der 51 mit Marstacimab behandelten Patienten (78,4% Hämophilie A, 21,6%
Hämophilie B) betrug 27,7 Jahre (Mindestalter 12 Jahre, Höchstalter 75 Jahre); 25,5 % der Patientenwaren 12 bis < 18 Jahre alt; 74,5 % waren ≥ 18 Jahre alt, 100 % der Patienten waren männlich. Indieser Inhibitor-Kohorte waren 29,4 % der Patienten kaukasisch, 54,9 % asiatisch, 15,7 % schwarzoder afroamerikanisch und 2,0 % der Patienten gaben an, hispanisch- oder lateinamerikanisch zu sein.
Von den 51 behandelten Patienten hatten 48 Patienten vor der Umstellung auf die Behandlung mit
Marstacimab eine Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten erhalten, die Daten dieser 48 Patientenwurden zur primären Wirksamkeitsanalyse herangezogen. Diese Population zeichnete sich durch einenschweren Blutungsphänotyp aus. Die mittlere ABR für behandelte Blutungen betrug in der
Beobachtungsphase vor der Umstellung auf die wöchentliche Marstacimab-Prophylaxe 19,78. Vonden 48 Patienten hatten 70,8 % bei Studienbeginn ein oder mehr Zielgelenke, und 25,0 % hatten bei
Studienbeginn 3 oder mehr Zielgelenke.
Tabelle 4 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für die Prophylaxe mit Marstacimab im Vergleich zur
Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten. Marstacimab zeigte Überlegenheit gegenüber der
Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten hinsichtlich der Inzidenz von behandelten Blutungen,
Spontanblutungen, Gelenkblutungen, Gesamtblutungen und Zielgelenkblutungen.
Tabelle 4. Vergleich der ABR unter einer Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber einer
Bedarfstherapie mit Bypassing-Präparaten bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahrenmit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
Bedarfstherapie mit
Bypassing-Präparaten Prophylaxe mit Hympavzi
Nach Testhierarchie aufgelistetewährend der 6-monatigen während der 12-monatigen
Endpunkte
BP ABP(n = 48) (n = 48)
Behandelte Blutungen (primär)
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 19,78 (16,12; 24,27) 1,39 (0,85; 2,29)
Verhältnis ggü. BT (95 %-KI) 0,070 (0,042; 0,118)p-Wert < 0,0001
Teilnehmer mit 0 Blutungen, n (%) 1 (2,1) 26 (54,2)
Spontanblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 15,27 (12,07; 19,31) 0,87 (0,53; 1,43)
Verhältnis ggü. BT (95 %-KI) 0,057 (0,035; 0,092)p-Wert < 0,0001
Gelenkblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 15,15 (11,87; 19,34) 1,10 (0,59; 2,04)
Verhältnis ggü. BT (95 %-KI) 0,072 (0,038; 0,138)p-Wert < 0,0001
Gesamtblutungen, behandelt und unbehandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 27,29 (22,54; 33,03) 4,36 (2,65; 7,18)
Verhältnis ggü. BT (95 %-KI) 0,160 (0,102; 0,249)p-Wert < 0,0001
Zielgelenkblutungen, behandelt
ABR, modellbasiert (95 %-KI) 6,30 (4,32; 9,20) 0,79 (0,36; 1,74)
Verhältnis ggü. BT (95 %-KI) 0,126 (0,062; 0,256)p-Wert 0,0001
* 2-seitiger p-Wert für die Nullhypothese, dass das Verhältnis 0,5 beträgt.
* Geschätzter Mittelwert, Verhältnis und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativenbinomialen Regressionsmodell berechnet.
* Anpassung der Blutungsdefinitionen basierend auf ISTH-Kriterien.
* Behandelte Blutungen = mit Bypassing-Präparaten behandelte Blutungen
* Gesamtblutungen = mit Bypassing-Präparaten behandelte sowie unbehandelte Blutungen
* ABR = annualisierte Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, BT = Bedarfstherapie,
BP = Beobachtungsphase; ABP = aktive Behandlungsphase
Interimsanalyse der Studie B7841007 (Inhibitor-Kohorte)
In der offenen Verlängerungsphase der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie erhielten 47 Patienten fürbis zu weiteren 41 Monaten (Mittelwert 19 Monate) Marstacimab in den während der Teilnahme ander Studie B7841005 festgelegten Dosen (d. h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich subkutan).
Dabei zeigte sich eine langfristige Wirksamkeit von Marstacimab.
Zur Bewertung der Prophylaxe mit Marstacimab im Zeitverlauf wurden deskriptive Analysendurchgeführt. Der modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen im Hinblickauf die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5. ABR unter einer Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten im Alter von≥ 12 Jahren mit Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
Zeitintervall während der OLE-Studie B7841007*
Endpunkt
Jahr 1 Jahr 2 Ab Jahr 3 Insgesamt(n = 47) (n = 32) (n = 14) (n = 47)
Behandelte Blutungen
Mittlere ABR 1,20 1,16 0,42 1,19(95 %-KI) (0,72; 2,02) (0,49; 2,76) (0,16;1,13) (0,72; 1,95)
Mediane ABR 0,00 0,00 0,00 0,00(IQR) (0,00; 2,00) (0,00; 1,21) (0,00, 0,94) (0,00; 1,18)
*In B7841007 erhielten Patienten Marstacimab für bis zu 41 weitere Monate (Mittelwert 19 Monate).
Jahr 1: Tag 1 bis Tag 365; Jahr 2: Tag 366 bis Tag 730; Ab Jahr 3: Tag 731 bis zum Datenschnitt nach41 Monaten
* Geschätzter Mittelwert und Konfidenzintervalle (KI) für die ABR wurden nach dem negativen binomialen
Regressionsmodell berechnet.
* Medianwert und Interquartilsabstand (IQR), d. h. 25. Perzentil bis 75. Perzentil für die ABR, stammen ausder deskriptiven Zusammenfassung.
* ABR = annualisierte Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, IQR = Interquartilsabstand (interquartile range),n = Anzahl Patienten mit verfügbaren Analysedaten für jedes Zeitintervall
ImmunogenitätNach wöchentlicher subkutaner Gabe von Marstacimab über mindestens 1 Jahr bei Hämophilie-
Patienten mit und ohne Inhibitoren in den gepoolten Studien B7841005/B7841007 traten bei 39 der167 im Hinblick auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbaren, mit Marstacimab behandelten
Patienten (23,4 %) ADA auf. Die Inzidenzen betrugen 25,2 % (34/135) bei Erwachsenen, 15,6 %(5/32) bei Jugendlichen, 23,5 % (12/51) bei Patienten mit Inhibitoren und 23,3 % (27/116) bei
Patienten ohne Inhibitoren. Bei 67 % (26/39) der ADA-positiven Patienten waren ADAvorübergehend, während sie bei 31 % (12/39) persistierend waren. Bei 38/39 Patienten (97 %) bildetensich die ADA-Titer bis zum Ende der Studie zurück. Neutralisierende Antikörper (nAk) bildeten sichwährend der Studie bei 8/167 (4,8 %; 6/116 Patienten ohne Inhibitoren und 2/51 Patienten mit
Inhibitoren) der im Hinblick auf ADA auswertbaren, mit Marstacimab behandelten Patienten. Die nAkwaren bei den meisten Patienten (87,5 %) vorübergehend, und am Ende der Studie wurde kein Patientpositiv auf nAk getestet. Obwohl bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen
Patienten geringfügig niedrigere mittlere Marstacimab-Konzentrationen (ca. 10 % - 36 % niedriger)festgestellt wurden, überschnitten sich die Konzentrationen zwischen diesen beiden Gruppenweitgehend, und es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA, einschließlich nAk,auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab während der Behandlungsdauer von12 Monaten festgestellt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA(einschließlich nAk) ähnlich wie bei Patienten ohne ADA.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Hympavzi eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Untergruppen in der
Behandlung von kongenitaler Hämophilie A und kongenitaler Hämophilie B gewährt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels Nicht-Kompartiment-Analyse bei gesunden
Teilnehmern und Hämophilie-A- und -B-Patienten mit und ohne Inhibitoren sowie mittels einerpopulationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit 287 Teilnehmern (224 Hämophilie-
Patienten mit und ohne Inhibitoren und 63 gesunde Teilnehmer) bestimmt, die Marstacimab einmalwöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
Bei systemischer Exposition gegenüber Marstacimab zeigte das Arzneimittel eine nicht lineare
Pharmakokinetik, gemessen an der Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) und Cmax, dieüberproportional zur Dosis anstieg. Diese nicht-lineare Pharmakokinetik geht auf eine Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (Target-mediated drug disposition, TMDD) undkonzentrationsabhängige nicht-lineare Elimination von Marstacimab zurück, die auftritt, wenn
Marstacimab an endotheliales TFPI bindet.
Zwischen Hämophilie-Patienten mit und ohne Inhibitoren wurden keine klinisch bedeutsamen
Unterschiede hinsichtlich der Marstacimab-Exposition beobachtet.
Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug nach einer subkutanen
Dosis einmal wöchentlich von 150 mg bzw. 300 mg im Verhältnis zur Exposition nach der ersten
Dosis etwa 4 zu 5. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagenerwartet, d. h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Diegeschätzten Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Cmax,ss,
Cmin,ss und Cavg,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Plasmakonzentrationen von Marstacimab im Steady-State bei Hämophilie-A- und -B-
Patienten mit und ohne Inhibitoren nach subkutaner Verabreichung von 150 mg
Marstacimab einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mg subkutan)
Erwachsene ohne Erwachsene mit Jugendliche ohne Jugendliche mit
Parameter
Inhibitoren Inhibitoren Inhibitoren Inhibitoren
Cmin,ss (ng/ml) 13 200 (95,5 %) 16 100 (77,9 %) 30 100 (74,5 %) 35 500 (69,0 %)
Cmax,ss (ng/ml) 17 700 (79,6 %) 21 900 (67,7 %) 37 300 (65,9 %) 44 700 (63,5 %)
Cavg,ss (ng/ml) 16 100 (84,3 %) 19 800 (70,3 %) 34 800 (68,7 %) 41 400 (65,2 %)
* Angabe der Daten als arithmetisches Mittel (%VK).
* Cmin,ss = minimale Plasmakonzentration im Steady-State, Cmax,ss = maximale Plasmakonzentration im
Steady-State, Cavg,ss = durchschnittliche Plasmakonzentration im Steady-State
ResorptionNach mehrfacher subkutaner Verabreichung von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten lag diemediane Tmax zwischen 23 und 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner
Verabreichung wurde basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell auf etwa 71 %geschätzt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Bioverfügbarkeit festgestellt, wenn
Marstacimab in Arm, Oberschenkel oder Bauch verabreicht wurde.
VerteilungDas Steady-State-Verteilungsvolumen von Marstacimab bei Hämophilie-Patienten betrug in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse 6,0 l. Diese begrenzte extravaskuläre Verteilung deutetdarauf hin, dass Marstacimab auf den intravaskulären Raum beschränkt ist.
BiotransformationStudien zum Metabolismus von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Ähnlich wie bei anderentherapeutischen Proteinen mit Molekulargewichten oberhalb des Cut-Off-Wertes für die glomeruläre
Filtration ist zu erwarten, dass Marstacimab durch Proteolyse katabolisiert und durch Rezeptor-vermittelte Clearance eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf der TMDD erwartet, dass
Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines
Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird.
EliminationStudien zur Ausscheidung von Marstacimab wurden nicht durchgeführt. Aufgrund des
Molekulargewichts wird erwartet, dass Marstacimab über katabole Reaktionen abgebaut und nichtüber die Nieren ausgeschieden wird. Die Clearance von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare alsauch über nicht-lineare Mechanismen. Nach mehrfacher subkutaner Verabreichung und basierend aufeiner populationspharmakokinetischen Analyse betrug die lineare Clearance von Marstacimab etwa0,017 l/Std. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird davon ausgegangen,dass 90 % von Marstacimab etwa 1 Monat nach der letzten Dosis eliminiert sind (die mediane Zeit biszur Elimination von 50 % des Wirkstoffs beträgt etwa 7 bis 11 Tage).
Besondere PatientengruppenKörpergewicht, Altersgruppe, ethnische Zugehörigkeit und Hämophilie-Typ
Zwar war das Körpergewicht eine wichtige Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von
Marstacimab, jedoch ist bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg keine gewichtsabhängige
Dosisanpassung erforderlich. Die Marstacimab-Expositionen (geometrischer Mittelwert für AUC, Cmaxund Cmin im Steady-State) waren bei Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Hämophilie-Patienten2,6- bis 3,2-mal höher; der Großteil dieser Unterschiede bei der Exposition ist jedoch auf das
Körpergewicht zurückzuführen. Diese Unterschiede in der Pharmakokinetik führten nicht zu einemklinisch relevanten Unterschied in der Konzentration des nachgeschalteten pharmakodynamischen
Markers Thrombin-Spitzenspiegel zwischen den beiden Gruppen.
Der Einfluss des Hämophilie-Typs auf die Pharmakokinetik von Marstacimab erwies sich in der
Patientenpopulation nicht als klinisch relevant.
Die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch ggü. nicht asiatisch) wurde nach Adjustierung auf das
Körpergewicht nicht als eine Kovariate identifiziert, welche die Pharmakokinetik von Marstacimabbeeinflusst. Die körpergewichtsadjustierte lineare Clearance von Marstacimab war bei asiatischen
Teilnehmern um 26 % höher als bei nicht asiatischen Teilnehmern. Dieser Unterschied wird nicht alsklinisch relevant angesehen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um mögliche Unterschiede inder Exposition von Marstacimab bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten oder Gruppen zu bewerten.
Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren, die an klinischen Studien zu Marstacimab teilnahmen,war nicht ausreichend, um festzustellen, ob es Unterschiede in der Exposition im Vergleich zujüngeren Patienten gibt.
NierenfunktionsstörungAufgrund der großen Größe von mAk und der ineffizienten Filtration durch den Glomerulus wird eine
Clearance über die Nieren als nicht bedeutsam angesehen. Es wurden keine klinischen Studien zur
Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von
Marstacimab durchgeführt.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B in der populationspharmakokinetischen Analyse hatten einenormale Nierenfunktion (n = 198, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) bzw. eine leichte
Nierenfunktionsstörung (n = 25, eGFR von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2). Eine leichte
Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Es liegenkeine Daten über die Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Nierenfunktionsstörung vor.
Marstacimab ist ein monoklonaler Antikörper und wird eher durch Katabolismus als durch eine
Ausscheidung über die Nieren abgebaut, und es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörung eine Dosisänderung erforderlich ist.
LeberfunktionsstörungEs wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungenauf die Pharmakokinetik von Marstacimab zu untersuchen, da diese im Allgemeinen als für mAk nichtklinisch relevant angesehen werden.
Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinischen Studien hatten eine normale Leberfunktion(n = 204, Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN (upper limit of normal)) bzw. eine leichte
Leberfunktionsstörung (n = 20, Gesamtbilirubin > 1 × bis ≤ 1,5 × ULN). Eine leichte
Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Es liegenkeine Daten über die Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer
Leberfunktionsstörung vor.
Marstacimab ist ein monoklonaler Antikörper und wird eher durch Katabolismus als über den
Leberstoffwechsel abgebaut, und es wird nicht erwartet, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungeine Dosisänderung erforderlich ist.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlich pharmakologischer
Sicherheitsendpunkte, und zur lokalen Verträglichkeit lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten wurden nach subkutaner Injektionreversible gemischte Zellinfiltrationen, Blutungen und Nekrosen an den Injektionsstellen beobachtet.
Es wurden keine Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potentials, der Mutagenität oder der
Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung durchgeführt.
Beeinträchtigung der FertilitätBei wiederholter Verabreichung von Marstacimab bei männlichen Ratten in Dosen von bis zu1 000 mg/kg/Dosis und einer Expositionsgrenze, die dem 212-Fachen der AUC-Exposition bei derklinischen Dosis von 300 mg einmal wöchentlich subkutan entsprach, wurde keine Beeinträchtigungder Fertilität beobachtet.
Arzneimittelwechselwirkung
Die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab (50 mg/kg) und rFVIIa bei hämostatisch normalen
Ratten wurde bei einer Dosis von 0,8 mg/kg rFVIIa vertragen, aber bei einer höheren Dosis rFVIIa(3 mg/kg) war die Inzidenz und/oder Schwere akuter Thromben/Embolien in der Lunge und an der
Injektionsstelle erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Marstacimab (30 mg/kg) mit aPCC (10-100 Einheiten/kg/Tag) bei hämostatisch normalen Ratten führte zu höheren mittleren Thrombin-
Antithrombin-Komplexen sowie zu einem höheren mittleren Thrombozytenvolumen als unter aPCCallein.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Dinatriumedetat
L-Histidin
L-Histidin-Monohydrochlorid
Polysorbat 80 (E 433)
SaccharoseWasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Fertigspritze oder Fertigpen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.
Das Arzneimittel kann aus dem Kühlschrank genommen und im Originalkarton einmalig für einen
Zeitraum von höchstens 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das
Arzneimittel darf anschließend nicht erneut gekühlt werden. Vor Ablauf des Zeitraums für die
Lagerung bei Raumtemperatur muss das Arzneimittel verwendet oder verworfen werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Hympavzi 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jeder Karton enthält eine Einzeldosis-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einem Kolbenstopfen(Chlorbutyl-Elastomer) und einer festen 27-G-½-Zoll-Nadel aus Edelstahl mit einem Nadelschutz(thermoplastisches Elastomer).
Jede Fertigspritze enthält 1 ml Injektionslösung.
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen
Hympavzi 150 mg Injektionslösung im Fertigpen ist in Packungen mit 1 Einzeldosis-Fertigpen sowiein Mehrfachpackungen mit 4 Einzeldosis-Fertigpens (4 Packungen mit je 1 Einzeldosis-Fertigpen)erhältlich.
Die Spritze im Pen besteht aus Typ-I-Glas mit einem Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer) und einerfesten 27-G-½-Zoll-Nadel aus Edelstahl mit einem Nadelschutz (thermoplastisches Elastomer).
Jeder Fertigpen enthält 1 ml Injektionslösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Für eine angenehmere Injektion das Arzneimittel 15 bis 30 Minuten im Umkarton vor direktem
Sonnenlicht geschützt Raumtemperatur annehmen lassen.
Lösung vor der Anwendung einer visuellen Prüfung unterziehen. Hympavzi ist eine klare und farblosebis hellgelbe Lösung. Nicht verwenden, wenn das Arzneimittel trübe oder dunkelgelb ist oder Flockenoder Partikel enthält.
Ausführliche Anweisungen für die Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels sind der
Packungsbeilage und der 'Gebrauchsanweisung“ zu entnehmen.
Hympavzi enthält keine Konservierungsstoffe; daher sind nicht verwendete Reste der
Injektionslösungen zu verwerfen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.