Merkblatt HUMIRA 20mg / 0.2ml injektionslösung in einer fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-

Inhibitoren.

ATC-Code: L04AB04

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die

Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuertwerden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigrationverantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von0,1 - 0,2 nM).

Nach Behandlung mit Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im Vergleich zuden Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase-Entzündungsparameter (C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6)beobachtet. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die die für die

Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Verabreichungvon Humira ebenfalls vermindert. Bei mit Humira behandelten Patienten besserte sich im Allgemeinendie mit einer chronischen Entzündung einhergehende Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach

Behandlung mit Humira beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen, die

Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, reduziert (einschließlich einer signifikanten Reduzierungder TNF-Expression). Endoskopiestudien an intestinaler Mukosa zeigten, dass die Mukosa bei

Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, abheilte.

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis wurde Humira bei mehr als3.000 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira wurden in fünfrandomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurdenüber einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisuntersucht. Die Patienten waren  18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung, und die

Methotrexat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Humira oder Placeboverabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisteil. Die Patienten waren  18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einemkrankheitsmodifizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Humira wurde über 26 Wochen alssubkutane Injektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit Placeboinjektion in dendazwischen liegenden Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mg wöchentlich verabreicht; Placebowurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht. Andere krankheitsmodifizierende

Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisdurchgeführt, die  18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat in

Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit gegenüber 10 mg Methotrexat pro

Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt übereinen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjektion. Die zweite Gruppe wurde52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Humira behandelt. Die dritte Gruppe erhielt jede zweite

Woche 40 mg Humira mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen. Nach Abschlussder ersten 52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführt und erhieltenbis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Humira/MTX.

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiverrheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren  18 Jahre alt und wiesen keine vorherige

Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehendeantirheumatische Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagenunverändert. Diese Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazinund/oder Goldsalze ein. Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwereraktiver früher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate)eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Humira jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat, von 40 mg Humira jede zweite Woche als Monotherapie und von

Methotrexat als Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung der klinischen Anzeichen und

Symptome sowie des Fortschreitens der Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis über einen

Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten 104 Wochen wurden 497 Patienten in eine biszu 10-jährige offene Fortsetzungsphase überführt, in der sie alle zwei Wochen 40 mg Humiraerhielten.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV warder prozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechratenerreichten. Der primäre Endpunkt in der RA-Studie V war der prozentuale Anteil derjenigen Patienten,die nach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weiterer primärer Endpunkt in den RA-

Studien III und V war die Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit (ermittelt durch

Röntgenergebnisse). In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der Lebensqualitätals primärer Endpunkt erfasst.

Der prozentuale Anteil der mit Humira behandelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder ACR-70-

Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die

Behandlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen RA-Studie Ia** RA-Studie IIa** RA-Studie IIIa**

Placebo/MTXc Humirab/MTXc Placebo Humirab Placebo/MTXc Humirab/MTXcn = 60 n = 63 n = 110 n = 113 n = 200 n = 207

ACR-206 Monate 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 24,0 % 58,9 %

ACR-506 Monate 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 9,5 % 41,5 %

ACR-706 Monate 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 Monate entfällt entfällt entfällt entfällt 4,5 % 23,2 %a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und52 Wochenb 40 mg Humira jede zweite Wochec MTX = Methotrexat

**p < 0,01; Humira gegenüber Placebo

In den RA-Studien I - IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserungaller individuellen ACR-Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und

Patienten, Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire,

HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-

Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von207 Patienten, die zu Humira-40-mg alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienten eine

Dauertherapie von 40 mg Humira jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten 86 Patienten(75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und 41 Patienten(36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre lang mit 40 mg

Humira jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %) ein ACR-20-

Ansprechen; 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %) ein ACR-70-

Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Humira plus

Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus

Therapiestandard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Humira behandelten Patienten in den RA-Studien I - IVbereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signifikante ACR-20- und ACR-50-

Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Humira und Methotrexat bei Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnelleren undsignifikant größeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat-Monotherapie und Humira-

Monotherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V(prozentualer Anteil der Patienten)

MTX Humira Humira/MTX

Ansprechen p-Werta p-Wertb p-Wertcn = 257 n = 274 n = 268

ACR-20

Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

ACR-50

Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

ACR-70

Woche 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

Woche 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der

Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen

Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die

Humira-40-mg-Gruppe alle zwei Wochen randomisiert worden waren, wendeten 170 Patienten dieses

Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Patienten (90,6 %)ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechen und 102 Patienten (60 %)ein ACR-70-Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Humira und

Methotrexat erhielten, eine klinische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten20,6 % der Patienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Humira-Monotherapie eineklinische Remission. Die Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat war in klinischer undstatistischer Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität bei Patienten mit kürzlichdiagnostizierter mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer Monotherapie mitentweder Methotrexat (p < 0,001) oder Humira (p < 0,001) überlegen. Die Ansprechraten in denbeiden Behandlungsarmen unter Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den342 Patienten, die ursprünglich in die Gruppe unter Humira-Monotherapie oder unter

Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat randomisiert worden waren und die in die offene

Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die Humira-Behandlung über einen Zeitraumvon 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren 109 (63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in

Remission.

Die in der RA-Studie III mit Humira behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahre anrheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (TSS) und seiner Komponenten, dem Ausmaßder Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt. Die mit

Humira und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologisch einesignifikant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe Tabelle 9).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens derstrukturellen Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhaltenworden. Nach 8 Jahren wurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg

Humira behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein Fortschreitender strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von0,5 oder weniger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Wochemit 40 mg Humira behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 40 kein

Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu

Studienbeginn von 0,5 oder weniger.

Tabelle 9

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Placebo/MTXa Humira/MTX Placebo/MTX- p-Wert40 mg alle zwei Humira/MTX

Wochen (95 % Konfidenz-intervallb)

Gesamt-Sharp-Score 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c

Erosion Score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001

JSNd Score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002a Methotrexatb 95 % Konfidenzintervalle für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen

Methotrexat und Humirac basierend auf Rangsummentestd JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX Humira Humira/MTXn = 257 n = 274 n = 268(95 % (95 % (95 % p-Werta p-Wertb p-Wertc

Konfidenz- Konfidenz- Konfidenz-intervall) intervall) intervall)

Gesamt- 5,7 (4,2 - 7,3) 3,0 (1,7 - 4,3) 1,3 (0,5 - 2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Sharp-Score

Erosion 3,7 (2,7 - 4,7) 1,7 (1,0 - 2,4) 0,8 (0,4 - 1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

Score

JSN Score 2,0 (1,2 - 2,8) 1,3 (0,5 - 2,1) 0,5 (0 - 1,0) < 0,001 0,0037 0,151a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der

Humira/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Humira-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten

Gesamt-Sharp-Scores gegenüber dem Ausgangswert  0,5) war nach 52 bzw.104 Behandlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Humira und Methotrexat (63,8 % bzw.61,2 %) signifikant höher als unter der Methotrexat-Monotherapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001)und der Humira-Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber

Baseline nach 10 Jahren beim modifizierten Total Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich indie Gruppe unter Methotrexat-Monotherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter

Humira-Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Humira und Methotrexat.

Die entsprechenden Anteile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare Progression waren31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualitätund die körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung(Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete diegesundheitsbezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, primären

Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen

Dosen/Behandlungsschemen von Humira eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere

Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA-Studie III wurde nach52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Behandlungsschemengefundenen Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützendiese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit 40 mg Humira jede zweite

Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary, PCS) sowie für den

Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante

Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-

Therapy(FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punkt bewertet wurde(RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche

Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen

Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate)aufrechterhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate)bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeitraum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Humira und Methotrexatnach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Humira-Monotherapie stärkere

Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und derphysischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die dieoffene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen

Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Plaque-Psoriasis beim Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer

Plaque-Psoriasis ( 10 % KOF-Beteiligung und PASI  12 oder  10) untersucht, die Kandidaten füreine systemische Therapie oder Phototherapie in randomisierten Doppelblindstudien waren. Von denin die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten 73 % zuvor schon eine systemische

Therapie oder Phototherapie erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einerrandomisierten Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III) auch an erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit gleichzeitiger Hand- und/oder

Fußpsoriasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie waren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1.212 Patienten innerhalb von drei Behandlungsperiodenuntersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Humira,danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis. Nach16 Behandlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserung des

PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein und erhielten40 mg Humira unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis Woche 33 mindestens ein PASI-75-

Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode A randomisiert der aktiven Therapiezugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten 40 mg Humira jedezweite Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrugder durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der Ausgangswert im PGA lag im Bereichzwischen 'mittelschwer” (53 % der Studienteilnehmer), 'schwer” (41 %) und 'sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira im

Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten über einen

Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Methotrexat in einer Anfangsdosis von 7,5 mg undnachfolgender Dosiseskalation auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine

Humira-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Woche nachder Induktionsdosis). Es liegen keine Daten eines Vergleichs von Humira und Methotrexat über einen

Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhielten und nach8 und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keine weitere

Dosiseskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswertdes PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen 'leicht” (< 1 %),'mittelschwer” (48 %), 'schwer” (46 %) und 'sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene

Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Humira mindestens weitere 108 Wochen verabreichtwurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochenim Vergleich zum Ausgangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 11 und 12).

Tabelle 11

Psoriasisstudie I (REVEAL)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Humira 40 mg jede zweite Wochen = 398 n = 814n (%) n (%) PASI-75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)ba Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnetb p < 0,001; Humira vs. Placebo

Tabelle 12

Psoriasisstudie II (CHAMPION)

Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Methotrexat Humira 40 mg jedezweite Wochen = 53 n = 110 n = 108n (%) n (%) n (%) PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b

PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

PGA: erscheinungsfrei/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, ba p < 0,001 Humira vs. Placebob p < 0,001 Humira vs. Methotrexatc p < 0,01 Humira vs. Placebod p < 0,05 Humira vs. Methotrexat

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen gezeigt hatten undin Woche 33 bei der erneuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen'Verlust des adäquaten Ansprechens“ (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im

Vergleich zum Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einergleichzeitigen Zunahme des PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im

Vergleich dazu erfuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Humira erhielten (p < 0,001), einen 'Verlustdes adäquaten Ansprechens“. Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf

Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschließend in die offene

Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw.24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten,erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Humira-Dauertherapie und wurden mit Humira inder offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-

Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, war bei diesen Patienten nachweiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. In einer

Non-Responder-Imputation(NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden,die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder beidenen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-

Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, nach weiteren 108 Wochen deroffenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an einer Analyse einer

Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in einer offenen Fortsetzungsstudie teil. Währendder Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit mit einerdurchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf'mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der

Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die

Behandlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlungein PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, unabhängig davon, ob siewährend des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten,die während der Phase der Behandlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfallhatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlungwiederaufgenommen wurde, beobachtet wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden in

Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen

SF-36-Komponenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen eines PASI-Ansprechens vonunter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira versus Placeboan 72 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand- und/oder

Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Anfangsdosis von 80 mg Humirajede zweite Woche 40 mg Humira (beginnend eine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. In

Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die Humira erhielten, den

PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“ für die Hände und/oder Füße im Vergleich zu

Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [P = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira versus Placebo an217 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer Anfangsdosis von80 mg Humira erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Humira (beginnendeine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über 26 weitere Wocheneine offene Humira-Behandlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis

Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) unddes Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 13). Humira zeigte einentherapeutischen Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der

Hautbeteiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der

Patienten)).

Tabelle 13

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Endpunkt Woche 16 Woche 26 Woche 52placebokontrolliert placebokontrolliert offen

Placebo Humira Placebo Humira Humiran = 108 40 mg alle n = 108 40 mg alle 40 mg alle 2 Wo.

2 Wo. 2 Wo. n = 80n = 109 n = 109≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3erscheinungsfrei/minimalund Verbesserung um ≥ 2

Stufen (%)

Prozentuale Veränderung -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2des NAPSI bei allen

Fingernägeln (%)a p < 0,001, Humira gegenüber Placebo

Die mit Humira behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante Verbesserungenim DLQI verglichen mit Placebo.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden bei über 1.500 Patienten mit mittelschwerem bisschwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)  220 und  450) inrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine Begleitmedikation ingleichbleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva warerlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde mindestens eines dieser Medikamente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-

Studie I (CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie I wurden299 Patienten, die zuvor nicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier

Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mgin Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in

Woche 2. In der MC-Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr ausreichend auf Infliximabansprachen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhieltenentweder 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2.

Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen undnicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen

Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2.

In Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen,40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, dieauf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert undunabhängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichender Kortikosteroide war ab der 8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC-Studie I und die MC-Studie II sind in

Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14

Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

MC-Studie I: Infliximab-naive MC-Studie II: Infliximab-

Patienten erfahrene Patienten

Placebo Humira Humira Placebo Humira80/40 mg 160/80 mg 160/80 mgn = 74 n = 75 n = 76 n = 166 n = 159

Woche 4

Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinisches Ansprechen 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**(CR-100)

Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg warenvergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen undwurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in

Woche 4 hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remissionund des Ansprechens sind in Tabelle 15 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission warenweitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und

Operationen in Woche 56 signifikant.

Tabelle 15

Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

Placebo 40 mg Humira 40 mg Humirajede zweite jede Woche

Woche

Woche 26 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Patienten in steroidfreier 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

Remissionfür ≥ 90 Tagea

Woche 56 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Patienten in steroidfreier 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

Remissionfür ≥ 90 Tagea

* p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placebo

** p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Humira versus Placeboa Von den Patienten, die Kortikosteroide zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit Humirabehandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der Placebopatienten. Diese

Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapieangesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine

Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keine signifikant höhere Ansprechrate(siehe Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC-Studien II und III wurdenmindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patientenblieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw.233 Patienten erhalten.

In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung imkrankheitsspezifischen IBDQ (Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in

Woche 4 bei Patienten, die in die Humira-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im

Vergleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den

Adalimumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Uveitis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei randomisierten, doppelmaskierten,placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitisintermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitisanterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Humira, gefolgt von40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine Begleitmedikation ingleichbleibender Dosierung mit einem nicht biologischen Immunsuppressivum war erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Kortikosteroiden(Prednison oral in einer Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle

Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis

Woche 15 vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur

Kontrolle ihrer Erkrankung dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die

Kortikosteroide bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“.

Das Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier

Komponenten: entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionender Netzhaut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus(best corrected visual acuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte

Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossenwerden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen, bis sie

Zugang zu Humira hatten.

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines

Behandlungsversagens bei Patienten unter Behandlung mit Humira gegenüber Patienten, die Placeboerhielten (siehe Tabelle 16). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitigeinsetzende und anhaltende Auswirkung von Humira auf die Rate an Behandlungsversagen (siehe

Abbildung 1).

Tabelle 16

Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV II

Auswertung N Versagen Dauer (Median) HRa 95 %-KI p-Wertb

Behandlung N (%) bis zum Versagen für HRa(Monate)

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

Primäre Auswertung (ITT-Population)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

Primäre Auswertung (ITT-Population)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) n. b.c 0,57 0,39; 0,84 0,004

Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2(Studie UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als

Behandlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als

Faktorb 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Testc n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem

Ereignis.

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in odernach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

DAUER (MONATE)

Studie UV I Behandlung: Placebo Adalimumab

DAUER (MONATE)

Studie UV II Behandlung: Placebo Adalimumab

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = HUMIRA (Anzahl an

Ereignissen/Anzahl Risikopatienten)

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Behandlungsversagens statistisch signifikante

Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurdenstatistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse deranderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den

Studien UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nichtauswertbar (z. B. aufgrund von Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einerdiabetischen Retinopathie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernungzurückzuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.

Von den 364 verbleibenden Patienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf

Adalimumab-Therapie. Basierend auf dem betrachteten datenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %)

Patienten symptomfrei (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤ 0,5+,

Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) mit einer einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und178 (66,2 %) waren in einer steroidfreien Ruhephase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen derbestkorrigierte Visus (best corrected visual acuity, BCVA) entweder verbessert oder erhalten (< 5

Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im

Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die Anzahl von eingeschlossenen

Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigung

RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN RATE BEHANDLUNGSVERSAGEN(%) (%)der Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in 8 % der Fälle einunzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reportedoutcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten

Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Humira aus - ein statistisch signifikantermittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei

Augenschmerzen, Nahsicht, mentaler Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beimallgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das

Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, demperipheren Sehen und der Nahsicht numerisch nicht zugunsten von Humira aus.

Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einerverminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-

Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinenoffensichtlichen Zusammenhang.

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und 17 Jahren altwaren, wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 15,8 % (27/171) der Patienten, die mit Adalimumabbehandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-Behandlung betrug die

Häufigkeit 25,6 % (22/86) im Vergleich zu 5,9 % (5/85) bei Kombination von Adalimumab mit

Methotrexat. Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 2 und< 4 Jahre alt oder 4 Jahre und älter waren und weniger als 15 kg wogen, wurden bei 7 % (1/15) der

Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert, wobei diesem einen Patienten gleichzeitig

Methotrexat verabreicht wurde.

Bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 10,9 %(5/46) der Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohnegleichzeitige Methotrexat-Behandlung betrug die Häufigkeit 13,6 % (3/22) im Vergleich zu 8,3 %(2/24), wenn Adalimumab zusätzlich zu Methotrexat verwendet wurde.

Patienten der Studien I, II und III zu rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten währendder Monate 6 bis 12 auf Anti-Adalimumab-Antikörper untersucht. In den pivotalen Studien wurdenbei 5,5 % (58/1.053) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörperfestgestellt, im Vergleich zu 0,5 % (2/370) der Patienten unter Placebo. Bei Patienten ohnegleichzeitige Methotrexat-Behandlung betrug die Häufigkeit 12,4 %, im Vergleich zu einer Häufigkeitvon 0,6 % bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.

Bei 5 von 38 Patienten (13 %) mit pädiatrischer Psoriasis, die als Monotherapie mit 0,8 mg

Adalimumab/kg behandelt wurden, wurden Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei 77 von 920 erwachsenen Psoriasispatienten (8,4 %) wurden unter Adalimumab-Monotherapie

Anti-Adalimumab-Antikörper festgestellt.

Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapieerhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wiederaufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der

Behandlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3 %) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtetwurde (11 von 590 Patienten; 1,9 %).

Bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem, aktivem pädiatrischem Morbus Crohn betrug unterder Behandlung mit Adalimumab die Rate der Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern 3,3 %.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurden bei 7/269 Probanden (2,6 %) Anti-Adalimumab-Antikörperidentifiziert.

Bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitis wurden bei 4,8 % der Patienten (12/249) Anti-

Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt.

Da die Immunogenitätsanalysen produktspezifisch sind, ist ein Vergleich mit den Antikörperratenanderer Produkte nicht sinnvoll.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindern mitaktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis oder polyartikulärem Verlauf untersucht, diezu Erkrankungsbeginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis aufwiesen (amhäufigsten waren Rheumafaktor negative oder positive Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Parallelgruppenstudie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 - 17 Jahre alt) mitpolyartikulärer JIA untersucht. In der offenen Einleitungsphase (OL-LI) wurden die Patienten in zwei

Gruppen stratifiziert: mit Methotrexat (MTX) behandelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten.

Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestens zwei

Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation abgesetzt worden. Die Patienten erhielten stabile

Dosen eines nicht steroidalen Antirheumatikums (NSAR) und/oder Prednison ( 0,2 mg/kg/Tag odermaximal 10 mg/Tag). In der OL-LI-Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang 24 mg/m2 bis zueiner Maximaldosis von 40 mg Humira jede zweite Woche. Die Patientenverteilung nach Alter undminimaler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreicht wurde, ist in

Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17

Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der

OL-LI-Phase

Altersgruppe Patientenanzahl zu Minimale, mittlere und

Studienbeginn n (%) maximale Dosis4 bis 7 Jahre 31 (18,1) 10, 20 und 25 mg8 bis 12 Jahre 71 (41,5) 20, 25 und 40 mg13 bis 17 Jahre 69 (40,4) 25, 40 und 40 mg

Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die

Randomisierung in die doppelblinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Humira(24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche fürweitere 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Kriterien für ein

Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von  30 % im

Vergleich zu Studienbeginn bei  3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien,  2 aktive Gelenke undeine Verbesserung von > 30 % in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei

Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene

Fortsetzungsphase (OLE) geeignet.

Tabelle 18

Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

Studienarm MTX Ohne MTX

Phase

OL-LI 16 Wochenpädiatrisches ACR- 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86)30-Ansprechen (n/n)

Doppelblind 32 Wochen Humira/MTX Placebo/MTX Humira Placebo(n = 38) (n = 37) (n = 30) (n = 28)

Wiederaufflammen 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)cder Erkrankung nach32 Wochena (n/n)

Mittlere Zeit bis zum > 32 Wochen 20 Wochen > 32 Wochen 14 Wochen

Wiederaufflammender Erkrankunga pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Placebobehandelten Patientenb p = 0,015c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-

Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Humirawährend der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der

Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren)6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Humira und MTX war allgemein besser,und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Humira-Monotherapie. Unter

Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Humira in Kombination mit MTXempfohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie mit

Humira empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer offenen, multizentrischen Studie an32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 - < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jahren und älter mit einem

Körpergewicht < 15 kg) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die

Patienten erhielten als Einzeldosis mittels subkutaner Injektion mindestens 24 Wochen lang jedezweite Woche 24 mg Humira/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Dosis von 20 mg.

Während der Studie verwendeten die meisten Patienten eine MTX-Begleittherapie, die Anwendungvon Kortikosteroiden oder NSARs wurde seltener berichtet.

In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der beobachteten Daten das pädiatrische ACR-30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die Anteile an Patienten mit pädiatrischem ACR-50/70/90-

Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24.

Von den Patienten, die in Woche 24 ein pädiatrisches ACR-30-Ansprechen zeigten (n = 27 von30 Patienten), wurde das pädiatrische ACR-30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase beiden Patienten aufrechterhalten, die Humira über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wurden20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomisierten,doppelblinden Studie bei 46 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mitmittelschwerer Enthesitis-assoziierter Arthritis untersucht. Die Patienten wurden randomisiert underhielten 12 Wochen lang entweder 24 mg Humira/m2 Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg

Humira oder Placebo jede zweite Woche. Der doppelblinden Phase folgte eine offene

Fortsetzungsphase (OL). Während dieser Zeit erhielten die Patienten subkutan bis zu weiteren192 Wochen jede zweite Woche 24 mg Humira/m2 (KOF) bis zu maximal 40 mg Humira. Der primäre

Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Arthritis(Schwellung nicht als Folge von Deformierung oder Gelenke mit Bewegungsverlust plus Schmerzenund/oder Druckschmerzempfindlichkeit) in Woche 12 gegenüber dem Therapiebeginn. Er wurde miteiner durchschnittlichen prozentualen Abnahme von -62,6 % (Median der prozentualen Abnahme -88,9 %) bei Patienten in der Humira-Gruppe im Vergleich zu -11,6 % (Median der prozentualen

Abnahme -50 %) bei Patienten in der Placebogruppe erreicht. Die Verbesserung in der Anzahl deraktiven Gelenke mit Arthritis wurde während der OL-Phase bis Woche 156 für 26 von 31 (84 %)

Patienten der Humira-Gruppe, die in der Studie verblieben sind, aufrechterhalten. Obwohl statistischnicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei den sekundären

Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke(TJC), Anzahl geschwollener Gelenke (SJC), pädiatrisches ACR-50-Ansprechen und pädiatrisches

ACR-70-Ansprechen.

Die Wirksamkeit von Humira wurde in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie mit114 Kindern und Jugendlichen ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis untersucht,deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwere chronische

Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen Wert im Physician’s Global Assessment (PGA) ≥ 4 oder> 20 % KOF-Beteiligung oder > 10 % KOF-Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder Psoriasis Areaand Severity Index (PASI) ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter Beteiligung von Gesicht,

Genitalbereich oder Händen/Füßen).

Patienten erhielten Humira 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite

Woche (bis zu 20 mg) oder Methotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In

Woche 16 hatten mehr Patienten, die in die Humira-Gruppe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren,positive Wirksamkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Gruppe mit 0,4 mg/kg jede zweite

Woche oder in die MTX-Gruppe randomisiert waren.

Tabelle 19

Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

MTXa Humira 0,8 mg/kg jede zweite

Wochen = 37 n = 38

PASI-75b 12 (32,4 %) 22 (57,9 %)

PGA: erscheinungsfrei/minimalc 15 (40,5 %) 23 (60,5 %)a MTX = Methotrexatb p = 0,027; Humira 0,8 mg/kg versus MTXc p = 0,083; Humira 0,8 mg/kg versus MTX

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“,erreichten, wurde die Behandlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurdendahingehend beobachtet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Verschlechterung des PGA ummindestens zwei Grade). Die Behandlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg

Adalimumab/kg jede zweite Woche für weitere 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, diewährend der erneuten Behandlung beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen in der vorherigendoppelblinden Phase: PASI-75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA (definiert als'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu weiteren 52 Wochen ein PASI-75-

Ansprechen und PGA, definiert als 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, aufrechterhalten; es gab keineneuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Humira wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie untersucht,um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Es wurden192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mit mittelschwerem bisschwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex(PCDAI)-

Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht (< 40 kg oder ≥ 40 kg).

Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-Therapie (einschließlich eines

Kortikosteroids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienteneingeschlossen, die unter Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine

Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichtszu Studienbeginn: 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und40 mg für Patienten < 40 kg.

In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder einem

Behandlungsschema mit niedriger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe

Tabelle 20).

Tabelle 20

Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis< 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-

Score ≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im

PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle 21dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 22.

Tabelle 21

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert*40/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Wochen = 93 n = 95

Woche 26

Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075

Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073

Woche 52

Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100

Klinisches Ansprechen 41,9 % 28,4 % 0,038

* p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis

Tabelle 22

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert140/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Woche

Abgesetzte Kortikosteroide n = 33 n = 38

Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Absetzen von Immunsuppressiva2 n = 60 n = 57

Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Fistelremission3 n = 15 n = 21

Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,3031 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach

Woche 26 beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechenerfüllte3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln,nachgewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im

Body-Mass-Index und der Körpergröße in Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppenbeobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch inbeiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III)beobachtet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in eineroffenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-

Therapie wiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische

Remission und 92,0 % (46/50) ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer randomisierten, doppelmaskierten,kontrollierten Studie mit 90 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die

Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder

Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweilsin Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

Der primäre Endpunkt war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behandlungsversagenwurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der

Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden

Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nichterlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einenlängeren Zeitraum.

Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo(siehe Abbildung 2, P < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagenlag bei 24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit fürdas Behandlungsversagen für mit Humira behandelte Patienten nicht abschätzbar war, da weniger alsdie Hälfte dieser Patienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumab vermindertesignifikant das Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo, wie die Hazard

Ratio (HR = 0,25 [95 % CI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abb. 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen in derpädiatrischen Uveitis-Studie

DAUER (WOCHEN)

Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); H = HUMIRA (Anzahl Risikopatienten).