HIZENTRA 200mg / ml subkutane injektionslösung merkblatt medikamente

Hizentra, 200 mg/ml Lösung zur subkutanen Injektion

Hizentra, 200 mg/ml Lösung zur subkutanen Injektion in Fertigspritzen

Normales Immunglobulin vom Menschen (SCIg)

Ein ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen .................................................................................... 200 mg(Reinheit: mindestens 98 % ist Immunglobulin Typ G (IgG))

Durchstechflaschen

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält: 1 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält: 2 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Lösung enthält: 4 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 50 ml Lösung enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Fertigspritzen

Jede Fertigspritze mit 5 ml Lösung enthält: 1 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Fertigspritze mit 10 ml Lösung enthält: 2 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Fertigspritze mit 20 ml Lösung enthält: 4 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Fertigspritze mit 50 ml Lösung enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 ............ 69 %

IgG2 ............ 26 %

IgG3 ............ 3 %

IgG4 ............ 2 %

Der IgA-Gehalt beträgt max. 50 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Hizentra enthält circa 250 mmol/L (Varianzbereich: 210 bis 290) L-Prolin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung zur subkutanen Injektion.

Die Lösung ist klar und schwach gelb oder hellbraun.

Hizentra hat eine Osmolalität von etwa 380 mOsmol/kg.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) mit:

- Primären Immundefektsyndromen (primary immunodeficiency syndromes, PID) mitgeminderter Antikörperproduktion (s. Abschnitt 4.4).

- Sekundären Immundefekten (secondary immunodeficiencies, SID) bei Patienten mit schwerenoder wiederkehrenden Infektionen, ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entwedernachgewiesenem ungenügendem Anstieg von Impfantikörpern (proven specific antibodyfailure, PSAF*) oder IgG-Serumspiegel von <4 g/l.

* PSAF = Ausbleiben eines mindestens 2-fachen Anstiegs der IgG-Antikörperkonzentration auf

Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoff.

Immunmodulationstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre):

- Hizentra ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit chronischer inflammatorischerdemyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) als Erhaltungstherapie nach Stabilisierung mit

IVIg.

Dosierung und Verabreichungsschema sind von der Indikation abhängig.

Die Therapie ist durch medizinisches Fachpersonal, das in der Behandlung von

Antikörpermangelerkrankungen/CIDP mit SCIg erfahren ist, einzuleiten und zu überwachen.

Erwachsene und Kinder (0-18 Jahre)

Substitutionstherapie

Das Präparat sollte subkutan verabreicht werden.

Bei der Substitutionstherapie muss die Dosis gegebenenfalls individuell für jeden Patienten anhanddes klinischen Verlaufes sowie der Serum-IgG-Talspiegel angepasst werden. Die folgenden

Dosisangaben gelten als Empfehlung.

Die Dosierung sollte einen IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 6 g/loder innerhalb des normalen Referenzbereichs der jeweiligen Altersgruppe ergeben. Eine Initialdosisvon mindestens 0,2 bis 0,5 g/kg (1,0 bis 2,5 ml/kg) Körpergewicht kann erforderlich sein. Diese mussmöglicherweise über mehrere Tage aufgeteilt werden. Sobald der IgG-Spiegel im Fließgleichgewicht(Steady-State) ist, werden Erhaltungsdosen in wiederholten Intervallen verabreicht, um einemonatliche Gesamtdosis im Bereich von 0,4 bis 0,8 g/kg (2,0 bis 4,0 ml/kg) Körpergewicht zuerreichen. Jede Einzeldosis kann gegebenenfalls an einer anderen Körperstelle injiziert werden.

Die Talspiegel sollten gemessen und unter Berücksichtigung des klinischen Verlaufs des Patientenbeurteilt werden. Abhängig vom klinischen Verlauf (z. B. Infektionsrate) sollte eine Anpassung der

Dosis und/oder der Dosierungsintervalle in Betracht gezogen werden, um höhere Talspiegel zuerreichen.

Immunmodulationstherapie bei CIDP

Die Therapie mit Hizentra wird 1 Woche nach der letzten IVIg Infusion begonnen. Die empfohlenesubkutane Dosis ist 0,2 bis 0,4 g/kg Körpergewicht pro Woche, die in 1 oder 2 Anwendungen an 1oder 2 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden sollte. Die initiale subkutane Dosis kann 1:1der vorhergehenden IVIG-Dosis (als wöchentliche Dosis berechnet) entsprechen.

Beispiel: eine 1 g/kg IVIG-Dosis, die alle 3 Wochen gegeben wurde, würde in eine 0,33 g/kgwöchentliche Hizentra-Dosis umgewandelt werden.

Die wöchentliche Dosis kann in kleinere Dosen und auf die gewünschte Anzahl wöchentlicher

Anwendungen aufgeteilt werden. Für eine Dosierung alle zwei Wochen wird die wöchentliche

Hizentra-Dosis verdoppelt.

Die Dosis muss möglicherweise angepasst werden, um das gewünschte klinische Ansprechen zuerreichen. Bei der Dosisanpassung sollte vorrangig das individuelle klinische Ansprechen des

Patienten beachtet werden. Im Falle einer klinischen Verschlechterung kann die Dosis auf dieempfohlene wöchentliche maximale Dosis von 0,4g/kg erhöht werden. Die Hizentra-

Erhaltungstherapie bei CIDP wurde nicht für Zeiträume von mehr als 18 Monaten untersucht. Die

Dauer der Behandlung über 18 Monate hinaus sollte gemäß dem klinischen Ansprechen und dembestehenden Bedarf einer fortgesetzten Therapie individualisiert werden.

Die Wirksamkeit von Hizentra wurde nach Umstellung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) im

Vergleich zu Plazebo gezeigt. Direkte Vergleichsdaten von Hizentra gegenüber IVIG sind nichtverfügbar. Siehe auch Abschnitt 5.1.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der Dosierungbei Erwachsenen, da die Dosierung bei jeder Indikation nach Körpergewicht angegeben und an denklinischen Verlauf der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Hizentra wurde bei 68 pädiatrischen Patienten zwischen 2 und <12 Jahren und 57 Jugendlichenzwischen 12 und < 18 Jahren mit PID evaluiert. Es gab keine Notwendigkeit für einepädiatriespezifische Dosierung, um die gewünschten Serum-IgG-Werte zu erreichen. Hizentra wurdenicht in CIDP-Studien mit pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten

Da die Dosierung nach Körpergewicht angegeben und an den klinischen Verlauf der oben genannten

Erkrankungen angepasst wird, ist die empfohlene Dosis für ältere Patienten nicht anders als die für 18-bis 65-jährige Patienten.

In klinischen Studien wurde Hizentra bei 13 PID Patienten >65 Jahren evaluiert, und es waren keinespezifischen Dosisanpassungen nötig, um die gewünschten Serum-IgG-Werte zu erreichen.

In klinischen Studien wurde Hizentra bei 61 CIDP Patienten >65 Jahren evaluiert, und es waren keinespezifischen Dosisanpassungen nötig, um den gewünschten klinischen Verlauf zu erreichen.

Nur zur subkutanen Anwendung

Behandlung zu Hause

Die subkutane Infusion für die Behandlung zu Hause muss von medizinischem Fachpersonaleingeleitet und überwacht werden, das in der Anleitung von Patienten in häuslicher Therapie erfahrenist. Das medizinische Fachpersonal muss die geeignete Infusionsart (Infusion mit einem Infusionsgerätoder manuelle Infusion) je nach medizinischer Situation und Wunsch des einzelnen Patienten wählen.

Infusionsgeräte, die für die subkutane Anwendung von Immunglobulinen geeignet sind, könnenverwendet werden. Der Patient oder Betreuer muss über den Gebrauch von Infusionsvorrichtungenund das Führen eines Behandlungstagebuchs informiert und geschult werden. Er muss außerdemdarüber aufgeklärt werden, wie er schwere unerwünschte Reaktionen erkennt und welche Maßnahmenzu ergreifen sind.

Hizentra kann an Stellen wie Bauch, Oberschenkel, Oberarm und/oder lateraler Hüfte infundiertwerden. Es kann mehr als ein Infusionsgerät gleichzeitig genutzt werden. Die Produktmenge, die aneiner bestimmten Stelle infundiert wird, kann variieren. Bei Säuglingen und Kindern kann die

Infusionsstelle nach je 5-15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen können Dosen von bis zu50 ml/Infusionsstelle gegeben werden. Die Anzahl der Infusionsstellen ist nicht begrenzt. Der Abstandzwischen den Infusionsstellen sollte mindestens 5 cm betragen.

Infusionsrate

Hizentra kann:

* mit einem Infusionsgerät oder

* manuell mit einer Spritzeinfundiert werden.

Die empfohlene initiale Infusionsrate hängt von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab.

Infusion mit einem Infusionsgerät

Die initiale Infusionsrate sollte 20 ml pro Stunde und Stelle nicht überschreiten. Bei guter

Verträglichkeit (siehe auch Abschnitt 4.4) kann die Infusionsrate bei den folgenden zwei Infusionenschrittweise auf bis zu 35 ml pro Stunde und Stelle gesteigert werden. Danach kann, sofern der Patientdie initialen Infusionen mit der vollen Dosis pro Stelle und der maximalen Infusionsrate vertragen hat,eine Erhöhung der Infusionsrate nach dem Ermessen des Patienten und basierend auf der Beurteilungdurch medizinisches Fachpersonal in Erwägung gezogen werden.

Manuelle Infusion

Die empfohlene initiale Infusionsrate sollte 0,5 ml pro Minute und Stelle nicht überschreiten (30 mlpro Stunde und Stelle). Bei guter Verträglichkeit (siehe auch Abschnitt 4.4) kann die Infusionsrate aufbis zu 2,0 ml pro Minute und Stelle (120 ml pro Stunde und Stelle) gesteigert werden. Danach kann,sofern der Patient die initialen Infusionen mit der vollen Dosis pro Stelle und maximalen Infusionsratevertragen hat, eine Erhöhung der Infusionsrate nach dem Ermessen des Patienten und basierend aufder Beurteilung durch medizinisches Fachpersonal in Erwägung gezogen werden.

Eine 24 Gauge Nadel oder größer (d. h. niedrigere Gauge Nummer) kann nötig sein, damit der Patienteine höhere Infusionsgeschwindigkeit anwenden kann. Der Gebrauch von kleineren Nadeln (d.h.höhere Gauge Nummern) kann die manuelle Verabreichung von Hizentra erschweren. Pro Spritze darflediglich eine Infusionsstelle genutzt werden. Sofern die Verabreichung einer weiteren Spritze

Hizentra nötig ist, sollte eine neue sterile Nadel benutzt und die Infusionsstelle gewechselt werden.

Wenn eine Hizentra Fertigspritze für die manuelle Infusion verwendet wird, wird die Verwendungeiner 5 ml, 10 ml oder 20 ml Fertigspritze empfohlen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Hyperprolinämie Typ I oder II.

Hizentra darf nicht intravasal injiziert werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Hizentra ist für die subkutane Anwendung bestimmt. Falls Hizentra versehentlich in ein Blutgefäßappliziert wurde, können Patienten einen Schock entwickeln.

Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit sollte, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, genau befolgtwerden. Die Patienten sollen während der Infusion engmaschig überwacht und hinsichtlich des

Auftretens von unerwünschten Ereignissen sorgfältig beobachtet werden.

Bestimmte unerwünschte Reaktionen können häufiger bei Patienten auftreten, die erstmalig normales

Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder in seltenen Fällen, wenn das Präparat (normales

Immunglobulin vom Menschen) gewechselt wurde oder die Behandlung für mehr als acht Wochenunterbrochen wurde.

Mögliche Komplikationen lassen sich häufig vermeiden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

- keine Überempfindlichkeit gegenüber normalem Immunglobulin vom Menschen aufweisen,indem das Präparat zunächst langsam injiziert wird (siehe Abschnitt 4.2);

- während der gesamten Infusionszeit sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden.

Insbesondere Patienten, die noch nie normales Immunglobulin vom Menschen erhalten haben,

Patienten, bei denen ein Präparatewechsel erfolgt ist, oder deren letzte Infusion lange Zeitzurückliegt, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, ummögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für die Dauer vonmindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei Verdacht auf eine allergische oder anaphylaktische Reaktion ist die Injektion sofort abzubrechen.

Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizinischen Standardmaßnahmen anzuwenden.

Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können insbesondere bei Patienten mit Anti-

IgA-Antikörpern auftreten, und bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen.

Patienten mit Anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG-Präparaten dieeinzige Behandlungsmöglichkeit ist, sollten nur unter strenger ärztlicher Aufsicht mit Hizentrabehandelt werden.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischen

Reaktionen bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung mit normalem menschlichen

Immunglobulin zuvor vertragen hatten.

Thromboembolie

Mit der Anwendung von Immunglobulinen wurden arterielle und venöse thromboembolische

Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie in

Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren fürthrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus sowie

Gefäßerkrankungen oder thrombotische Ereignisse in der Vorgeschichte, Patienten mit erworbenenoder hereditären Thrombophilien, Patienten mit längerer Immobilisierung, Patienten mit schwerer

Hypovolämie, Patienten mit Erkrankungen, die die Blutviskosität erhöhen). Die Patienten sollten übererste Anzeichen thromboembolischer Ereignisse wie Kurzatmigkeit, Schmerzen und Schwellung einer

Extremität, fokale neurologische Ausfälle sowie Schmerzen in der Brust informiert werden und dazuangehalten werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden falls solche Symptome bei ihnenauftreten. Vor der Anwendung von Immunglobulinen ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zuachten.

Syndrom der aseptischen Meningitis (AMS)

In Zusammenhang mit der Anwendung von IVIg bzw. SCIg wurde über das Auftreten von AMSberichtet. Das Syndrom beginnt in der Regel einige Stunden bis 2 Tage nach der Immunglobulin-

Behandlung und äußert sich durch die folgenden Anzeichen und Symptome: starke Kopfschmerzen,

Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, übermäßige Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Patienten mit Anzeichen von AMS sollten einer gründlichen neurologischen Untersuchungeinschließlich einer Untersuchung des Liquor cerebrospinalis unterzogen werden, um andere Ursacheneiner Meningitis auszuschließen. Nach Beendigung der Immunglobulin-Behandlung verschwinden die

Symptome meist innerhalb weniger Tage, ohne Folgeschäden zu hinterlassen.

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung vonaus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die

Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische

Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur

Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit der

Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten

Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte Virenund andere Pathogene.

Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren wie z. B. HIV, HBVund HCV sowie für die nicht-umhüllten Viren wie HAV und Parvovirus B19.

Immunglobuline werden nicht in Zusammenhang gebracht mit Hepatitis A oder Parvovirus B19-

Infektionen. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zurvirologischen Sicherheit leistet.

Auswirkung auf serologische Untersuchungen

Nach der Infusion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passivübertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu irreführenden positiven Testergebnissen beiserologischen Untersuchungen führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozyten-Antigene, wie z. B. A, B und D kanneinige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (Coombs-Test) verfälschen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) je Durchstechflasche/Spritze, d. h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen gelten die gleichen Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen.

Für die Anwendung bei älteren Patienten gelten die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Impfungen mit abgeschwächten Virus-Lebend-Impfstoffen

Die Gabe von Immunglobulinen kann für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monatendie Wirksamkeit von Impfungen mit Virus-Lebend-Impfstoffen wie z. B. gegen Masern, Röteln,

Mumps und Varizellen beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels sollte ein Abstandvon mindestens drei Monaten vor der Impfung mit Virus-Lebend-Impfstoffen eingehalten werden. Im

Falle von Masern kann die Beeinträchtigung bis zu einem Jahr anhalten. Deshalb sollten Patienten, die

Masernimpfungen erhalten, ihren Antikörperstatus prüfen lassen.

Bei Kindern und Jugendlichen können die gleichen Wechselwirkungen auftreten.

Bei älteren Patienten können die gleichen Wechselwirkungen auftreten.

Es liegen nur begrenzt Daten aus prospektiven klinischen Studien zur Verwendung von normalem

Immunglobulin vom Menschen bei Schwangeren vor. Die Verabreichung von Hizentra an schwangere

Frauen sollte deshalb sorgfältig abgewogen werden. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinenlässt erkennen, dass keine gesundheitsschädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft,den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Die Fortsetzung der Behandlung der schwangeren Frau gewährleistet die passive Immunität des

Neugeborenen.

Es liegen nur begrenzt Daten aus prospektiven klinischen Studien zur Verwendung von normalem

Immunglobulin vom Menschen bei stillenden Müttern vor. Daher sollte Hizentra nur mit Vorsicht anstillende Mütter verabreicht werden. Klinische Erfahrungen mit Immunglobulinen zeigen jedoch, dasskeine schädlichen Wirkungen auf Neugeborene zu erwarten sind. Immunglobuline werden in die

Muttermilch ausgeschieden und können zur Übertragung schützender Antikörper auf das Neugeborenebeitragen.

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf die

Fertilität zu erwarten ist.

Hizentra hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, z. B. Schwindel (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen unter der Behandlung solche

Nebenwirkungen auftreten, sollten erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenndie Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, allergische

Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und leichte Schmerzen im unteren

Rücken können gelegentlich auftreten.

In seltenen Fällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfallund in Einzelfällen einen anaphylaktischen Schock auslösen, selbst wenn Patienten keine

Hypersensitivität bei früheren Gaben zeigten.

Lokale Reaktionen an den Infusionsstellen: Schwellung, Schmerzen, Rötung, Verhärtung, örtliche

Hitze, Juckreiz, Hämatome oder Hautausschlag.

Informationen zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Liste der unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Hizentra wurden in 7 Phase-III-Studien bei

Patienten mit primären Immundefektsyndromen (n = 231), 2 Phase IV-Studien bei Patienten mit PID(n = 74), 1 Phase-III-Studie (n = 115) und 1 Anschlussstudie bei Patienten mit CIDP (n = 82) erhoben(insgesamt n = 502 Patienten; 26.646 Infusionen).

Die UAW, die in diesen klinischen Studien gemeldet wurden, sind im Folgenden nach MedDRA-

Systemorganklasse (SOC und bevorzugte Begriffe) und Häufigkeit zusammengefasst undkategorisiert.

Die Häufigkeit je Patient oder je Infusion wurde anhand der folgenden Kriterien beurteilt: Sehr häufig(≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), Selten (≥1/10.000, <1/1.000), Sehrselten (<1/10.000). Für Spontanmeldung nach Markteinführung ist die Melderate als unbekanntkategorisiert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen mitabnehmender Häufigkeit dargestellt.

Häufigkeit von unerwünschten Hizentra Arzneimittelwirkungen (UAW) aus klinischen Studienund von Spontanmeldungen nach Markteinführung, Melderate pro Patient oder pro Infusion

Systemorganklasse (Bevorzugter Begriff gemäß UAW Häufigkeit UAW Häufigkeit(SOC, MedDRA) MedDRA) pro Patient pro Infusion

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Gelegentlich Selten

Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Unbekannt Unbekannt

Kopfschmerzen Sehr häufig Gelegentlich

Systemorganklasse (Bevorzugter Begriff gemäß UAW Häufigkeit UAW Häufigkeit(SOC, MedDRA) MedDRA) pro Patient pro Infusion

Erkrankungen des Schwindel, Migräne Häufig Selten

Nervensystems Tremor (einschließlich Gelegentlich Seltenpsychomotorische Hyperaktivität)

Aseptische Meningitis Gelegentlich Sehr selten

Brennen Unbekannt Unbekannt

Herzerkrankungen Tachykardie Gelegentlich Sehr selten

Gefäßerkrankungen Hypertonie Häufig Selten

Hautrötung Gelegentlich Selten

Embolische und thrombotische Unbekannt Unbekannt

Ereignisse

Erkrankungen des Durchfall, Bauchschmerzen Häufig Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen Häufig Selten

Erkrankungen der Hautausschlag Sehr häufig Gelegentlich

Haut und des Pruritus, Urtikaria Häufig Selten

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Schmerzen im Bewegungsapparat, Häufig Gelegentlich

Bindegewebs- und Arthralgie

Knochenerkrankungen Muskelspasmen und Gelegentlich Selten

Muskelschwäche

Allgemeine Reaktion an der Infusionsstelle Sehr häufig Sehr häufig

Erkrankungen und Müdigkeit (einschließlich Häufig Gelegentlich

Beschwerden am Unwohlsein), Fieber

Verabreichungsort Schmerzen im Brustraum, Häufig Seltengrippeähnliche Symptome,

Schüttelfrost (einschließlich Gelegentlich Selten

Unterkühlung)

Ulkus an der Infusionsstelle Unbekannt Unbekannt

Untersuchungen Erhöhtes Kreatinin im Blut Gelegentlich Selten

Klinische Studien mit Hizentra zeigten ein ähnliches Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichenwie bei erwachsenen Patienten mit PID.

Hizentra wurde nicht in klinischen Studien an CIDP-Patienten unter 18 Jahren untersucht.

Bei der Anwendung von Hizentra bei älteren Patienten können die gleichen Nebenwirkungenauftreten. Daten aus klinischen Prüfungen zeigen keinen Unterschied im Sicherheitsprofil bei älteren

Patienten (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten.

Nebenwirkungen, die nach der Zulassung von Hizentra gemeldet wurden, zeigen, dass das

Sicherheitsprofil bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, ähnlich ist wie bei jüngeren Patienten.

Siehe dazu auch Abschnitt 4.4 für Einzelheiten zu den Risikofaktoren und Empfehlungen für die

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Folgen von Überdosierung sind nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, normal, vom

Menschen, für extravaskuläre Anwendung, ATC-Code: J06BA01.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einembreiten Spektrum von Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die IgG-Antikörper, wie sie in der gesunden

Bevölkerung vorhanden sind. Es wird üblicherweise aus gemischtem Plasma von mindestens1.000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht nahezu der des natürlichenmenschlichen Plasmas.

Eine adäquate Dosierung von Hizentra kann unphysiologisch niedrige Immunglobulin-G-Spiegel inden Normbereich anheben und so gegen Infektionen helfen. Der Wirkmechanismus bei anderen

Indikationen als der Substitution ist nicht vollständig aufgeklärt, jedoch spielen immunmodulierende

Effekte eine Rolle.

PID

In der europäischen, prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Zulassungsstudie wurdeninsgesamt 51 Patienten mit primären Immundefektsyndromen im Alter zwischen 3 und 60 Jahren fürbis zu 41 Wochen mit Hizentra behandelt. Die mittlere Dosis pro Woche betrug 0,12 g/kg

Körpergewicht (KG). Während der gesamten Behandlungsdauer wurden dabei stabile IgG-Talspiegelmit mittleren Konzentrationen von 7,99 bis 8,25 g/l erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 1.831wöchentliche Hizentra-Infusionen.

In der US-amerikanischen-prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Studie wurdeninsgesamt 49 Patienten mit primären Immundefektsyndromen im Alter zwischen 5 und 72 Jahren fürbis zu 15 Monate mit Hizentra behandelt. Die mittlere Dosis, die pro Woche verabreicht wurde, betrug0,23 g/kg KG. Anhaltende IgG-Talspiegel mit einer mittleren Konzentration von 12,53 g/l wurdendabei während der gesamten Behandlungsdauer erreicht. Die Patienten erhielten insgesamt 2.264wöchentliche Hizentra-Infusionen.

Bei Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien Hizentra erhielten, wurden im festgelegten

Beobachtungszeitraum keine schweren bakteriellen Infektionen gemeldet.

Um die Sicherheit und Verträglichkeit von höheren Infusionsgeschwindigkeiten, die bei manueller

Infusion oder mit einer Infusionspumpe angewendet wurden, zu evaluieren, wurden 49 PID-Patientenim Alter von 2 bis 75 Jahren in eine offene, multizentrische, parallele, nicht randomisierte Phase-IV-

Studie (HILO, Hizentra Label Optimization) eingeschlossen und für mindestens 12 Wochen behandelt(11 Kinder im Alter von 2 bis < 18, 35 Erwachsene im Alter von 18 - 65 und 3 ältere Patienten im

Alter von > 65 Jahren). In der ersten Patientengruppe, die Hizentra mittels manueller Infusionerhielten (n = 16), wurden 2 bis 7 Infusionen pro Woche verabreicht, mit Infusionsgeschwindigkeitenvon 30, 60 und 120 ml pro Stunde und Stelle (siehe Abschnitt 4.2). In der zweiten Patientengruppe,die Hizentra mittels einer Pumpe erhielten (n = 18), wurden wöchentliche Infusionen mit

Infusionsgeschwindigkeiten von 25, 50, 75 und 100 ml pro Stunde und Stelle verabreicht. Zusätzlichwurden in einer dritten Gruppe Infusionsvolumina von 25, 40 und 50 ml pro Stelle untersucht, diemittels Pumpe bei wöchentlicher Dosierung verabreicht wurden (n = 15). In allen drei Gruppen wurdejeder Infusionsparamter 4 Wochen lang angewendet. Im Anschluss konnten diejenigen Patienten, diedie jeweils erforderliche minimale Anzahl von validen Infusionen erreicht hatten, auf den nächsthöheren Infusionsparameter wechseln.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die das jeweilige Infusionslevel erfolgreichabsolvierten:

Gruppe Infusionsparameter und Erfolgsraten (%)1. Manuelle 30 ml/ 60 ml/ 120 ml/ -

Infusionsgeschwindigkeit Stunde/Stelle Stunde/Stelle Stunde/Stelle100,0 % 100,0 % 87,5 % -2. Infusionsgeschwindigkeit 25 ml/ 50 ml/ 75 ml/ 100 ml/mit Pumpe Stunde/Stelle Stunde/Stelle Stunde/Stelle Stunde/Stelle77,8 % 77,8 % 66,7 % 61,1 %3. Infusionsvolumen mit 25 ml/Stelle 40 ml/Stelle 50 ml/Stelle -

Pumpe 86,7 % 73,3 % 73,3 % -

Erfolg: in den Gruppen mit Pumpe ein Patient, bei dem für den jeweiligen Infusionsparameter von 4 Infusionenmindestens 3valide waren; in der manuellen Gruppe ein Patient, bei dem für den jeweiligen Infusionsparameter≥60 % der Infusionen valide waren. Eine Infusion wurde als valide angesehen, wenn ≥ 95 % der geplanten

Infusionsgeschwindigkeit bzw. des geplanten Volumens an mindestens einer Infusionsstelle erreicht wurden.

Insgesamt war die Anzahl von Infusionen ohne schwere lokale Reaktionen bezogen auf die

Gesamtzahl der Infusionen ('Verträglichkeit“) ≥ 0,98 in allen Gruppen für alle Infusionsparameter.

Bei keinem Patienten wurden klinisch relevante Unterschiede in den IgG-Serumkonzentrationenzwischen Baseline an Tag 1 und Studienende beobachtet.

CIDP

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Hizentra bei Patienten mit CIDP wurde in einermultizentrischen, doppelblinden, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-

Parallelgruppenstudie geprüft [PATH, Polyneuropathy and Treatment with Hizentra]. 172 Erwachsenemit definitiver oder wahrscheinlicher CIDP, die zuvor mit IVIg behandelt wurden und daraufangesprochen haben, wurden wie folgt randomisiert: sie bekamen wöchentlich entweder 0,2 g/kg KG

Hizentra oder 0,4 g/kg KG Hizentra oder Plazebo und wurden 24 Wochen beobachtet. Diedurchschnittliche Behandlungsdauer betrug 118,9 Tage in der Gruppe, die mit 0,2 g/kg KG Hizentraund 129 Tage in der Gruppe, die mit 0,4 g/kg KG Hizentra behandelt wurde (maximale Behandlung167 beziehungsweise 166 Tage). Die Patienten nutzten durchschnittlich 4 Infusionsstellen (bis zu 8

Stellen) gleichzeitig. Insgesamt erhielten 57 Patienten 1514 Infusionen in der Plazebo-Gruppe, 57

Patienten 2007 Infusionen in der 0,2 g/kg KG Hizentra Gruppe und 58 Patienten 2218 Infusionen inder 0,4 g/kg KG Hizentra Gruppe (insgesamt 5739 Infusionen).

Der primäre Endpunkt der Studie war der Prozentsatz der Patienten, die einen CIDP-Rückfall hatten(definiert als ≥ 1 Punkt Zunahme auf der angepassten INCAT-Skala (Inflammatory Neuropathy Causeand Treatment) im Vergleich zum Ausgangswert) oder die aus einem anderen Grund während des

Hizentra-Behandlungszeitraums aus der Studie ausschieden.

Beide Hizentra-Dosierungen zeigten beim primären Endpunkt Überlegenheit gegenüber Plazebo. Einsignifikant niedrigerer Prozentsatz der Patienten, die mit Hizentra behandelt wurden (32,8 % in der 0,4g/kg KG und 38,6 % in der 0,2 g/kg KG Gruppe) hatte einen CIDP-Rückfall oder war aus anderen

Gründen aus der Studie ausgeschieden im Vergleich zu 63,2 % der Patienten, die mit Plazebobehandelt wurden (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,007). Betrachtet man nur die Rückfälle, so warendie CIDP-Rückfallraten 19,0 % für 0,4 g/kg KG Hizentra und 33,3 % für 0,2 g/kg KG Hizentra im

Vergleich zu 56,1 % für Plazebo (p < 0,001 beziehungsweise p = 0,012). Demnach verhinderte

Hizentra in dem 24-wöchigen Behandlungszeitraum einen Rückfall bei 81 % beziehungsweise 67 %der Patienten in den Gruppen mit 0,4 g/kg KG beziehungsweise 0,2 g/kg KG Hizentra, während in der

Plazebo-Gruppe nur 44 % der Patienten rückfallfrei blieben.

Die Zeit bis zum-CIDP Rückfall (Abbildung 1) wurde ausgewertet und die entsprechenden

Wahrscheinlichkeiten für einen CIDP-Rückfall waren nach Kaplan-Meier-Schätzungen bei Plazebo58,8 %, bei 0,2 /kg KG Hizentra 35,0 %; und bei 0,4 g/kg KG Hizentra 22,4 %. Die Hazard Ratios(95% CI) für die niedrige und hohe Dosis jeweils im Vergleich zu Plazebo waren 0,48 (0,27; 0,85)beziehungsweise 0,25 (0,12; 0,49).

Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen mit 0,2 g/kg KG und 0,4 g/kg KG Hizentra warstatistisch nicht signifikant.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot Zeit bis zum CIDP-Rückfall

Auf den Wirksamkeitsskalen (INCAT-Score, durchschnittliche Griffstärke und MRC-Summenscore(Medical Research Council)), blieben die Patienten in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen stabil,während die Patienten in der Plazebogruppe eine Verschlechterung zeigten. Die Patienten in der hohen

Hizentra-Dosierungsgruppe blieben im RODS-Wert (Rasch-built Overall Disability Scale) stabil. Die

Patienten in beiden Hizentra-Dosierungsgruppen blieben bei den elektrophysiologischen Parameternstabil.

In eine offene multizentrische Anschlussstudie der Phase III über 48 Wochen wurden 82 CIDP

Patienten aus der PATH-Studie aufgenommen. In der Anschlussstudie wurde die Langzeitsicherheitund -wirksamkeit der Hizentra Erhaltungstherapie für die beiden wöchentlichen Dosierungen von 0,2g/kg und 0,4 g/kg KG untersucht. 72 Studienteilnehmer erhielten Dosen von 0,4 g/kg und 73

Teilnehmer erhielten 0,2 g/kg während der Behandlungsphase. Die durchschnittliche

Behandlungsdauer betrug 125,8 Tage (Varianzbereich: 1-330) mit 0,2 g/kg und 196,1 Tage(Varianzbereich: 1-330) mit 0,4 g/kg. Patienten, die mit 0,4 g/kg KG die PATH Studie ohne Rückfallbeendeten und initial diese Dosis in der Anschlussstudie erhielten, hatten in der Anschlussstudie eine

Rückfallrate von 5,6% (1 von 18 Patienten). Von allen Patienten die in der PATH Anschlussstudie 0,4g/kg KG erhielten, hatten 9,7% (7 von 72 Patienten) einen Rückfall. Patienten, die mit 0,2 g/kg KG die

PATH Zulassungsstudie ohne Rückfall beendeten und initial diese Dosis in der Anschlussstudieerhielten, hatten in der Anschlussstudie eine Rückfallrate von 50% (3 von 6 Patienten). Von allen

Patienten die in der PATH Anschlussstudie 0,2 g/kg KG erhielten, hatten 47,9% (35 von 73 Patienten)einen Rückfall. Bei Patienten mit schrittweiser Dosisreduzierung von 0,4 g/kg auf 0,2 g/kg KG war die

Vermeidung eines Rückfalls in 67,9% (19 von 28 Patienten) möglich; alle 9 Rückfall-Patientenerholten sich innerhalb von 4 Wochen nach Behandlung mit einer Dosis von 0,4 g/kg KG. Bei

Patienten, die keinen Rückfall in der Anschlussstudie hatten, blieben Griffstärke, MRC Summenscoreund RODS Wert stabil im Vergleich zum Ausgangswert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hizentra wurde bei Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18

Jahren nachgewiesen. Hizentra wurde bei 68 pädiatrischen PID-Patienten von 2 bis <12 Jahren und bei57 Patienten von 12 bis <18 Jahren untersucht. Es gab keine Unterschiede bei der Pharmakokinetikoder bei den Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen im Vergleich zu erwachsenen Studienteilnehmern.

Es waren keine spezifischen Dosisanpassungen für Kinder und Jugendliche nötig, um die gewünschten

Serum-IgG-Werte zu erreichen. Es wurden keine Unterschiede im Hinblick auf diepharmakodynamischen Eigenschaften zwischen der Anwendung bei Erwachsenen und der

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit PID festgestellt.

In CIDP-Studien mit Hizentra gab es keine Patienten unter 18 Jahren.

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen PID-Patienten,die älter als 65 Jahre waren und PID-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahre alt waren, festgestellt. Inden klinischen Studien gab es 13 PID-Patienten >65 Jahre, die mit Hizentra behandelt wurden.

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen CIDP-

Patienten, die älter als 65 Jahre waren und CIDP-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahren waren,festgestellt. In den klinischen Studien gab es 61 CIDP-Patienten>65 Jahre, die mit Hizentra behandeltwurden.

Absorption und Verteilung

Bei subkutaner Verabreichung von Hizentra werden Spitzenwerte im Blutplasma des Empfängersnach ca. zwei Tagen erreicht.

IgG und IgG-Komplexe werden in Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

PID

In einer klinischen Phase III Studie mit Hizentra (n = 46) erreichten die Patienten stabile Talspiegel(Median 8,1 g/l) über einen Zeitraum von 29 Wochen, als sie wöchentliche mediane Dosen von 0,06bis 0,24 g/kg KG erhielten.

Simulationen durch empirische pharmakokinetische Populationsmodelle wiesen darauf hin, dassvergleichbare IgG-Expositionsniveaus (AUC0-14Tage, Cmin, 14Tage) erhalten werden können, wenn

Hizentra während der Erhaltungstherapie alle zwei Wochen mit der doppelten Wochendosis subkutanverabreicht wird.

Diese Simulationen wiesen weiter darauf hin, dass vergleichbare Serum-IgG-Talspiegel erreichtwerden können, wenn die wöchentliche Erhaltungsdosis von Hizentra häufiger als einmal pro Wochein anteiligen Mengen verabreicht wird (z. B. zweimal wöchentlich, dreimal wöchentlich, fünfmalwöchentlich oder täglich).

Die Simulation von 2-3 ausgelassenen Tagesdosen resultierte in einer medianen Abnahme der Serum-

IgG-Werte von ≤4 % gegenüber einer durchgängigen täglichen Verabreichung. Das mediane

Konzentrationsprofil erholte sich innerhalb von 2 bis 3 Tagen, wenn bei Wiederaufnahme dertäglichen Anwendung die ausgelassenen Dosen nachgeholt wurden. Wurden die ausgelassenen Dosenbei Wiederaufnahme der täglichen Anwendung nicht nachgeholt, dauerte es bis zu 5-6 Wochen, bisdie IgG-Talspiegel wieder den Steady-State erreichten.

In den Studien wurden bei den pharmakokinetischen Parametern keine Unterschiede zwischenerwachsenen und pädiatrischen Patienten beobachtet.

In den Studien wurden bei den pharmakokinetischen Parametern insgesamt keine Unterschiedezwischen PID-Patienten, die älter als 65 Jahre waren und PID-Patienten, die zwischen 18 und 65 Jahrealt waren, beobachtet.

CIDP

In der PATH-Studie erreichten die Patienten (n = 172) in den Behandlungsgruppen mit wöchentlichen

Dosierungen von 0,2 g/kg KG beziehungsweise 0,4 g/kg KG über einen Zeitraum von 24 Wochenstabile Talspiegel. Die durchschnittliche (SD) IgG Talspiegel-Konzentration nach Hizentra-

Behandlung betrug in der 0,4 g/kg KG Gruppe 20,4 (3,24) g/l und in der 0,2 g/kg KG Gruppe 15,4(3,06) g/l. Simulationen mit populationspharmakokinetischen Modellen in der PATH-Studie weisendarauf hin, dass eine vergleichbare IgG-Exposition (Cmax, AUC0-14Tage, Cmin 14Tage) erreicht werdenkann, wenn Hizentra den CIDP-Patienten mit der doppelten Wochendosis alle zwei Wochenverabreicht wird. Diese Simulationen weisen weiter darauf hin, dass eine vergleichbare IgG-

Exposition erreicht werden kann, wenn die wöchentliche Erhaltungsdosis von Hizentra in der CIDP-

Patientenpopulation auf mehrere Einzeldosen verteilt wird (2- bis 7-mal pro Woche).

Hizentra wurde nicht in klinischen Studien an pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren mit CIDPuntersucht.

In den Studien wurden insgesamt keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parameternzwischen CIDP-Patienten, die älter als 65 Jahre waren und CIDP-Patienten, die zwischen 18 und 65

Jahre alt waren, beobachtet.

Immunglobuline sind ein normaler Bestandteil des menschlichen Körpers. L-Prolin ist einephysiologische, nicht-essentielle Aminosäure.

Die Sicherheit von Hizentra wurde in mehreren präklinischen Studien untersucht, wobei insbesondereder Hilfsstoff L-Prolin berücksichtigt wurde. Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie und

Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

L-Prolin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Chlorwasserstoffsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

30 Monate.

Sobald eine Durchstechflasche oder Fertigspritze (im versiegelten Blister) geöffnet wurde, ist die

Lösung sofort zu verbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche oder Fertigspritze (im versiegelten Blister) im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen5, 10 oder 20 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) und 50 ml Lösung in einer

Durchstechflasche (Typ-II-Glas), mit einem Stopfen (Halobutyl), einer Kappe(Aluminiumbördelverschluss) und einer Flip-off-Scheibe (Kunststoff).

Packungsgrößen mit 1, 10 oder 20 Durchstechflaschen:1 g/5 ml2 g/10 ml4 g/20 ml10 g/50 ml

Fertigspritzen5, 10, 20 oder 50 ml Lösung in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer (COC)) in einer

Blisterpackung mit Sauerstoffabsorber.

Packungsgrößen mit 1 Fertigspritze:1 g/5 ml2 g/10 ml4 g/20 ml10 g/50 ml

Packungsgrößen mit 10 Fertigspritzen:1 g/5 ml2 g/10 ml4 g/20 ml

Alkoholtupfer, Nadeln und anderes Zubehör oder Materialien sind in der Packung nicht enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hizentra wird als gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen oder Fertigspritzen geliefert, die fürdie einmalige Anwendung bestimmt sind. Hizentra sollte baldmöglichst nach Öffnen der

Durchstechflasche oder Fertigspritze (im versiegelten Blister) verbraucht/zur Infusion verwendetwerden. Verwenden Sie Hizentra nicht, wenn die Durchstechflasche oder die verblisterte Fertigspritzegeöffnet oder defekt ist.

Das Arzneimittel sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur oder Körpertemperatur gebrachtwerden.

Die Lösung sollte klar und schwach gelb oder hellbraun sein.

Lösungen mit Trübungen oder Niederschlägen sind nicht zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel, Abfallmaterial und der Sauerstoffabsorber sind entsprechend denlokalen Anforderungen zu entsorgen.

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Straße 76

D-35041 Marburg

Deutschland

Durchstechflaschen

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EU/1/11/687/020

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. April 2011

Datum der ersten Verlängerung: 18. Februar 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur: http://www.ema.europa.eu verfügbar.