Merkblatt HEMLIBRA 150mg / 1ml injektionslösung

Jeder ml Lösung enthält 30 mg Emicizumab*

Jede Durchstechflasche mit 0,4 ml enthält 12 mg Emicizumab in einer Konzentration von 30 mg/ml.

Jede Durchstechflasche mit 1 ml enthält 30 mg Emicizumab in einer Konzentration von 30 mg/ml.

Jeder ml Lösung enthält 150 mg Emicizumab*

Jede Durchstechflasche mit 0,4 ml enthält 60 mg Emicizumab in einer Konzentration von 150 mg/ml.

Jede Durchstechflasche mit 0,7 ml enthält 105 mg Emicizumab in einer Konzentration von 150 mg/ml.

Jede Durchstechflasche mit 1 ml enthält 150 mg Emicizumab in einer Konzentration von 150 mg/ml.

Jede Durchstechflasche mit 2 ml enthält 300 mg Emicizumab in einer Konzentration von 150 mg/ml.

* Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunoglobulin-G4 (IgG4)-

Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters(CHO-Zellen) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Farblose bis hellgelbe Lösung.

Hemlibra wird angewendet als Routineprophylaxe von Blutungsereignissen bei Patienten mit

Hämophilie A (hereditärer Faktor-VIII-Mangel):● mit Faktor-VIII-Hemmkörpern● ohne Faktor-VIII-Hemmkörper mit:

- schwerer Erkrankung (FVIII < 1 %)

- mittelschwerer Erkrankung (FVIII ≥ 1 % und ≤ 5 %) mit schwerem Blutungsphänotyp.

Hemlibra kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes, der in der Behandlung von Hämophilieund/oder Blutungsstörungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden.

Die Behandlung mit Bypassing-Präparaten (einschließlich Routine-Prophylaxe), wie z. B. mitaktiviertem Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) und mit rekombinantem aktiviertem humanem

Faktor VII (rFVIIa), sollte am Tag vor dem Beginn der Therapie mit Hemlibra abgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die Faktor-VIII-Prophylaxe (FVIII-Prophylaxe) kann über die ersten 7 Tage der Behandlung mit

Hemlibra fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen (Initialdosis),gefolgt von einer Erhaltungsdosis ab Woche 5 von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kgalle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen. Alle Dosen werden als subkutane Injektionappliziert.

Das Dosierungsschema für die Initialdosis bleibt gleich, unabhängig vom Schema der Erhaltungsdosis.

Das Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis ist so zu wählen, dass es den Präferenzen des Arztesund des Patienten bzw. der Betreuungsperson entspricht und die Therapieadhärenz unterstützt.

Die Dosis des Patienten (in mg) und das Volumen (in ml) sollte wie folgt berechnet werden:

● Initialdosis (3 mg/kg) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen:

Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (3 mg/kg) = Gesamtmenge (mg) Emicizumab, dieangewendet werden soll● Gefolgt von einer Erhaltungsdosis ab Woche 5 von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich,3 mg/kg alle zwei Wochen oder 6 mg/kg alle vier Wochen auf der Grundlage von:

Körpergewicht des Patienten (kg) x Dosis (1,5; 3 oder 6 mg/kg) = Gesamtmenge (mg)

Emicizumab, die angewendet werden soll

Das Gesamtvolumen von Hemlibra zur subkutanen Injektion wird wie folgt berechnet:

Gesamtmenge (mg) Emicizumab, die subkutan injiziert werden soll ÷ Konzentration der

Durchstechflasche (mg/ml) = Gesamtvolumen Hemlibra, welches injiziert werden soll (ml).

Unterschiedliche Konzentrationen von Hemlibra (30 mg/ml und 150 mg/ml) dürfen in derselben

Spritze nicht kombiniert werden, wenn das Gesamtvolumen für die Anwendung vorbereitet wird.

Ein Volumen von mehr als 2 ml pro Injektion darf nicht angewendet werden.

Beispiele:

Körpergewicht des Patienten von 16 kg bei einem Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis von1,5 mg/kg einmal wöchentlich:● Beispiel für die Initialdosis (erste 4 Wochen): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg Emicizumab für die

Initialdosis.● Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 48 mg durch150 mg/ml dividiert: 48 mg Emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml zu injizierendes Hemlibra ineiner Konzentration von 150 mg/ml.

● Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stärken aus.

● Beispiel für die Erhaltungsdosis (ab Woche 5): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg Emicizumab für die

● Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 24 mg durch30 mg/ml dividiert: 24 mg Emicizumab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra in einer Konzentrationvon 30 mg/ml, das einmal wöchentlich injiziert werden muss.

● Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stärken aus.

Körpergewicht des Patienten von 40 kg bei einem Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis von3 mg/kg alle zwei Wochen:● Beispiel für die Initialdosis (erste 4 Wochen): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg Emicizumab für die

Initialdosis.● Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 120 mgdurch 150 mg/ml dividiert: 120 mg Emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml zu injizierendes

Hemlibra in einer Konzentration von 150 mg/ml.

● Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stärken aus.

● Beispiel für die Erhaltungsdosis (ab Woche 5): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg Emicizumab für die

Erhaltungsdosis.● Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 120 mgdurch 150 mg/ml dividiert: 120 mg Emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra in einer

Konzentration von 150 mg/ml, das alle zwei Wochen injiziert werden muss.

● Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stärken aus.

Körpergewicht des Patienten von 60 kg bei einem Dosierungsschema für die Erhaltungsdosis von6 mg/kg alle vier Wochen:● Beispiel für die Initialdosis (erste 4 Wochen): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg Emicizumab für die

Initialdosis.● Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 180 mgdurch 150 mg/ml dividiert: 180 mg Emicizumab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml zu injizierendes

Hemlibra in einer Konzentration von 150 mg/ml.

● Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stärken aus.

● Beispiel für die Erhaltungsdosis (ab Woche 5): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg Emicizumab für die

Erhaltungsdosis.● Zur Berechnung des zu verabreichenden Volumens wird die berechnete Dosis von 360 mgdurch 150 mg/ml dividiert: 360 mg Emicizumab ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml Hemlibra in einer

Konzentration von 150 mg/ml, das alle vier Wochen injiziert werden muss.

● Wählen Sie die geeignete Dosis sowie das Volumen aus den verfügbaren Stärken aus.

Hemlibra wird als Langzeit-Prophylaxe angewendet.

Dosisanpassungen von Hemlibra werden nicht empfohlen.

Wenn ein Patient eine geplante subkutane Injektion mit Hemlibra versäumt, ist er anzuweisen, dieversäumte Dosis so bald wie möglich, bis einen Tag vor dem Tag der nächsten geplanten Dosisnachzuholen. Die nächste Dosis soll der Patient am regulär geplanten Wochentag applizieren. Der

Patient darf nicht zwei Dosen am selben Tag anwenden, um eine versäumte Dosis nachzuholen.

Bei Kindern und Jugendlichen werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Für

Kinder unter 1 Jahr liegen keine Daten vor.

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2). Für Patienten über 77 Jahre liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberfunktionsstörung werden keine Dosisanpassungenempfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Für die Anwendung von Hemlibra bei Patienten mit mäßiger Nieren-oder Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor. Emicizumab wurde bei Patienten mitschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emicizumab im perioperativen Zeitraum wurden formal nichtgeprüft. In klinischen Studien hatten Patienten chirurgische Eingriffe ohne Absetzen der Emicizumab-

Sollten bei chirurgischen Eingriffen Bypassing-Präparate (z. B. aPCC und rFVIIa) benötigt werden,beachten Sie bitte die Dosierungsempfehlungen zur Anwendung von Bypassing-Präparaten in

Abschnitt 4.4. Falls FVIII im perioperativen Zeitraum erforderlich ist, siehe bitte Abschnitt 4.5.

Zur Beobachtung der zugrundeliegenden hämostatischen Aktivität eines Patienten, siehe bitte

Abschnitt 4.4 zu Labortests, die nicht durch Emicizumab beeinflusst werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emicizumab bei Patienten unter laufender

Immuntoleranzinduktion ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Hemlibra ist nur zur subkutanen Anwendung geeignet und muss unter angemessenen aseptischen

Bedingungen appliziert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Injektion sollte nur in die empfohlenen Injektionsbereiche erfolgen: Bauch, äußere Oberarme und

Oberschenkel (siehe Abschnitt 5.2).

Die subkutane Injektion von Hemlibra in den äußeren Oberarm sollte von einer Betreuungspersonoder dem medizinischen Fachpersonal durchgeführt werden.

Ein Wechsel der Injektionsstelle kann Reaktionen an der Injektionsstelle verhindern oder verringern(siehe Abschnitt 4.8). Die subkutane Injektion von Hemlibra sollte nicht an Stellen erfolgen, an denendie Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist oder wo sich Leberflecke oder Narbenbefinden.

Während der Therapie mit Hemlibra sollten andere subkutan zu verabreichende Arzneimittel, fallsmöglich, an anderen Körperstellen injiziert werden.

Hemlibra ist für die Anwendung unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal vorgesehen. Nachangemessener Unterweisung in die subkutane Injektionstechnik kann ein Patient Hemlibra auch selbstinjizieren oder eine Betreuungsperson des Patienten kann die Injektion durchführen, wenn der Arztdies für angemessen hält.

Arzt und Betreuungsperson sollten gemeinsam entscheiden, ob ein Kind in der Lage ist, Hemlibraselbst zu injizieren. Allerdings wird bei Kindern unter 7 Jahren eine Selbstinjektion nicht empfohlen.

Ausführliche Anweisungen zur Anwendung von Hemlibra, siehe Abschnitt 6.6 und

Gebrauchsinformation.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

In einer klinischen Studie mit Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra wurden Fälle thrombotischer

Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, nachdem eine durchschnittliche kumulative Mengevon > 100 E/kg/24 Stunden eines aPCC über 24 Stunden oder länger gegeben wurde (siehe

Abschnitt 4.8). Die Behandlung der TMA-Ereignisse bestand aus unterstützenden Maßnahmen mitoder ohne Plasmapherese und Hämodialyse. Innerhalb einer Woche nach Absetzen von aPCC und

Unterbrechen der Therapie mit Hemlibra ergaben sich Anzeichen auf eine Besserung. Diese rascheklinische Besserung unterscheidet sich vom üblichen klinischen Verlauf des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms und der klassischen TMA wie der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura(siehe Abschnitt 4.8). Ein Patient nahm die Behandlung mit Hemlibra nach dem Abklingen der TMAwieder auf und konnte weiterhin sicher behandelt werden.

Wenn Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra zusätzlich aPCC erhalten, sollten sie auf die

Entwicklung einer TMA hin überwacht werden. Bei klinischen Symptomen und/oder

Laborergebnissen, die auf eine TMA hindeuten, muss der Arzt die aPCC-Gabe sofort abbrechen, die

Therapie mit Hemlibra unterbrechen und die klinisch notwendigen Maßnahmen ergreifen. Ärzte und

Patienten/Betreuungspersonen sollten nach vollständigem Abklingen einer TMA von Fall zu Fall den

Nutzen und die Risiken einer Fortsetzung der Prophylaxe mit Hemlibra abwägen. Wenn ein Patientunter Prophylaxe mit Hemlibra ein Bypassing-Präparat benötigt, sollten die untenstehenden

Dosierungsempfehlungen für Bypassing-Präparate beachtet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit hohem Risiko für eine TMA behandelt werden (d. h.

Patienten, die eine TMA in der Anamnese oder in der Familienanamnese haben) oder Patienten, diegleichzeitig Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen Risikofaktoren für die Entwicklung einer TMAsind (z. B. Ciclosporin, Chinin, Tacrolimus).

In einer klinischen Studie mit Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra wurden schwerwiegendethrombotische Ereignisse beobachtet, nachdem eine durchschnittliche kumulative Mengevon > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder länger gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In keinem Fall war eine Antikoagulation erforderlich. Nach Absetzen von aPCC und Unterbrechen der

Therapie mit Hemlibra zeigte sich innerhalb eines Monats eine Verbesserung oder ein Abklingen(siehe Abschnitt 4.8). Ein Patient nahm die Behandlung mit Hemlibra nach dem Abklingen desthrombotischen Ereignisses wieder auf und konnte weiterhin sicher behandelt werden.

Wenn Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra zusätzlich aPCC erhalten, sollten sie auf die

Entwicklung einer Thromboembolie hin überwacht werden. Bei klinischen Symptomen, bildgebenden

Untersuchungsbefunden und/oder Laborergebnissen, die auf thrombotische Ereignisse hindeuten,muss der Arzt die aPCC-Gabe sofort abbrechen, die Therapie mit Hemlibra unterbrechen und dieklinisch notwendigen Maßnahmen ergreifen. Ärzte und Patienten/Betreuungspersonen sollten nachvollständigem Abklingen eines thrombotischen Ereignisses von Fall zu Fall den Nutzen und die

Risiken einer Fortsetzung der Prophylaxe mit Hemlibra abwägen. Wenn ein Patient unter Hemlibra

Prophylaxe ein Bypassing-Präparat benötigt, sollten die untenstehenden Dosierungsempfehlungen für

Bypassing-Präparate beachtet werden.

Die Behandlung mit Bypassing-Präparaten sollte am Tag vor dem Beginn der Therapie mit Hemlibrabeendet werden.

Der Arzt sollte mit allen Patienten und/oder Betreuungspersonen die genaue Dosis und den

Anwendungsplan von Bypassing-Präparaten besprechen, falls diese bei Bedarf während einer

Prophylaxe mit Hemlibra eingesetzt werden.

Hemlibra erhöht das Gerinnungspotenzial des Patienten. Deswegen ist es möglich, dass dieerforderliche Dosis des Bypassing-Präparates niedriger ist als ohne Prophylaxe mit Hemlibra. Die

Dosis und die Anwendungsdauer des Bypassing-Präparates hängen von der Lokalisation und dem

Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung von aPCCsollte vermieden werden, es sei denn, es stehen keine anderen Therapieoptionen/-alternativen zur

Verfügung. Wenn bei einem Patienten unter Prophylaxe mit Hemlibra aPCC indiziert ist, darf die

Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten und es wird eine Überwachung der Laborwerte empfohlen(einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Überwachung der Nierenfunktion, Blutplättchen-Testungund Prüfung auf Thrombose). Kann die Blutung mit aPCC mit einer Anfangsdosis von bis zu 50 E/kgnicht unter Kontrolle gebracht werden, sollten weitere Dosen von aPCC unter medizinischer Anleitungoder Aufsicht verabreicht werden. Vor der Gabe weiterer Dosen sollten eine Überwachung der

Laborwerte auf die Diagnose einer TMA oder Thromboembolie hin und eine Blutungskontrolle in

Betracht gezogen werden. Die Gesamtdosis von aPCC in den ersten 24 Stunden der Behandlung sollte100 E/kg nicht überschreiten. Bei der Entscheidung, ob die Behandlung mit aPCC in den ersten24 Stunden über die anfängliche Dosis von maximal 100 E/kg hinaus erhöht werden soll, muss derbehandelnde Arzt die Risiken von TMA und Thromboembolie sorgfältig gegen das Blutungsrisikoabwägen.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von TMA oder thrombotischen Ereignissen bei Patientenunter Prophylaxe mit Hemlibra beobachtet, wenn es nur in Kombination mit rFVIIa eingesetzt wurde.

Die Hinweise zur Anwendung von Bypassing-Präparaten sollten für mindestens 6 Monate nach

Absetzen der Prophylaxe mit Hemlibra weiter beachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Entwicklung von neutralisierenden Anti-Emicizumab-Antikörpern mit abnehmender

Emicizumab-Konzentration, die zu einem Verlust der Wirksamkeit führen, wurde gelegentlichwährend klinischen Studien beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Patienten mit klinischen

Anzeichen eines Wirksamkeitsverlustes (z. B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollen umgehendzur Ermittlung der Ätiologie untersucht werden und bei Verdacht auf neutralisierende Anti-

Emicizumab-Antikörper sollen andere Therapieoptionen in Erwägung gezogen werden.

Emicizumab ersetzt die Tenase-Kofaktor-Aktivität des fehlenden aktivierten Faktor VIII (FVIIIa).

Gerinnungstests, die auf intrinsischer Gerinnung basieren, einschließlich aktivierter Gerinnungszeit(ACT) und aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), messen die Gesamtgerinnungszeiteinschließlich der Zeit, die für die Aktivierung von FVIII zu FVIIIa durch Thrombin benötigt wird.

Mit solchen Tests, die auf dem intrinsischen Aktivierungsweg basieren, wird unter Emicizumab eineübermäßig verkürzte Gerinnungszeit gemessen, da dieses keine Aktivierung durch Thrombin benötigt.

Die übermäßig verkürzte intrinsische Gerinnungszeit verfälscht alle auf aPTT basierenden

Einzelfaktor-Assays wie den Einstufentest der FVIII-Aktivität (siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 1).

Einzelfaktor-Assays, die chromogen- oder immunbasierte Methoden anwenden, werden hingegennicht von Emicizumab beeinflusst und können zur Bestimmung der Gerinnungsparameter während der

Behandlung eingesetzt werden. Für chromogene FVIII-Assays sind spezifische Aspekte zu beachten,die unten beschrieben werden.

Chromogene Tests zur FVIII-Aktivität können entweder mit humanen oder mit bovinen

Gerinnungsproteinen hergestellt werden. Tests mit humanen Gerinnungsfaktoren sprechen auf

Emicizumab an, können aber das klinische hämostatische Potenzial von Emicizumab überschätzen.

Tests mit bovinen Koagulationsfaktoren hingegen sind nicht sensitiv für Emicizumab (es wird keine

Aktivität gemessen) und können zur Überwachung der endogenen oder infundierten FVIII-Aktivitätoder zur Messung von FVIII-Hemmkörpern verwendet werden.

Emicizumab bleibt in Gegenwart von FVIII-Hemmkörpern aktiv und führt so bei gerinnungsbasierten

Bethesda-Assays zur funktionalen Hemmung von FVIII zu einem falsch negativen Ergebnis.

Stattdessen kann ein chromogener Bethesda-Assay mit einem bovin-basierten, chromogenen FVIII-

Test verwendet werden, der nicht sensitiv für Emicizumab ist.

Diese beiden pharmakodynamischen Marker spiegeln nicht den wahren hämostatischen Effekt von

Emicizumab in vivo wider (die aPTT wird übermäßig verkürzt und die gemessene FVIII-Aktivitätkann überschätzt werden), vermitteln aber einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde

Wirkung von Emicizumab.

Zusammenfassend sollten bei Patienten, die mit Hemlibra behandelt werden, keine Labortests, die aufintrinsischer Gerinnung basieren, verwendet werden, um dessen Aktivität zu überwachen, die Dosisfür eine Faktor-Ersatztherapie oder Antikoagulation zu bestimmen oder den FVIII-Hemmkörper-Titerzu messen. Vorsicht ist geboten, wenn Labortests, die auf intrinsischer Gerinnung basieren,angewendet werden, da eine falsche Interpretation der Ergebnisse zu einer nicht ausreichenden

Behandlung von Patienten mit Blutungsereignissen führen kann, was potenziell schwere oderlebensbedrohliche Blutungen hervorrufen kann.

Labortests, die durch Emicizumab beeinflusst oder nicht beeinflusst werden, sind in Tabelle 1aufgeführt. Aufgrund der langen Halbwertszeit können diese Auswirkungen auf Gerinnungstests biszu 6 Monate nach der letzten Dosis anhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Ergebnisse von Gerinnungstests, die Emicizumab beeinflusst bzw. nichtbeeinflusst

Von Emicizumab beeinflusste Ergebnisse Von Emicizumab nicht beeinflusste

- Aktivierte partielle Thromboplastinzeit - Bethesda-Assays (bovin chromogen) für(aPTT) FVIII-Hemmkörper-Titer

- Bethesda-Assays (gerinnungsbasiert) für - Thrombinzeit (TT)

FVIII-Hemmkörper-Titer - Prothrombin-Zeit(PT)-basierter

- aPTT-basierter Einstufentest zur Einstufentest zur Einzelfaktorbestimmung

Einzelfaktorbestimmung - Chromogen-basierte Einzelfaktor-Assays

- aPTT-basierte aktivierte Protein-C- zur Bestimmung eines anderen Faktors als

Resistenz (APC-R) FVIII1

- Aktivierte Gerinnungszeit (ACT) - Immunbasierte Assays (wie ELISA,turbidimetrische Methoden)

- Gentests auf Gerinnungsfaktoren (z. B.

Faktor V Leiden, Prothrombin 20210)1Wichtige Aspekte zu chromogen-basierten Assays der FVIII-Aktivität, siehe Abschnitt 4.4.

Für Kinder unter 1 Jahr liegen keine Daten vor. Das hämostatische System bei Neugeborenen und

Säuglingen ist dynamisch und befindet sich in der Entwicklung. Daher müssen die relativen

Konzentrationen von pro- und antikoagulierenden Proteinen bei diesen Patienten für eine Nutzen-

Risiko-Abwägung berücksichtigt werden, einschließlich des möglichen Risikos einer Thrombose(z. B. zentralvenöse katheter-bedingte Thrombose).

Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit

Emicizumab durchgeführt.

Die klinische Erfahrung weist auf eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Emicizumab und aPCChin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Auf Grundlage von präklinischen Versuchen besteht die Möglichkeit einer Hyperkoagulabilität unterrFVIIa oder FVIII in Kombination mit Emicizumab. Emicizumab erhöht das Gerinnungspotenzial,daher kann die zum Erreichen der Hämostase benötigte FVIIa- oder FVIII-Dosis niedriger ausfallenals ohne Prophylaxe mit Hemlibra.

Im Falle einer thrombotischen Komplikation sollte der Arzt gemäß klinischer Indikation ein Absetzenvon rFVIIa oder FVIII und eine Unterbrechung der Prophylaxe mit Hemlibra in Betracht ziehen.

Weitere Maßnahmen sollten den individuellen klinischen Gegebenheiten entsprechen.● Entscheidungen zu Dosisanpassungen sollten die Halbwertszeit der verwendeten Arzneimittelberücksichtigen. Insbesondere ist zu bedenken, dass eine Unterbrechung der Emicizumab-

Anwendung keine sofortige Wirkung haben kann.

● Eine Verlaufsbeobachtung unter Verwendung eines chromogenen FVIII-Tests kann die Gabenvon Gerinnungsfaktoren steuern, und eine Testung auf thrombophile Merkmale kann in

Betracht gezogen werden.

Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Antifibrinolytika mit aPCC oder rFVIIa bei

Patienten, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind begrenzt. Jedoch muss bei der Anwendungsystemischer Antifibrinolytika in Kombination mit aPCC oder rFVIIa bei Patienten, die Emicizumaberhalten, die Möglichkeit des Auftretens thrombotischer Ereignisse in Betracht gezogen werden.

Frauen, die schwanger werden können und Hemlibra erhalten, müssen während und mindestens6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Hemlibra eine wirksame Verhütungsmethode anwenden(siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Emicizumab bei Schwangeren.

Reproduktionsstudien mit Tieren wurden mit Hemlibra nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob

Emicizumab bei Verabreichung an Schwangere dem Fötus schadet ober ob es die

Reproduktionsfähigkeit beeinflusst. Hemlibra sollte während der Schwangerschaft nur verwendetwerden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Hierbei ist zu berücksichtigen, dass während der Schwangerschaft und nach der Entbindung einerhöhtes Thromboserisiko besteht und dass verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit einemerhöhten Risiko für disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) verbunden sind.

Es ist nicht bekannt, ob Emicizumab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studiendurchgeführt, die den Einfluss von Emicizumab auf die Bildung von Muttermilch oder das

Vorhandensein von Emicizumab in der Muttermilch untersuchen. Es ist bekannt, dass humanes IgG inder Muttermilch vorhanden ist. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillenabzubrechen oder ob die Behandlung mit Hemlibra einzustellen ist bzw. ob auf die Behandlung mit

Hemlibra verzichtet werden soll. Dabei sollten sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auchder Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Fertilitätsdatenfür Menschen vor. Deshalb ist die Wirkung von Emicizumab auf die weibliche und männliche

Fertilität unbekannt.

Hemlibra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Hemlibra basiert auf Daten aus klinischen Studien und

Beobachtungen nach der Markteinführung. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die in denklinischen Studien mit Hemlibra gemeldet wurden, waren thrombotische Mikroangiopathie (TMA)und thrombotische Ereignisse einschließlich Thrombose des Sinus cavernosus (CST) sowieoberflächliche Thrombophlebitis begleitet von Hautnekrose (siehe unten und Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Behandlung mit mindestens einer Dosis Hemlibra bei≥ 10 % der Patienten beobachtet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (19,4 %),

Arthralgie (14,2 %) und Kopfschmerzen (14,0 %).

In den klinischen Studien brachen insgesamt 3 Patienten (0,7 %), die eine Prophylaxe mit Hemlibraerhielten, die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Diese Nebenwirkungen waren TMA und

Hautnekrose, begleitet von oberflächlicher Thrombophlebitis sowie Kopfschmerzen.

Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf Daten aus Beobachtungen nach der Markteinführung undgepoolten Daten aus fünf klinischen Studien der Phase III (Studien an Erwachsenen und Jugendlichen[BH29884 - HAVEN 1, BH30071 - HAVEN 3 und BO39182 - HAVEN 4], eine Studie mit allen

Altersgruppen [BO41423 - HAVEN 6] und eine pädiatrische Studie [BH29992 - HAVEN 2]), indenen insgesamt 444 Patienten mit Hämophilie A mindestens eine Dosis Hemlibra als

Routineprophylaxe erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Von den Studienteilnehmern waren 307 (69,1 %)

Erwachsene (darunter zwei Frauen), 61 (13,7 %) Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre), 71 (16,0 %)

Kinder (≥ 2 bis < 12 Jahre) und 5 (1,1 %) Säuglinge und Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre). Diemediane Expositionsdauer in den Studien betrug 32 Wochen (Spanne: 0,1 bis 94,3 Wochen).

Nebenwirkungen aus den klinischen Studien der Phase III und den Beobachtungen nach der

Markteinführung werden hier nach MedDRA Systemorganklasse aufgeführt (Tabelle 2). Bei den

Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus gepoolten klinischen HAVEN-Studienund Beobachtungen nach der Markteinführung von Hemlibra

Systemorganklasse (SOK) Nebenwirkungen Häufigkeit(bevorzugte Bezeichnung,

MedDRA)

Erkrankungen des Blutes und des Thrombotische Mikroangiopathie Gelegentlich

Lymphsystems

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig

Gefäßerkrankungen Oberflächliche Thrombophlebitis Gelegentlich

Thrombose des Sinus Gelegentlichcavernosusa

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Häufig

Erkrankungen der Haut und des Hautnekrose Gelegentlich

Unterhautgewebes

Angioödem Gelegentlich

Urtikaria Häufig

Ausschlag Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie Sehr häufig

Knochenerkrankungen

Myalgie Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Reaktion an der Injektionsstelle Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Fieber Häufig

Therapeutische Wirkung GelegentlichabgeschwächtbaGefäßerkrankungen sind eine sekundäre SOK für die Thrombose des Sinus cavernosus.bEin Wirksamkeitsverlust (vermindertes therapeutisches Ansprechen), der sich als eine Zunahme von

Durchbruchblutungen manifestiert, wurde im Zusammenhang mit neutralisierenden Anti-Emicizumab-

Antikörpern mit abnehmender Emicizumab-Konzentration berichtet (siehe Beschreibung ausgewählter

Nebenwirkungen und Abschnitte 4.4 und 5.1).

In gepoolten klinischen Studien der Phase III wurden bei weniger als 1 % der Patienten (3/444) undbei 9,7 % der Patienten (3/31), die mindestens eine Dosis aPCC erhielten, unter Behandlung mit

Emicizumab Fälle von TMA gemeldet. Alle 3 TMA-Fälle ereigneten sich, nachdem einedurchschnittliche kumulative Dosis von > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder mehrwährend eines behandlungsbedürftigen Ereignisses gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.4). Diese

Patienten litten unter Thrombozytopenie, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und akutem

Nierenversagen ohne schwere Verminderung der ADAMTS-13-Aktivität. Bei einem Patienten wurde,nachdem sich die TMA aufgelöst hatte, die Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt, ohne Rezidiv der

TMA.

In gepoolten klinischen Studien der Phase III wurden bei weniger als 1 % der Patienten (2/444) undbei 6,5 % der Patienten (2/31), die mindestens eine Dosis aPCC erhielten, unter Behandlung mit

Emicizumab schwerwiegende thrombotische Ereignisse gemeldet. Beide schwerwiegendenthrombotischen Ereignisse traten auf, nachdem eine durchschnittliche kumulative Dosisvon > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder mehr während eines behandlungsbedürftigen

Ereignisses gegeben wurde. Bei einem Patienten wurde, nachdem das thrombotische Ereignisabgeklungen war, die Behandlung mit Hemlibra fortgesetzt, ohne Rezidiv des thrombotischen

Ereignisses (siehe Abschnitt 4.4).

Charakterisierung der Wechselwirkung zwischen Emicizumab und einer Behandlung mit aPCC inzulassungsrelevanten klinischen Studien

Bei Patienten, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten, erfolgten insgesamt 82 aPCC-

Behandlungen*; davon acht (10 %), bei denen eine durchschnittliche kumulative Dosisvon > 100 E/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder mehr verabreicht wurde. Zwei dieser acht

Behandlungen waren mit thrombotischen Ereignissen assoziiert und drei von acht Behandlungen mit

TMA (Tabelle 3). Mit den übrigen aPCC-Behandlungen waren keine TMA oder thrombotischen

Ereignisse assoziiert. 68 % der einzelnen aPCC-Behandlungen bestanden in einer

Einzelinfusion < 100 E/kg.

Tabelle 3: Übersicht der aPCC-Behandlungen* in den gepoolten klinischen Studien der

Phase III

Durchschnittliche kumulative Dosis von aPCC über 24 Stunden

Dauer der aPCC- (E/kg/24 Stunden)

Behandlung< 50 50 - 100 > 100< 24 Stunden 9 47 1324 - 48 Stunden 0 3 1b> 48 Stunden 1 1 7a,a,a,b

* Eine einzelne aPCC-Behandlung ist definiert als sämtliche Dosen aPCC, die ein Patient aus einem beliebigen

Grund erhalten hat, bis ein 36-stündiger behandlungsfreier Zeitraum eintrat. Beinhaltet alle aPCC-Behandlungenmit Ausnahme von Behandlungen an den ersten 7 Tagen und solchen, die 30 Tage nach dem Absetzen von

Hemlibra erfolgten.a Thrombotische Mikroangiopathieb Thrombotisches Ereignis

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden in den gepoolten klinischen Studien der Phase III sehrhäufig (19,4 %) gemeldet. Alle in den klinischen Studien mit Hemlibra beobachteten Fälle wurden alsnicht schwerwiegend eingestuft, waren von leichter bis mittelschwerer Intensität und 94,9 % gingenohne Behandlung zurück. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem an der

Injektionsstelle (10,6 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (4,1 %), Juckreiz an der Injektionsstelle(2,9 %) und Schwellung an der Injektionsstelle (2,7 %).

In den gepoolten klinischen Studien der Phase III mit Hemlibra wurde die Entwicklung vonneutralisierenden Anti-Emicizumab-Antikörpern, die mit einer Abnahme der Emicizumab-

Konzentration in Verbindung steht, gelegentlich beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Bei einem

Patienten, der neutralisierende Anti-Emicizumab-Antikörper mit abnehmender Emicizumab-

Konzentration entwickelte, kam es nach 5-wöchiger Behandlung zu einem Wirksamkeitsverlust(manifestiert als Durchbruchblutung) und später zum Abbruch der Behandlung mit Hemlibra (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die untersuchte pädiatrische Population umfasst insgesamt 137 Patienten, von denen 5 (3,6 %)

Säuglinge und Kleinkinder (im Alter von 1 Monat bis unter 2 Jahren), 71 (51,8 %) Kinder (im Altervon 2 bis unter 12 Jahren) und 61 (44,5 %) Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) waren.

Das Sicherheitsprofil von Hemlibra war bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern, Jugendlichen und

Erwachsenen insgesamt übereinstimmend.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Hemlibra.

Eine versehentliche Überdosis könnte zu Hyperkoagulabilität führen.

Patienten, die versehentlich eine Überdosis erhalten haben, sollten unverzüglich ihren Arztkonsultieren und engmaschig beobachtet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika; ATC-Code:

B02BX06

Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, modifizierter Immunoglobulin-G4(IgG4)-Antikörpermit einer bispezifischen Antikörper-Struktur.

Emicizumab verbindet aktivierten Faktor IX und Faktor X, um die Funktion des fehlenden FVIIIawiederherzustellen, die für eine effektive Hämostase notwendig ist.

Emicizumab hat keine strukturelle Beziehung oder Sequenzhomologie zu FVIII, sodass es die

Entwicklung direkter Hemmkörper gegen FVIII weder auslöst noch verstärkt.

Eine prophylaktische Therapie mit Hemlibra verkürzt die aPTT und erhöht die gemessene FVIII-

Aktivität (bei Verwendung eines chromogenen Tests mit humanem Gerinnungsfaktor). Diese beidenpharmakodynamischen Marker spiegeln nicht den wahren hämostatischen Effekt von Emicizumabin vivo wider (die aPTT wird übermäßig verkürzt und die gemessene FVIII-Aktivität kann überschätztwerden), vermitteln aber einen relativen Hinweis auf die gerinnungsfördernde Wirkung von

Emicizumab.

Die Wirksamkeit von Hemlibra bei der Routineprophylaxe wurde an Patienten mit Hämophilie A infünf klinischen Studien beurteilt (drei Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit

Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper [HAVEN 1, HAVEN 3 und HAVEN 4], einepädiatrische Studie an Patienten mit Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern [HAVEN 2] und eine

Studie in allen Altersgruppen an Patienten mit leichter oder mittelschwerer Hämophilie A ohne FVIII-

Hemmkörper [HAVEN 6]).

Klinische Studien an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A mit oder ohne FVIII-

Hemmkörper

Patienten (Alter ≥ 12 Jahre und > 40 kg) mit Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper (Studie

BH30071 - HAVEN 3)

Bei der Studie HAVEN 3 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene klinische

Studie der Phase III, an der 152 männliche Jugendliche und Erwachsene (Alter ≥ 12 Jahre und> 40 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper teilnahmen, die zuvor entwederepisodisch ('bei Bedarf“) oder prophylaktisch mit FVIII behandelt worden waren. Die Patientenerhielten über die ersten vier Wochen einmal wöchentlich subkutane Injektionen von 3 mg/kg

Hemlibra, gefolgt von entweder 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (Arme A und D) oder 3 mg/kg allezwei Wochen (Arm B) oder keiner Prophylaxe (Arm C). Die Patienten in Arm C konnten nach Ablaufvon mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxe auf Hemlibra (3 mg/kg alle zwei Wochen) umgestelltwerden. In den Armen A und B war für Patienten, bei denen zwei oder mehr qualifizierte Blutungenauftraten (d. h. spontane und klinisch bedeutsame Blutungen im Steady State), nach 24 Wochen eine

Dosiserhöhung auf 3 mg/kg wöchentlich zulässig. Bei den Patienten in Arm D war eine

Dosiserhöhung nach der zweiten qualifizierenden Blutung möglich. Zum Zeitpunkt der Primäranalysewar die Erhaltungsdosis bei fünf Patienten erhöht worden.

Neunundachtzig (89) Patienten, die zuvor eine episodische ('bei Bedarf“) FVIII-Behandlung erhaltenhatten, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert einer Behandlung mit Hemlibra einmal wöchentlich(Arm A, n = 36), Hemlibra alle zwei Wochen (Arm B, n = 35) oder keiner Prophylaxe (Arm C,n = 18) zugeteilt. Die Stratifizierung erfolgte dabei auf der Grundlage der Blutungsrate in denvorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥ 9). Dreiundsechzig (63) zuvor prophylaktisch mit FVIIIbehandelte Patienten wurden in Arm D aufgenommen und erhielten Hemlibra (1,5 mg/kg einmalwöchentlich).

Primäres Ziel der Studie war es, bei Patienten, die zuvor episodisch mit FVIII behandelt wordenwaren, die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung mit Hemlibra einmal wöchentlich (Arm A)oder alle zwei Wochen (Arm B) im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm C) zu beurteilen. Zugrundegelegt wurde dafür die Anzahl der Blutungen, bei denen eine Behandlung mit Gerinnungsfaktorenerforderlich war (siehe Tabelle 4). Zu den weiteren Zielen der Studie gehörten die Beurteilung desrandomisierten Vergleichs der Arme A oder B mit Arm C in Bezug auf die Wirksamkeit der

Prophylaxe mit Hemlibra zur Senkung der Anzahl von allen Blutungen, spontanen Blutungen,

Gelenkblutungen und Blutungen in Zielgelenken (siehe Tabelle 4) sowie die Bewertung der

Behandlungspräferenzen der Patienten auf Grundlage einer Präferenzbefragung.

Die Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra wurde darüber hinaus mit einer vorangehendenprophylaktischen FVIII-Behandlung (Arm D) bei Patienten verglichen, die vor der Aufnahme an einernicht-interventionellen Studie (NIS) teilgenommen hatten (siehe Tabelle 5). In diesen Vergleichwurden nur Patienten der NIS eingeschlossen, weil Blutungs- und Behandlungsdaten mit der gleichen

Granularität erfasst wurden wie in HAVEN 3. Diese NIS ist eine Beobachtungsstudie, die vorrangigmit dem Ziel durchgeführt wird, ausführliche klinische Daten zu Blutungsepisoden und zur

Anwendung von Hämophilie-Arzneimitteln bei Hämophilie A-Patienten außerhalb interventionellerklinischer Studien zu erfassen.

Patienten (im Alter von mindestens 12 Jahren) mit Hämophilie A und FVIII-Hemmkörpern (Studie

BH29884 - HAVEN 1)

Bei der Studie HAVEN 1 handelte es sich um eine randomisierte, multizentrische, offene klinische

Studie an 109 männlichen Jugendlichen und Erwachsenen (im Alter von mindestens 12 Jahren) mit

Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern, die zuvor entweder episodisch oder prophylaktisch mit

Bypassing-Präparaten (aPCC und rFVIIa) behandelt wurden. In dieser Studie erhielten die Patienteneinmal wöchentlich eine Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A, C und D: 3 mg/kg einmal wöchentlichüber vier Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich) oder keine Prophylaxe (Arm B). Die in

Arm B randomisierten Patienten konnten nach Ablauf von mindestens 24 Wochen ohne Prophylaxeauf eine Prophylaxe mit Hemlibra umgestellt werden. Bei Patienten, bei denen zwei oder mehrqualifizierte Blutungen auftraten (d. h. spontane und überprüfte klinisch signifikante Blutungen im

Steady State), konnte die Dosis nach 24 Wochen unter Prophylaxe mit Hemlibra auf 3 mg/kg einmalwöchentlich erhöht werden. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse war die Erhaltungsdosis bei zwei

Patienten auf 3 mg/kg einmal wöchentlich erhöht worden.

Dreiundfünfzig (53) Patienten, die zuvor episodisch ('bei Bedarf“) mit Bypassing-Präparatenbehandelt worden waren, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine

Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) oder keine Prophylaxe (Arm B). Es erfolgte eine Stratifizierunggemäß der Blutungsrate in den vorangegangenen 24 Wochen (< 9 oder ≥ 9).

Neunundvierzig (49) Patienten, die zuvor prophylaktisch mit Bypassing-Präparaten behandelt wordenwaren, wurden in Arm C aufgenommen und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra. Sieben Patienten,die zuvor episodisch ('bei Bedarf“) mit Bypassing-Präparaten behandelt worden waren und an der

NIS teilgenommen hatten, jedoch nicht vor Schließung von Arm A und B in HAVEN 1 aufgenommenwerden konnten, wurden in Arm D aufgenommen und erhielten eine Prophylaxe mit Hemlibra.

Das primäre Ziel der Studie war, den Behandlungseffekt einer einmal wöchentlich verabreichten

Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zu keiner Prophylaxe (Arm A vs. Arm B) bei Patienten, diezuvor episodisch ('bei Bedarf“) mit Bypassing-Präparaten behandelt worden waren, bezogen auf die

Anzahl von Blutungen, die mit Gerinnungsfaktoren behandelt werden mussten, über die Zeit(mindestens 24 Wochen oder bis zum Absetzen der Behandlung) zu beurteilen (siehe Tabelle 6).

Weitere sekundäre Studienziele des randomisierten Vergleichs der Arme A und B waren die

Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra zur Reduzierung der Anzahl aller

Blutungen, der spontanen Blutungen, der Gelenkblutungen und der Blutungen in Zielgelenken (siehe

Tabelle 6) sowie die Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-Related Quality of

Life [HRQoL]) und ihres Gesundheitszustands (siehe Tabellen 10 und 11). Die Dauer der mittleren

Exposition (+SD) aller Patienten aus der Studie lag bei 21,38 Wochen (12,01). Bei den jeweiligen

Behandlungsarmen lag die mittlere Expositionszeit (+SD) bei 28,86 Wochen (8,37) in Arm A; 8,79(3,62) in Arm B; 21,56 (11,85) in Arm C und 7,08 (3,89) in Arm D. Ein Patient aus Arm A beendeteseine Teilnahme an der Studie vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra.

Die Studie untersuchte auch die Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im

Vergleich zu zuvor eingesetzten episodischen ('bei Bedarf“) und prophylaktischen Bypassing-

Präparaten (getrennte Vergleiche) bei Patienten, die vor der Aufnahme in diese Studie an einer NISteilgenommen hatten (Arm A bzw. C) (siehe Tabelle 7).

Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) mit Hämophilie A mit oder ohne FVIII-Hemmkörper (Studie

BO39182 - HAVEN 4)

Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen klinischen Studie der Phase III untersucht, ander 41 männliche Jugendliche und Erwachsene (Alter ≥ 12 Jahre und > 40 kg) teilnahmen, die

Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern oder schwere Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper hattenund die zuvor entweder eine episodische ('bei Bedarf“) oder prophylaktische Behandlung mit

Bypassing-Präparaten oder FVIII erhalten hatten. Die Patienten erhielten eine Prophylaxe mit

Hemlibra 3 mg/kg einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen, gefolgt von 6 mg/kgalle vier Wochen. Primäres Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra allevier Wochen zur Aufrechterhaltung einer angemessenen Blutungskontrolle auf der Grundlage derbehandelten Blutungen zu beurteilen. Zu den anderen Zielen gehörten die Beurteilung der klinischen

Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra in Bezug auf alle Blutungen, behandelte spontane

Blutungen, behandelte Gelenkblutungen und behandelte Blutungen in Zielgelenken (siehe Tabelle 8).

Zudem wurden mittels einer Präferenzbefragung die Behandlungspräferenzen der Patienten beurteilt.

Patienten (alle Altersgruppen) mit leichter oder mittelschwerer Hämophilie A ohne FVIII-

Hemmkörper (Studie BO41423 - HAVEN 6)

Bei der Studie HAVEN 6 handelte es sich um eine multizentrische, offene, einarmige klinische Studieder Phase III, an der 71 mit Emicizumab behandelte Patienten (alle Altersgruppen) mit leichter (n = 20[28,2 %]) oder mittelschwerer (n = 51 [71,8 %]) Hämophilie A ohne FVIII-Hemmkörper teilnahmen,bei denen nach Bewertung des Prüfarztes eine Prophylaxe angezeigt war. Die meisten Patienten warenmännlich (69 Patienten [97,2 %]) und 2 waren weiblich (2,8 %). Zu Studienbeginn waren 34 Patienten(47,9 %) unter episodischer und 37 Patienten (52,1 %) unter prophylaktischer Behandlung mit FVIII.

Die Patienten erhielten über die ersten vier Wochen einmal wöchentlich subkutane Injektionen von3 mg/kg Hemlibra, gefolgt von der vom Patienten bevorzugten Behandlung mit einem der folgenden

Erhaltungsschemata ab Woche 5: 1,5 mg/kg einmal wöchentlich (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg alle zwei

Wochen (n = 39 [54,9 %]) oder 6 mg/kg alle vier Wochen (n = 8 [11,3 %]). Für Patienten, bei denenzwei oder mehr qualifizierte Blutungen auftraten (d. h. spontane und klinisch bedeutsame Blutungenim Steady State), war nach 24 Wochen eine Dosiserhöhung auf 3 mg/kg wöchentlich zulässig. Zum

Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Erhaltungsdosis bei keinem Patienten erhöht worden.

Primäres Wirksamkeitsziel der Studie war es, die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung mit

Hemlibra zu beurteilen. Zugrunde gelegt wurde dafür die Anzahl der Blutungen, bei denen im Laufeder Zeit eine Behandlung mit Gerinnungsfaktoren erforderlich war (d. h. Blutungsrate der behandelten

Blutungen, siehe Tabelle 9). Zu den weiteren Zielen der Studie gehörten die Beurteilung der

Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra bezogen auf die Anzahl aller Blutungen, spontaner

Blutungen, Gelenkblutungen und Blutungen in Zielgelenken im Laufe der Zeit sowie die Beurteilungder vom Patienten berichteten HRQoL anhand des Fragebogens 'Comprehensive Assessment Tool of

Challenges in Haemophilia (CATCH)“ im Laufe der Zeit.

Wirksamkeitsergebnisse

Tabelle 4 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hemlibra im

Vergleich zu keiner Prophylaxe in Bezug auf die Rate der behandelten Blutungen, aller Blutungen,behandelten spontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und der behandelten Blutungen in

Zielgelenken.

Tabelle 4: Studie HAVEN 3: Jährliche Blutungsrate im Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra im

Vergleich zum Arm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit

FVIII-Hemmkörpern

Endpunkt Arm B:

Arm C: Arm A:

Hemlibra

Hemlibra

Keine Prophylaxe 3 mg/kg1,5 mg/kg wöchtl.(n = 18) alle 2 Wochen(n = 36)(n = 35)

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3)% Reduktion (RR), p-Wert96 % (0,04),

N/A < 0,0001 97 % (0,03), < 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)

Mediane ABR (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9)

Alle Blutungen

ABR (95-%-KI) 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)% Reduktion (RR), p-Wert N/A 95 % (0,05), < 0,0001 94 % (0,06),< 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 0 (0,0; 18,5) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)

Behandelte spontane Blutungen

ABR (95-%-KI) 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)% Reduktion (RR), p-Wert N/A 94 % (0,06), < 0,0001 98 % (0,02),< 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 22,2 (6,4; 47,6) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)

Behandelte Gelenkblutungen

ABR (95-%-KI) 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)% Reduktion (RR), p-Wert N/A 96 % (0,04), < 0,0001 97 % (0,03),< 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 0 (0; 18,5) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5)

Endpunkt Arm B:

Arm C: Arm A:

Hemlibra

Hemlibra

Keine Prophylaxe 3 mg/kg1,5 mg/kg wöchtl.

(n = 18) alle 2 Wochen(n = 36)(n = 35)

Behandelte Blutungen in Zielgelenken

ABR (95-%-KI) 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6)% Reduktion (RR), p-Wert N/A 95 % (0,05), < 0,0001 95 % (0,05),< 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 27,8 (9,7; 53,5) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)

Inzidenzquotient (Rate Ratio) und Konfidenzintervall (KI) stammen aus dem Negativ-Binomial-Regressions-(NBR)-Modell und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test, Vergleich der Blutungsrate zwischenbestimmten Behandlungsarmen.

Arm C: Schließt nur den Zeitraum ohne Prophylaxe ein.

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt wurden.

Alle Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt wurden oder nicht.

Umfasst bei Patienten mit Dosiserhöhung nur die Daten vor dem Zeitpunkt der Dosiserhöhung.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

ABR = jährliche Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, RR = Inzidenzquotient (Rate Ratio),

IQR = Interquartilbereich, 25. bis 75. Perzentil.

N/A = nicht zutreffend

Die Analyse der Einzelpatientendaten (intraindividuelle Analyse) in HAVEN 3 ergab, dass die

Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zu der vor Aufnahme in diese Studie in der NIS erfassten

FVIII-Prophylaxe zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Reduktion (68 %) der Blutungsratebehandelter Blutungen führte (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Studie HAVEN 3: Intraindividueller Vergleich der jährlichen Blutungsrate(behandelte Blutungen) bei Prophylaxe mit Hemlibra gegenüber dervorangegangenen FVIII-Prophylaxe

Endpunkt Arm D NIS: Arm D:

vorangegangene FVIII- Hemlibra 1,5 mg/kg

Prophylaxe wöchentlich(n = 48) (n = 48)

Medianer Wirksamkeitszeitraum(Wochen) 30,1 33,7

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)% Reduktion (RR), p-Wert 68 % (0,32); < 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)

Mediane ABR (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1)

Inzidenzquotient (Rate Ratio) und Konfidenzintervall (KI) stammen aus dem Negativ-Binomial-Regressions(NBR)-Modell und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test, Vergleich der ABR zwischen bestimmten

Behandlungsarmen.

Vergleichsdaten für intraindividuelle Analyse stammen aus NIS. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, diean der NIS und an der Studie HAVEN 3 teilgenommen hatten.

Umfasst bei Patienten mit Dosiserhöhung nur die Daten vor dem Zeitpunkt der Dosiserhöhung.

Behandelte Blutungen = Blutungen, die mit FVIII behandelt wurden. Definition von Blutung angepasst,basierend auf ISTH-Kriterien. ABR = jährliche Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, RR = Inzidenzquotient(Rate Ratio); IQR = Interquartilbereich, 25. Perzentil bis 75. Perzentil.

Obwohl bei Prophylaxe mit Emicizumab eine höhere Therapietreue als unter vorhergehender FVIII-Prophylaxebeobachtet wurde, konnte bei Patienten mit Dosierungen, die ≥ 80 % oder < 80 % der entsprechenden,zugelassenen Dosierungen für die FVIII-Prophylaxe entsprachen, kein Unterschied in der ABR festgestelltwerden. (Die Daten sind jedoch aufgrund geringer Fallzahlen mit Vorsicht zu interpretieren.)

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von FVIII wird nach dessen Absetzen kein Übertragungseffekt erwartet.

Es mussten nur die ersten fünf Emicizumab-Dosierungen unter Aufsicht angewendet werden, um die Sicherheitund die Beherrschung der Injektionstechnik sicherzustellen. Ähnlich wie bei der FVIII-Prophylaxe wurde fürdie nachfolgenden Emicizumab-Dosierungen die Selbstanwendung zu Hause gestattet.

Alle Patienten wurden von Ärzten mit Erfahrungen in der Hämophilie behandelt, die bestätigten, dass beidenjenigen Patienten, die in den intraindividuellen Vergleich eingeschlossen wurden, eine geeignete FVIII-

Prophylaxe angewendet wurde. Hierdurch wurde eine gleichwertige Standard-Prophylaxe über alle

Studienzentren und Patienten hinweg unterstützt.

Tabelle 6 enthält die Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zu keiner

Prophylaxe in Bezug auf die Rate der behandelten Blutungen, aller Blutungen, behandelten spontanen

Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in Zielgelenken.

Tabelle 6: HAVEN 1: Jährliche Blutungsrate im Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra im

Vergleich zum Arm ohne Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit

FVIII-Hemmkörpern

Endpunkt Arm B: keine Prophylaxe Arm A: Hemlibra1,5 mg/kg wöchentlichn = 18 n = 35

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)% Reduktion (RR), p-Wert 87 % (0,13); < 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5)(95-%-KI)

Median ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)

Alle Blutungen

ABR (95-%-KI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)% Reduktion (RR), p-Wert 80 % (0,20); < 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1)(95-%-KI)

Behandelte spontane Blutungen

ABR (95-%-KI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)% Reduktion (RR), p-Wert 92 % (0,08); < 0,0001% Patienten mit 0 Blutungen 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1)(95-%-KI)

Behandelte Gelenkblutungen

ABR (95-%-KI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)% Reduktion (RR), p-Wert 89 % (0,11); 0,0050% Patienten mit 0 Blutungen 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2)(95-%-KI)

Behandelte Blutungen in Zielgelenken

ABR (95-%-KI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)% Reduktion (RR), p-Wert 95 % (0,05); 0,0002% Patienten mit 0 Blutungen 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3)(95-%-KI)

Inzidenzquotient (Rate Ratio) und Konfidenzintervall (KI) stammt aus dem Negativ-Binomial-

Regressions(NBR)-Modell und p-Wert vom stratifizierten Wald-Test, Vergleich der Blutungsrate zwischenbestimmten Behandlungsarmen.

Arm B: Schließt nur den Zeitraum ohne Prophylaxe ein.

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit Bypassing-Präparaten behandelt wurden.

Alle Blutungen: Blutungen, die mit Bypassing-Präparaten behandelt wurden oder nicht.

Umfasst bei Patienten mit Dosiserhöhung nur die Daten vor dem Zeitpunkt der Dosiserhöhung.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

ABR = jährliche Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, RR = Inzidenzquotient (Rate Ratio),

IQR = Interquartilbereich, 25. bis 75. Perzentil.

Die Analyse der Einzelpatientendaten (intraindividuelle Analyse) in HAVEN 1 ergab, dass die

Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zu der vor Aufnahme in diese Studie in der NIS erfassten

Prophylaxe mit Bypassing-Präparaten zu einer statistisch signifikanten (p = 0,0003) und klinischrelevanten Reduktion (79 %) der Blutungsrate behandelter Blutungen führte (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Studie HAVEN 1: Intraindividueller Vergleich der jährlichen Blutungsrate(behandelte Blutungen) bei Prophylaxe mit Hemlibra gegenüber dervorangegangenen Prophylaxe mit Bypassing-Präparat (NIS-Teilnehmer)

Arm CNIS: vorangegangene Arm C: Hemlibra 1,5 mg/kg

Prophylaxe mit Bypassing- wöchentlich

Endpunkt Präparatn = 24 n = 24

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08)% Patienten mit 0 Blutungen(95-%-KI) 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4)

Mediane ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23)% Reduktion 79 %(RR), p-Wert (0,21); 0,0003

Inzidenzquotient (Rate Ratio) und Konfidenzintervall (KI) stammt aus dem Negativ-Binomial-Regressions(NBR)-Modell und p-Wert vom stratifizierten Wald-Test, Vergleich von ABR zwischen bestimmten Armen.

Vergleichsdaten für intraindividuelle Analyse stammen aus NIS.

Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die an der NIS und an der Studie HAVEN 1 teilgenommen haben.

Umfasst bei Patienten mit Dosiserhöhung nur die Daten vor dem Zeitpunkt der Dosiserhöhung.

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit Bypassing-Präparaten behandelt wurden.

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien.

ABR = jährliche Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, RR = Inzidenzquotient (Rate Ratio);

IQR = Interquartilbereich, 25. Perzentil bis 75. Perzentil.

Obwohl bei Prophylaxe mit Emicizumab eine höhere Therapietreue als unter vorhergehender Bypassing-Agent(BPA)-Prophylaxe beobachtet wurde, konnte bei Patienten mit Dosierungen, die ≥ 80 % oder < 80 % derentsprechenden, zugelassenen Dosierungen für die BPA-Prophylaxe entsprachen, kein Unterschied in der ABRfestgestellt werden. (Die Daten sind jedoch aufgrund geringer Fallzahlen mit Vorsicht zu interpretieren.)

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der BPA wird nach deren Absetzen kein Übertragungseffekt erwartet.

Es mussten nur die ersten fünf Emicizumab-Dosierungen unter Aufsicht angewendet werden, um die Sicherheitund die Beherrschung der Injektionstechnik sicherzustellen. Ähnlich wie bei der BPA-Prophylaxe wurde fürdie nachfolgenden Emicizumab-Dosierungen die Selbstanwendung zu Hause gestattet.

Tabelle 8 enthält die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsanalyse der Prophylaxe mit Hemlibra allevier Wochen in Bezug auf die Rate der behandelten Blutungen, aller Blutungen, behandeltenspontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten Blutungen in Zielgelenken. Zur

Beurteilung der Wirksamkeit wurden 41 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit einer medianen

Beobachtungszeit von 25,6 Wochen (Bereich: 24,1 - 29,4) betrachtet.

Tabelle 8: HAVEN 4: Jährliche Blutungsrate der Prophylaxe mit Hemlibra bei Patienten im

Alter von ≥ 12 Jahren mit oder ohne FVIII-Hemmkörper

Hemlibra 6 mg/kg Q4W

Endpunkte aABR (95-%-KI) bMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen(95-%-KI)n 41 41 41

Behandelte 2,4 (1,4; 4,3) 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5)

Alle Blutungen 4,5 (3,1; 6,6) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5)

Behandelte spontane 0,6 (0,3; 1,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8)

Behandelte 1,7 (0,8; 3,7) 0,0 (0,0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9)

Gelenkblutungen

Behandelte 1,0 (0,3; 3,3) 0,0 (0,0; 0,0) 85,4 (70,8; 94,4)

Blutungen in

Zielgelenkena Berechnet nach dem Negativ-Binomial-Regressions (NBR)-Modellb Berechnete ABR

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit FVIII oder rFVIIa behandelt wurden.

Alle Blutungen: Blutungen, die mit FVIII oder rFVIIa behandelt oder nicht behandelt wurden.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

ABR = jährliche Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, RR = Inzidenzquotient (Rate Ratio),

IQR = Interquartilbereich, 25. bis 75. Perzentil, Q4W = Prophylaxe einmal alle vier Wochen.

HAVEN 6 (Zwischenanalyse)

Die Wirksamkeit wurde bei 51 Patienten mit mittelschwerer Hämophilie A im Alter von 2 bis 56

Jahren über eine mediane Beobachtungsdauer von 30,4 Wochen (Bereich: 17,4 - 61,7) beurteilt. Die

Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit der Prophylaxe mit Hemlibra in Patienten mit mittelschwerer

Hämophilie A (siehe Abschnitt 4.1) bezogen auf die Rate von behandelten Blutungen, allen

Blutungen, behandelten spontanen Blutungen, behandelten Gelenkblutungen und behandelten

Blutungen in Zielgelenken sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9: HAVEN 6: Jährliche Blutungsrate der Prophylaxe mit Hemlibra bei Patienten mitmittelschwerer Hämophilie A ohne FVIII-HemmkörpercHemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W oder 6 mg/kg Q4W

Endpunkte aABR (95-%-KI) bMediane ABR % 0 Blutungen(IQR) (95-%-KI)n 51 51 51

Behandelte Blutungen 0,9 [0,43; 1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7]

Alle Blutungen 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8]

Behandelte spontane 0,1 [0,03; 0,30] 0,0 [0,00; 0,00] 94,1 [83,8; 98,8]

Behandelte 0,3 [0,10; 0,84] 0,0 [0,00; 0,00] 90,2 [78,6; 96,7]

Gelenkblutungen

Behandelte Blutungen 0,1 [0,02; 0,26] 0,0 [0,00; 0,00] 96,1 [86,5; 99,5]in Zielgelenkena Berechnet nach dem Negativ-Binomial-Regressions(NBR)-Modellb Berechnete ABR

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt wurden.

Alle Blutungen: Blutungen, die mit FVIII behandelt oder nicht behandelt wurden.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

ABR = jährliche Blutungsrate, KI = Konfidenzintervall, IQR = Interquartilbereich, 25. bis 75. Perzentil,

QW = Prophylaxe einmal wöchentlich, Q2W = Prophylaxe einmal alle zwei Wochen, Q4W = Prophylaxeeinmal alle vier Wochenc 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5)

Instrumente zur Messung gesundheitsbezogener Zielgrößen

In den HAVEN-Studien wurden HRQoL und Gesundheitszustand anhand von Fragebögen zur

Beurteilung der klinischen Zielgrößen bewertet. In HAVEN 1 und 2 wurde der Fragebogen'Haemophilia-specific Quality of Life“ (Haem-A-QoL) für Erwachsene (im Alter von mindestens18 Jahren) bzw. die Version für Jugendliche (Haemo-QoL-SF, für Jugendliche im Alter von8 - 17 Jahren) verwendet, wobei der Wert für die körperliche Gesundheit (d. h. schmerzhafte

Schwellungen, Gelenkschmerzen, Schmerzen bei Bewegungen, Schwierigkeit, weit zu laufen undmehr benötigte Zeit, um sich fertig zu machen) und der Gesamtwert (Summe aller Werte) wichtige, im

Prüfplan definierte Endpunkte waren. In HAVEN 2 wurde zusätzlich der Fragebogen 'Adapted

InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden“ verwendet, um die von den Betreuungspersonenberichtete HRQoL bei Kindern < 12 Jahren zu erfassen. In HAVEN 6 wurde die HRQoL beierwachsenen und pädiatrischen Patienten sowie bei Betreuungspersonen von pädiatrischen Patientenanhand des Fragebogens 'Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia(CATCH)“ beurteilt. Es wurden die Domänen zur Risikowahrnehmung und zu den Auswirkungen der

Hämophilie auf Alltagsaktivitäten, soziale Aktivitäten, Freizeitaktivitäten und Arbeit/Schule sowie die

Sorgen und die Belastung durch die Behandlung untersucht. Zum Messen von Veränderungen im

Gesundheitszustand wurden der Index Utility Score (IUS) und die visuelle Analogskala (VAS) ausdem Fragebogen 'EuroQoL Five-Dimension Five-Levels“ (EQ-5D-5L) herangezogen.

In dieser Studie waren die Gesamtwerte bei Studienbeginn (Mittelwert = 41,14 sowie 44,58) undkörperliche Gesundheit-Subskala-Werte (Mittelwert = 52,41 sowie 57,19) unter Prophylaxe mit

Hemlibra ähnlich wie ohne Prophylaxe. Tabelle 10 enthält eine Zusammenfassung des Vergleichszwischen dem Arm mit Prophylaxe mit Hemlibra (Arm A) und dem Arm ohne Prophylaxe (Arm B)bezogen auf den Haem-A-QoL-Gesamtwert und die Körperliche Gesundheit-Subskala nach24 Behandlungswochen, adjustiert um die Werte bei Studienbeginn. Die wöchentliche Prophylaxe mit

Hemlibra zeigte bei der Beurteilung in Woche 25 im Vergleich zu keiner Prophylaxe eine statistischsignifikante und klinisch relevante Verbesserung im vorab festgelegten Endpunkt für den

Haem-A-QoL-Wert der körperlichen Gesundheit.

Tabelle 10: Studie HAVEN 1: Änderung des Haem-A-QoL-Wertes für die körperliche

Gesundheit und des Gesamtwertes durch die Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleichzu keiner Prophylaxe bei Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit FVIII-

Hemmkörpern

Haem-A-QoL-Werte in Woche 25 Arm B: keine Prophylaxe Arm A: Hemlibra(n = 14) 1,5 mg/kg wöchentlich(n = 25)

Wert für die körperliche Gesundheit (Bereich 0 bis 100)

Adjustierter Mittelwert 54,17 32,61

Differenz der adjustierten Mittelwerte 21,55 (7,89; 35,22)(95-%-KI)p-Wert 0,0029

Gesamtwert (Bereich 0 bis 100)

Adjustierter Mittelwert 43,21 29,2

Differenz der adjustierten Mittelwerte 14,01 (5,56; 22,45)(95-%-KI)

Arm B: Schließt nur den Zeitraum ohne Prophylaxe ein.

Umfasst bei Patienten mit Dosiserhöhung nur die Daten vor dem Zeitpunkt der Dosiserhöhung.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

Haem-A-QoL-Skalen-Bereich von 0 bis 100; niedrigere Werte bedeuten eine bessere HRQoL.

Klinisch relevanter Unterschied: Gesamtwert: 7 Punkte, physische Gesundheit: 10 Punkte.

Die Analysen basieren auf Daten von Personen, die sowohl bei Studienbeginn als auch in Woche 25 den

Fragebogen beantwortet haben.

Tabelle 11 enthält eine Zusammenfassung des Vergleichs zwischen dem Arm mit Prophylaxe mit

Hemlibra (Arm A) und dem Arm ohne Prophylaxe (Arm B) bezogen auf den EQ-5D-5L-IUS und die

VAS nach 24 Behandlungswochen, adjustiert um die Werte bei Studienbeginn.

Tabelle 11: Studie HAVEN 1: EQ-5D-5L-Werte bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren in

Woche 25

EQ-5D-5L-Werte nach 24 Wochen Arm B: keine Prophylaxe Arm A: Hemlibra(n = 16) 1,5 mg/kg wöchentlich(n = 29)

Visuelle Analogskala

Adjustierter Mittelwert 74,36 84,08

Differenz der adjustierten Mittelwerte -9,72 (-17,62; -1,82)(95-%-KI)

Index-Wert

Adjustierter Mittelwert 0,65 0,81

Differenz der adjustierten Mittelwerte -0,16 (-0,25; -0,07)(95-%-KI)

Arm B: Schließt nur den Zeitraum ohne Prophylaxe ein.

Umfasst bei Patienten mit Dosiserhöhung nur die Daten vor dem Zeitpunkt der Dosiserhöhung.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

Höhere Werte stehen für eine bessere Lebensqualität.

Klinisch relevanter Unterschied: VAS: 7 Punkte, Index-Wert: 0,07 Punkte.

Die Analysen basieren auf Daten von Personen, die sowohl bei Studienbeginn als auch in Woche 25 den

Fragebogen beantwortet haben.

Gesundheitsbezogene Zielgrößen in HAVEN 6

In HAVEN 6 wurde die HRQoL bei Patienten aller Altersgruppen mit mittelschwerer Hämophilie A in

Woche 25 anhand des Fragebogens CATCH beurteilt. Der CATCH-Fragebogen (Version 1.0) ist einvalidiertes Instrument zur Beurteilung der Auswirkungen der Hämophilie und deren Behandlung. Der

Fragebogen liegt in verschiedenen Versionen für erwachsene Patienten, pädiatrische Patienten sowie

Betreuungspersonen von pädiatrischen Patienten vor. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität bliebunter der Prophylaxe mit Hemlibra im Allgemeinen stabil und zeigte in der Domäne zur Belastung der

Behandlung des CATCH-Fragebogens eine in allen Befragungsgruppen beobachtete Verbesserung.

Kinder und Jugendliche (Patienten unter 12 Jahren oder zwischen 12 und 17 Jahren mit einem

Körpergewicht < 40 kg) mit Hämophilie A und FVIII-Hemmkörpern (Studie BH29992 - HAVEN 2)

Die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenenklinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 12 Jahre oder 12 bis 17 Jahre mit einem

Gewicht < 40 kg) mit Hämophilie A mit FVIII-Hemmkörpern geprüft. Die Patienten erhielten eine

Prophylaxe mit Hemlibra von 3 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen, gefolgt von 1,5 mg/kgeinmal wöchentlich.

Die Studie untersuchte die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit und Wirksamkeit, einschließlich der

Wirksamkeit der wöchentlichen Prophylaxe mit Hemlibra im Vergleich zu einer vorherigen

Behandlung mit episodischen und prophylaktischen Bypassing-Präparaten bei Patienten, die vor der

Aufnahme in diese Studie an der NIS teilgenommen hatten (intraindividueller Vergleich).

Wirksamkeitsergebnisse

HAVEN 2 (Zwischenanalyse)

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war die Wirksamkeit bei 59 Patienten beurteilt, die jünger als12 Jahre waren und mindestens 12 Wochen lang die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra erhaltenhatten, einschließlich vier Patienten im Alter < 2 Jahre, 17 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren und38 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren. Es wurden die jährliche Blutungsrate und der Prozentsatzder Patienten mit null Blutungen berechnet (siehe Tabelle 12). Die mediane Beobachtungszeit betrugfür diese Patienten 29,6 Wochen (Bereich: 18,4 bis 63,0 Wochen).

Tabelle 12: Studie HAVEN 2: Zusammenfassung der Wirksamkeit (Zwischenanalyse)

Endpunkte aABR (95-%-KI) cMediane ABR (IQR) % 0 Blutungen(95-%-KI)bn = 59 bn = 59 bn = 59

Behandelte

Blutungen 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94)

Alle Blutungen 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8)

Behandelte

Spontanblutungen 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100)

Behandelte

Gelenkblutungen 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2)

Behandelte

Blutungen in 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6)

Zielgelenken

ABR = jährliche Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilbereich, 25. Perzentil bis75. Perzentila Berechnet mit dem Negativ-Binomial-Regressions (NPR)-Modellb Wirksamkeitsdaten von behandelten Patienten im Alter von < 12 Jahren, die sich mindestens 12 Wochen inder Studie HAVEN 2 befanden (n = 59), da der Behandlungseffekt in der Studie hauptsächlich auf Basis des

Alters untersucht werden sollte.c Berechnete ABR

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit Bypassing-Präparaten behandelt wurden.

Alle Blutungen: Blutungen, die mit Bypassing-Präparaten behandelt wurden oder nicht.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

Die intraindividuelle Analyse zeigte, dass die wöchentliche Prophylaxe mit Hemlibra nach mindestens12-wöchiger Anwendung bei 18 pädiatrischen Patienten zu einer klinisch bedeutsamen Reduktion(98 %) der Rate der behandelten Blutungen im Vergleich zur Blutungsrate, die während der NIS vor

Aufnahme in diese Studie ermittelt wurde, führte (Tabelle 13).

Tabelle 13: Studie HAVEN 2: Intraindividueller Vergleich der jährlichen Blutungsrate(behandelte Blutungen) bei Prophylaxe mit Hemlibra gegenüber dervorangegangenen Prophylaxe mit Bypassing-Präparat

Endpunkt Vorherige Bypassing- Prophylaxe mit Hemlibra

Präparat-Behandlung* (n = 18)(n = 18)

Behandelte Blutungen

ABR (95-%-KI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88)% Reduktion (RR) 98 %(0,02)% Patienten mit 0 Blutungen (95-%-KI) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)

Median ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0)

* Vorherige prophylaktische Behandlung bei 15 von 18 Patienten; vorherige episodische ('bei Bedarf“)

Behandlung bei 3 Studienteilnehmern

Inzidenzquotient (Rate Ratio) und Konfidenzintervall (KI) stammen aus dem Negativ-Binomial-Regressions(NBR)-Modell und der p-Wert aus dem stratifizierten Wald-Test, Vergleich der ABR zwischen bestimmten

Armen.

Vergleichsdaten für intraindividuelle Analyse stammen aus NIS.

Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die an der NIS und der Studie HAVEN 2 teilgenommen hatten.

Definition von Blutung angepasst, basierend auf ISTH-Kriterien.

Behandelte Blutungen: Blutungen, die mit Bypassing-Präparaten behandelt wurden.

Patienten, die Emicizumab erhielten, begannen mit einer Initialdosis von 3 mg/kg/Woche über 4 Wochen.

ABR = jährliche Blutungsrate; KI = Konfidenzintervall; RR = Inzidenzquotient (Rate Ratio);

IQR = Interquartilbereich, 25. Perzentil bis 75. Perzentil.

Obwohl bei Prophylaxe mit Emicizumab eine höhere Therapietreue als unter vorhergehender Bypassing-Agent(BPA)-Prophylaxe beobachtet wurde, konnte bei Patienten mit Dosierungen, die ≥ 80 % oder < 80 % derentsprechenden, zugelassenen Dosierungen für die BPA-Prophylaxe entsprachen, kein Unterschied in der ABRfestgestellt werden. (Die Daten sind jedoch aufgrund geringer Fallzahlen mit Vorsicht zu interpretieren.)

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der BPA wird nach deren Absetzen kein Übertragungseffekt erwartet.

Es mussten nur die ersten fünf Emicizumab-Dosierungen unter Aufsicht angewendet werden, um die Sicherheitund die Beherrschung der Injektionstechnik sicherzustellen. Ähnlich wie bei der BPA-Prophylaxe wurde fürdie nachfolgenden Emicizumab-Dosierungen die Selbstanwendung zu Hause gestattet.

Die HRQoL wurde in HAVEN 2 für Patienten im Alter von ≥ 8 bis < 12 Jahren anhand des

Fragebogens Haemo-QoL-SF für Kinder beurteilt (siehe Tabelle 14). Bei diesem Fragebogen handeltes sich um ein gültiges und zuverlässiges Instrument zur Messung der HRQoL. Darüber hinaus wurdedie HRQoL für Patienten im Alter von < 12 Jahren in Woche 25 anhand des Fragebogens 'Adapted

InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden“ beurteilt, der von Betreuungspersonen ausgefüllt wurde(siehe Tabelle 14). Bei diesem Fragebogen handelt es sich um ein gültiges und zuverlässiges

Instrument zur Messung der HRQoL.

Tabelle 14: HAVEN 2: Veränderung des Werts für die körperliche Gesundheit von

Baseline bis Woche 25 für Patienten (im Alter von < 12 Jahren) nach der

Prophylaxe mit Hemlibra, berichtet von Patienten und Betreuungspersonen

Haemo-QoL-SF

Wert für die körperliche Gesundheit (Bereich 0 bis 100)a

Mittlerer Wert bei Baseline (95-%-KI) (n = 18) 29,5 (16,4 - 42,7)

Mittlere Veränderung von Baseline (95-%-KI) -21,7 (-37,1 - -6,3)(n = 15)

Angepasster InhibQoL mit Aspekten der

Belastung der Betreuungspersonen

Wert für die körperliche Gesundheit (Bereich 0 bis 100)a

Mittlerer Wert bei Baseline (95-%-KI) (n = 54) 37,2 (31,5 - 42,8)

Mittlere Veränderung von Baseline (95-%-KI) -32,4 (-38,6 - -26,2)(n = 43)a Niedrigere Werte (negative Veränderungswerte) weisen auf eine bessere Funktion hin.

Die Analysen basieren auf Daten von Personen, die sowohl bei Studienbeginn als auch in Woche 25 den

Fragebogen beantwortet haben.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit dem Einsatz von Bypassing-Präparaten oder FVIII beichirurgischen Eingriffen und invasiven Verfahren. Über den Einsatz von Bypassing-Präparaten oder

FVIII bei chirurgischen Eingriffen und invasiven Verfahren entschied der Prüfarzt.

Beim Auftreten von Durchbruchblutungen sind Patienten, die eine Emicizumab-Prophylaxe erhalten,mithilfe verfügbarer Therapien zu versorgen. Anweisungen für Bypassing-Präparate finden Sie in

Abschnitt 4.4.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten, die mit Emicizumab behandeltwerden, die Möglichkeit einer Immunreaktion. In den gepoolten klinischen Studien wurden insgesamt739 Patienten auf Anti-Emicizumab-Antikörper getestet. Bei 36 Patienten (4,9 %) war das Ergebnisdes Tests auf Anti-Emicizumab-Antikörper positiv. Bei 19 Patienten (2,6 %) waren die Anti-

Emicizumab-Antikörper in vitro neutralisierend. Bei 15 dieser 19 Patienten hatten dieneutralisierenden Anti-Emicizumab-Antikörper keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Hemlibra, wohingegen bei 4 Patienten (0,5 %) verringerte

Emicizumab-Plasmakonzentrationen beobachtet wurden. Bei einem Patienten (0,1 %) mitneutralisierenden Anti-Emicizumab-Antikörpern und verringerten Emicizumab-

Plasmakonzentrationen kam es nach 5-wöchiger Behandlung zu einem Wirksamkeitsverlust und dem

Abbruch der Behandlung mit Hemlibra. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Hemlibra bei

Patienten mit Anti-Emicizumab-Antikörpern (einschließlich neutralisierenden Antikörpern) und ohnediese Antikörper ähnlich (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Studien HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 und HAVEN 6 stützen die Anwendung von Hemlibrabei Patienten mit Hämophilie A im Alter ab 65 Jahren. Auf der Grundlage der begrenzten Daten gibtes keinen Hinweis auf eine unterschiedliche Wirksamkeit oder Sicherheit bei Patienten im Alter ab65 Jahren.

Die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde mittels nicht-kompartimenteller Analyse gesunder

Teilnehmer und mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse eines Datenstamms von389 Patienten mit Hämophilie A ermittelt.

Nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit Hämophilie A betrug die Resorptionshalbwertszeit1,6 Tage.

Nach mehreren subkutanen Injektionen von 3 mg/kg einmal wöchentlich über die ersten 4 Wochen bei

Patienten mit Hämophilie A erreichten die mittleren (±SD) Talkonzentrationen von Emicizumab im

Plasma 52,6 ± 13,6 µg/ml in Woche 5.

Die prädiktiven Mittelwerte (±SD) für Ctal und Cmax und die Verhältnisse Ctal/Cmax im Steady State fürdie empfohlenen Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg einmal wöchentlich, 3 mg/kg alle zwei Wochen oder6 mg/kg alle vier Wochen sind in Tabelle 15 zusammengefasst.

Tabelle 15: Mittlere (± SD) Emicizumab-Konzentrationen im Steady State

Parameter 1,5 mg/kg QW 3 mg/kg Q2W 6 mg/kg Q4W

Cmax, ss (µg/ml) 54,9 ± 15,9 58,1 ± 16,5 66,8 ± 17,7

Cmittl., ss (µg/ml) 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7 53,5 ± 15,7

Ctal, ss (µg/ml) 51,1 ± 15,3 46,7 ± 16,9 38,3 ± 14,3

Cmax/Ctal 1,08 ± 0,03 1,26 ± 0,12 1,85 ± 0,46

Cmittl., ss = mittlere Konzentration im Steady State; Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady State;

Ctal, ss = Talkonzentration im Steady State; QW = einmal wöchentlich; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = allevier Wochen. Die pharmakokinetischen Parameter wurden anhand des PK-Modells der Population bestimmt.

Nach wöchentlicher Dosierung (3 mg/kg/Woche über 4 Wochen gefolgt von 1,5 mg/kg/Woche) bei

Erwachsenen/Jugendlichen (≥ 12 Jahre) und Kindern (< 12 Jahre) wurden ähnliche PK-Profilebeobachtet (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere (± 95-%-KI) Emicizumab-Konzentration im Plasma als Funktion der

Zeitprofile für Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren (Studien HAVEN 1 und

HAVEN 3) im Vergleich zu Patienten im Alter von < 12 Jahren (Studie

HAVEN 2)

Patienten ≥ 12 Jahre (n = 213)

Patienten < 12 Jahre (n = 60)

Bei gesunden Teilnehmern lag die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von1 mg/kg in Abhängigkeit von der Injektionsstelle zwischen 80,4 % und 93,1 %. Nach subkutaner

Verabreichung in Bauch, Oberarme und Oberschenkel wurden ähnliche pharmakokinetische Profilebeobachtet. Emicizumab kann wechselweise in diese Körperstellen injiziert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 0,25 mg/kg Emicizumab bei gesunden Teilnehmernbetrug das Verteilungsvolumen im Steady State 106 ml/kg (d. h. 7,4 l bei einem Erwachsenen miteinem Körpergewicht von 70 kg).

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) wurde anhand der Populations-PK-Analyse geschätzt undbeträgt nach mehreren subkutanen Dosen von Emicizumab bei Patienten mit Hämophilie A 10,4 l.

Der Metabolismus von Emicizumab ist nicht untersucht worden. IgG-Antikörper werdenhauptsächlich durch lysosomale Proteolyse katabolisiert und dann vom Körper ausgeschieden oderwiederverwendet.

Nach einer intravenösen Verabreichung von 0,25 mg/kg bei gesunden Teilnehmern lag die Gesamt-

Clearance von Emicizumab bei 3,26 ml/kg/Tag (d. h. 0,228 l/Tag bei einem Erwachsenen mit einem

Körpergewicht von 70 kg) und die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26,7 Tage.

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion bei gesunden Teilnehmern lag die

Eliminationshalbwertszeit bei etwa 4 bis 5 Wochen.

Nach mehreren subkutanen Injektionen bei Patienten mit Hämophilie A betrug die scheinbare

Clearance 0,272 l/Tag und die scheinbare Eliminationshalbwertszeit lag bei 26,8 Tagen.

Emicizumab zeigte nach der ersten Hemlibra Dosis bei Patienten mit Hämophilie A einedosisproportionale Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 0,3 mg/kg bis 6 mg/kg. Die

Exposition (Cavg, ss) nach Anwendung mehrerer Dosen ist bei Gabe von 1,5 mg/kg einmalwöchentlich, 3 mg/kg alle 2 Wochen und 6 mg/kg alle 4 Wochen vergleichbar.

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 5 Kinder (≥ 1 Monat bis < 2 Jahre),55 Kinder (< 12 Jahre) und 50 Jugendliche (12 bis < 18 Jahre) mit Hämophilie A umfasste.

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab bei Kindern und

Jugendlichen.

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Emicizumab wurde in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 13 Teilnehmer im Alter von 65 Jahren oderälter umfasste (kein Teilnehmer war älter als 77 Jahre). Die relative Bioverfügbarkeit nahm mitsteigendem Alter ab, aber es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetikvon Emicizumab bei Teilnehmern im Alter von < 65 Jahren und Teilnehmern im Alter von≥ 65 Jahren beobachtet.

Populationspharmakokinetische Analysen von Patienten mit Hämophilie A zeigten, dass die

Bevölkerungsgruppe keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab hat. Für diesendemografischen Faktor ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Daten zu weiblichen Patienten sind zu begrenzt um Rückschlüsse zu ziehen.

Es wurden keine gezielten Studien zur Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Emicizumab durchgeführt.

Die meisten Patienten mit Hämophilie A in der populationspharmakokinetischen Analyse hatten einenormale Nierenfunktion (n = 332; Kreatinin-Clearance [CLcr] ≥ 90 ml/min) oder eine leichte

Nierenfunktionsstörung (n = 27; CLcr ≥ 60 - 89 ml/min). Leichte Nierenfunktionsstörungen hattenkeine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Emicizumab. Zur Anwendung von Hemlibra bei

Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten (nur 2 Patienten miteiner CLcr von 30 - 59 ml/min) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine

Daten vor. Die Auswirkungen einer mittelschweren und schweren Nierenfunktionsstörung auf die

Pharmakokinetik von Emicizumab können nicht abschließend beurteilt werden.

Emicizumab ist ein monoklonaler Antikörper und unterliegt überwiegend dem katabolen Stoffwechselund weniger der Ausscheidung über die Niere. Es ist daher nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Es wurden keine gezielten Studien zur Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die

Pharmakokinetik von Emicizumab durchgeführt. Die meisten Patienten mit Hämophilie A in derpopulationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Leberfunktion (Bilirubin und AST≤ ULN, n = 300) oder eine leichte Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder

Bilirubin von 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n = 51). Nur 6 Patienten hatten einemittelschwere Leberfunktionsstörung (1,5 × ULN < Bilirubin ≤ 3 × ULN und beliebige AST). Eineleichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Emicizumab (siehe

Abschnitt 4.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emicizumab wurden nicht spezifisch bei

Patienten mit Leberfunktionsstörung geprüft. Patienten mit leichter und mittelschwerer

Leberfunktionsstörung wurden in die klinischen Studien eingeschlossen. Zur Anwendung von

Hemlibra bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Emicizumab ist ein monoklonaler Antikörper und unterliegt überwiegend dem katabolen Stoffwechselund weniger dem hepatischen Metabolismus. Es ist daher nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Modellberechnungen zeigen, dass bei Patienten mit Hypoalbuminämie und geringemaltersentsprechendem Körpergewicht eine verringerte Dosierungshäufigkeit zu einer geringeren

Emicizumab-Exposition führt. Simulationen weisen darauf hin, dass diese Patienten immer noch eineklinisch bedeutsame Blutungskontrolle hätten. Es wurden keine Patienten mit solchen Merkmalen inklinische Studien eingeschlossen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter

Gabe, einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte und Endpunkte zur

Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bis zur höchsten getesteten Dosis von 30 mg/kg/Woche (dem 11-Fachen der humanen Exposition inder höchsten Dosis von 3 mg/kg/Woche gemäß AUC) hat Emicizumab keine Veränderungen in den

Fortpflanzungsorganen von männlichen oder weiblichen Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Es stehen keine Daten über mögliche Nebenwirkungen von Emicizumab auf die embryofetale

Entwicklung zur Verfügung.

Reversible Hämorrhagie, perivaskuläre mononukleäre Zellinfiltration, Degeneration/Nekrose der

Unterhaut sowie Anschwellen des Unterhaut-Endothels wurden bei Tieren nach subkutaner Injektionbeobachtet.

Arginin

Histidin

Asparaginsäure

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Hemlibra und Spritzen aus Polypropylen oder

Polycarbonat und Edelstahlnadeln beobachtet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Hemlibra 30 mg/ml Injektionslösung2 Jahre.

Hemlibra 150 mg/ml Injektionslösung2 Jahre.

Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank können Durchstechflaschen ungeöffnet bis zu 7 Tage bei

Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen können nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur wieder im

Kühlschrank gelagert werden. Bei Aufbewahrung außerhalb und anschließender Aufbewahrung im

Kühlschrank darf die Gesamtaufbewahrungsdauer außerhalb des Kühlschrankes 7 Tage nichtüberschreiten. Die Durchstechflaschen sollten niemals Temperaturen über 30 °C ausgesetzt werden.

Durchstechflaschen, die mehr als 7 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt wurden oder Temperaturenüber 30 °C ausgesetzt waren, sind zu entsorgen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel, sobald es von der Durchstechflasche in die

Spritze überführt wurde, unverzüglich angewendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die

Verantwortung für die Aufbewahrungszeit und die Lagerungsbedingungen beim Anwender.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Hemlibra 30 mg/ml Injektionslösung3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit einem Butylgummistopfen, der mit einem

Fluorharzüberzug laminiert und mit einem Aluminiumbördelverschluss mit grauer Kunststoffkappeversehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 12 mg Emicizumab in 0,4 ml Injektionslösung. Jeder

Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit einem Butylgummistopfen, der mit einem

Fluorharzüberzug laminiert und mit einem Aluminiumbördelverschluss mit himmelblauer

Kunststoffkappe versehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Emicizumab in 1 ml

Injektionslösung. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Hemlibra 150 mg/ml Injektionslösung3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit einem Butylgummistopfen, der mit einem

Fluorharzüberzug laminiert und mit einem Aluminiumbördelverschluss mit violetter Kunststoffkappeversehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Emicizumab in 0,4 ml Injektionslösung. Jeder

Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit einem Butylgummistopfen, der mit einem

Fluorharzüberzug laminiert und mit einem Aluminiumbördelverschluss mit türkiser Kunststoffkappeversehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 105 mg Emicizumab in 0,7 ml Injektionslösung. Jeder

Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit einem Butylgummistopfen, der mit einem

Fluorharzüberzug laminiert und mit einem Aluminiumbördelverschluss mit brauner Kunststoffkappeversehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 150 mg Emicizumab in 1 ml Injektionslösung. Jeder

Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

3-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas vom Typ I mit einem Butylgummistopfen, der mit einem

Fluorharzüberzug laminiert und mit einem Aluminiumbördelverschluss mit gelber Kunststoffkappeversehen ist. Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Emicizumab in 2 ml Injektionslösung. Jeder

Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hemlibra ist eine sterile, gebrauchsfertige Lösung ohne Konservierungsstoffe zur subkutanen

Injektion, die nicht verdünnt werden muss.

Vor der Anwendung muss Hemlibra visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikeloder Verfärbung vorhanden sind. Hemlibra ist eine farblose bis hellgelbe Lösung. Die Lösung ist zuentsorgen, wenn Partikel sichtbar sind oder das Produkt sich verfärbt hat.

Nicht schütteln.

Die Durchstechflaschen mit Hemlibra Injektionslösung sind nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Es werden eine Einmal-Spritze, eine Transfernadel mit Filter oder ein Durchstechflaschenadapter mit

Filter und eine Injektionsnadel benötigt, um die Hemlibra Lösung aus der Durchstechflasche zuentnehmen und subkutan zu injizieren.

Für die Injektion von bis zu 1 ml Lösung ist eine 1-ml-Einmal-Spritze zu verwenden; für die Injektionvon mehr als 1 ml und bis zu 2 ml ist eine 2- bis 3-ml-Einmal-Spritze zu verwenden.

Wenn mehrere Durchstechflaschen von Hemlibra in einer Spritze kombiniert werden, siehe'Gebrauchsanleitung“. Es dürfen keine unterschiedlichen Konzentrationen von Hemlibra (30 mg/mlund 150 mg/ml) in einer einzelnen Spritze kombiniert werden, um die verschriebene Dosis zuverabreichen.

Kriterien: Transparente Spritze aus Polypropylen oder Polycarbonat mit Luer-Lock™-Spitze, Skala in0,01-ml-Schritten.

Kriterien: Transparente Spritze aus Polypropylen oder Polycarbonat mit Luer-Lock™-Spitze, Skala in0,1-ml-Schritten.

Kriterien für die Transfernadel mit Filter: Edelstahl mit Luer-Lock™-Anschluss, 18 G, Länge 35 mm(1½“), mit 5 Mikrometer-Filter und vorzugsweise mit halbstumpfer Spitze.

Durchstechflaschenadapter mit Filter

Kriterien für den Durchstechflaschenadapter mit Filter: Polypropylen mit Luer-Lock™-Anschluss, mit5 Mikrometer-Filter, passend für 15 mm Flaschenhalsdurchmesser.

Kriterien: Edelstahl mit Luer-Lock™-Anschluss, 26 G (zulässiger Bereich: 25 - 27 G), Längevorzugsweise 9 mm (3/8“) oder maximal 13 mm (1/2“), vorzugsweise einschließlich

Nadelschutzsystem.

Weitere Informationen zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2 und Packungsbeilage (Abschnitt 7.

Gebrauchsanleitung).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/18/1271/006 (12 mg/0,4 ml)

EU/1/18/1271/001 (30 mg/1 ml)

EU/1/18/1271/002 (60 mg/0,4 ml)

EU/1/18/1271/003 (105 mg/0,7 ml)

EU/1/18/1271/004 (150 mg/1 ml)

EU/1/18/1271/005 (300 mg/2 ml)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Februar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.