HALAVEN 0.44mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

HALAVEN 0,44 mg/ml Injektionslösung

1 ml enthält Eribulinmesilat entsprechend 0,44 mg Eribulin.

Jede 2-ml-Durchstechflasche enthält Eribulinmesilat entsprechend 0,88 mg Eribulin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung).

Klare, farblose, wässrige Lösung.

HALAVEN ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenemoder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens einer Chemotherapie zur Behandlungeiner fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression eingetreten ist (siehe

Abschnitt 5.1). Die Vortherapien sollen ein Anthrazyklin und ein Taxan entweder als adjuvante

Therapie oder im Rahmen der metastasierten Situation enthalten haben, es sei denn, diese

Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten.

HALAVEN wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem

Liposarkom, die wegen einer fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung eine

Vorbehandlung mit einer Anthrazyklin enthaltenden Therapie (sofern sie geeignet war) erhalten haben(siehe Abschnitt 5.1).

HALAVEN darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der fachgerechten Anwendungvon Krebstherapien verschrieben werden. Die Behandlung darf nur unter der Aufsicht einesqualifizierten Angehörigen eines Gesundheitsberufes erfolgen.

Die empfohlene Dosis Eribulin als gebrauchsfertige Lösung beträgt 1,23 mg/m2, die an den Tagen 1und 8 jedes 21-Tage-Zyklus jeweils über eine Dauer von 2 bis 5 Minuten intravenös gegeben werdensollte.

Zur Beachtung:

In der EU bezieht sich die empfohlene Dosis auf die Base des wirksamen Bestandteils Eribulin. Die

Berechnung der einem Patienten zu verabreichenden individuellen Dosis muss sich auf die Stärke dergebrauchsfertigen Lösung beziehen, die 0,44 mg/ml Eribulin enthält, und auf die Dosisempfehlungvon 1,23 mg/m2. Die weiter unten aufgeführten Empfehlungen für die Reduktion der Dosis beziehensich ebenfalls auf die zu verabreichende Dosis Eribulin basierend auf der Stärke der gebrauchsfertigen

Lösung.

In den zulassungsrelevanten Studien, den entsprechenden Publikationen und in einigen anderen

Regionen, wie z. B. in den USA und in der Schweiz, bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Salz(Eribulinmesilat).

Da es zu Übelkeit und Erbrechen kommen kann, sollte eine antiemetische Prophylaxe, einschließlich

Kortikosteroiden, in Erwägung gezogen werden.

Dosisverzögerungen während der Behandlung

Die Gabe von HALAVEN an den Tagen 1 oder 8 soll verschoben werden, wenn folgende Gründevorliegen:− Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 x 109/l− Thrombozyten < 75 x 109/l− Nicht-hämatologische Toxizitäten 3. oder 4. Grades

Dosisreduktion während der Behandlung

Die nachfolgende Tabelle enthält Empfehlungen für Dosisreduktionen bei der Weiterbehandlung.

Empfehlungen für Dosisreduktionen

Nebenwirkung nach der vorangegangenen HALAVEN Gabe Empfohlene Dosis

Eribulin

Hämatologisch:

ANC < 0,5 x 109/l für mehr als 7 Tage

ANC < 1 x 109/l Neutropenie mit Fieber oder einer Infektionals Komplikation

Thrombozyten < 25 x 109/l Thrombozytopenie

Thrombozyten < 50 x 109/l Thrombozytopenie mit einer 0,97 mg/m2

Blutung als Komplikation oder Notwendigkeit einer Blut-oder Thrombozytentransfusion

Nicht-hämatologisch:

Jede Nebenwirkung 3. oder 4. Grades im vorangegangenen

Zyklus

Wiederauftreten hämatologischer oder nicht-hämatologischer Nebenwirkungen der oben genannten Art

Trotz Dosisreduktion auf 0,97 mg/m2 0,62 mg/m2

Trotz Dosisreduktion auf 0,62 mg/m2 Ein Absetzen der

Behandlung erwägen

Wenn die Eribulindosis einmal gesenkt worden ist, soll sie nicht wieder erhöht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion auf Grund von Metastasen

Die empfohlene Dosis Eribulin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A)beträgt 0,97 mg/m2 und wird an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus jeweils für eine Dauer von 2bis 5 Minuten intravenös gegeben. Die empfohlene Dosis Eribulin bei Patienten mit mittelschwereingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt 0,62 mg/m2 und wird an den Tagen 1 und 8eines 21-Tage-Zyklus jeweils für eine Dauer von 2 bis 5 Minuten intravenös gegeben. Untersuchungenbei schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wurden nicht durchgeführt, aber es istdavon auszugehen, dass eine stärkere Dosisreduktion notwendig ist, wenn Eribulin bei solchen

Patienten angewendet wird.

Eingeschränkte Leberfunktion aufgrund von Zirrhose:

Es liegen keine Untersuchungen zu dieser Patientengruppe vor. Die oben genannten Dosen können beileichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion angewendet werden, aber eineengmaschige Überwachung ist ratsam, da möglicherweise Dosisanpassungen notwendig sind.

Bei manchen Patienten mit mittelschwer bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion(Creatininclearance < 50 ml/min) kann die Eribulinexposition erhöht und daher eine Dosisreduktionerforderlich sein. Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird zur Vorsicht und zueiner engmaschigen Sicherheitsüberwachung geraten (siehe Abschnitt 5.2).

Es bestehen keine Empfehlungen für altersspezifische Dosisanpassungen bei diesen Patienten (siehe

Abschnitt 4.8).

Es gibt im Anwendungsgebiet Brustkrebs keinen relevanten Nutzen von HALAVEN bei Kindern und

Jugendlichen.

Es gibt im Anwendungsgebiet Weichteilsarkom keinen relevanten Nutzen von HALAVEN bei

Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1).

HALAVEN ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Dosis kann in bis zu 100 mlisotonischer Natriumchloridlösung verdünnt werden. Sie darf nicht mit 5 %iger Glucoselösung zur

Infusion verdünnt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6. Vor der Anwendung muss für einen guten periphervenösen Zugang oder einen freizugänglichen Zentralvenenkatheter gesorgt sein. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass

Eribulinmesilat eine blasenbildende oder hautreizende Substanz ist. Im Fall einer Extravasation isteine symptomatische Behandlung durchzuführen. Informationen zur Handhabung von zytotoxischen

Arzneimitteln, siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Stillzeit

Myelosuppression ist dosisabhängig und manifestiert sich vorwiegend in Form einer Neutropenie(Abschnitt 4.8). Vor der Gabe jeder Dosis Eribulin sollte bei allen Patienten ein Differential-Blutbildangefertigt werden. Eine Eribulinbehandlung sollte nur bei Patienten mit ANC-Werten ≥ 1,5 x 109/lund Thrombozyten > 100 x 109/l eingeleitet werden.

Bei < 5 % der Patienten, die mit Eribulin behandelt wurden, trat eine febrile Neutropenie auf.

Patienten mit febriler Neutropenie, schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie solltenentsprechend den Empfehlungen in Abschnitt 4.2 behandelt werden.

Patienten mit Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 x oberer

Normwert (ULN) zeigten eine höhere Inzidenz von Neutropenie 4. Grades und febriler Neutropenie.

Patienten mit Bilirubin > 1,5 x ULN haben ebenfalls eine höhere Inzidenz von Neutropenie 4. Gradesund febriler Neutropenie, auch wenn darüber bisher nur wenig Daten vorliegen.

Es liegen Berichte über Fälle von febriler Neutropenie, neutropenischer Sepsis, Sepsis und septischem

Schock mit tödlichem Verlauf vor.

Eine schwere Neutropenie kann durch die Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierendem

Faktor (G-CSF) oder einer vergleichbaren Substanz nach dem Ermessen des Arztes in

Übereinstimmung mit den relevanten Leitlinien behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen für eine periphere motorische oder sensorische

Neuropathie überwacht werden. Die Entwicklung einer schweren peripheren Neurotoxizität erfordertein Hinausschieben der Gabe oder eine Reduktion der Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Prüfungen wurden Patienten mit einer vorbestehenden Neuropathie größer als Grad 2ausgeschlossen. Patienten mit einer vorbestehenden Neuropathie Grad 1 oder 2 zeigten keine größere

Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung neuer oder sich verschlimmernder Symptome als

Studienteilnehmer ohne diese Erkrankung.

In einer unkontrollierten, offenen EKG Studie an 26 Patienten wurde eine QT-Verlängerung an Tag 8beobachtet, welche unabhängig von der Eribulinkonzentration auftrat; während an Tag 1 keine QT-

Verlängerung zu verzeichnen war. Ein EKG Monitoring wird empfohlen bei Therapie von Patientenmit Herzinsuffizienz, Bradyarrythmie oder gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-

Intervall verlängern, inklusive Antiarrhythmika Klasse Ia und III sowie Elektrolytstörungen. Eine

Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Einleitung einer Therapie mit

Eribulin korrigiert und diese Elektrolyte sollten während der Therapie regelmäßig überprüft werden.

Bei Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom sollte eine Behandlung mit Eribulinvermieden werden.

Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen an Ethanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro Dosis.

Eribulin wird vorwiegend (bis zu 70 %) über die Galle ausgeschieden. Es ist bisher nicht bekannt,welches Transportprotein an diesem Prozess beteiligt ist. Eribulin ist kein Substrat von Transporternwie BCRP (Brustkrebsresistenzprotein), organischen Anionentransportern (OAT1, OAT3, OATP1B1,

OATP1B3), MRP2 und MRP4 (Multidrug-Resistenzproteine) oder BSEP (Gallensalz-Exportpumpe).

Mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren sind keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten. Die

Eribulin-Exposition (AUC und Cmax) wurde von Ketoconazol, einem CYP3A4- und Pgp-Inhibitor, und

Rifampicin, einem CYP3A4-Induktor, nicht beeinflusst.

Wirkungen von Eribulin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In-vitro-Daten haben gezeigt, dass Eribulin eine schwache Hemmwirkung auf das für die

Metabolisierung von Wirkstoffen wichtige Enzym CYP3A4 hat. In-vivo-Daten liegen dazu nicht vor.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen mit einem engen therapeutischen Fenster, diehauptsächlich über den von CYP3A4 vermittelten Stoffwechselweg eliminiert werden (wie z. B.

Alfentanil, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus), ist Vorsichtgeboten und es wird empfohlen, den Patienten auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen.

In den klinisch relevanten Konzentrationen übt Eribulin keine hemmende Wirkung auf die CYP-

Enzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1 aus.

In klinisch relevanten Konzentrationen führte Eribulin nicht zu einer Hemmung der von den

Transportern BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 vermittelten Aktivität.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Eribulin bei Schwangeren vor. Bei Rattenzeigte Eribulin embryotoxische, fetotoxische und teratogene Wirkungen. HALAVEN sollte währendder Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn es nicht unbedingt notwendig ist, und dann nurnach einer sorgfältigen Abwägung der Erfordernisse für die Mutter und des Risikos für den Feten.

Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie eine Schwangerschaft vermeidenmüssen, während sie mit HALAVEN behandelt werden, und dass sie während der Behandlung mit

HALAVEN sowie für 7 Monate nach der Behandlung eine hoch wirksame Verhütungsmethodeanwenden müssen.

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass sie kein Kindzeugen dürfen, während sie mit HALAVEN behandelt werden, und dass sie während der Behandlungmit HALAVEN sowie für 4 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethodeanwenden müssen.

Es ist nicht bekannt, ob Eribulin/Metabolite beim Menschen oder beim Tier in die Muttermilchübergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden und daher darf

HALAVEN während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Ratten und Hunden wurde eine testikuläre Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Männliche

Patienten sollten sich vor der Behandlung bezüglich der Konservierung von Sperma beraten lassen, dadie Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit HALAVEN besteht.

HALAVEN kann Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel verursachen, die geringen bismäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder zum Bedienen von Maschinen haben können. Die

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen und keine Werkzeuge oder

Maschinen bedienen dürfen, wenn sie müde sind oder es ihnen schwindelig ist.

Die am häufigsten in Zusammenhang mit HALAVEN gemeldeten Nebenwirkungen sind

Knochenmarksuppression, die sich manifestiert als Neutropenie, Leukopenie, Anämie und

Thrombozytopenie mit begleitenden Infektionen. Ferner wurde über eine neu auftretende oder die

Verschlimmerung einer bestehenden peripheren Neuropathie berichtet. Des Weiteren zählen zu dengemeldeten Nebenwirkungen gastrointestinale Toxizitäten wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhoe, Verstopfung und Stomatitis. Weitere Nebenwirkungen sind Fatigue, Alopezie, erhöhte

Leberenzymwerte, Sepsis und muskuloskelettales Schmerzsyndrom.

Sofern nicht anderweitig angegeben, zeigt die Tabelle die Inzidenzraten der Nebenwirkungen, die beiim Rahmen von Phase-2- und Phase-3-Studien mit der empfohlenen Dosis behandelten

Brustkrebspatientinnen und Patienten mit Weichteilsarkom festgestellt wurden.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß folgender Klassifikation angegeben: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)und sehr selten (< 1/10.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Bei Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 werden die aufgetretene

Gesamthäufigkeit sowie die Auftretenshäufigkeit mit einem Schweregrad von 3 oder 4 angegeben.

Systemorgan- Nebenwirkungen - alle Gradeklasse

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten oder(Häufigkeit in %) (Häufigkeit in %) (Häufigkeit in %) nicht bekannt

Infektionen und Harnwegsinfektionen Sepsis (0,5 %)parasitäre (8,5 %) (Grad (G) 3/4: (G 3/4; 0,5 %)a

Erkrankungen 0,7 %) Neutropenische

Pneumonie (1,6 %) Sepsis(G 3/4: 1,0 %) (0,2 %) (G 3/4:

Orale Candidiasis 0,2 %)a

Lippenherpes Septischer Schock

Infektion der oberen (0,2 %) (G 3/4:

Atemwege 0,2 %)a

Nasopharyngitis

Rhinitis

Herpes zoster

Erkrankungen Neutropenie Lymphopenie (5,7 %) *Disseminiertedes Blutes und (53,6 %) (G 3/4: 2,1 %) intravasaledes (G 3/4: 46,0 %) Febrile Neutropenie Koagulopathieb

Lymphsystems Leukopenie (4,5 %) (G 3/4: 4,4 %)a(27,9 %) Thrombozytopenie(G 3/4: 17,0 %) (4,2 %) (G 3/4: 0,7 %)

Anämie (21,8 %)(G 3/4: 3,0 %)

Stoffwechsel- Appetitminderung Hypokaliämie (6,8 %)und Ernährungs- (22,5 %) (G 3/4: 2,0 %)störungen (G 3/4: 0,7 %)d Hypomagnesiämie(2,8 %) (G 3/4: 0,3 %)

Dehydratation (2,8 %)(G 3/4: 0,5 %)d

Hypophosphatämie

Hypokalzämie

Psychiatrische Insomnie

Erkrankungen Depression

Erkrankungen Periphere Dysgeusiedes Neuropathiec Schwindel (9,0 %)

Nervensystems (35,9 %) (G 3/4: 0,4 %)d(G 3/4: 7,3 %) Hypoaesthesie

Kopfschmerzen Lethargie(17,5 %) Neurotoxizität(G 3/4: 0,7 %)

Augen- Verstärkter Tränenflusserkrankungen (5,8 %) (G 3/4: 0,1 %)d

Konjunktivitis

Systemorgan- Nebenwirkungen - alle Gradeklasse

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten oder(Häufigkeit in %) (Häufigkeit in %) (Häufigkeit in %) nicht bekannt

Erkrankungen Vertigodes Ohrs und des Tinnitus

Labyrinths

Herz- Tachykardieerkrankungen

Gefäß- Hitzewallungen Tiefeerkrankungen Pulmonalembolie Venenthrombose(1,3 %) (G3/4: 1,1 %)a

Erkrankungen Dyspnoe (15,2 %)a Oropharyngeale Interstitielleder Atemwege, (G 3/4: 3,5 %)a Schmerzen Lungenerkrankungdes Brustraums Husten (15,0 %) Epistaxis (0,2 %)und (G 3/4: 0,5 %)d Rhinorrhoe (G3/4: 0,1 %)

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit (35,7 %) Bauchschmerzen Mundschleimhaut-des Gastro- (G 3/4: 1,1 %)d Stomatitis (11,1 %) geschwüreintestinaltrakts Verstopfung (G 3/4: 1,0 %)d Pankreatitis(22,3 %) Mundtrockenheit(G 3/4: 0,7 %)d Dyspepsie (6,5 %)

Diarrhoe (18,7 %) (G 3/4: 0,3 %)d(G 3/4: 0,8 %) Gastroösophageale

Erbrechen (18,1 %) Refluxkrankheit(G 3/4: 1,0 %) Aufgeblähtes Abdomen

Leber- und Asparataminotransferase Hepatotoxizität

Gallen- erhöht (7,7 %) (0,8 %) (G3/4:erkrankungen (G 3/4: 1,4 %)d 0,6 %)

Alaninaminotransferaseerhöht (7,6 %)(G3/4: 1,9 %)d

Gammaglutamyl-transferase erhöht(1,7 %) (G 3/4: 0,9 %)d

Hyperbilirubinämie(1,4 %) (G 3/4: 0,4 %)

Erkrankungen Alopezie Hautausschlag (4,9 %) Angioödem **Stevens-der Haut und des (G3/4: 0,1 %) Johnson-

Unterhautzell- Pruritus (3,9 %) (G 3/4: Syndrom/toxi-gewebes 0,1 %)d sche epidermale

Nagelerkrankungen Nekrolyseb

Nächtliche

Schweißausbrüche

Trockene Haut

Erythem

Hyperhidrose

Palmar-plantare

Erythrodysästhesie(1,0 %) (G3/4: 0,1 %)d

Skelett- Arthralgie und Knochenschmerzenmuskulatur-, Myalgie (20,4 %) (6,7 %) (G 3/4: 1,2 %)

Bindegewebs- (G 3/4: 1,0 %) Muskelspasmenund Knochen- Rückenschmerzen (5,3 %) (G 3/4: 0,1 %)derkrankungen (12,8 %) Muskuloskelettale(G 3/4: 1,5 %) Schmerzen

Schmerzen in den Muskuloskelettale

Extremitäten Brustschmerzen(10,0 %) (G 3/4: Muskelschwäche0,7 %)d

Systemorgan- Nebenwirkungen - alle Gradeklasse

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten oder(Häufigkeit in %) (Häufigkeit in %) (Häufigkeit in %) nicht bekannt

Erkrankungen Dysurie Hämaturieder Nieren und Proteinurie

Harnwege Nierenversagen

Allgemeine Fatigue/Asthenie Schleimhautentzündung

Erkrankungen (53,2 %) (G 3/4: (6,4 %) (G 3/4: 0,9 %)dund 7,7 %) Peripheres Ödem

Beschwerden am Pyrexie (21,8 %) Schmerzen

Verab- (G 3/4: 0,7 %) Schüttelfrostreichungsort Brustschmerzen

Grippeähnlicher Zustand

Untersuchungen Gewichtsabnahme(11,4 %)(G 3/4: 0,4 %)da Beinhaltet Ereignisse von Grad 5b Aus spontanen Meldungenc Beinhaltet bevorzugte Begriffe für periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie,

Polyneuropathie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere sensorimotorische

Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathied Keine Ereignisse von Grad 4

* Selten

** Häufigkeit nicht bekannt

Insgesamt waren die Sicherheitsprofile der Patientengruppen mit Brustkrebs und Weichteilsarkomvergleichbar.

Die beobachteten Neutropenien waren reversibel und nicht kumulativ. Der mittlere Zeitraum bis zum

Nadir betrug 13 Tage und der mittlere Zeitraum bis zur Erholung von einer schweren Neutropenie(< 0,5 x109/l) 8 Tage.

Über mehr als 7 Tage bestehende Neutrophilenzahlen von < 0,5 x109/l traten bei 13 % der mit Eribulinbehandelten Brustkrebspatientinnen in der EMBRACE-Studie auf.

Über Neutropenie als ein unter der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis (TEAE,

Treatment Emergent Adverse Event) wurde bei 151/404 Patienten (37,4 % für alle Grade) in der

Sarkom-Population im Vergleich zu 902/1559 Patientinnen (57,9 % für alle Grade) in der Brustkrebs-

Population berichtet. Die zusammengefasste Häufigkeit der TEAE und abnormalen Laborwerte für

Neutrophile in beiden Gruppen betrug 307/404 (76,0 %) bzw. 1314/1559 (84,3 %). Die mediane

Dauer der Behandlung betrug 12,0 Wochen für Sarkom-Patienten und 15,9 Wochen für

Brustkrebspatientinnen.

Es liegen Berichte über Fälle von febriler Neutropenie, neutropenischer Sepsis, Sepsis und septischem

Schock mit tödlichem Verlauf vor. Unter den 1963 Patienten, die entweder an einem Weichteilsarkomoder an Brustkrebs erkrankt waren und Eribulin in der empfohlenen Dosis im Rahmen von klinischen

Studien erhielten, wurde je ein Ereignis von neutropenischer Sepsis (0,1 %) und febriler Neutropenie(0,1 %) mit jeweils tödlichem Verlauf verzeichnet. Darüber hinaus traten 3 Ereignisse von Sepsis(0,2 %) und ein septischer Schock (0,1 %) auf, die einen tödlichen Verlauf nahmen.

Eine schwere Neutropenie kann mit G-CSF oder einem gleichwertigen Wirkstoff nach dem Ermessendes behandelnden Arztes und in Übereinstimmung mit den relevanten Leitlinien behandelt werden.

Von den in den zwei Phase-3-Studien zu Brustkrebs (Studie 305 bzw. 301) mit Eribulin behandelten

Patientinnen erhielten 18 % bzw. 13 % G-CSF. In der Phase-3-Studie zum Sarkom (Studie 309)erhielten 26 % der mit Eribulin behandelten Patienten G-CSF.

Neutropenie führte bei < 1 % der mit Eribulin behandelten Patienten zum Absetzen der Behandlung.

Disseminierte intravasale Koagulopathie

Es wurden Fälle disseminierter intravasaler Koagulopathie berichtet, meist in Verbindung mit

Neutropenie und/oder Sepsis.

Bei den 1559 Brustkrebspatientinnen war eine periphere Neuropathie die häufigste Nebenwirkung(3,4 %), die zu einem Abbruch der Eribulinbehandlung führte. Der mediane Zeitraum bis zur

Entstehung einer peripheren Neuropathie 2. Grades betrug 12,6 Wochen (nach 4 Zyklen). Von den404 Sarkom-Patienten brachen 2 die Eribulin-Behandlung wegen peripherer Neuropathie ab. Dermediane Zeitraum bis zur Entstehung einer peripheren Neuropathie 2. Grades betrug 18,4 Wochen.

Bei 7,4 % der Brustkrebspatientinnen und bei 3,5 % der Sarkom-Patienten kam es zur Entstehungeiner peripheren Neuropathie 3. oder 4. Grades. In klinischen Prüfungen war die Wahrscheinlichkeitfür die Entwicklung neuer oder die Verschlechterung bestehender Symptome bei Patienten mitvorbestehender Neuropathie ebenso hoch, wie bei Patienten, die ohne diese Erkrankung in die Studieaufgenommen wurden.

Bei Brustkrebspatientinnen mit einer vorbestehenden peripheren Neuropathie 1. oder 2. Grades lag die

Häufigkeit von während der Behandlung auftretenden peripheren Neuropathien 3. Grades bei 14 %.

Bei manchen Patienten, die vor der Behandlung mit Eribulin normale/abnormale Leberenzymwerteaufwiesen, wurden nach Einleitung der Eribulin-Therapie erhöhte Leberenzymwerte festgestellt. Dieseerhöhten Werte schienen bei der Mehrheit der Patienten zu einem frühen Zeitpunkt der Eribulin-

Therapie in Zyklus 1 ‒ 2 aufzutreten und wurden daher bei den meisten Patienten als einwahrscheinliches Zeichen für die Anpassung der Leber an die Eribulin-Therapie angesehen und nichtals Anzeichen einer signifikanten Lebertoxizität. Es wurde jedoch auch über Hepatotoxizität berichtet.

Von den 1559 Brustkrebspatientinnen, die mit der empfohlenen Eribulin-Dosis behandelt wurden,waren 283 (18,2 %) ≥ 65 Jahre alt. In der 404 Patienten umfassenden Sarkom-Population waren 90 dermit Eribulin behandelten Patienten (22,3 %) ≥ 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil von Eribulin beiälteren Patienten (≥ 65 Jahre) war ähnlich wie das von Patienten ≤ 65 Jahre, mit Ausnahme von

Asthenie/Fatigue, die mit steigendem Alter eine zunehmende Tendenz zeigten. Für ältere Patientenwerden keine Dosisanpassungen empfohlen.

Patienten mit ALT oder AST > 3 x ULN zeigten eine höhere Inzidenz von Neutropenie 4. Grades undfebriler Neutropenie. Trotz der begrenzten Daten zeigt sich bei Patienten mit Bilirubin > 1,5 x ULNebenfalls eine höhere Inzidenz von Neutropenie 4. Grades und febriler Neutropenie (siehe auch

Abschnitt 4.2 und 5.2).

Es wurden drei offene Studien, die Studien 113, 213 und 223, an pädiatrischen Patienten mitrefraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen, jedoch unter Ausschluss von

ZNS-Tumoren, durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit der Eribulin-Monotherapie wurde bei 43 pädiatrischen Patienten untersucht, die bis zu1,58 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus erhielten (Studien 113 und 223). Die Sicherheitvon Eribulin in Kombination mit Irinotecan wurde zudem bei 40 pädiatrischen Patienten untersucht,die Eribulin 1,23 mg/m2 an Tag 1 und 8 und Irinotecan 20 oder 40 mg/m2 an den Tagen 1 bis 5 eines21-tägigen Zyklus oder 100 oder 125 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus erhielten(Studie 213).

In der Studie 113 (Phase 1) waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen eine Abnahme der Leukozytenzahl, eine Abnahme der Lymphozytenzahl,

Anämie sowie eine Abnahme der Neutrophilenzahl.

In der Studie 213 (Phase 1/2) waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen Neutropenie (Phase 1) und Diarrhoe sowie eine Abnahme der

Neutrophilenzahl (Phase 2).

In der Studie 223 (Phase 2) waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen eine Abnahme der Neutrophilenzahl, Anämie sowie eine Abnahme der

Leukozytenzahl.

Das Sicherheitsprofil von Eribulin als Monotherapie oder in Kombination mit Irinotecan-Hydrochloridbei dieser pädiatrischen Population entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der beiden

Prüfpräparate in der erwachsenen Population.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einem Fall von Überdosierung erhielt der betreffende Patient versehentlich 7,6 mg Eribulin(ungefähr das 4fache der geplanten Dosis) und entwickelte anschließend eine

Überempfindlichkeitsreaktion (3. Grades) am 3. Tag und eine Neutropenie (3. Grades) am 7. Tag.

Beide Nebenwirkung verschwanden nach einer unterstützenden Therapie.

Es ist kein Antidot für eine Eribulinüberdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung muss der

Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung sollte unterstützendemedizinische Maßnahmen zur Kontrolle der auftretenden klinischen Manifestationen beinhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX41

Eribulinmesilat ist ein Inhibitor der Mikrotubulus-Dynamik und gehört zur antineoplatischen

Wirkstoffklasse der Halichondrine. Es handelt sich um ein strukturell vereinfachtes synthetisches

Analogon von Halichondrin B, das als natürliches Produkt aus dem Meeresschwamm Halichondriaokadai isoliert wird.

Eribulin hemmt die Wachstumsphase der Mikrotubuli ohne die Verkürzungsphase zu beeinträchtigenund kapselt Tubulin in nicht produktive Aggregate ab (Sequestrierung). Eribulin entfaltet seine

Wirkungen über einen tubulin-basierten antimitotischen Mechanismus, der zu einer Blockade des

G2/M Zell-Zyklus, einer Zerstörung der mitotischen Spindeln und nach längerer und irreversibler

Mitoseblockade schließlich zum apoptotischen Zelltod führt.

Die Wirksamkeit von HALAVEN bei Brustkrebs wird in erster Linie durch zwei randomisierte Phase-3-Vergleichsstudien belegt.

Die 762 Patientinnen, die in die zulassungsrelevante Phase 3-Studie EMBRACE (Studie 305)aufgenommen wurden, waren an lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs erkrankt undmit mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien vorbehandelt, darunter ein Anthrazyklin undein Taxan (sofern keine Kontraindikationen bestanden). Die Krebserkrankung musste innerhalb von 6

Monaten nach der letzten Chemotherapie eine Progression gezeigt haben. Der HER2-Status der

Patientinnen war bei 16,1 % positiv, bei 74,2 % negativ und bei 9,7 % unbekannt, während 18,9 % der

Patientinnen dreifach negativ waren. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlungmit HALAVEN oder auf eine Behandlung nach Wahl des Arztes (TPC - Treatment of Physician’s

Choice) randomisiert, die zu 97 % aus einer Chemotherapie (26 % Vinorelbin, 18 % Gemcitabin,18 % Capecitabin, 16 % Taxan, 9 % Anthrazyklin, 10 % sonstige Chemotherapien) und zu 3 % aus

Hormontherapien bestand.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einem Gesamtüberlebensergebnis (OS), das bei55 % der Ereignisse in der Eribulin-Gruppe statistisch signifikant besser als in der TPC-Gruppe war.

Dieses Ergebnis wurde in einer aktualisierten Analyse der Gesamtüberlebensdauer nach Auftreten von77 % der Ereignisse bestätigt.

Studie 305 - Aktualisierte Analyse der Gesamtüberlebensdauer (ITT-Kollektiv),)

Wirksamkeitsparameter HALAVEN TPC1,0 (n = 508) (n = 254)

HALAVEN0,9 Gesamtüberlebensdauer0,8 Zahl der Ereignisse 386 2030,7 Median (Monate) 13,2 10,50,6 Behandlung nach

Wahl des Arztes Hazard Ratio (95 % KI)a 0,805 (0,677; 0,958)0,5 (TPC)

Nominaler P-Wert 0,014b0,4 (Log-Rang-Test)aCox proportionales Hazard-Modell0,3 bStratifiziert nach geographischer Region,

HER2/neu-Status und Capecitabin-Vorbehandlung.

0,20,10,0

ZEIT (Monate)

ZAHL DER PATIENTINNEN MIT RISIKO

HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0

TPC 254 178 106 61 26 5 0

Eine unabhängige Bewertung zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von3,7 Monaten für Eribulin im Vergleich zu 2,2 Monaten für den TPC-Arm (HR 0,865; 95 % KI: 0,714;1,048; p = 0,137) Bei den für das Ansprechen auf die Behandlung auswertbaren Patientinnen betrugdie objektive Ansprechrate nach den RECIST-Kriterien 12,2 % (95 % KI: 9,4 %; 15,5 %) nachunabhängiger Bewertung für den Eribulin-Arm, verglichen mit 4,7 % (95 % KI: 2,3 %; 8,4 %) für den

TPC-Arm.

Der positive Effekt auf die OS wurde sowohl bei der Taxan-refraktären als auch bei der nicht-refraktären Patientengruppe festgestellt. Bei der Aktualisierung der OS betrug die Hazard Ratio für

Eribulin im Vergleich zur TPC 0,90 (95 % KI: 0,71; 1,14) zugunsten von Eribulin bei den taxan-refraktären Patientinnen und 0,73 (95 % KI: 0,56; 0,96) bei den nicht taxan-refraktären Patientinnen.

Der positive Effekt auf die Gesamtüberlebensdauer (OS) wurde sowohl in der nicht mit Capecitabinvorbehandelten Patientengruppe als auch in der mit Capecitabin vorbehandelten Gruppe festgestellt.

Die aktualisierte OS-Analyse zeigt einen Überlebensvorteil für die Eribulin-Gruppe im Vergleich zur

TPC sowohl in der mit Capecitabin vorbehandelten Gruppe, mit einer HR von 0,787 (95 % KI: 0,645;0,961), als auch in der Gruppe der nicht mit Capecitabin vorbehandelten Patientinnen mit einerentsprechenden HR von 0,865 (95 % KI: 0,606; 1,233).

ANTEIL LEBENDER PATIENTINNEN

Die zweite Phase-3-Studie, Studie 301, die in einem früheren Stadium der Behandlung vonmetastasiertem Brustkrebs durchgeführt wurde, war eine offene, randomisierte Studie an Patientinnen(n = 1102) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zur Untersuchung der

Wirksamkeit einer HALAVEN-Monotherapie im Vergleich zu einer Capecitabin-Monotherapie in

Bezug auf das OS und PFS als co-primärem Endpunkt. Die Patientinnen waren mit bis zu drei

Chemotherapien vorbehandelt worden, darunter ein Anthracyclin und ein Taxan und maximal zweiwegen einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei 20,0 % nicht mit einer Chemotherapie gegenmetastasierten Brustkrebs vorbehandelt waren, 52,0 % mit 1 Chemotherapie und 27,2 % mit2 Chemotherapien vorbehandelt waren. Der HER2-Status der Patientinnen war bei 15,3 % positiv, bei68,5 % negativ und bei 16,2 % unbekannt, während 25,8 % der Patientinnen ein dreifach negatives

Ergebnis hatten.

Studie 301 - Gesamtüberlebensdauer (ITT-Kollektiv)

Wirksamkeitsparameter OS im ITT-Kollektiv1,0

HALAVEN HALAVEN Capecitabin0,9 (n=554) (n=548)0,8 Zahl der Ereignisse 446 4590,7 Median (Monate) 15,9 14,5

Capecitabin-0,6 Hazard Ratio (95 % KI)a 0,879 (0,770; 1,003)0,5 P-Wert (Log-Rank-Test) 0,056ba0,4 Cox proportionales Hazard-ModellbStratifiziert nach geographischer Region,

HER2/neu-Status0,30,20,10,0

ZEIT (Monate)

ZAHL DER PATIENTINNEN MIT RISIKO

HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0

Capecitabin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0

Die nach einer unabhängigen Bewertung beurteilte progressionsfreie Überlebensdauer war zwischen

Eribulin und Capecitabin vergleichbar, wobei die mediane Dauer 4,1 Monate versus 4,2 Monatebetrug (HR 1,08; [95 % KI: 0,932; 1,250]). Auch die nach einer unabhängigen Bewertung beurteilteobjektive Ansprechrate war zwischen Eribulin und Capecitabin vergleichbar; mit 11,0 % (95 % KI:8,5; 13,9) in der Eribulin-Gruppe und 11,5 % (95 % KI: 8,9; 14,5) in der Capecitabin-Gruppe.

Die Gesamtüberlebensdauer von HER2-negativen und HER2-positiven Patientinnen in der Eribulin-

Gruppe und der Kontrollgruppe in Studie 305 und Studie 301 ist im Folgenden dargestellt:

Studie 305 aktualisierte Gesamtüberlebensdauer,

Wirksamkeitsparameter ITT-Kollektiv

HER2-negativ HER2-positiv

HALAVEN TPC HALAVEN TPC(n = 373) (n = 192) (n = 83) (n = 40)

Zahl der Ereignisse 285 151 66 37

Median in Monaten 13,4 10,5 11,8 8,9

Hazard Ratio (95 % KI) 0,849 (0,695; 1,036) 0,594 (0,389; 0,907)p-Wert (Log-Rank-Test) 0,106 0,015

ÜBERLEBENSWAHRSCHEINLICHKEIT

Wirksamkeitsparameter Studie 301 Gesamtüberlebensdauer, ITT-Kollektiv

HER2-negativ HER2-positiv

HALAVEN Capecitabin HALAVEN Capecitabin(n = 375) (n = 380) (n = 86) (n = 83)

Zahl der Ereignisse 296 316 73 73

Median in Monaten 15,9 13,5 14,3 17,1

Hazard Ratio (95 % KI) 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355)p-Wert (Log-Rank-Test) 0,030 0,837

Hinweis: Eine begleitende Anti-HER2-Therapie war in Studie 305 und Studie 301 nichteingeschlossen.

Liposarkom

Die Wirksamkeit von Eribulin beim Liposarkom ist durch die zulassungsrelevante Phase-3-Studie zum

Sarkom (Studie 309) belegt. Die Patienten in dieser Studie (n = 452) litten an lokal rezidivierenden,inoperablen und/oder metastasierenden Weichteilsarkomen, die einem von zwei unterschiedlichen

Subtypen zuzuordnen waren: Leiomyosarkom oder Liposarkom. Die Patienten hatten mindestens zwei

Vorbehandlungen mit Chemotherapie erhalten, von denen eine ein Anthrazyklin enthalten habenmusste (es sei denn, dieses war kontraindiziert).

Die Patienten mussten innerhalb von 6 Monaten nach ihrem letzten Chemotherapie-Regime ein

Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben. Sie wurden im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mitentweder Eribulin 1,23 mg/m2 an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus oder mit Dacarbazin850 mg/m2, 1000 mg/m2 oder 1200 mg/m2 alle 21 Tage randomisiert (die Dosis wurde vom Prüfer vorder Randomisierung festgesetzt).

In Studie 309 wurde eine statistisch signifikante Besserung des Gesamtüberlebens (OS) bei den aufden Eribulin-Arm randomisierten Patienten im Vergleich zum Kontrollarm beobachtet. Dies bedeuteteeine Verbesserung der medianen Überlebensdauer um 2 Monate (13,5 Monate für mit Eribulinbehandelten Patienten im Vergleich zu 11,5 Monate für Patienten, die mit Dacarbazin behandeltwurden). Es bestand kein signifikanter Unterschied in Bezug auf das progressionsfreie Überleben oderdie Gesamtansprechrate zwischen den Behandlungsarmen der Gesamtpopulation.

Die Behandlungswirkungen von Eribulin waren auf Patienten mit Liposarkom (45 % dedifferenzierte

Sarkome, 37 % mit Myxoid-/Rundzell-Komponente und 18 % pleomorphe Sarkome in Studie 309) auf

Basis der im Voraus geplanten Subgruppenanalysen des OS und PFS (progressionsfreies Überleben)beschränkt. Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen Eribulin und

Dacarbazin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Leiomyosarkom.

Studie 309 Studie 309 Studie 309

Liposarkom-Subgruppe Leiomyosarkom-Subgruppe ITT-Population

HALAVEN Dacarbazin HALAVEN Dacarbazin HALAVEN Dacarbazin(n = 71) (n = 72) (n = 157) (n = 152) (n = 228) (n = 224)

Gesamtüberleben

Zahl der

Ereignisse 52 63 124 118 176 181

Median in

Monaten 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5

Hazard Ratio(95 % KI) 0,511 (0,346; 0,753) 0,927 (0,714; 1,203) 0,768 (0,618; 0,954)

Nominalerp-Wert 0,0006 0,5730 0,0169

Studie 309 Studie 309 Studie 309

Liposarkom-Subgruppe Leiomyosarkom-Subgruppe ITT-Population

HALAVEN Dacarbazin HALAVEN Dacarbazin HALAVEN Dacarbazin(n = 71) (n = 72) (n = 157) (n = 152) (n = 228) (n = 224)

Progressionsfreies Überleben

Zahl der

Ereignisse 57 59 140 129 197 188

Median in

Monaten 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6

Hazard Ratio(95 % KI) 0,521 (0,346; 0,784) 1,072 (0,835; 1,375) 0,877 (0,710; 1,085)

Nominalerp-Wert 0,0015 0,5848 0,2287

Studie 309 - Gesamtüberleben in der Liposarkom-Subgruppe

HALAVEN

Dacarbazin

Zeit (Monate)

ZAHL DER PATIENTEN MIT RISIKO:

HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0

Dacarbazin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0

ÜBERLEBENSWAHRSCHEINLICHKEIT

Studie 309 - Progressionsfreies Überleben in der Liposarkom-Subgruppe

HALAVEN

Dacarbazin

Zeit (Monate)

ZAHL DER PATIENTEN MIT RISIKO:

HALAVEN 71 28 17 12 9 3 1 0

Dacarbazin 72 15 5 2 1 0 0 0

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eribulin eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Brustkrebsgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirksamkeit von Eribulin wurde in drei offenen Studien untersucht, jedoch nicht nachgewiesen:

Die Studie 113 war eine offene, multizentrische Phase-1-Dosisfindungsstudie zur Beurteilung von

Eribulin bei pädiatrischen Patienten mit refraktären oder rezidivierenden soliden Tumoren und

Lymphomen , jedoch ausschließlich ZNS-Tumoren. Insgesamt wurden 22 pädiatrische Patienten(Altersbereich: 3 bis 17 Jahre) in die Studie aufgenommen und behandelt. Den Patienten wurde

Eribulin an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus in drei Dosisstufen (0,97, 1,23 und 1,58 mg/m2)intravenös verabreicht. Die maximal tolerierbare Dosis (MTD)/empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D)von Eribulin wurde bestimmt als 1,23 mg/m2an Tag 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus.

Die Studie 223 war eine offene, multizentrische Phase-2-Studie zur Beurteilung der Sicherheit undvorläufigen Aktivität von Eribulin bei pädiatrischen Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem

Rhabdomyosarkom (RMS), nicht rhabdomyosarkomartigem Weichteilsarkom (NRSTS) oder

Ewing-Sarkom (EWS). Es wurden 21 pädiatrische Patienten (Altersbereich: 2 bis 17 Jahre) in die

Studie aufgenommen und mit Eribulin in einer Dosis von 1,23 mg/m2 intravenös an Tag 1 und 8 eines21-tägigen Zyklus (die RP2D aus Studie 113) behandelt. Kein Patient erreichte ein bestätigtespartielles Ansprechen (PR) oder vollständiges Ansprechen (CR).

Die Studie 213 war eine offene, multizentrische Phase-1/2-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und

Wirksamkeit von Eribulin in Kombination mit Irinotecan-Hydrochlorid bei pädiatrischen Patienten mitrezidivierenden/refraktären soliden Tumoren und Lymphomen, jedoch ausschließlich ZNS-Tumoren(Phase 1), und zur Beurteilung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie bei pädiatrischen Patientenmit rezidiviertem/refraktärem RMS, NRSTS und EWS (Phase 2). In diese Studie wurden insgesamt40 pädiatrische Patienten aufgenommen und behandelt. In Phase 1 wurden 13 pädiatrische Patienten(Altersbereich: 4 bis 17 Jahre) in die Studie aufgenommen und behandelt; die RP2D wurde bestimmt

ÜBERLEBENSWAHRSCHEINLICHKEITals Eribulin 1,23 mg/m2 an Tag 1 und 8 mit Irinotecan-Hydrochlorid 40 mg/m2 an den Tagen 1 bis 5eines 21-tägigen Zyklus.

In Phase 2 wurden 27 pädiatrische Patienten (Altersbereich: 4 bis 17 Jahre) in die Studieaufgenommen und mit der RP2D behandelt. Drei Patienten hatten ein bestätigtes PR (1 Patient in jederder Histologiekohorten für RMS, NRSTS und EWS). Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug11,1 %.

In den drei pädiatrischen Studien wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8); aufgrund der kleinen Patientenpopulationen können jedoch keine zuverlässigen

Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für HALAVEN eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung des Rhabdomyosarkoms und des nicht rhabdomyosarkomartigen Weichteilsarkomsgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Eribulin ist gekennzeichnet durch eine rasche Verteilungsphase, an die sicheine verlängerte Eliminationsphase mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 40 Stundenanschließt. Eribulin hat ein großes Verteilungsvolumen (Mittelwert-Bereich: 43 bis 114 l/m2).

Eribulin zeigt nur eine geringe Plasmaproteinbindung. Die Plasmaproteinbindung von Eribulin(100-1000 ng/ml) im menschlichen Plasma lag zwischen 49 % und 65 %.

Nach der Gabe von 14C-Eribulin an Patienten war die im Plasma zirkulierende Hauptsubstanzunverändertes Eribulin. Die Konzentration der Metaboliten betrug < 0,6 % der Muttersubstanz, wasbestätigte, dass es beim Menschen nicht zur Bildung bedeutsamer Metaboliten von Eribulin kommt.

Eribulin hat eine niedrige Clearance (Mittelwert-Bereich: 1,16 bis 2,42 l/hr/m2). Bei wöchentlicher

Gabe ist keine signifikante Akkumulation von Eribulin zu beobachten. Die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Eribulindosen im Bereich von 0,22 bis 3,53 mg/m2 sind weder dosis- nochzeitabhängig.

Eribulin wird vorwiegend über die Galle ausgeschieden. Das an der Ausscheidung beteiligte

Transportprotein ist noch nicht bekannt. Präklinische In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Pgp fürden Transport zuständig ist. Es konnte jedoch in vitro gezeigt werden, dass Eribulin in klinischrelevanten Konzentrationen nicht als Pgp-Hemmer wirkt. Außerdem hat eine gleichzeitige

Verabreichung von Ketoconazol (einem Pgp-Hemmer) in vivo keine Auswirkungen auf die Eribulin-

Exposition (AUC und Cmax). In-vitro-Studien ergaben überdies Hinweise darauf, dass Eribulin kein

OCT1-Substrat ist.

Nach der Gabe von 14C-Eribulin an Patienten werden etwa 82 % der Dosis im Stuhl ausgeschiedenund 9 % im Urin, was darauf hindeutet, dass die renale Clearance kein Hauptweg für die Eliminationvon Eribulin ist.

Der größte Teil der im Stuhl und im Urin wiedergefundenen Gesamtradioaktivität war unverändertes

Eribulin.

Die Pharmakokinetik von Eribulin bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n = 7) und mittelschwerer(Child-Pugh B; n = 4) Einschränkung der Leberfunktion auf Grund von Lebermetastasen wurde ineiner Studie untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 6) stieg die

Eribulin-Exposition bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktionum das 1,8- bzw. 3fache. Die Gabe einer Dosis von 0,97 mg/m2 HALAVEN an Patienten mit leichter

Einschränkung der Leberfunktion und einer Dosis von 0,62 mg/m2 HALAVEN an Patienten mitmittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion führte zu einer etwas höheren Exposition gegenüber

Eribulin als eine Dosis von 1,23 mg/m2 bei Patienten mit normaler Leberfunktion. HALAVEN wurdenicht an Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) untersucht. Es liegt keine

Studie an Patienten mit Zirrhose bedingter Einschränkung der Leberfunktion vor. Dosisempfehlungensiehe Abschnitt 4.2.

Bei einigen Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktionwurde eine erhöhte Eribulinexposition beobachtet, die jedoch große Unterschiede zwischen denbetroffenen Patienten aufwies. In einer Phase-1-Studie an Patienten mit normaler Nierenfunktion(Creatinin-Clearance: ≥ 80 ml/min; n = 6), mittelschwerer (30-50 ml/min; n = 7) oder schwerer(15-<30 ml/min; n = 6) Einschränkung der Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Eribulinuntersucht. Die Creatinin-Clearance wurde nach der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt. Bei Patientenmit mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine 1,5-mal (90 % KI: 0,9-2,5)höhere Dosis-normalisierte AUC(0-inf) beobachtet. Behandlungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Die Eribulin-Plasmakonzentrationen wurden von 83 pädiatrischen Patienten (Altersbereich: 2 bis17 Jahre) mit refraktären/rezidivierenden soliden Tumoren und Lymphomen entnommen, die in den

Studien 113, 213 und 223 mit Eribulin behandelt wurden. Die Eribulin-PK bei pädiatrischen Patientenwar vergleichbar mit der bei erwachsenen Patienten mit Weichteilsarkom und Patienten mit anderen

Tumorarten. Die Eribulin-Exposition bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie die Exposition beierwachsenen Patienten. Die begleitende Therapie mit Irinotecan hatte bei pädiatrischen Patienten mitrefraktären/rezidivierenden soliden Tumoren keinen Effekt auf die Eribulin-PK.

Eribulin zeigte in vitro im Bakterienrückmutations-Assay (Ames-Test) keine mutagene Wirkung.

Eribulin war positiv im Mauslymphom-Mutagenese-Assay und klastogen im Ratten-Mikronukleus-

Assay in vivo.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Eribulin durchgeführt.

Es wurde keine Studie zur Fertilität mit Eribulin durchgeführt, aber auf Grund von nicht-klinischen

Ergebnissen von Studien mit mehrmaliger Gabe in denen testikuläre Toxizität sowohl bei Ratten(Hypocellularität des Keimepitheliums mit Hypospermie/Aspermie) als auch bei Hunden beobachtetwurde, ist davon auszugehen, dass Eribulin die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Eine an

Ratten durchgeführte Studie zur Untersuchung der embryofetalen Entwicklung bestätigte die

Entwicklungstoxizität und das teratogene Potenzial von Eribulin. Trächtige Ratten wurden am 8., 10.und 12. Trächtigkeitstag mit Eribulinmesilat entsprechend 0,009; 0,027; 0,088 und 0,133 mg/kg

Eribulin behandelt. In Abhängigkeit von der Dosis wurden ein Anstieg der Zahl der Resorptionensowie eine Abnahme des Gewichts der Feten nach Dosen von ≥ 0,088 mg/kg beobachtet, und nach

Dosen von 0,133 mg/kg kam es zu einer erhöhten Inzidenz von Missbildungen (Fehlen von

Unterkiefer, Zunge, Magen und Milz).

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen5 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit während der Anwendung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendungverantwortlich. Dies wäre normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, es sei denn,die Verdünnung wird unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungendurchgeführt.

Die chemische und physikalische Stabilität gebrauchsfertiger unverdünnter HALAVEN-Lösung ineiner Spritze wurde für bis zu 4 Stunden bei 15 °C bis 25 °C und Raumbeleuchtung oder bis zu24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die chemische und physikalische Stabilität gebrauchsfertiger verdünnter HALAVEN-Lösung(0,018 mg/ml bis 0,18 mg/ml Eribulin in Natriumchloridlösung 9 mg/ml [0,9 %]) wurde für bis zu72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, mit einem teflonbeschichteten Butylkautschuk-Stopfen und

Aluminiumbördelkappe; sie enthält 2 ml Lösung.

Die Packungsgrößen sind Umkartons zu 1 oder 6 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

HALAVEN ist ein zytotoxisches Arzneimittel zur Krebsbekämpfung und wie andere toxische

Substanzen ist Vorsicht bei der Handhabung dieses Arzneimittels angezeigt. Es wird empfohlen,

Handschuhe, eine Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Haut mit der Lösung in

Kontakt kommt, sollte sie sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei Kontakt mitden Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen. HALAVEN darf nur vonmedizinischem Fachpersonal mit einer entsprechenden Ausbildung im Umgang mit zytotoxischen

Arzneimitteln zubereitet und gegeben werden. Schwangere sollten HALAVEN nicht handhaben.

HALAVEN kann bei aseptischer Vorgehensweise mit bis zu 100 ml isotonischer

Natriumchloridlösung zur Injektion verdünnt werden. Nach der Verabreichung empfiehlt es sich, dieintravenöse Leitung mit isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion nachzuspülen, um zugewährleisten, dass der Patient die gesamte Dosis erhalten hat. Es darf nicht mit anderen Arzneimittelngemischt und nicht mit 5 %iger Glucoselösung zur Infusion verdünnt werden.

Falls zur Verabreichung des Produkts ein Spike verwendet wird, beachten Sie die Anweisungen des

Geräteherstellers. Die HALAVEN-Durchstechflaschen haben einen 13-mm-Stopfen. Das ausgewählte

Gerät sollte daher mit kleinen Durchstechflaschenstopfen kompatibel sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 360549 Frankfurt am Main

Deutschland

E-Mail: medinfo_de@eisai.net

EU/1/11/678/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.