GREPID 75mg tablets merkblatt medikamente

Grepid 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Besilat).

Jede Filmtablette enthält 2,47 mg Lactose (als Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten.

Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse

Clopidogrel ist indiziert bei:

* erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend),mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mitnachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit.

* erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

- akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen

Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure(ASS),

- akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinischbehandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie infrage kommt.

Bei Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA) mit mäßigem bis hohem Risiko oder bei

Patienten mit leichtem ischämischem Schlaganfall (IS)

Clopidogrel in Kombination mit ASS ist indiziert bei:

- erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD21-Skala ≥ 4) odermit leichtem IS (NIHSS2 ≤ 3) innerhalb von 24 Stunden nach entweder der TIA oder dem

IS.

Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern

Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre

Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten-(VKA)-Therapie erhalten können und die eingeringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxeatherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.

1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis2 National Institutes of Health Stroke Scale

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

* Erwachsene und ältere Patienten

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

− Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen

Aufsättigungsdosis von 300 mg oder 600 mg (Loading dose) begonnen werden. Eine

Aufsättigungsdosis von 600 mg kann bei Patienten < 75 Jahre in Betracht gezogen werden,wenn eine perkutane Koronarintervention vorgesehen ist (siehe Abschnitt 4.4). Die

Clopidogrel-Therapie sollte langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in

Kombination mit täglich 75 - 325 mg Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere ASS-

Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bishöchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formalfestgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, undder maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

− Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich ineiner Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg in

Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapiebei medizinisch behandelten Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosisbeginnen.

Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptomeinitiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombinationvon Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko oder mit leichtem IS:

Erwachsene Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD2-Skala ≥ 4) oder mitleichtem IS (NIHSS ≤ 3) sollten eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel erhalten,gefolgt von 75 mg Clopidogrel einmal täglich in Kombination mit ASS (75 mg - 100 mg ASSeinmal täglich). Die Behandlung mit Clopidogrel und ASS sollte innerhalb von 24 Stunden nachdem Ereignis begonnen und für 21 Tage fortgesetzt werden, gefolgt von einer Therapie miteinem einzigen Thrombozytenaggregationshemmer.

Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75 mggegeben werden. ASS (75-100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel begonnen undweitergeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

- Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosissofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

- Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenennächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

* Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeitvorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

* Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt(siehe Abschnitt 4.4).

* Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die einehämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Zum Einnehmen.

Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* schwere Leberfunktionsstörungen.

* akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen.

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmungdes Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der

Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch anderethrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patientenangewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungenein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin,

Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR),einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oderstarke CYP2C19-Induktoren oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie

Pentoxifyllin erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher

Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders währendder ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Diegleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da

Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und einthrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen,dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittelgenommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu

Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandtwerden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombinationmit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem

Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Die Anwendung einer 600-mg-Clopidogrel-Aufsättigungsdosis wird bei Patienten mit akutem

Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung und einem Alter ≥ 75 Jahre aufgrund des erhöhten

Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP istgekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in

Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP istpotenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einerbestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne

Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit derbestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt undbehandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Vor kurzem aufgetretener ischämischer Schlaganfall

* Einleitung der Therapie− Bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko sollte eineduale Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel und ASS) nicht später als24 Stunden nach dem Eintritt des Ereignisses begonnen werden.

− Es liegen keine Daten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis einer kurzzeitigen dualen

Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mitmäßigem bis hohem Risiko vor, die eine (nicht-traumatische) intrakranielle Blutung in der

Vorgeschichte aufweisen.

− Bei Patienten mit nicht leichtem IS sollte eine Clopidogrel-Monotherapie erst nach denersten 7 Tagen nach dem Ereignis begonnen werden.

* Patienten mit nicht leichtem IS (NIHSS > 4)

Hinsichtlich der unzureichenden Datenlage wird die Durchführung einer dualen

Thrombozytenaggregationshemmung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.1).

* Patienten mit vor kurzem aufgetretenem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko,bei denen eine Intervention angezeigt oder geplant ist

Es liegen keine Daten vor zur Unterstützung einer dualen Thrombozytenaggregationshemmungbei Patienten, bei denen eine Endarteriektomie der Arteria carotis oder eine intravaskuläre

Thrombektomie angezeigt ist, oder bei Patienten, bei denen eine Thrombolyse oder eine

Antikoagulationstherapie geplant ist. Eine duale Thrombozytenaggregationshemmung wird indiesen Situationen nicht empfohlen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener

Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten

Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-

Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zuerwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einemerniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser

Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starkeroder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bzgl. einer Liste von

CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität induzieren, zueinem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und einem erhöhten Blutungsrisikoführt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von einer gleichzeitigen Anwendung starker CYP2C19-

Induktoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5).

CYP2C8-Substrate

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2C8behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel,

Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter

Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache bisschwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautausschlag, Angioödem, oder hämatologische

Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie, verursachen. Bei Patienten, diebereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes

Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder eineranderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen

Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden(siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Grepid enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko: Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund desmöglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem

Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulanzienwird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.4). Obwohl die

Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch die'International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeit-Therapie erhalten,verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisikoaufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden,die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der

ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der

Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe vonzweimal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen

Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalbsollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe

Abschnitt 5.1).

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel wedernotwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparinauf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische Wechselwirkungzwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalbsollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oderindirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mitakutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigenbei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe

Abschnitt 4.8).

NSAR: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und

Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von

Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen NSAR einerhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von

NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt4.4).

SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen,sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Andere gleichzeitige Therapie:

CYP2C19-Induktoren:

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zuerwarten, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms induzieren, zueinem erhöhten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.

Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor und führt zu einem erhöhten Spiegel des aktiven

Metaboliten von Clopidogrel und einer verstärkten Thrombozytenaggregationshemmung. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Anwendung starker CYP2C19-Induktoren abgeratenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2C19-Inhibitoren:

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zuerwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einemerniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser

Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starkeroder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starke CYP2C19-Inhibitoren darstellen, gehören z. B.

Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol,

Ticlopidin, Carbamazepin und Efavirenz.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):

Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im

Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 %(Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktionder Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Aufsättigungsdosis) und 21 %(Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten zu den klinischen

Auswirkungen dieser pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wieschwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen

Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit

Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdosis) und 14 %(Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazolreduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der

Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clopidogrelzusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H2-Blockeroder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Geboosterte antiretrovirale Therapie (ART): HIV-Patienten, die mit einer geboosterten antiretroviralen

Therapie (ART) behandelt werden, zeigen ein hohes Risiko für vaskuläre Ereignisse.

Eine signifikant reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei HIV-Patienten beobachtet,die mit durch Ritonavir oder Cobicistat geboosterten ART behandelt wurden. Obwohl die klinische

Relevanz dieser Befunde unbekannt ist, gab es spontane Berichte von HIV-infizierten Patienten, diemit durch Ritonavir geboosterten ART behandelt wurden und unter Clopidogrel-Behandlung nach der

Beseitigung eines Verschlusses erneut einen Verschluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Diedurchschnittliche Thrombozytenaggregationshemmung kann bei gleichzeitiger Anwendung von

Clopidogrel und Ritonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von

Clopidogrel mit geboosterten ART abgeraten werden.

Andere Arzneimittel: Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderengleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische undpharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikantenpharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol,

Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine gleichzeitige

Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamikvon Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxinoder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinid-Exposition bei Probanden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinid-Exposition auf einer Inhibition von

CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufgrund des Risikoserhöhter Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und

Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel), mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechselwirkungengibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegebenwerden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdingshaben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahlweiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker,

Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und

GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von

Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption,vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mitakutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oderanderen Opioidagonisten erforderlich ist.

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaftvorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft nichtanzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen(siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle

Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte während der Grepid-Therapie abgestillt werden.

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen.

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oderlänger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamtals vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter, Geschlecht undethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-Abeobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den

Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigstenberichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit

Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der

Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASSinnerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre

Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalbder letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für

Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus

ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebniswar in allen Subgruppen, definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder

Heparin-Therapie, konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler Blutungenniedrig und ähnlich in beiden Gruppen.

In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe höherals in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere Blutungen waren in beiden Gruppenhauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 5,3 %; Placebo + ASS-Gruppe:

3,5 %), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5 % vs. 1,8 %).

Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutungen in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe im

Vergleich zu der Placebo + ASS-Gruppe auf (1,4 % bzw. 0,8 %).

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher

Blutungen (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 1,1 %; Placebo + ASS-Gruppe: 0,7 %) und hämorrhagischer

Schlaganfälle (0,8 % bzw. 0,6 %).

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind in derfolgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden

Einteilung: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten, nichtbekannt*

Erkrankungen des Thrombozytopenie, Neutropenie, Thrombotisch-

Blutes und des Leukopenie, inklusive Thrombozytopenische

Lymphsystems Eosinophilie schwerer Purpura (TTP, siehe

Neutropenie Abschnitt 4.4), aplastische

Anämie, Panzytopenie,

Agranulozytose, schwere

Thrombozytopenie,erworbene Hämophilie A,

Granulozytopenie, Anämie

Herzerkrankungen Kounis-Syndrom(allergische vasospastische

Angina/allergischer

Myokardinfarkt) im

Zusammenhang mit einer

Überempfindlichkeits-reaktion durch

Clopidogrel*

Erkrankungen des Serumkrankheit,

Immunsystems anaphylaktische

Reaktionen, kreuzreaktive

Arzneimittel-überempfindlichkeit unter

Thienopyridinen (wie z. B.

Ticlopidin, Prasugrel)(siehe Abschnitt 4.4)* ;

Insulinautoimmunsyndrom,das zu schwerer

Hypoglykämie führenkann, insbesondere bei

Patienten mit HLA-DRA4-

Subtyp (häufigeres

Vorkommen in derjapanischen Bevölkerung)*

Psychiatrische Halluzinationen,

Erkrankungen Verwirrtheit

Erkrankungen des Intrakranielle Geschmacksstörungen,

Nervensystems Blutungen (einige Ageusie

Fälle mit tödlichem

Ausgang),

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel/

Benommenheit

Augenerkrankungen Augenblutungen(konjunktival,

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten, nichtbekannt*okular, retinal)

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Gefäßerkrankungen Hämatome Schwere Blutungen,

Blutungen operativer

Wunden, Vaskulitis,

Erkrankungen der Epistaxis Atemwegsblutungen

Atemwege, des (Hämoptyse,

Brustraums und Lungenblutungen),

Mediastinums Bronchospasmen,interstitielle Pneumonie,eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des gastrointestinale Ulcus ventriculi retroperitoneale Gastrointestinale und

Gastrointestinaltrakts Blutungen, und Ulcus duodeni, Blutungen retroperitoneale Blutungen

Durchfall, Gastritis, mit tödlichem Ausgang,

Bauchschmerzen, Erbrechen, Pankreatitis, Kolitis

Dyspepsie Übelkeit, (einschließlich ulzeröser

Verstopfung, und lymphozytärer

Flatulenz Kolitis), Stomatitis

Leber- und akutes Leberversagen,

Gallenerkrankungen Hepatitis, Leberwerteaußerhalb der Norm

Erkrankungen der Bluterguss Ausschlag, bullöse Dermatitis

Haut und des Juckreiz, (toxische epidermale

Unterhautzellgewebes Blutungen der Nekrolyse, Stevens-

Haut (Purpura) Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme, akutgeneralisiertes pustulöses

Exanthem [AGEP]),

Angioödem, Arzneimittel-induziertes

Hypersensitivitätssyndrom,

Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie undsystemischen Symptomen(DRESS), erythematösesoder exfoliatives

Exanthem, Urtikaria,

Ekzem, Lichen planus

Erkrankungen der Gynäkomastie

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Skelettmuskulatur-, Blutungen im Muskel-

Bindegewebs- und bzw. Skelettbereich

Knochenerkrankungen (Hämarthrose), Arthritis,

Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Hämaturie Glomerulonephritis,

Nieren und Harnwege Anstieg des

Serumkreatinins

Allgemeine Blutung an Fieber

Erkrankungen und Punktionsstellen

Beschwerden am

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten, nichtbekannt*

Verabreichungsort

Untersuchungen Blutungszeitverlängert,

Neutrophilenzahlvermindert,

Thrombozytenzahlvermindert

*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit 'nicht bekannt“.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden

Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung gezogen werden,wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der

Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin,

ATC-Code: B01AC04.

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation.

Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten, der die

Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektivdie Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und dienachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-(GP-)IIb/IIIa-Komplexes, so dass es zueiner Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind

Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die

Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der

Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzenausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch dasfreigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einemgenetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nichtalle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten

Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen

Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die

Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 7 Doppelblindstudien mit über100.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und inden Studien CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT und ACTIVE-A, in denen Clopidogrelmit Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene peripherearterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen kürzlicherfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall (zwischen7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag Clopidogreloder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der Herzinfarkt-Subgruppe erhieltendie meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter

Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der'Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-

Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, beizusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20) unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutesischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunktzeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p = 0,003)in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit aucheinen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (keinsignifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 bis18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die

Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistischunterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine

Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahregeringer war als der bei Patienten  75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen Subgruppenzu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je nachqualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung(instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich innerhalb von24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellthatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-Veränderungen, vereinbarmit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte

Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige

Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in

Kombination mit ASS (75 - 325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien, randomisiert. Die

Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patientenbegleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der

Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch diebegleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt [MI]oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der

Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) - eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 -28 %; p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17 %,wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutanetransluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stentimplantation durchgeführt wurde,und 10 %, wenn eine aortokoronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre

Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9und 9 - 12 Monate verhindert mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 %(CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6; 44,2).

Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der

Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das

Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten Bedarfan thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-

Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oderrefraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-Gruppe1.187 (18,8 %) - eine relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 %

CI von 6 - 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch signifikante

Senkung der Herzinfarktinzidenz (287 [4,6 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 363 [5,8 %] in der

Placebo-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoriswurde keine Wirkung beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile

Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes mellitus,

Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den

Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten(17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stentimplantation unterzogen wurden,gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine signifikante RRR um 26,2 % in Bezugauf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie)erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen

Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen dergesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführtenkardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Lipidsenker,

Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der

ASS-Dosis (75 - 325 mg einmal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem

ST-Hebungs-Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten

Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines akuten

ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten erhielten

Clopidogrel (300-mg-Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo(n = 1.739), beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgtvon 75 mg bis 162 mg/Tag), einer fibrinolytischen Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die

Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eineskombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch nachgewiesener Verschluss derinfarktzugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner

Angiographie unterzogen wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8oder bis zur Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lagbei 19,7 %, der Anteil der Patienten  65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten

Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 %

Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der

Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktionvon 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 %

CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüsseninfarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppeneinschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikumsoder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 x 2-faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sichinnerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen

EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock)vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in

Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung. Die co-primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines

Schlaganfalls oder Todes.

Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der Patienten 60 Jahre bei 58,4 % (26 %  70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029) unddas relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002),entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistentüber Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach24 Stunden beobachtet.

Deeskalation von P2Y12-Inhibitoren bei akutem Koronarsyndrom

Der Wechsel von einem potenteren P2Y12-Rezeptorinhibitor zu Clopidogrel in Kombination mit ASSnach der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms wurde in zwei randomisierten, nichtkommerziellen Studien (investigator-sponsored studies - ISS) - TOPIC und TROPICAL-ACS -evaluiert, samt Daten zu klinischen Ergebnissen.

Der klinische Nutzen der potenteren P2Y12-Inhibitoren, Ticagrelor und Prasugrel, in ihren

Schlüsselstudien steht in Zusammenhang mit einer signifikanten Reduktion wiederholt auftretenderischämischer Ereignisse (einschließlich akuter und subakuter Stentthrombose, Myokardinfarkt und

Notrevaskularisation). Obwohl der ischämische Nutzen während des ersten Jahres anhielt, wurde inden ersten Tagen nach Behandlungsbeginn eine größere Reduktion des Wiederauftretens einer

Ischämie nach akutem Koronarsyndrom beobachtet. Im Gegensatz dazu demonstrierten post-hoc-

Analysen eine statistisch signifikante Erhöhung des Blutungsrisikos bei den potenteren P2Y12-

Inhibitoren, überwiegend während der Erhaltungsphase nach dem ersten Monat nach akutem

Koronarsyndrom. TOPIC und TROPICAL-ACS wurden zum Zweck des Studiums, wie man

Blutungsereignisse bei gleichbleibender Wirksamkeit vermindern kann, entworfen.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)

Diese randomisierte open-label-Studie schloss Patienten mit akutem Koronarsyndrom ein, bei deneneine perkutane Koronarintervention erforderlich war. Patienten, die ASS sowie einen potenteren

P2Y12-Inhibitor erhielten und nach einem Monat kein unerwünschtes Ereignis zeigten, wurdenaufgeteilt, um auf die Fixkombination ASS + Clopidogrel zu wechseln (deeskalierte duale

Thrombozytenaggregationshemmung [dual antiplatelet therapy - DAPT]) oder ihre Medikationbeizubehalten (unveränderte DAPT).

Insgesamt 645 von 646 Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction -

STEMI), Nicht-ST-Hebungsinfarkt (non-ST-elevation myocardial infarction - NSTEMI) oderinstabiler Angina Pectoris wurden ausgewertet (deeskalierte DAPT [n = 322]; unveränderte DAPT[n = 323]). Nach einem Jahr wurde bei 316 Patienten (98,1 %) der Deeskalations-DAPT-Gruppe undbei 318 Patienten (98,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT eine Nachbeobachtung durchgeführt.

Der Median der Nachbeobachtung betrug für beide Gruppen 359 Tage. Die Eigenschaften der

Studienkohorten waren bei beiden Gruppen ähnlich.

Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall,

Notrevaskularisation und einer Blutung des Bleeding Academic Research Consortium-(BARC-)Grades≥ 2 innerhalb eines Jahres nach akutem Koronarsyndrom, trat bei 43 Patienten (13,4 %) in der

Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 85 Patienten (26,3 %) in der Gruppe mit unveränderter DAPTauf (p < 0,01). Diese statistisch signifikante Differenz war hauptsächlich durch seltenere

Blutungsereignisse bedingt, ohne Unterschied bei ischämischen Endpunkten (p = 0,36), während

Blutungen eines BARC-Grades ≥ 2 seltener in der Deeskalations-DAPT-Gruppe auftraten (4,0 %),verglichen mit 14,9 % in der Gruppe mit unveränderter DAPT (p < 0,01). Blutungsereignisse aller

BARC-Grade traten bei 30 Patienten (9,3 %) der Deeskalations-DAPT-Gruppe und bei 76 Patienten(23,5 %) der Gruppe mit unveränderter DAPT auf (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatmentfor Acute Coronary Syndromes)

Diese randomisierte open-label-Studie schloss 2.610 Biomarker-positive Patienten mit akutem

Koronarsyndrom nach erfolgreicher perkutaner Koronarintervention ein. Patienten wurden entwederauf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag 0‒14) (n = 1.306) oder auf 5 bzw. 10 mg/Tag Prasugrel (Tag0‒7) mit nachfolgender Deeskalation auf 75 mg/Tag Clopidogrel (Tag 8‒14) (n = 1.304) randomisiert,in Kombination mit ASS (< 100 mg/Tag). Am Tag 14 wurde ein Plättchenfunktionstest durchgeführt.

Patienten unter durchgängiger Prasugrel-Gabe wurden für weitere 11,5 Monate mit Prasugrelbehandelt.

Patienten unter Deeskalation wurden auf eine hohe Thrombozytenreaktivität (high platelet reactivity -

HPR) untersucht. Bei Vorliegen einer HPR ≥ 46 Einheiten wurden Patienten für 11,5 Monate zurückauf 5 oder 10 mg/Tag Prasugrel eskaliert; bei Vorliegen einer HPR < 46 Einheiten erhielten Patientenfür 11,5 Monate weiterhin 75 mg/Tag Clopidogrel. Dementsprechend enthielt der geführte

Deeskalations-Arm sowohl Patienten unter Prasugrel (40 %) als auch unter Clopidogrel (60 %). Alle

Patienten erhielten durchgehend ASS und wurden für ein Jahr nachbeobachtet.

Der primäre Endpunkt (kombinierte Inzidenz eines kardiovaskulären Tods, Myokardinfarkt,

Schlaganfall sowie Blutung eines BARC-Grades ≥ 2 nach 12 Monaten) wurde erreicht und zeigte

Nicht-Unterlegenheit. Bei 95 Patienten (7 %) in der geführten Deeskalations-Gruppe und118 Patienten (9 %) der Kontrollgruppe (p Nicht-Unterlegenheit = 0,0004) trat ein Ereignis auf. Diegeführte Deeskalation hatte kein erhöhtes kombiniertes Risiko zur Folge, weder bezüglichischämischer Ereignisse (2,5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 3,2 % in der Kontrollgruppe; p Nicht-

Unterlegenheit = 0,0115) noch bezüglich des zentralen sekundären Endpunkts Blutung eines BARC-

Grades ≥ 2 (5 % in der Deeskalations-Gruppe vs. 6 % in der Kontrollgruppe [p = 0,23]). Diekumulative Inzidenz aller Blutungsereignisse (BARC-Grad 1 bis 5) betrug 9 % (114 Ereignisse) in dergeführten Deeskalations-Gruppe vs. 11 % (137 Ereignisse) in der Kontrollgruppe (p = 0,14).

Duale Thrombozytenaggregationshemmung (dual antiplatelet therapy - DAPT) bei akutem leichtem

IS oder bei TIA mit mäßigem bis hohem Risiko

Eine DAPT aus einer Kombination von Clopidogrel und ASS zur Prävention von Schlaganfällen nacheinem akuten leichten IS oder nach einer TIA mit mäßigem bis hohem Risiko wurde in zweirandomisierten, von Forschern gesponserten Studien [investigator-sponsored study - ISS] - CHANCEund POINT - evaluiert, samt Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Diese randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte klinische Studie schloss5.170 chinesische Patienten mit akuter TIA (ABCD2-Skala ≥ 4) oder akutem leichtem Schlaganfall(NIHSS ≤ 3) ein. Patienten in beiden Gruppen erhielten am ersten Tag unverblindet ASS (75 bis300 mg, nach Ermessen des behandelnden Arztes). Patienten, die auf die Clopidogrel-ASS-Grupperandomisiert wurden, erhielten an Tag 1 eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel, gefolgt voneiner täglichen Dosis von 75 mg Clopidogrel an den Tagen 2 bis 90 sowie ASS in einer täglichen

Dosis von 75 mg an den Tagen 2 bis 21. Patienten, die auf die ASS-Gruppe randomisiert wurden,erhielten an den Tagen 1 bis 90 ein Placebo anstatt Clopidogrel und an den Tagen 2 bis 90 ASS ineiner täglichen Dosis von 75 mg.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war jegliches neue Schlaganfallereignis (ischämisch undhämorrhagisch) in den ersten 90 Tagen nach akutem leichtem IS oder TIA mit hohem Risiko. Diesertrat bei 212 Patienten (8,2 %) in der Clopidogrel-ASS-Gruppe auf, verglichen mit 303 Patienten(11,7 %) in der ASS-Gruppe (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,57 bis 0,81;p < 0,001). Ein IS trat bei 204 Patienten (7,9 %) in der Clopidogrel-ASS-Gruppe auf, verglichen mit295 Patienten (11,4 %) in der ASS-Gruppe (HR 0,67; 95 % CI 0,56 bis 0,81; p < 0,001). Einhämorrhagischer Schlaganfall trat bei 8 Patienten in jeder der beiden Studiengruppen auf (0,3 % injeder Gruppe). Eine mäßig schwere oder schwere Blutung trat bei 7 Patienten (0,3 %) in der

Clopidogrel-ASS-Gruppe und bei 8 Patienten (0,3 %) in der ASS-Gruppe auf (p = 0,73). Die Rate für

Blutungsereignisse betrug 2,3 % in der Clopidogrel-ASS-Gruppe im Vergleich zu 1,6 % in der

ASS-Gruppe (HR 1,41; 95 % CI 0,95 bis 2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Diese randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte klinische Studie schloss4.881 internationale Patienten mit akuter TIA (ABCD2-Skala ≥ 4) oder mit leichtem Schlaganfall(NIHSS ≤ 3) ein. Alle Patienten beider Gruppen erhielten an Tag 1 bis 90 unverblindet ASS(50-325 mg, nach Ermessen des behandelnden Arztes). Patienten, die auf die Clopidogrel-Grupperandomisiert wurden, erhielten eine Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel an Tag 1, gefolgt vontäglich 75 mg Clopidogrel an den Tagen 2 bis 90. Patienten, die auf die Placebo-Gruppe randomisiertwurden, erhielten ein Placebo anstatt Clopidogrel an den Tagen 1 bis 90.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzte sich aus schweren ischämischen Ereignissen (IS, MI oder

Tod durch ein ischämisches vaskuläres Ereignis) an Tag 90 zusammen. Dieser trat bei 121 Patienten(5,0 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, verglichen mit 160 Patienten (6,5 %), die nur ASSerhielten (HR 0,75; 95 % CI 0,59 bis 0,95; p = 0,02). Der sekundäre Endpunkt eines IS trat bei112 Patienten (4,6 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, verglichen mit 155 Patienten (6,3 %),die nur ASS erhielten (HR 0,72; 95 % CI 0,56 bis 0,92; p = 0,01). Der primäre Endpunkt zur

Sicherheit, eine schwere Blutung, trat bei 23 von 2.432 Patienten (0,9 %) auf, die Clopidogrel plus

ASS erhielten, und bei 10 von 2.449 Patienten (0,4 %), die nur ASS erhielten (HR 2,32; 95 % CI 1,10bis 4,87; p = 0,02). Eine leichte Blutung trat bei 40 Patienten (1,6 %) auf, die Clopidogrel plus ASSerhielten, und bei 13 Patienten (0,5 %), die nur ASS erhielten (HR 3,12; 95 % CI 1,67 bis 5,83;p < 0,001).

CHANCE- und POINT-Zeitverlaufsanalyse

Die Fortsetzung der DAPT über 21 Tage hinaus ergab keinen Wirksamkeitsvorteil. Eine Aufstellungder zeitlichen Verteilung der schweren ischämischen Ereignisse und schweren Blutungen nach

Behandlungsgruppe wurde durchgeführt, um die Auswirkung des kurzen Zeitverlaufs der DAPT zuanalysieren.

Tabelle 1- Zeitliche Verteilung schwerer ischämischer Ereignisse und schwerer Blutungen nach

Behandlungsgruppe in CHANCE und POINT

Anzahl Ereignisse

Endpunkte in Behandlungsgruppe Gesamtzahl 1. Woche 2. Woche 3. Woche

CHANCEund POINT

Schwere ASS (n = 5.035) 458 330 36 21ischämische CLP+ASS 328 217 30 14

Ereignisse (n = 5.016)

Differenz 130 113 6 7

Schwere ASS (n = 5.035) 18 4 2 1

Blutung CLP+ASS 30 10 4 2(n = 5.016)

Differenz -12 -6 -2 -1

Vorhofflimmern

In die ACTIVE-W- und die ACTIVE-A-Studie, gesonderte Prüfungen innerhalb des ACTIVE-

Programms, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die wenigstens einen

Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen.

Auf Grundlage der Einschlusskriterien schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE-W ein, wenn diese

Kandidaten für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, wie z. B. Warfarin) waren. In die

ACTIVE-A-Studie wurden Patienten aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weilsie ungeeignet waren oder die Therapie ablehnten.

Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war alsmit Clopidogrel und ASS.

Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (n = 3.772) mit Placebo + ASS (n = 3.782)verglichen hat. Die empfohlene Dosis für ASS war 75 - 100 mg/Tag. Patienten wurden bis zu 5 Jahrebehandelt.

Patienten, die im ACTIVE-Programm randomisiert wurden, zeichneten sich durch nachgewiesenes

Vorhofflimmern aus, d. h. entweder permanentes VHF oder wenigstens zwei Episoden vonintermittierendem VHF in den letzten sechs Monaten und wenigstens einen der folgenden

Risikofaktoren:

Alter ≥ 75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 74 Jahren und entweder Diabetes mellitus, der einemedikamentöse Therapie erfordert, einen bereits nachgewiesenen Myokardinfarkt oder eine bekanntekoronare Herzkrankheit, behandelter systemischer Bluthochdruck, vorheriger Schlaganfall,transitorisch ischämische Attacke (TIA) oder nicht zerebraler systemischer Embolus, linksventrikuläre

Dysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 % oder eine nachgewiesene periphere

Verschlusskrankheit. Der mittlere CHADS2-Score betrug 2,0 (Bereich 0-6).

Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patienten waren peptisches Ulkus innerhalb dervorangegangenen 6 Monate, frühere intrazerebrale Blutungen, signifikante Thrombozytopenie(Plättchenzahl < 50 x 109/l), Bedarf an Clopidogrel oder einem oralen Antikoagulans (OAC) oder

Unverträglichkeit gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.

Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Patienten konntenaufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen INR-Kontrolle ('International

Normalized Ratio“), der Neigung zu Stürzen und Schädeltraumen oder eines spezifischen

Blutungsrisikos keine VKA einnehmen; bei 26 % der Patienten gründete sich die ärztliche

Entscheidung auf der Ablehnung des Patienten, VKA einzunehmen.

Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre,41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Patienten erhielten Antiarrhythmika,52,1 % Betablocker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.

Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von

Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie, vaskulär bedingtem Tod), lag bei 832(22,1 %) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe(relative Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch diereduzierte Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Patienten (7,8 %) auf, die

Clopidogrel + ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), die Placebo + ASS erhielten (relative

Risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI von 16,8 % bis 38,3 %; p = 0,00001).

In einer Dosiseskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von24 Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden

Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei

Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmungvon 49,3 % (5 µM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit vergleichbar ist mit der bei

Erwachsenen, die täglich Grepid 75 mg einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische

Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-pulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel (N = 467) oder

Placebo (N = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation.

Die mittlere Zeit zwischen Shuntanlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage.

Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag).

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären,kombinierten Endpunkte Tod, Shuntthrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem

Alter bis zu 120 Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-Gruppeund 90 [20,5 %] in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigsteberichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Gruppe; es gab jedochkeinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der

Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im

Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten.

Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht festgestellt.

Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösungdurchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel-

Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte

Rate der Absorption, bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert.

Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einereinmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Bezogenauf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens50 %.

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel anmenschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einenweiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel überzwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydrolysiert, wobeidas inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten), und andererseitswird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-

Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo-

Clopidogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von

Clopidogrel). Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligungmehrerer anderer CYP-Enzyme einschließlich CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive

Thiolmetabolit, der in vitro isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptorenund hemmt dadurch die Thrombozytenaggregation.

Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt sohoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30 - 60 Minuten nach

Einnahme erreicht.

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen

Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohlnach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie auch an der des 2-Oxo-Clopidogrel-

Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und derthrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-Thrombo-zytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die

CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht-funktionsfähigen Metabolismuskorrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mitreduzierter Funktion bei kaukasischen (85 %) und bei asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierernaus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sindweniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-

Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten

Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für Kaukasier, 4 %für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der

Patienten bestimmt werden kann.

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe (ultraschnell,schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der

Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg,gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen

Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen

Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-

Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber demaktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71 % vermindert.

Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in

Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM

ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen

IPA von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37 % (24 Stunden)und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mgerhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel größer als mit der300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und wardamit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, undvergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300 mg/75 mg-Dosierungerhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen

Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die

Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozyten-aggregation (5 µM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrelbehandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien nicht untersucht. Esgab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrelbehandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2.721),

CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477) und ACTIVE-

A (n = 601), sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38- und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte

Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere

Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosenim Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den

Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte

Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische

Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationennicht bekannt.

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion,jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion,die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregationvergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der

Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierunghervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik).

In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen

Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der

Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25-fachen Überdosierung auf (im

Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussungder metabolisierenden Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden

Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte

Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen und/oder

Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entsprichteiner mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizitätuntersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und es zeigteweder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter

Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifischepharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanzselbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte

Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

Cellulose, mikrokristallin

Hyprolose (E463)

Mannitol (E421)

Crospovidon (type A)

Citronensäure-Monohydrat

Macrogol (6000)

Stearinsäure

Talkum

Hypromellose (E464)

Eisen(III)-oxid (E172)

Lactose-Monohydrat

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In PVC/PE/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen: Nicht über 25°C lagern.

In Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen

Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung aus weißer PVC/PE/PVDC-Aluminiumfolie oder PA/ALL/PVC-Aluminiumfolie

Packungen zu 10, 14, 28, 30, 50, 84, 90 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Pharmathen S.A.,6 Dervenakion15351 Pallini Attiki

Griechenland

EU/1/09/535/001 14 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/002 28 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/003 30 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/004 50 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/005 84 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/006 90 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/007 100 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/008 14 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/009 28 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/010 30 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/011 50 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/012 84 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/013 90 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/014 100 Filmtabletten blister (Alu/Alu)

EU/1/09/535/015 10 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu)

EU/1/09/535/016 28 Filmtabletten blister (PVC/PE/PVDC/Alu), Wochentage

Datum der Zulassung: 28. Juli 2009

Datum der letzten Verlängerung: 11. April 2014

TT.Monat.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.