GRANPIDAM 20mg filmtabletten merkblatt medikamente

Granpidam 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Sildenafil (als Citrat).

Jede Tablette enthält auch 0,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Weiße bis beigefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von ca. 6,6 mm,mit Prägung '20“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-

Funktionsklassen II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Wirksamkeitkonnte nachgewiesen werden bei primärer PAH und bei pulmonaler Hypertonie in Verbindung miteiner Bindegewebskrankheit.

Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit pulmonaler arterieller

Hypertonie. Die Wirksamkeit konnte anhand der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit oderder pulmonalen Hämodynamik nachgewiesen werden bei primärer PAH und bei pulmonaler

Hypertonie in Verbindung mit angeborenen Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mitder Behandlung von PAH hat. Im Falle einer klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlungmit Granpidam sollten andere Formen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 20 mg dreimal täglich. Der Arzt sollte den Patienten, der eine

Einnahme von Granpidam vergessen hat, anhalten, so bald wie möglich eine Dosis einzunehmenund dann mit der normalen Dosierung fortzufahren. Zum Ausgleichen einer vergessenen Einnahmesollten die Patienten keine doppelte Dosis einnehmen.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren beträgt die empfohlene Dosierung beieinem Körpergewicht ≤ 20 kg 10 mg dreimal täglich und bei einem Körpergewicht > 20 kg 20 mgdreimal täglich. Höhere als die empfohlenen Dosen sollten bei pädiatrischen Patienten mit PAHnicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die 20 mg-Tablette sollte nicht in Fällenangewendet werden, in denen 10 mg dreimal täglich bei jüngeren Patienten gegeben werdensollten. Andere Darreichungsformen stehen für Patienten ≤ 20 kg und andere jüngere Patienten, dienicht in der Lage sind Tabletten zu schlucken, zur Verfügung.

Generell sollte jede Dosisanpassung nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abschätzungvorgenommen werden. Wenn Sildenafil Patienten verabreicht wird, die bereits CYP3A4-Hemmerwie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, sollte eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mgerwogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin,

Telithromycin und Nefazodon wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg empfohlen. Zurgleichzeitigen Anwendung von Sildenafil mit den stärksten CYP3A4-Hemmern siehe

Abschnitt 4.3. Bei gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Induktoren kann eine Dosisanpassung für

Sildenafil notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die anhand der 6-Minuten-Gehstreckegemessene klinische Wirksamkeit kann bei älteren Patienten verringert sein.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich solchen mit schwerer

Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist keine initiale Dosisanpassungerforderlich.

Nur wenn die Therapie nicht gut vertragen wird, sollte nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-

Bewertung eine Dosisreduktion auf 20 mg zweimal täglich erwogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine initiale

Dosisanpassung erforderlich. Nur wenn die Therapie nicht gut vertragen wird, sollte nach einersorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung eine Dosisreduktion auf 20 mg zweimal täglich erwogenwerden.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist Granpidamkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Außerhalb der zugelassenen Indikationen darf Sildenafil nicht bei Neugeborenen mitpersistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) angewendet werden, da das

Risiko größer als der Nutzen ist (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von

Sildenafil bei Kindern unter 1 Jahr mit anderen Erkrankungen sind nicht erwiesen. Es liegen keine

Daten vor.

Anhand bisheriger, limitierter Daten ist anzunehmen, dass ein plötzliches Absetzen von Sildenafilkeinen Rebound-Effekt mit einer Verschlechterung der PAH verursacht. Allerdings sollte zur

Vermeidung einer möglichen und plötzlichen klinischen Verschlechterung während des Absetzenseine allmähliche Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Während des Absetzens wird eineengmaschigere Überwachung empfohlen.

Granpidam ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Die Tabletten sollten in Abständen von etwa6 bis 8 Stunden mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Gleichzeitige Gabe mit NO-Donatoren (wie Amylnitrit) oder Nitraten jeglicher Form aufgrund derhypotensiven Effekte von Nitraten (siehe Abschnitt 5.1). Die Begleittherapie von PDE5-Hemmern,inklusive Sildenafil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Riociguat ist kontraindiziert, da esmöglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit den stärksten CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir)(siehe Abschnitt 4.5)

Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie(NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust miteiner vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe

Abschnitt 4.4)

Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht und seine

Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert:

- schwere Einschränkung der Leberfunktion

- kürzlich zurückliegender Schlaganfall oder Herzinfarkt

- ausgeprägte Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.

Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten mit schwerer PAH (Funktionsklasse IV) wurde bishernicht untersucht. Falls sich der klinische Zustand verschlechtert, sollten Therapien in Erwägunggezogen werden, die für ein schweres Stadium der Krankheit empfohlen werden (z. B.

Epoprostenol) (siehe Abschnitt 4.2). Das Nutzen-Risiko-Profil von Sildenafil bei Patienten mit

PAH der WHO- Funktionsklasse I wurde nicht untersucht.

Studien mit Sildenafil wurden bei PAH in Verbindung mit primären (idiopathischen)

Bindegewebskrankheiten und mit angeborenen Herzerkrankungen durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Sildenafil bei anderen Formen der PAH wird nicht empfohlen.

In der pädiatrischen Langzeit-Anschlussstudie wurde bei Patienten, die höhere als die empfohlenen

Dosen erhielten, eine Zunahme von Todesfällen beobachtet. Deshalb sollten bei pädiatrischen

Patienten mit PAH höhere als die empfohlenen Dosen nicht angewendet werden (siehe auch

Abschnitte 4.2 und 5.1).

Retinitis pigmentosa

Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei Patienten mit bekannter erblich bedingter degenerativer

Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hateine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen) nicht untersucht und seine

Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.

Gefäßerweiternde Wirkung

Bei der Verordnung von Sildenafil sollen Ärzte sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten

Grunderkrankungen durch die leichte bis mäßige gefäßerweiternde Wirkung von Sildenafilbeeinträchtigt werden könnten. Hierzu zählen beispielsweise Patienten mit Hypotonie, solche mit

Dehydratation, Patienten mit einer schweren Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts oderschwerer Einschränkung der autonomen Blutdruckkontrolle (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Markteinführung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurdenschwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris,plötzlichen Herztodes, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, transitorischerischämischer Attacke, Hypertonie und Hypotonie im zeitlichen Zusammenhang mit der

Anwendung von Sildenafil berichtet. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehendekardiovaskuläre Risikofaktoren. Für viele Ereignisse wurde berichtet, dass sie während oder kurznach dem Geschlechtsverkehr auftraten, und für einige wenige, dass sie kurz nach der Anwendungvon Sildenafil ohne sexuelle Aktivität auftraten. Es ist nicht möglich zu beurteilen, ob diese

Ereignisse direkt mit den kardiovaskulären Risikofaktoren oder mit anderen Faktoren in

Zusammenhang stehen.

Eine Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (wie etwa

Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder die Peyronie-Krankheit) sowie bei

Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie,

Plasmozytom, Leukämie) sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen.

Nach der Markteinführung wurden verlängerte Erektionen und Priapismus unter Sildenafil-

Behandlung berichtet. Falls eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofortmedizinische Hilfe suchen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann dies zu

Gewebeschädigung im Penis und dauerhaftem Potenzverlust führen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie nach einer Sichelzellenanämie sollte Sildenafil nichtangewendet werden. In einer klinischen Studie wurden vaso-okklusive Krisen, die zu einer

Krankenhauseinweisung führten, bei den Patienten, die Sildenafil erhielten, häufiger berichtet alsunter Placebo, was zu einem vorzeitigen Abbruch dieser Studie führte.

In Zusammenhang mit der Einnahme von Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern sind Fälle von

Sehstörungen spontan berichtet worden. Fälle von nicht arteriitischer anteriorer ischämischer

Optikusneuropathie, einer seltenen Erkrankung, sind in Zusammenhang mit der Einnahme von

Sildenafil und anderen PDE5-Hemmern spontan und in einer Beobachtungsstudie berichtet worden(siehe Abschnitt 4.8). Im Falle jeglicher plötzlicher Sehstörungen sollte die Behandlung sofortabgebrochen und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn Patienten unter Alphablocker-Therapie Sildenafil erhalten, ist Vorsicht geboten, da einegleichzeitige Anwendung bei empfindlichen Personen zu symptomatischer Hypotonie führen kann(siehe Abschnitt 4.5). Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zuhalten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Behandlung mit

Sildenafil hämodynamisch stabil eingestellt sein. Ärzte sollten die Patienten darüber aufklären, wiesie sich beim Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie verhalten sollen.

Studien an menschlichen Thrombozyten erbrachten Hinweise, dass Sildenafil dieantiaggregatorische Wirkung von Nitroprussid-Natrium in vitro verstärkt. Es liegen keine Datenüber die Unbedenklichkeit der Anwendung von Sildenafil an Patienten mit Blutungsstörungen oderaktiven peptischen Ulzera vor. Daher sollte die Gabe von Sildenafil bei diesen Patienten nur nachsorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Bei Patienten mit PAH, insbesondere bei einer PAH in Verbindung mit einer

Bindegewebskrankheit, besteht bei Beginn einer Therapie mit Sildenafil unter laufender

Behandlung mit einem Vitamin-K- Antagonisten möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko.

Für die Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung miteiner pulmonalen Venenverschlusskrankheit liegen bisher keine Daten vor. Allerdings wurden fürdie Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei solchen Patienten Fälle vonlebensbedrohlichen Lungenödemen beschrieben. Sollten daher bei der Anwendung von Sildenafilbei Patienten mit pulmonaler Hypertonie Zeichen eines Lungenödems auftreten, ist an die

Möglichkeit einer Venenverschlusskrankheit zu denken.

Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Patienten, die gleichzeitig Bosentan erhalten, wurde nichtabschließend nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil in Kombination mit anderen PDE5-Hemmern,einschließlich der Kombination mit Sildenafil zur Behandlung von erektiler Dysfunktion, sind bei

PAH-Patienten nicht untersucht worden. Die Anwendung in dieser Kombination wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4(Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch

Inhibitoren dieser Isoenzyme herabgesetzt und durch Induktoren dieser Enzyme erhöht sein. Zu

Dosisempfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.3.

Die gleichzeitige Gabe von oral appliziertem Sildenafil und intravenös appliziertem Epoprostenolwurde untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil mit anderen Behandlungender PAH (z. B. Ambrisentan, Iloprost) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht.

Daher ist im Falle gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Gabe mit anderen PDE5-

Inhibitoren wurden bei Patienten mit PAH nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Daten für alle Patientengruppen in klinischen

Studien bei PAH zeigte eine reduzierte Sildenafil-Clearance und/oder eine erhöhte orale

Bioverfügbarkeit von Sildenafil bei gemeinsamer Anwendung mit CYP3A4-Substraten und mit der

Kombination von CYP3A4-Substraten und Betablockern. Diese waren die einzigen Faktoren miteinem statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit

PAH. Die Plasma-AUC von Sildenafil war bei Patienten mit CYP3A4-Substraten und CYP3A4-

Substraten plus Betablockern um 43 % bzw. 66 % höher als bei Patienten, die keine solchen

Arzneimittel erhielten. Die Plasma-AUC von Sildenafil war bei einer Dosis von 80 mg dreimaltäglich um das 5- Fache höher als bei einer Dosis von 20 mg dreimal täglich. Dieser

Konzentrationsbereich entspricht der Erhöhung der Sildenafil-Exposition, die bei speziellkonzipierten Interaktionsstudien mit CYP3A4-Hemmern (mit Ausnahme der stärksten CYP3A4-

Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) beobachtet wurden.

CYP3A4-Induktoren dürften einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil bei

Patienten mit PAH haben. Dies konnte in einer In-vivo-Interaktionsstudie mit dem CYP3A4-

Induktor Bosentan bestätigt werden.

Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 125 mg

Bosentan (einem mäßigen Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise auch von

CYP2C19) mit dreimal täglich 80 mg Sildenafil (im Steady State) über 6 Tage zu einer

Verringerung der AUC von Sildenafil um 63 %. Bei einer populationspharmakokinetischen

Analyse von Sildenafil-Daten erwachsener PAH-Patienten in klinischen Studien, darunter eine 12-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 20 mg Sildenafil oral dreimaltäglich zusätzlich zu einer stabilen Dosis von Bosentan (62,5 mg bis 125 mg zweimal täglich),zeigte sich eine Verminderung der Sildenafil-Exposition unter der gleichzeitigen Gabe von

Bosentan, ähnlich wie sie bei gesunden Freiwilligen beobachtet wurde (siehe Abschnitte 4.4 und5.1).

Bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin,

Phenobarbital, Johanniskraut und Rifampicin anwenden, muss die Wirksamkeit von Sildenafilgenau überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung des HIV-Protease-Hemmers Ritonavir, eines hochpotenten P450-

Hemmstoffs, im Steady State (zweimal täglich 500 mg) mit Sildenafil (100-mg-Einzeldosis)bewirkte eine 300%ige (4-fache) Steigerung der Cmax von Sildenafil und eine 1.000%ige (11-fache) Steigerung der Plasma-AUC von Sildenafil. Nach 24 Stunden betrugen die Sildenafil-

Plasmaspiegel noch immer etwa 200 ng/ml im Vergleich zu etwa 5 ng/ml nach alleiniger Gabe von

Sildenafil. Dies entspricht den ausgeprägten Effekten von Ritonavir auf ein breites Spektrum von

P450-Substraten. Aufgrund dieser pharmakokinetischen Ergebnisse ist die gleichzeitige Einnahmevon Sildenafil und Ritonavir bei Patienten mit PAH kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung des HIV-Protease-Hemmers Saquinavir, eines CYP3A4-

Hemmstoffs, im Steady State (dreimal täglich 1.200 mg) mit Sildenafil (100-mg-Einzeldosis)bewirkte eine 140%ige Steigerung der Cmax von Sildenafil und eine 210%ige Steigerung der

Plasma-AUC von Sildenafil. Sildenafil hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Saquinavir. Zu Dosisempfehlungen siehe Abschnitt 4.2.

Bei Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil gemeinsam mit Erythromycin, einemmäßigen CYP3A4-Hemmstoff, im Steady State (zweimal täglich 500 mg für 5 Tage) erhöhte sichdie systemische Sildenafil-Exposition (AUC) um 182 %. Zu Dosisempfehlungen siehe

Abschnitt 4.2. Bei gesunden männlichen Freiwilligen konnte kein Einfluss von Azithromycin(500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder auf die sich darausergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder auf seinen Hauptmetaboliten im Kreislauf festgestelltwerden. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450-

Hemmstoff und ein unspezifischer CYP3A4-Hemmstoff, bewirkte eine 56%ige Steigerung der

Sildenafil-Plasmaspiegel, wenn es gesunden Freiwilligen gleichzeitig mit Sildenafil (50 mg)gegeben wurde. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Bei den stärksten CYP3A4-Hemmern wie beispielsweise Ketoconazol oder Itraconazol dürftenähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe Abschnitt 4.3). Bei CYP3A4-Hemmernwie z. B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischendem von Ritonavir und dem von CYP3A4-Hemmern wie z. B. Saquinavir oder Erythromycin liegt- man vermutet eine 7-fach höhere Exposition. Bei CYP3A4-Hemmern werden daher

Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse der Daten für alle Patientengruppen mit PAH lässtvermuten, dass die gemeinsame Anwendung von Betablockern mit CYP3A4-Substraten zu einerzusätzlichen Erhöhung der Plasma-AUC von Sildenafil im Vergleich zu einer alleinigen

Anwendung des CYP3A4-Substrats führen könnte.

Grapefruitsaft ist ein schwacher Hemmstoff des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand undkann eine geringe Steigerung der Sildenafil-Plasmaspiegel bewirken. Eine Dosisanpassung ist nichtnotwendig, die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil mit Grapefruitsaft wird jedoch nichtempfohlen.

Durch die Einmalgabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) wurde die

Bioverfügbarkeit von Sildenafil nicht beeinflusst.

Die gleichzeitige Anwendung von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol 30 µg und Levonorgestrel150 µg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sildenafil.

Nicorandil ist ein Wirkstoff, der gleichzeitig die Kaliumkanäle aktiviert und als Nitrat wirkt.

Aufgrund der Nitratkomponente besteht die Möglichkeit einer schwerwiegenden Wechselwirkungmit Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3).

Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1und 3A4 (IC50 > 150 µM).

Es liegen keine Daten hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen

Phosphodiesteraseinhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil (50 mg) zeigten sich keine signifikanten

Wechselwirkungen mit Tolbutamid (250 mg) oder mit Warfarin (40 mg), die beide durch CYP2C9verstoffwechselt werden.

Sildenafil hatte keine signifikante Wirkung auf die Plasma-AUC von Atorvastatin (AUC um 11 %erhöht), was vermuten lässt, dass Sildenafil keinen klinisch relevanten Effekt auf CYP3A4 hat.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Sildenafil (100-mg-Einzeldosis) und

Acenocoumarol beobachtet.

Die durch Acetylsalicylsäure (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurde durch

Sildenafil (50 mg) nicht gesteigert.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol (maximale Blutalkoholspiegel im Mittel 80 mg/dl)wurde bei gesunden Probanden durch Sildenafil (50 mg) nicht verstärkt.

In einer Studie an gesunden Freiwilligen führte Sildenafil im Steady State (80 mg dreimal täglich)zu einer Erhöhung der AUC von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 50 %. Einepopulationspharmakokinetische Analyse der Daten aus einer Studie mit erwachsenen PAH-

Patienten mit einer bestehenden Bosentan-Therapie (62,5 mg bis 125 mg zweimal täglich) ergabbei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil im Steady State (20 mg dreimal täglich) eine Erhöhung (20% [KI 95 %: 9,8 bis 30,8]) der AUC von Bosentan, die geringer war als die bei gesunden

Freiwilligen mit gleichzeitiger Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und5.1).

In einer Interaktionsstudie erhielten Hypertoniker Sildenafil (100 mg) zusammen mit Amlodipin.

Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um 8 mmHg systolisch und um7 mmHg diastolisch. Das Ausmaß dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung war ähnlich der

Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Anwendung von Sildenafil an gesunden Probandenbeobachtet wurde.

In drei spezifischen Arzneimittelinteraktionsstudien wurden der Alphablocker Doxazosin (4 mgund 8 mg) und Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) gemeinsam an Patienten mit benigner

Prostatahyperplasie (BPH) angewendet, die eine Therapie mit Doxazosin in stabiler Dosis erhielten.

Bei diesen Studienpopulationen zeigten sich mittlere zusätzliche Senkungen des systolischen unddiastolischen Blutdrucks im Liegen um 7/7 mmHg, 9/5 mmHg bzw. 8/4 mmHg und mittlerezusätzliche Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen um 6/6 mmHg,11/4 mmHg bzw. 4/5 mmHg. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil und Doxazosin an

Patienten mit stabil eingestellter Doxazosin-Dosis gab es gelegentlich Berichte über einesymptomatische orthostatische Hypotonie. Gemeldet wurden dabei Schwindel und Benommenheit,jedoch keine Synkope. Eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil bei Patienten mit

Alphablocker- Therapie kann bei empfindlichen Personen zu orthostatischer Hypotonie führen(siehe Abschnitt 4.4).

Sildenafil (100-mg-Einzeldosis) hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik des

HIV- Protease-Hemmstoffs Saquinavir, der ein CYP3A4-Substrat/Hemmer ist.

Entsprechend seiner pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid-cGMP-Stoffwechsel(siehe Abschnitt 5.1) konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von

Nitraten verstärkt. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Stickstoffmonoxid-Donatoren oderjeglichen Nitraten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Präklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen Blutdrucks,wenn PDE5-Inhibitoren mit Riociguat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte sich, dass

Riociguat den hypotensiven Effekt von PDE5-Hemmern verstärkt. Es gab keinen Hinweis auf einenpositiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Studienpopulation. Diegleichzeitige Verwendung von Riociguat zusammen mit PDE5-Hemmern, inklusive Sildenafil, istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Sildenafil hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmaspiegel von oralen Kontrazeptiva(Ethinylestradiol 30 µg und Levonorgestrel 150 µg).

Die zusätzliche Gabe einer Einzeldosis Sildenafil zu Sacubitril/Valsartan im Steady-State bei

Patienten mit Hypertonie war mit einer signifikant stärkeren Blutdrucksenkung verbunden als die

Gabe von Sacubitril/Valsartan allein. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine Behandlung mit

Sildenafil bei Patienten begonnen wird, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter und Kontrazeption bei Männern und Frauen

Wegen fehlender Daten zu den Auswirkungen von Sildenafil bei Schwangeren wird Granpidam bei

Frauen im gebärfähigen Alter nur dann empfohlen, wenn gleichzeitig ein wirksamer

Empfängnisschutz angewandt wird.

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Sildenafil bei schwangeren Frauen vor. Tierstudienzeigen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft undembryonale/fetale Entwicklung. Studien an Tieren zeigten eine Toxizität hinsichtlich derpostnatalen Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund fehlender Daten sollte Granpidam bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, essei denn, eine Anwendung ist dringend erforderlich.

Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten Studien an stillenden Frauen vor. Daten von einerstillenden Frau weisen darauf hin, dass Sildenafil und sein aktiver Metabolit N-Desmethylsildenafilin sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es liegen keineklinischen Daten dazu vor, ob Sildenafil nachteilige Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/

Kinder hat. Die aufgenommenen Mengen lassen jedoch keine nachteiligen Auswirkungen erwarten.

Verschreibende Ärzte sollten den klinischen Bedarf der Mutter für eine Anwendung von Sildenafilund mögliche nachteilige Auswirkungen auf den gestillten Säugling sorgfältig gegeneinanderabwägen.

Auf der Basis von Standarduntersuchungen zur Fertilität zeigten die präklinischen Daten keinebesonderen Risiken für den Menschen (siehe Abschnitt 5.3).

Sildenafil hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Da in klinischen Studien mit Sildenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollendie Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Granpidam reagieren, bevor sie ein

Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In der placebokontrollierten Zulassungsstudie mit Sildenafil bei pulmonaler arterieller Hypertoniewurden insgesamt 207 Patienten auf Sildenafil in einer Dosis von 20 mg, 40 mg oder 80 mgdreimal täglich randomisiert und 70 Patienten auf Placebo. Die Behandlungsdauer betrug12 Wochen. Bei den mit 20 mg, 40 mg oder 80 mg Sildenafil dreimal täglich behandelten Patientenbetrug die Gesamtabbruchrate 2,9 %, 3,0 % oder 8,5 % im Vergleich zu 2,9 % unter Placebo. Vonden 277 Patienten, die in der Zulassungsstudie behandelt wurden, wurden 259 Patienten in eine

Langzeit- Fortsetzungsstudie aufgenommen, in der Dosen von bis zu 80 mg dreimal täglich (das 4-

Fache der empfohlenen Dosis von 20 mg dreimal täglich) gegeben wurden. Nach 3 Jahren erhieltennoch 87 % der 183 Patienten unter Studienmedikation 80 mg Sildenafil dreimal täglich.

In einer placebokontrollierten Studie mit Sildenafil als Begleitmedikation zu intravenösverabreichtem Epoprostenol bei pulmonaler arterieller Hypertonie wurden insgesamt 134 Patientenmit Epoprostenol und Sildenafil (mit einer fixen Dosissteigerung von anfangs 20 mg, dann 40 mgund schließlich 80 mg jeweils dreimal täglich, entsprechend der Verträglichkeit) sowie131 Patienten mit Epoprostenol und Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen.

Die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen laginsgesamt unter Sildenafil/Epoprostenol bei 5,2 %, im Vergleich zu 10,7 % unter

Placebo/Epoprostenol. Zu den bis dahin nicht berichteten Nebenwirkungen, die in der

Sildenafil/Epoprostenol-Gruppe häufiger auftraten als mit Placebo/Epoprostenol, zählten: okulare

Hyperämie, verschwommenes Sehen, Nasenschleimhautschwellung, nächtliche Schweißausbrüche,

Rückenschmerzen und Mundtrockenheit. Bekannte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen,

Erytheme, Gliederschmerzen und Ödeme wurden häufiger bei mit Sildenafil/Epoprostenolbehandelten als bei mit Placebo/Epoprostenol behandelten Patienten beobachtet. Von den

Patienten, die diese initiale Studie abschlossen, wurden 242 Patienten in eine Langzeit-

Fortsetzungsstudie aufgenommen. Dabei wurden Dosen bis zu 80 mg dreimal täglich gegeben, undnach 3 Jahren erhielten noch 68 % der 133 Patienten unter Studienmedikation 80 mg Sildenafildreimal täglich.

In den beiden placebokontrollierten Studien waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen leichterbis mäßiger Art. Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen (Häufigkeit: 10 % oder größer)mit Sildenafil im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Flush, Dyspepsie, Durchfall und

Gliederschmerzen.

In einer Studie zur Bewertung der Auswirkungen verschiedener Sildenafil-Dosierungen stimmtendie Sicherheitsdaten für Sildenafil 20 mg dreimal täglich (empfohlene Dosis) und für Sildenafil 80mg dreimal täglich (viermal die empfohlene Dosis) mit dem in früheren PAH-Studien an

Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil von Sildenafil überein.

Die Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 % der mit Sildenafil behandelten

Patienten und häufiger (Unterschied > 1 %) als unter Placebo auftraten (Datenbasis ist die

Zulassungsstudie zu Sildenafil bzw. eine gemeinsame Auswertung der beiden placebokontrollierten

Studien zu PAH mit Dosierungen von 20, 40 oder 80 mg Sildenafil dreimal täglich). Die

Nebenwirkungen sind nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert: sehr häufig (1/10), häufig(1/100, < 1/10), gelegentlich (1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Meldungen nach Markteinführung sind kursiv angegeben.

Tabelle: Unerwünschte Wirkungen von Sildenafil aus placebokontrollierten Studien bei PAHund Erfahrungen nach der Markteinführung bei Erwachsenen

Systemorganklassen gemäß MedDRA Nebenwirkung(V.14.0)

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig Cellulitis, Grippe, Bronchitis, Sinusitis, Rhinitis,

Gastroenteritis

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig Anämie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Häufig Flüssigkeitsretention

Häufig Schlaflosigkeit, Angst

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Migräne, Tremor, Parästhesie, Brennen, Hypästhesie

Häufig Retinablutungen, Sehstörungen, verschwommenes

Sehen, Photophobie, Chromopsie, Zyanopsie,

Augenreizungen, okuläre Hyperämie

Gelegentlich verminderte Sehschärfe, Doppeltsehen,

Fremdkörpergefühl im Auge

Nicht bekannt Nicht arteriitische anteriore ischämische

Optikusneuropathie (NAION)*, Verschluss von

Netzhautgefäßen*, Gesichtsfelddefekte*

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

Häufig Vertigo

Nicht bekannt Plötzlicher Hörverlust

Sehr häufig Flush

Nicht bekannt Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Häufig Epistaxis, Husten, Nasenverstopfung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig Durchfall, Dyspepsie

Häufig Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung,

Hämorrhoiden, aufgetriebener Bauch,

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig Alopezie, Erythem, nächtliche Schweißausbrüche

Nicht bekannt Ausschlag

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebserkrankungen

Sehr häufig Gliederschmerzen

Häufig Myalgie, Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Gelegentlich Hämaturie

Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Gelegentlich Penisblutung, Hämatospermie, Gynäkomastie

Nicht bekannt Priapismus, vermehrte Erektionen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig Fieber

*Diese unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten, die PDE5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktioneinnahmen, berichtet.

In der placebokontrollierten Sildenafil -Studie bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonieim Alter von 1 bis 17 Jahren wurden insgesamt 174 Patienten dreimal täglich mit niedrigen Dosenvon Sildenafil (10 mg bei Patienten > 20 kg; kein Patient ≤ 20 kg erhielt diese niedrige Dosis),mittleren Dosen (10 mg bei Patienten ≥ 8 bis 20 kg; 20 mg bei Patienten ≥ 20 bis 45 kg; 40 mg bei

Patienten > 45 kg) oder hohen Dosen (20 mg bei Patienten ≥ 8 bis 20 kg; 40 mg bei Patienten ≥ 20bis 45 kg; 80 mg bei Patienten > 45 kg) behandelt und 60 Patienten erhielten Placebo.

Das in der Studie bei Kindern beobachtete Nebenwirkungsprofil entsprach im Allgemeinen dem bei

Erwachsenen (siehe oben stehende Tabelle). Die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeitvon ≥ 1 %), die bei mit Sildenafil behandelten Patienten (alle Dosierungen) auftraten, mit einer

Häufigkeit von > 1 % gegenüber der Placebo-Gruppe, waren Fieber, Infektionen der oberen

Atemwege (je 11,5 %), Erbrechen (10,9 %), vermehrte Erektionen (einschließlich spontaner

Erektion des Penis bei männlichen Individuen) (9,0 %), Übelkeit, Bronchitis (je 4,6 %), Pharyngitis(4,0 %), Rhinorrhö (3,4 %) und Pneumonie, Rhinitis (je 2,9 %).

Von den 234 pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeit-Studie behandeltwurden, haben 220 Patienten an der Langzeit-Anschlussstudie teilgenommen. Teilnehmer, die eineaktive Sildenafil-Therapie erhalten hatten, haben die gleichen Dosierungsschemata fortgeführt,während die Teilnehmer aus der Placebo-Gruppe der Kurzzeit-Studie randomisiert einer Sildenafil-

Behandlung zugeordnet wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der gesamten Dauer der Kurzzeit- und Langzeit-

Studie berichtet wurden, waren im Allgemeinen den Nebenwirkungen ähnlich, die in der Kurzzeit-

Studie beobachtet wurden. Nebenwirkungen, die bei > 10 % der 229 mit Sildenafil behandelten

Patienten (kombinierte Dosisgruppe, einschließlich 9 Patienten, die die Langzeit-Studie nichtfortgesetzt haben) auftraten, waren Infektion der oberen Atemwege (31 %), Kopfschmerz (26 %),

Erbrechen (22 %), Bronchitis (20 %), Pharyngitis (18 %), Fieber (17 %), Diarrhö (15 %) und

Grippe, Epistaxis (jeweils 12 %). Der Schweregrad der meisten dieser Nebenwirkungen wurde alsleicht bis mäßig eingestuft.

Bei 94 (41 %) der 229 Patienten, die Sildenafil erhielten, wurden schwerwiegende

Nebenwirkungen berichtet. Von diesen 94 Patienten, die eine schwerwiegende Nebenwirkunggemeldet haben, waren 14/55 (25,5 %) in der Gruppe mit der geringen Sildenafil-Dosierung, 35/74(47,3 %) in der Gruppe mit der mittleren Sildenafil-Dosierung und 45/100 (45 %) in der Gruppemit der hohen Sildenafil-Dosierung. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die miteiner Häufigkeit von ≥ 1 % bei Sildenafil-Patienten (kombinierte Dosierungen) auftraten, waren

Pneumonie (7,4 %), Herzversagen, pulmonare Hypertonie (je 5,2 %), Entzündungen der oberen

Atemwege (3,1 %), Versagen der rechten Herzkammer, Gastroenteritis (je 2,6 %), Synkope,

Bronchitis, Bronchopneumonie, pulmonale arterielle Hypertonie (je 2,2 %), Brustschmerzen,

Karies (je 1,7 %) und kardiogener Schock, virale Gastroenteritis, Harnwegsinfektionen (je 1,3 %).

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingt bewertet,

Enterokolitis, Konvulsion, Hypersensitivität, Stridor, Hypoxie, neurosensorische Taubheit undventrikuläre Arrhythmie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Studien erhielten gesunde Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg. Die hierbei beobachteten

Nebenwirkungen waren ähnlich wie die bei niedrigeren Dosen, lediglich Inzidenz und Schweregradwaren erhöht. Bei Einzeldosen von 200 mg war die Inzidenz der Nebenwirkungen (Kopfschmerz,

Flush, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfung der Nase und Sehstörungen) erhöht.

In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmeneingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist und renal nichteliminiert wird, ist durch eine Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Urologika, Arzneimittel zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion ATC-Code: G04BE03

Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der für zyklisches Guanosinmonophosphat(cGMP) spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), dem Enzym, das für den Abbau von cGMPverantwortlich ist. Abgesehen von seinem Vorliegen im Corpus cavernosum des Penis findet sich

PDE5 auch in den Lungengefäßen. Sildenafil erhöht somit cGMP innerhalb der glatten

Muskelzellen der Lungengefäße und führt so zu einer Entspannung. Bei Patienten mit PAH kanndies zu einer selektiven Vasodilatation im pulmonalen Gefäßsystem und - in geringerem Ausmaß -zu einer Vasodilatation im systemischen Kreislauf führen.

In-vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für PDE5 selektiv ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als aufandere bekannte Phosphodiesterasen. Die Selektivität von Sildenafil für PDE5 ist um das 10-Fachehöher als für PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist. Es zeigte sich eine80-fach höhere Selektivität für PDE5 als für PDE1 und eine um mehr als das 700-Fache höhere

Selektivität für PDE5 als für PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11. Insbesondere hat Sildenafil eine mehrals 4000-fach höhere Selektivität für PDE5 im Vergleich zu PDE3, dem an der Steuerung derkardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.

Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion des Blutdrucks, die in den meisten

Fällen keine klinisch relevanten Effekte zur Folge hat.

Nach Langzeitapplikation von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit systemischer Hypertonie wardie mittlere Veränderung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks eine Senkung von9,4 mmHg bzw. 9,1 mmHg gegenüber dem Ausgangswert.

Nach Langzeitapplikation von 80 mg dreimal täglich an Patienten mit PAH wurden geringere

Effekte auf die Blutdrucksenkung beobachtet (eine Senkung von jeweils 2 mmHg systolisch unddiastolisch). Bei der empfohlenen Dosierung von dreimal täglich 20 mg wurde keine Senkung dessystolischen oder diastolischen Blutdrucks beobachtet. Die einmalige orale Gabe von bis zu 100 mg

Sildenafil ergab bei gesunden Freiwilligen keine Auswirkung auf das EKG. In der

Langzeitanwendung von dreimal täglich 80 mg Sildenafil bei Patienten mit PAH wurden keinesignifikanten Veränderungen des EKG beobachtet.

In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmalgabe von 100 mg Sildenafilbei 14 Patienten mit schwerer (> 70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) koronarer

Herzkrankheit (KHK) nahmen der mittlere systolische und der mittlere diastolische Blutdruck in

Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7 % bzw. 6 % ab. Der mittlere pulmonale systolische

Blutdruck nahm um 9 % ab. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, nochbeeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.

Leichte und vorübergehende Veränderungen des Farbsehens (Blau/Grün) wurden bei einigen

Studienteilnehmern durch den Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test 1 Stunde nach Einnahme von100 mg beobachtet, 2 Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehrnachweisbar. Der vermutete Mechanismus für diese Veränderung des Farbsehens bezieht sich aufdie Hemmung der PDE6, die bei dem Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt.

Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen,placebokontrollierten Untersuchung bei 9 Patienten mit dokumentierter altersbedingter

Makuladegeneration im Frühstadium zeigte Sildenafil als 100-mg-Einmaldosis in dendurchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und

Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 278 Patienten mitprimärer PAH, PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und PAH nach chirurgischer

Korrektur eines angeborenen Herzfehlers durchgeführt. Die Patienten wurden für eine von4 Behandlungsgruppen randomisiert: Placebo, Sildenafil 20 mg, Sildenafil 40 mg oder Sildenafil80 mg, je dreimal täglich. Von den 278 randomisierten Patienten erhielten 277 zumindest 1 Dosisder Studienmedikation. Die Studienpopulation umfasste 68 (25 %) Männer und 209 (75 %) Frauenmit einem mittleren Alter von 49 Jahren (Altersbereich: 18 bis 81 Jahre) und einer 6-Minuten-

Gehstrecke zwischen 100 und 450 Meter (Mittelwert: 344 Meter) bei Studienbeginn. 175 Patienten(63 %) hatten eine Diagnose mit primärer pulmonaler Hypertonie, 84 (30 %) eine Diagnose mit

PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit und 18 (7 %) eine Diagnose mit PAH nacheiner chirurgischen Korrektur eines angeborenen Herzfehlers. Die meisten Patienten gehörten bei

Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II (107/277; 39 %) oder III (160/277; 58 %) undwiesen eine durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke von 378 Meter bzw. 326 Meter auf, weniger

Patienten in die Funktionsklasse I (1/277; 0,4 %) oder IV (9/277; 3 %). Patienten mit einerlinksventrikulären Auswurffraktion < 45 % oder mit linksventrikulärer Verkürzungsfraktion <0,2 % waren von einer Teilnahme ausgeschlossen.

Sildenafil (oder Placebo) wurde zusätzlich zur bestehenden Therapie der Patienten verabreicht, dieeine Kombination von Antikoagulanzien, Digoxin, Calciumantagonisten, Diuretika oder Sauerstoffumfassen konnte. Die Anwendung von Prostacyclin, Prostacyclinanaloga oder

Endothelinantagonisten als Zusatzbehandlung war ebenso wenig gestattet wie eine

Argininsupplementation. Patienten, die zuvor auf eine Therapie mit Bosentan nicht angesprochenhatten, waren von einer Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke in

Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Für alle drei Sildenafil-Dosis-Gruppen zeigte sich im

Vergleich zu den Patienten mit Placebo eine statistisch signifikante Erhöhung der 6-Minuten-

Gehstrecke. Die relative Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber Placebo betrug 45 Meter(p < 0,0001), 46 Meter (p < 0,0001) bzw. 50 Meter (p < 0,001) für Sildenafil 20 mg, 40 mg bzw.

80 mg dreimal täglich. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung zwischen deneinzelnen Dosen von Sildenafil. Bei Patienten mit einem Ausgangwert der 6-Minuten-Gehstreckeunter 325 Meter wurde eine verbesserte Wirksamkeit bei den höheren Dosen beobachtet (die

Verbesserung gegenüber Placebo betrug 58 Meter, 65 Meter bzw. 87 Meter für 20 mg, 40 mg bzw.

80 mg dreimal täglich).

Unter Berücksichtigung der WHO-Funktionsklassen konnte in der 20-mg-Dosis-Gruppe einestatistisch signifikante Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke beobachtet werden: Für die

Funktionsklassen II und III wurden gegenüber Placebo Erhöhungen um 49 Meter (p = 0,0007) und45 Meter (p = 0,0031) gemessen.

Die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke war bereits nach 4 Wochen Behandlung eindeutigfeststellbar und konnte auch über 8 und 12 Wochen aufrechterhalten werden. Die Therapieeffektewaren bei den verschiedenen Subgruppen vergleichbar, wobei die Subgruppen nach der Ätiologie(primäre PAH und pulmonale Hypertonie in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit), denverschiedenen WHO-Funktionsklassen, Geschlecht, Rasse, den geographischen Regionen, demmittleren Pulmonalarteriendruck und dem pulmonalen Gefäßwiderstand definiert waren.

Bei allen Dosierungen von Sildenafil zeigten die Patienten eine statistisch signifikante Reduktiondes mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) und des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) im

Vergleich zu denen mit Placebo. Die placebokorrigierten Behandlungseffekte auf den mPAPbetrugen -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) bzw. -5,1 mmHg (p < 0,0001) für dreimaltäglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil. Die gegenüber Placebo relativen Behandlungseffekteauf den PVR betrugen -178 dyn.sec/cm5 (p = 0,0051), -195 dyn.sec/cm5 (p = 0,0017)bzw. 320 dyn.sec/cm5 (p < 0,0001) für dreimal täglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil. Nach12 Wochen mit dreimal täglich 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil war die prozentuale Senkungdes PVR proportional größer (11,2 %, 12,9 % bzw. 23,3 %) als die Reduktion für den systemischen

Gefäßwiderstand (7,2 %, 5,9 % bzw. 14,4 %). Der Einfluss von Sildenafil auf die Mortalität istnicht bekannt.

Bei allen Sildenafil-Dosierungen ergab sich in Woche 12 bei einem größeren Prozentsatz der

Patienten (nämlich bei 28 %, 36 % bzw. 42 % der Personen unter dreimal täglich 20 mg, 40 mgbzw. 80 mg) eine Verbesserung um mindestens 1 WHO-Funktionsklasse im Vergleich zu 7 % unter

Placebo. Die jeweilige Odds-Ratio betrug 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) bzw. 5,75(p < 0,0001).

Langzeit-Überlebensdaten bei nicht vorbehandelten Patienten

Die Patienten der Zulassungsstudie konnten als Fortsetzung an einer offenen Langzeitstudieteilnehmen. Nach 3 Jahren erhielten 87 % der Patienten eine Dosierung von dreimal täglich 80 mg.

In der Zulassungsstudie wurden insgesamt 207 Patienten mit Sildenafil behandelt, und ihre

Langzeit- Überlebensrate wurde über mindestens 3 Jahre verfolgt. In dieser Patientenpopulationbetrug die Kaplan-Meier-Schätzung für die 1-Jahres-, 2-Jahres- und 3-Jahres-Überlebensrate 96 %,91 % und 82 %. Bei Patienten mit einer WHO-Funktionsklasse II zu Studienbeginn betrug die

Überlebensrate nach 1, 2 und 3 Jahren 99 %, 91 % und 84 % und bei Patienten mit einer WHO-

Funktionsklasse III zu Studienbeginn 94 %, 90 % und 81 %.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH (bei Kombination mit Epoprostenol)

Es wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 267 PAH-Patientendurchgeführt, die mit intravenös verabreichtem Epoprostenol eingestellt waren. Die

Studienpopulation bestand sowohl aus Patienten mit primärer pulmonaler arterieller Hypertonie(212/267, 79 %) als auch aus Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit(55/267, 21 %). Die meisten Patienten entfielen zu Studienbeginn auf die WHO-Funktionsklassen

II (68/267, 26 %) und III (175/267, 66 %), weniger Patienten waren der Funktionsklasse I (3/267,1 %) oder IV (16/267, 6 %) zugeordnet, und bei einigen Patienten (5/267, 2 %) war die WHO-

Funktionsklasse unbekannt. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: intravenösverabreichtes Epoprostenol plus Placebo oder plus Sildenafil (bei einer fixen Dosissteigerung vonanfangs 20 mg, dann 40 mg und schließlich 80 mg jeweils dreimal täglich, entsprechend der

Verträglichkeit).

Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke in

Woche 16 gegenüber dem Ausgangswert. Mit Sildenafil zeigte sich im Vergleich zu Placebo einestatistisch signifikante Erhöhung der 6-Minuten-Gehstrecke. Die mittlere placebokorrigierte

Verlängerung der Gehstrecke unter Sildenafil betrug 26 Meter (95%-KI: 10,8 bis 41,2; p = 0,0009).

Bei Patienten mit einer Gehstrecke von < 325 Metern zu Studienbeginn war der Behandlungseffekt38,4 Meter zugunsten von Sildenafil; bei Patienten mit einer Gehstrecke von < 325 Metern zu

Studienbeginn war der Behandlungseffekt 2,3 Meter zugunsten von Placebo. Bei Patienten mitprimärer PAH war der Behandlungseffekt 31,1 Meter im Vergleich zu 7,7 Metern bei Patienten mit

PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Aufgrund der geringen Fallzahlen in deneinzelnen randomisierten Untergruppen könnten diese Unterschiede auch zufällig sein.

Im Vergleich zu Placebo wurde bei den Patienten unter Sildenafil eine statistisch signifikante

Senkung des mittleren Pulmonalarteriendrucks (mPAP) erreicht. Dabei war Sildenafil überlegenmit einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -3,9 mmHg (95%-KI: -5,7 bis -2,1;p = 0,00003). Ein sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zum Eintreten einer klinischen

Verschlechterung, die als die Zeitspanne von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einesdie Erkrankung verschlechternden Ereignisses definiert war (Tod, Lungentransplantation, Beginneiner Bosentan-Therapie oder eine klinische Verschlechterung, die eine Veränderung der

Epoprostenol-Therapie notwendig machte). Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit

Sildenafil zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zum Eintreten einer klinischen

Verschlechterung der PAH (p = 0,0074). In der Placebo- Gruppe kam es bei 23 Personen zum

Auftreten von die Erkrankung verschlechternden Ereignissen (17,6 %) im Vergleich zu 8 Personenin der Sildenafil-Gruppe (6,0 %).

Langzeit-Überlebensdaten aus der Studie bei bestehender Epoprostenol-Therapie

Die an der Studie mit bestehender Epoprostenol-Therapie eingeschlossenen Patienten konnten als

Fortsetzung an einer offenen Langzeitstudie teilnehmen. Nach 3 Jahren erhielten 68 % der

Patienten eine Dosierung von dreimal täglich 80 mg. Zu Studienbeginn wurden insgesamt134 Patienten mit Sildenafil behandelt, und ihre Langzeit-Überlebensdaten wurden über mindestens3 Jahre verfolgt. In dieser Patientenpopulation betrugen die Kaplan-Meier-Schätzwerte der 1-, 2-und 3-Jahres- Überlebensrate 92 %, 81 % und 74 %.

Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit PAH (bei gleichzeitiger Anwendungvon Bosentan)

Es wurde eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 103 klinisch stabilen

PAH- Patienten (WHO FK II und III) durchgeführt, die seit mindestens 3 Monaten eine Bosentan-

Therapie erhalten hatten. Darunter waren Patienten mit primärer PAH und solche mit PAH in

Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlungmit Placebo oder Sildenafil (20 mg dreimal täglich) in Kombination mit Bosentan (62,5 bis 125 mgzweimal täglich) zugeordnet. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war eine Veränderung der6-Minuten-Gehstrecke in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse zeigen, dasskein signifikanter Unterschied in der mittleren Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüberdem Ausgangswert zwischen Sildenafil 20 mg dreimal täglich (13,62 Meter [KI 95 %: -3,89 bis+31,12]) und Placebo (14,08 Meter [KI 95 %: -1,78 bis +29,95]) zu beobachten ist.

Unterschiede bei der 6-Minuten-Gehstrecke wurden beobachtet zwischen Patienten mit primärer

PAH und PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit. Bei Patienten mit primärer PAH(67 Teilnehmer) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 26,39 Meter(KI 95 %: 10,70 bis 42,08) in der Sildenafil-Gruppe und 11,84 Meter (KI 95 %: -8,83 bis 32,52) inder Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit(36 Teilnehmer) betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswertjedoch -18,32 Meter (KI 95 %: -65,66 bis 29,02) in der Sildenafil-Gruppe und 17,50 Meter(KI 95 %: -9,41 bis 44,41) in der Placebo-Gruppe.

Insgesamt waren die Nebenwirkungen in den beiden Behandlungsgruppen (Sildenafil plus

Bosentan gegenüber Bosentan alleine) grundsätzlich ähnlich und entsprachen dem bekannten

Sicherheitsprofil von Sildenafil als Monotherapie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Auswirkungen auf die Sterblichkeit bei Erwachsenen mit PAH

Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen verschiedener Sildenafil-Dosierungen auf die

Sterblichkeit bei Erwachsenen mit PAH wurde durchgeführt, nachdem in der Langzeitverlängerungder pädiatrischen klinischen Studie ein höheres Sterblichkeitsrisiko bei pädiatrischen Patientenbeobachtet worden war, die eine hohe Sildenafil-dreimal täglich-Dosis, bezogen auf das

Körpergewicht, einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die eine niedrigere Dosis einnahmen (sieheunten Pädiatrische Bevölkerungsgruppe - Pulmonale arterielle Hypertonie - Daten zur

Langzeitverlängerung).

Bei der Studie handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie an 385

Erwachsenen mit PAH. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einervon drei Dosierungsgruppen zugeteilt (5 mg dreimal täglich (viermal niedriger als die empfohlene

Dosis), 20 mg dreimal täglich (empfohlene Dosis) und 80 mg dreimal täglich (viermal dieempfohlene Dosis)). Insgesamt war die Mehrheit der Probanden bei PAH nicht vorbehandelt (83,4%). Bei den meisten Probanden war die PAH idiopathisch bedingt (71,7 %). Die häufigste WHO-

Funktionsklasse war Klasse III (57,7 % der Probanden). Alle drei Behandlungsgruppen warenhinsichtlich der demografischen Ausgangsdaten der Schichten mit PAH-Behandlung und PAH-

Ätiologie sowie der WHO-Funktionsklassen sehr ausgewogen.

Die Mortalitätsraten betrugen 26,4 % (n=34) für die 5-mg-dreimal täglich-Dosis, 19,5 % (n=25) fürdie 20-mg-dreimal täglich-Dosis und 14,8 % (n=19) für die 80-mg-dreimal täglich-Dosis.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen Multizenterstudie mitverschiedenen Dosierungen wurden insgesamt 234 Personen im Alter von 1 bis 17 Jahrenbehandelt. Die Teilnehmer (38 % männlich und 62 % weiblich) hatten ein Körpergewicht ≥ 8 kgund litten zu 33 % an primärer pulmonaler Hypertonie (PPH) oder einer PAH in Verbindung mitangeborenen Herzerkrankungen (systemisch-pulmonale Shunts 37 %, chirurgische Reposition30 %). 63 der 234 Patienten (27 %) in dieser Studie waren jünger als 7 Jahre (niedrige Sildenafil-

Dosis: n = 2; mittlere Sildenafil-Dosis: n = 17; hohe Sildenafil-Dosis: n = 28; Placebo: n = 16), und171 der 234 Patienten (73 %) waren 7 Jahre oder älter (niedrige Sildenafil-Dosis: n = 40; mittlere

Sildenafil-Dosis: n = 38; hohe Sildenafil-Dosis: n = 49; Placebo: n = 44). Die meisten Personenwaren als Ausgangwert in der WHO-Funktionsklasse I (75/234, 32 %) oder II (120/234, 51 %).

Weniger Patienten waren Funktionsklasse III (35/234, 15 %) oder IV (1/234, 0,4 %). Bei einigenwenigen Patienten (3/234, 1,3 %) war die WHO-Funktionsklasse nicht bekannt.

Die Patienten waren nicht mit einer spezifischen PAH-Therapie vorbehandelt und die Anwendungvon Prostacyclin, Prostacyclinanaloga sowie Endothelinrezeptor-Antagonisten waren in der Studienicht erlaubt, ebenso wenig wie Argininsupplementierung, Nitrate, Alphablocker und starke

CYP450-3A4- Hemmer.

Das primäre Ziel der Studie war, die Wirksamkeit von oralem Sildenafil auf die Verbesserung derkörperlichen Belastbarkeit bei Kindern in der Dauertherapie über 16 Wochen anhand des

Cardiopulmonary-Exercise-Tests (CPET) bei den Teilnehmern, die von ihrer Entwicklung her dazuimstande waren (n = 115) zu prüfen. Die sekundären Endpunkte schlossen u. a. einhämodynamisches Monitoring, Erfassung der Symptome, die WHO-Funktionsklasse, Veränderungder Begleitmedikation und die Erfassung der Lebensqualität mit ein.

Die Teilnehmer wurden entweder einer der drei Sildenafil-Gruppen zugeteilt (niedrige [10 mg],mittlere [10 bis 40 mg] oder hohe [20 bis 80 mg] Sildenafil-Dosen dreimal täglich) oder auf die

Placebo- Gruppe. Die innerhalb einer Gruppe tatsächlich gegebene Dosis orientierte sich am

Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.8). Der Anteil der Teilnehmer, die zu Beginn eine unterstützende

Therapie (Antikoagulanzien, Digoxin, Calciumkanalblocker, Diuretika und/oder Sauerstoff)erhielten, war in der kombinierten Sildenafil-Gruppe (47,7 %) und in der Placebo-Gruppe (41,7 %)vergleichbar.

Der primäre Endpunkt war die durch CPET in den kombinierten Sildenafil-Gruppen erhobene,placebokorrigierte prozentuale Veränderung des max. VO2 in Woche 16 gegenüber dem

Ausgangswert (siehe Tabelle 2). Insgesamt waren 106 von den 234 Teilnehmern (45 %) mittels

CPET auswertbar. Es handelte sich hierbei um die Kinder, die 7 Jahre und älter und von ihrer

Entwicklung her imstande waren, den Test durchzuführen. Bei den Kindern unter 7 Jahren(kombinierte Sildenafil- Gruppe: n = 47; Placebo-Gruppe: n = 16) konnten nur die sekundären

Endpunkte erhoben werden. Die durchschnittlichen Ausgangswerte für die max.

Sauerstoffaufnahme waren innerhalb der Sildenafil- Gruppen vergleichbar (17,37 bis18,03 ml/kg/min) und in der Placebo-Gruppe geringfügig höher (20,02 ml/kg/min). Die Ergebnisseder Gesamtauswertung (kombinierte Dosis-Gruppe vs. Placebo) unterschieden sich nichtsignifikant (p = 0,056; siehe Tabelle 2). Zwischen der mittleren Sildenafil- Dosis und Placebobetrug der berechnete Unterschied 11,33 % (95%-KI: 1,72 bis 20,94; siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Placebokorrigierte prozentuale Veränderung des Peak-VO2 gegenüber dem

Ausgangswert in den aktiven Behandlungsgruppen.

Behandlungsgruppe Berechneter Unterschied 95%-Konfidenzintervall

Niedrige Dosis (n = 24) 3,81 -6,11 bis 13,73

Mittlere Dosis (n = 26) 11,33 1,72 bis 20,94

Hohe Dosis (n = 27) 7,98 -1,64 bis 17,60

Kombinierte Dosen (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19 bis 15,60

Placebo-Gruppe: n = 29

Schätzwerte beruhend auf ANCOVA mit den Kovariablen Ausgangswert der max. VO2, Ätiologie und

Gewichtsgruppe

Dosisabhängige Verbesserungen wurden beim pulmonalen Gefäßwiderstands-Index (PVRI) unddem durchschnittlichen pulmonalen arteriellen Druck (mPAP) beobachtet. Mit -18 % (95%-KI: 2 %bis 32 %) und -27 % (95%-KI: 14 % bis 39 %) gegenüber der Placebo-Gruppe ergab sich in den

Sildenafil-Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis eine Verringerung des PVRI. Die Gruppe mit derniedrigen Dosis zeigte keine signifikanten Unterschiede gegenüber der Placebo-Gruppe(Unterschied: 2 %). Mit -3,5 mmHg (95%-KI: -8,9 bis 1,9) und -7,3 mmHg (95%-KI: -12,4bis -2,1) gegenüber dem Ausgangswert ergab sich in den Sildenafil-Gruppen mit mittlerer undhoher Dosis eine Veränderung des mPAP im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die Gruppe mit derniedrigen Dosis zeigte nur kleine Unterschiede gegenüber Placebo (Unterschied: 1,6 mmHg). Alledrei Sildenafil-Gruppen zeigten gegenüber Placebo eine Verbesserung des Herzindex von 10 %,4 % und 15 % jeweils für die Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis.

Gegenüber Placebo zeigte sich lediglich bei den Teilnehmern mit der hohen Sildenafil-Dosis einesignifikante Verbesserung der Funktionsklasse. Im Vergleich zu Placebo betrug die Odds-Ratio inden Sildenafil-Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis 0,6 (95%-KI: 0,18 bis 2,01),2,25 (95%-KI: 0,75 bis 6,69) und 4,52 (95%-KI: 1,56 bis 13,10).

Daten der Langzeit-Anschlussstudie

Von den 234 pädiatrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeit-Studie behandeltwurden, haben 220 Patienten an der Langzeit-Anschlussstudie teilgenommen. Dabei wurden

Teilnehmer aus der Placebo-Gruppe der Kurzzeit-Studie randomisiert einer Sildenafil-Behandlungzugeordnet; Patienten mit einem Gewicht ≤ 20 kg wurden in die Gruppen mit mittlerer oder hoher

Dosis (1:1) aufgenommen, während Patienten mit einem Gewicht > 20 kg in die niedrige, mittlereoder hohe Dosisgruppe (1:1:1) aufgenommen wurden. Von den insgesamt 229 Patienten, die

Sildenafil erhielten, waren 55, 74 und 100 Patienten in den Gruppen mit niedriger, mittlerer bzw.

hoher Dosis. Die Gesamtbehandlungsdauer während der Kurzzeit- und Langzeit-Studien,beginnend mit der Doppelverblindung für die einzelnen Patienten, lag zwischen 3 und 3.129 Tagen.

In der Gruppe mit Sildenafil-Behandlung betrug die mittlere Dauer der Sildenafil-Behandlung1.696 Tage (darin nicht enthalten die 5 Patienten, die in der doppelblinden Phase Placebo erhieltenund nicht in der Langzeit- Anschlussstudie behandelt wurden).

In den Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis betrugen die Kaplan-Meier-Schätzwerteder 3-Jahres-Überlebensrate für die Patienten mit einem Gewicht > 20 kg bei Studienbeginn 94 %,93 % und 85 %. In den Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis betrugen die Schätzwerte der

Überlebensrate für die Patienten mit einem Gewicht ≤ 20 kg bei Studienbeginn 94 % und 93 %(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Während der Studiendurchführung wurden insgesamt 42 Todesfälle gemeldet, entweder im Verlaufder Behandlung oder während der Nachbeobachtung des Überlebens. 37 Todesfälle traten auf,bevor das Datenüberwachungskomitees (Data Monitoring Committee) die Entscheidung gefällthatte, die Dosis der Patienten auf eine niedrigere Dosis zu reduzieren. Diese Entscheidung basierteauf einem beobachteten Ungleichgewicht der Sterblichkeit mit zunehmenden Sildenafil-Dosen.

Von diesen 37 Todesfällen betrug die Anzahl (%) in der Gruppe mit niedriger Sildenafil-Dosis5/55 (9,1 %), mit mittlerer Sildenafil-Dosis 10/74 (13,5 %) und mit hoher Sildenafil-Dosis 22/100(22 %). Im Anschluss wurden 5 weitere Todesfälle gemeldet. Die Todesursachen wurden mit der

PAH in Verbindung gebracht. Höhere als die empfohlenen Dosen dürfen bei pädiatrischen

Patienten mit PAH nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

1 Jahr nach Beginn der placebokontrollierten Studie wurde die max. VO2 bestimmt. Von den mit

Sildenafil behandelten Personen, die von ihrer Entwicklung her imstande waren, den CPETdurchzuführen, zeigte sich bei 59/114 Personen (52 %) gegenüber dem Zeitpunkt zu Beginn der

Sildenafil-Behandlung keinerlei Verschlechterung der max. VO2. In ähnlicher Weise hatte sich die

WHO-Funktionsklasse bei 191 von 229 Personen (83 %), die Sildenafil erhalten hatten, bei der

Beurteilung nach 1 Jahr unverändert erhalten oder verbessert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sildenafil eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Neugeborenen mit pulmonaler arterieller Hypertoniegewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

Eine randomisierte, doppelblinde, zweiarmige, placebokontrollierte Parallelgruppenstudiewurde bei 59 Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen(PPHN) oder mit hypoxischer Ateminsuffizienz und mit Risiko für eine PPHN mit

Oxigenierungsindex (OI) > 15 und < 60 durchgeführt. Das primäre Ziel war die Wirksamkeitund Sicherheit von i. v. Sildenafil zu untersuchen, wenn es zusammen mit inhalativem

Stickstoffmonoxid (iNO) im Vergleich zu iNO alleine gegeben wurde.

Die Co-primären Endpunkte waren die Therapieversagensrate, definiert als Notwendigkeitzusätzlicher Therapiemaßnahmen gegen PPHN, Notwendigkeit einer extrakorporalen

Membranoxygenierung (ECMO) oder Tod während der Studie, sowie die Zeit mit iNO-Therapienach Initiierung der i. v. Studienmedikation für Patienten ohne Therapieversagen. Die Unterschiedein der Rate an Therapieversagern zwischen den beiden Behandlungsgruppen war statistisch nichtsignifikant (27,6 % bzw. 20,0 % in der iNO- + i. v. Sildenafil-Gruppe bzw. iNO- + Placebo-

Gruppe). Für Patienten ohne Therapieversagen war die mittlere Zeit unter iNO-Behandlung nach

Initiierung der i. v. Studienmedikation mit etwa 4,1 Tagen in beiden Behandlungsgruppen diegleiche.

Therapiebedingte bzw. schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 22 (75,9 %) bzw.

7 (24,1 %) Teilnehmern in der iNO- + i. v. Sildenafil-Behandlungsgruppe und bei 19 (63,3 %) bzw.

2 (6,7 %) Teilnehmern in der iNO- + Placebo-Gruppe beobachtet. Die häufigsten therapiebedingtenunerwünschten Ereignisse waren Hypotonie (8 [27,6 %] Teilnehmer), Hypokaliämie(7 [24,1 %] Teilnehmer), Anämie und Entzugssymptome (jeweils 4 [13,8 %] Teilnehmer) und

Bradykardie (3 [10,3 %] Teilnehmer) in der iNO- + i. v. Sildenafil-Behandlungsgruppe und

Pneumothorax (4 [13,3 %] Teilnehmer), Anämie, Ödeme, Hyperbilirubinämie, erhöhtes C-reaktives Protein und Hypotonie (jeweils 3 [10 %] Teilnehmer) in der iNO- + Placebo-

Behandlungsgruppe (siehe Abschnitt 4.2).

Sildenafil wird rasch resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 30 bis120 Minuten (Median: 60 Minuten) nach oraler Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Die mittlereabsolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 41 % (Streubreite: 25 bis 63 %). Nach dreimal täglicheroraler Einnahme von Sildenafil nehmen AUC und Cmax dosisproportional über den Dosisbereichvon 20 bis 40 mg zu. Nach oralen Dosen von 80 mg dreimal täglich wurde ein höherer alsdosisproportionaler Anstieg der Plasmaspiegel von Sildenafil beobachtet. Bei Patienten mit PAHwar die orale Bioverfügbarkeit von Sildenafil nach einer Dosis von 80 mg dreimal täglichdurchschnittlich 43 % (90%-KI: 27 % bis 60 %) höher als mit den niedrigeren Dosen.

Bei Einnahme von Sildenafil zusammen mit einer Mahlzeit ist die Resorptionsrate reduziert, dietmax verzögert sich im Mittel um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29 % verringert ist;allerdings war das Ausmaß der Resorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sichum 11 %).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von Sildenafil beträgt 105 l, was auf eine

Verteilung in die Gewebe hinweist. Nach oraler Gabe einer 20-mg-Dosis dreimal täglich beträgt diemittlere maximale Gesamtplasmakonzentration von Sildenafil ca. 113 ng/ml. Sildenafil und seinwichtigster im Blutkreislauf zirkulierender, N-demethylierter Metabolit sind zu etwa 96 % an

Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des

Arzneimittels.

Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg)und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der

N-Demethylierung von Sildenafil. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität dieses Metabolitenist ähnlich jenem von Sildenafil, und er zeigt eine In-vitro-Hemmwirkung für PDE5, die rund 50 %derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Der N-Demethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt,die terminale Halbwertszeit beträgt rund 4 Stunden. Bei Patienten mit PAH betragen die

Plasmaspiegel des N-Demethyl-Metaboliten nach einer Gabe von 20 mg dreimal täglich etwa 72 %jener von Sildenafil (was einem Beitrag von 36 % zu den pharmakologischen Wirkungen von

Sildenafil entspricht). Der weitere Effekt auf die Wirksamkeit ist nicht bekannt.

Die gesamte Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen

Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil nach

Metabolisierung hauptsächlich über die Fäzes (rund 80 % der verabreichten oralen Dosis) und ingeringerem Maße renal (rund 13 % der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Gesunde ältere Freiwillige (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance,wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Demethyl-Metaboliten ungefähr 90 %höher lagen als bei jüngeren gesunden Freiwilligen (18 bis 45 Jahre). Aufgrund deraltersabhängigen Unterschiede in der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der

Plasmaspiegel von freiem Sildenafil bei rund 40 %.

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis80 ml/min) war die Pharmakokinetik nach einer oralen Sildenafil-Einzeldosis von 50 mgunverändert. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von

AUC und Cmax um 100 % bzw. 88 % im Vergleich zu Probanden gleichen Alters ohneeingeschränkte Nierenfunktion. Zusätzlich waren die AUC und Cmax des N-Demethyl-Metabolitenbei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler

Nierenfunktion signifikant um 200 % bzw. 79 % erhöht.

Bei Probanden mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) war die

Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85 %) und Cmax (47 %)führte, im Vergleich zu Probanden gleichen Alters ohne eingeschränkte Leberfunktion. Zusätzlichwaren AUC und Cmax für den N-Demethyl-Metaboliten bei Probanden mit Leberzirrhose im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion signifikant um 154 % bzw. 87 % erhöht. Die

Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nichtuntersucht.

Pharmakokinetik bei verschiedenen Patientengruppen

Bei Patienten mit PAH waren die durchschnittlichen Plasmaspiegel im Steady State über denuntersuchten Dosisbereich von 20 bis 80 mg dreimal täglich um 20 bis 50 % höher als bei gesunden

Freiwilligen. Es zeigte sich eine Verdoppelung der Cmin im Vergleich zu gesunden Freiwilligen.

Diese beiden Befunde lassen eine geringere Clearance und/oder eine höhere orale Bioverfügbarkeitvon Sildenafil bei Patienten mit PAH im Vergleich zu gesunden Freiwilligen vermuten.

Die Analyse des pharmakokinetischen Profils von Sildenafil bei den in klinische Studien mit

Kindern eingeschlossenen Patienten zeigte, dass das Körpergewicht eine gute Vorhersage der

Arzneimittelexposition bei Kindern erlaubt. Bei einem Körpergewicht von 10 bis 70 kg beträgt die

Plasmahalbwertzeit von Sildenafil 4,2 bis 4,4 Stunden und zeigt dabei keine Unterschiede, die manals klinisch relevant einstufen könnte. Bei Patienten mit einem Gewicht von 70, 20 und 10 kgbetrug die Cmax nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Sildenafil 49, 104 und 165 ng/ml. Bei

Patienten mit einem Gewicht von 70, 20 und 10 kg betrug die Cmax nach einer oralen Einzeldosisvon 10 mg Sildenafil 24, 53 und 85 ng/ml. Die tmax betrug etwa 1 Stunde und war nahezuunabhängig vom Körpergewicht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial sowie zur Reproduktions- undzur Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren,zeigten sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim

Menschen bei einer Dosis von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgröße, eingeringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Effektein präklinischen Studien wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen

Dosis beim Menschen lagen, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.

Im Tiermodell wurden bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Nebenwirkungen mitmöglichen Auswirkungen auf die klinische Anwendung beobachtet, die nicht ebenfalls inklinischen Studien aufgetreten sind.

Mikrokristalline Cellulose

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose 2910 (E464)

Magnesiumstearat

Hypromellose 2910 (E464)

Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Alu-Blisterpackungen mit 90 Filmtabletten und 300 Filmtabletten.

PVC/Alu perforierte Einheitsdosis-Blisterpackungen mit 15x1, 90x1 und 300x1 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

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Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

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EU/1/16/1137/002

EU/1/16/1137/003

EU/1/16/1137/004

EU/1/16/1137/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. November 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. August 2021

Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agenturhttp://www.ema.europa.eu verfügbar.