GONAL-F 75UI (5.5mcg) pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

GONAL-f 75 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 5,5 Mikrogramm Follitropin alfa*, entsprechend 75 I.E. Pro ml derrekonstituierten Lösung sind 75 I.E. enthalten.

* rekombinantes humanes Follikel stimulierendes Hormon (r-hFSH), mittels rekombinanter

DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Aussehen des Pulvers: Weißes gefriergetrocknetes Pellet.

Aussehen des Lösungsmittels: Klare farblose Lösung.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt 6,5-7,5.

Erwachsene Frauen

* Anovulation (einschließlich polyzystisches Ovarialsyndrom) bei Frauen, die auf eine

Behandlung mit Clomifencitrat nicht angesprochen haben.

* Stimulation einer multifollikulären Entwicklung bei Frauen, die sich einer Superovulation zur

Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Reproduktion, wie In-vitro-Fertilisation (IVF),

Intratubarem Gametentransfer oder Intratubarem Zygotentransfer unterziehen.

* GONAL-f wird zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der

Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen. Inklinischen Studien wurden diese Patientinnen durch einen endogenen LH-Serumspiegel< 1,2 I.E./l definiert.

Erwachsene Männer

* GONAL-f wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulation der

Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenemhypogonadotropem Hypogonadismus leiden.

Die Behandlung mit GONAL-f sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der

Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die Dosisempfehlungen für GONAL-f entsprechen den für urinäres FSH gebräuchlichen Dosierungen.

Klinische Untersuchungen von GONAL-f zeigen, dass sich die tägliche Dosis, Anwendungsschemataund Therapieüberwachung nicht von den für urinäres FSH üblichen Methoden unterscheiden. Es wirdangeraten, sich an die nachfolgend aufgeführten, empfohlenen Anfangsdosen zu halten.

Klinische Vergleichsstudien haben gezeigt, dass die Patienten mit GONAL-f im Vergleich zuurinärem FSH durchschnittlich eine niedrigere Gesamtdosis und eine kürzere Behandlungsdauerbenötigen. Deshalb wird es als gerechtfertigt angesehen, eine niedrigere Gesamtdosis von GONAL-fzu geben, als normalerweise bei urinärem FSH gebräuchlich ist, nicht nur, um die Entwicklung der

Follikel zu optimieren, sondern auch, um das Risiko einer unerwünschten ovariellen Hyperstimulationzu minimieren. Siehe Abschnitt 5.1

Frauen mit Anovulation (einschließlich polyzystisches Ovarialsyndrom)

GONAL-f wird über einen bestimmten Zeitraum täglich injiziert. Bei Frauen mit Menstruation solltedie Behandlung innerhalb der ersten 7 Tage des Menstruationszyklus beginnen.

Üblicherweise wird die Therapie mit 75-150 I.E. FSH täglich begonnen. Die Dosis kann um 37,5 I.E.oder 75 I.E. in 7- oder vorzugsweise 14-tägigen Intervallen gesteigert werden, sofern dies für eineadäquate, nicht überschießende Stimulation des Follikelwachstums erforderlich ist. Die Behandlungsollte der individuellen Reaktion der Patientin angepasst werden, die durch Bestimmung der

Follikelgröße im Ultraschall und/oder durch Messungen des Östrogenspiegels beurteilt werden kann.

Die maximale Tagesdosis liegt üblicherweise bei Gaben bis zu 225 I.E. FSH. Falls nach 4-wöchiger

Behandlung kein Erfolg zu verzeichnen ist, sollte die Stimulation in diesem Zyklus abgebrochen unddie Patientin weiteren Untersuchungen unterzogen werden; anschließend kann ein neuer Zyklus mithöherer Anfangsdosierung begonnen werden.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24-48 Stunden nach der letzten GONAL-f-Injektion einmalig250 Mikrogramm rekombinantes Choriongonadotropin alfa (r-hCG) oder 5.000-10.000 I.E. hCGinjiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und am darauf folgenden Tag

Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination (IUI) durchgeführtwerden.

Bei überschießender ovarieller Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen(siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden.

Stimulationstherapie zur Erreichung einer mehrfachen Follikelreifung bei Frauen vor

In-vitro-Fertilisation oder anderen Methoden der assistierten Reproduktion

Die Behandlung für die Superovulation beginnt gewöhnlich am 2. oder 3. Zyklustag mit der

Anwendung von täglich 150-225 I.E. GONAL-f. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eineausreichende Follikelreifung (beurteilt durch Monitoring der Serum-Östrogenspiegel und/oder

Ultraschalluntersuchung) erzielt ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasstwird (üblicherweise bis maximal 450 I.E. täglich). Im Allgemeinen wird etwa am zehnten

Behandlungstag eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt (Spanne: 5 bis 20 Tage).

Um die Endreifung der Follikel zu induzieren, werden 250 Mikrogramm r-hCG oder 5.000 I.E. bis10.000 I.E. hCG einmalig 24-48 Stunden nach der letzten GONAL-f-Injektion verabreicht.

Eine gängige Behandlung zur Unterdrückung des endogenen LH-Peaks und zur Kontrolle dertonischen LH-Werte ist die Downregulation mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten (GnRHist Gonadotropin freisetzendes Hormon). Bei einer Downregulation wird mit der Anwendung von

GONAL-f üblicherweise etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonist-Verabreichung begonnen. Die

Behandlung mit beiden Präparaten wird fortgeführt bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzieltist. Beispielsweise werden nach einer zweiwöchigen Vorbehandlung mit einem Agonisten währendder ersten 7 Tage 150-225 I.E. GONAL-f pro Tag verabreicht. Danach wird die Dosis der ovariellen

Reaktion angepasst.

Die Erfahrungen mit IVF zeigen, dass im Allgemeinen die Erfolgschancen der Behandlung währendder ersten 4 Behandlungsversuche stabil bleiben und danach allmählich abnehmen.

Frauen mit Anovulation aufgrund eines schweren LH- und FSH-Mangels

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel (hypogonadotropem Hypogonadismus) leiden, ist das Zielder Anwendung von GONAL-f zusammen mit Lutropin alfa die Entwicklung eines einzelnen reifen

Graaf’schen Follikels, aus dem nach Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Eizellefreigesetzt wird. GONAL-f muss über einen bestimmten Zeitraum täglich zusammen mit Lutropin alfainjiziert werden. Da diese Patientinnen unter einer Amenorrhoe leiden und ihre endogene

Östrogensekretion niedrig ist, kann jederzeit mit der Behandlung begonnen werden.

Üblicherweise wird die Therapie mit täglich 75 I.E. Lutropin alfa und 75-150 I.E. FSH begonnen. Die

Behandlung sollte der individuellen Reaktion der Patientin angepasst werden, die durch Bestimmungder Follikelgröße im Ultraschall und durch Messungen des Östrogenspiegels beurteilt werden kann.

Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosierung vorzugsweisein Intervallen von 7-14 Tagen und in Schritten von 37,5-75 I.E. erfolgen. Es ist möglich, die

Stimulationsdauer in jedem beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen auszudehnen.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24-48 Stunden nach der letzten Injektion von GONAL-f und

Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5.000 I.E. bis 10.000 I.E. hCG injiziert. Der

Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauf folgenden Tag

Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine IUI durchgeführt werden.

Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein

Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus Luteum-Insuffizienz führenkann.

Bei überschießender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die

Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufgenommen werden.

Männer mit hypogonadotropem Hypogonadismus

GONAL-f soll über einen Zeitraum von mindestens vier Monaten dreimal pro Woche in einer Dosisvon 150 I.E. zusammen mit hCG angewendet werden. Wenn der Patient nach dieser Zeit keineerwünschte Reaktion zeigt, kann die Kombinationstherapie fortgesetzt werden. Klinische Erfahrungenzeigen, dass eine Behandlung von 18 Monaten und länger erforderlich sein kann, um die

Spermatogenese zu induzieren.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von GONAL-f bei älteren Patienten. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von GONAL-f bei älteren Patienten ist nicht erwiesen.

Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von GONAL-f bei Patienten mit eingeschränkter

Leber- oder Nierenfunktion ist nicht erwiesen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von GONAL-f bei Kindern und Jugendlichen.

GONAL-f ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Die Injektion sollte jeden Tag zur gleichen Zeiterfolgen.

Die erste Injektion von GONAL-f muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Nur solche

Patienten sollten sich GONAL-f selbst verabreichen, die motiviert und ausreichend geschult sind unddie Möglichkeit haben, fachkundigen Rat einzuholen.

Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln.

Hinweise zur Rekonstitution und Anwendung von GONAL-f Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung, siehe Abschnitt 6.6 und Packungsbeilage.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse

* Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzysten, die nicht auf einem polyzystischen

Ovarialsyndrom beruhen

* gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache

* Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom

GONAL-f darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreichtwerden kann, wie zum Beispiel bei:

* primärer Ovarialinsuffizienz

* Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

* fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

* primärer testikulärer Insuffizienz

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

GONAL-f ist eine stark wirkende gonadotrope Substanz, die leichte bis schwere Nebenwirkungenverursachen kann. Sie darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsproblemen und deren

Behandlung umfassend vertraut sind.

Die Gonadotropintherapie erfordert einen gewissen zeitlichen Aufwand von Ärzten undmedizinischem Personal sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Einrichtungen zum

Zyklus-Monitoring. Ein sicherer und wirksamer Einsatz von GONAL-f erfordert die Überwachung derovariellen Reaktion der Frauen mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmäßigen

Messungen der Östradiolwerte im Serum. Die ovarielle Reaktion verschiedener Patientinnen auf die

FSH-Gabe kann zu einem gewissen Grad variieren - manche Patientinnen zeigen eine unzureichendeovarielle Reaktion auf FSH, andere eine übersteigerte Reaktion. Es sollte bei Männern wie Frauenjeweils die geringste wirksame Dosis zur Erreichung des Behandlungsziels verwendet werden.

Porphyrie

Patienten, die an Porphyrie leiden oder bei denen Porphyriefälle in der Familie bekannt sind, müssenwährend der Behandlung mit GONAL-f engmaschig überwacht werden. Eine Verschlechterung odererstes Auftreten einer Porphyrie kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen.

Behandlung von Frauen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genauabgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Insbesonderemüssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämieuntersucht und entsprechend behandelt werden.

Unabhängig davon, ob die Stimulation des Follikelwachstums als Behandlung der anovulatorischen

Infertilität oder als assistierte Reproduktion durchgeführt wird, kann bei Patientinnen eine

Vergrößerung der Ovarien oder eine Überstimulation auftreten. Durch Anwendung der empfohlenen

GONAL-f-Dosis und des Behandlungsschemas sowie durch eine sorgfältige Überwachung der

Therapie wird die Häufigkeit solcher Vorkommnisse minimiert. Zur exakten Interpretation der

Parameter der Follikelentwicklung und Follikelreifung sollte der Arzt Erfahrung in der Interpretationder relevanten Untersuchungsergebnisse besitzen.

In klinischen Studien wurde belegt, dass die Sensitivität der Ovarien auf GONAL-f erhöht wird, wenn

GONAL-f zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosisangezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosis vorzugsweise in 7-14tägigen Intervallen und in Schrittenvon 37,5-75 I.E. erfolgen.

Es wurde kein direkter Vergleich von GONAL-f/LH mit humanem Menopausengonadotropin (hMG)durchgeführt. Ein Vergleich mit historischen Daten zeigt, dass die unter GONAL-f/LH erreichte

Ovulationsrate vergleichbar der unter hMG erreichten Ovulationsrate ist.

Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

Eine gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten.

Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom tritt dies häufiger auf und bildet sich für gewöhnlichohne Behandlung wieder zurück.

Im Gegensatz zu einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien ist ein OHSS ein Zustand, der sichin zunehmendem Schweregrad manifestieren kann. Er umfasst eine deutliche Vergrößerung der

Ovarien, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität,welche zu einer Flüssigkeitsansammlung in den peritonealen, pleuralen und selten auch in denperikardialen Körperhöhlen führen kann.

Folgende Symptomatik kann in schweren Fällen eines OHSS beobachtet werden:

Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, gravierende Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme,

Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Bei einer klinischen Untersuchung können auch Hypovolämie, Hämokonzentration, Störungen im

Elektrolythaushalt, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüsse, Hydrothorax oder akute Atemnotfestgestellt werden. Sehr selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten wie

Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z. B. Lungenembolie, Schlaganfall oder

Herzinfarkt.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS umfassen polyzystisches

Ovarialsyndrom, hohe absolute oder rasch ansteigende Östradiolspiegel im Serum (z. B. > 900 pg/mloder > 3.300 pmol/l bei anovulatorischen Patientinnen; > 3.000 pg/ml oder > 11.000 pmol/l beiassistierter Reproduktion) und eine hohe Anzahl sich entwickelnder Ovarialfollikel (z. B. > 3 Follikelmit einem Durchmesser von ≥ 14 mm bei anovulatorischen Patientinnen; ≥ 20 Follikel mit einem

Durchmesser von ≥ 12 mm bei assistierter Reproduktion).

Durch Einhaltung der empfohlenen GONAL-f-Dosis und des empfohlenen Behandlungsschemas kanndas Risiko einer ovariellen Überstimulation minimiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Zurfrühzeitigen Identifizierung von Risikofaktoren werden die Überwachung der Stimulationszyklenmittels Ultraschall sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel empfohlen.

Es liegen Hinweise vor, dass hCG eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines OHSS spielt und dassdas Syndrom schwerwiegender und langwieriger verlaufen kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt.

Es ist deshalb empfehlenswert, bei Anzeichen einer ovariellen Überstimulation (z. B. ein

Östradiolspiegel im Serum von > 5.500 pg/ml oder > 20.200 pmol/l und/oder insgesamt ≥ 40 Follikel)kein hCG zu geben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Geschlechtsverkehrzu haben oder geeignete Verhütungsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden. Ein OHSS kann sichrasch (innerhalb von 24 Stunden) oder innerhalb einiger Tage) entwickeln und zu einemschwerwiegenden medizinischen Ereignis werden. Es tritt meistens nach Beendigung der

Hormonbehandlung auf und ist etwa sieben bis zehn Tage nach der Behandlung am stärkstenausgeprägt. Deshalb sollten die Patientinnen über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen nachder hCG-Gabe unter Beobachtung bleiben.

Bei der assistierten Reproduktion kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Überstimulation verringert werden.

Ein leichtes oder mittelschweres OHSS klingt normalerweise spontan ab. Wenn es zu einem schweren

OHSS kommt, wird empfohlen, eine noch laufende Gonadotropinbehandlung ggf. abzubrechen, die

Patientin zu hospitalisieren und mit einer geeigneten Therapie gegen OHSS zu beginnen.

Mehrlingsschwangerschaften

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer

Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Bei den meisten

Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Mehrlingsschwangerschaften,insbesondere die höherer Ordnung, bergen ein erhöhtes Risiko für maternale und perinatale

Komplikationen.

Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung derovariellen Reaktion empfohlen.

Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, steht das Risiko einer

Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich mit der Anzahl der übertragenen Embryonen, ihrer Qualitätund dem Alter der Patientin im Zusammenhang.

Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potenzielle Risiko einer

Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.

Fehlgeburten

Die Häufigkeit von Fehlgeburten oder Schwangerschaftsabbrüchen ist bei Patientinnen, die sich einer

Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als nacheiner natürlichen Empfängnis.

Ektope Schwangerschaften

Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen

Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch

Fertilitätsbehandlungen eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach

Anwendung einer Technik der assistierten Reproduktion liegt höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane

Bei Frauen, die sich mehrfachen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben,wurde von gutartigen wie auch von bösartigen Neoplasmen der Ovarien und anderer

Fortpflanzungsorgane berichtet. Bisher konnte noch nicht geklärt werden, ob eine Behandlung mit

Gonadotropinen Einfluss auf das Risiko unfruchtbarer Frauen für diese Tumoren hat.

Kongenitale Missbildungen

Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten

Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis. Es wird angenommen, dassdies auf eine unterschiedliche Vorbelastung der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der

Spermien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.

Bei Frauen mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden thromboembolischen Erkrankungen oder bei

Frauen mit allgemeinen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie eine eigene oderfamiliäre Anamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko einer Verschlechterung bzw. des

Auftretens solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Patientinnen muss eine genaue

Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Schwangerschaft bzw. ein OHSS bergen jedoch bereits ansich ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse.

Behandlung von Männern

Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patientensprechen auf eine Therapie mit GONAL-f/hCG nicht an. GONAL-f sollte nicht angewendet werden,wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann.

Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung zur Beurteilung des Ansprechenseine Spermauntersuchung durchzuführen.

GONAL-f enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung von GONAL-f zusammen mit anderen Arzneimitteln zur ovariellen

Stimulation (z.B. hCG, Clomifencitrat) kann die follikuläre Reaktion verstärken, wohingegen beigleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären

Desensibilisierung eine höhere Dosis von GONAL-f erforderlich sein kann, um eine adäquateovarielle Reaktion zu erzielen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelnwurden bisher bei einer GONAL-f-Therapie nicht beobachtet.

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von GONAL-f während einer Schwangerschaft. Datenüber eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren (weniger als300 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität von Follitropin alfa hin.

In tierexperimentellen Studien wurde keine teratogene Wirkung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine ausreichenden Daten über exponierte Schwangere vor, um eine teratogene Wirkungvon GONAL-f auszuschließen.

GONAL-f ist während der Stillzeit nicht indiziert.

GONAL-f ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert (siehe Abschnitt 4.1).

GONAL-f hat wahrscheinlich keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Ovarialzysten und lokale

Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss, Schwellung und/oder

Reizung an der Injektionsstelle).

Häufig wurde über ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) leichten oder mittleren

Schweregrades berichtet, das als intrinsisches Risiko des Stimulationsprozesses angesehen werdenmuss. Ein schweres OHSS tritt gelegentlich auf (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten kann es zu einer Thromboembolie kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Behandlung von Frauen

Sehr selten: Leichte bis schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen und Schock

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Thromboembolien (sowohl in Zusammenhang mit als auch unabhängig von einem

OHSS)

Sehr selten: Exazerbation oder Verstärkung von Asthma

Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, abdominale Beschwerden, Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall

Sehr häufig: Ovarialzysten

Häufig: Leichtes oder mittelschweres OHSS (einschließlich der damit verbundenen

Symptomatik)

Gelegentlich: Schweres OHSS (einschließlich der damit verbundenen Symptomatik) (siehe

Abschnitt 4.4)

Selten: Komplikationen in Zusammenhang mit einem schweren OHSS

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss,

Schwellung und/oder Reizung an der Injektionsstelle)

Behandlung von Männern

Sehr selten: Leichte bis schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen und Schock

Sehr selten: Exazerbation oder Verstärkung von Asthma

Häufig: Akne

Häufig: Gynäkomastie, Varikozele

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss,

Schwellung und/oder Reizung an der Injektionsstelle)

Untersuchungen

Häufig: Gewichtszunahme

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von GONAL-f sind nicht bekannt, es besteht jedoch die

Möglichkeit für das Auftreten eines OHSS (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

Gonadotropine, ATC-Code: G03GA05

Bei Frauen besteht die Hauptwirkung von parenteral appliziertem FSH in der Entwicklung reifer

Graaf'scher Follikel. Bei anovulatorischen Frauen ist das Ziel der Behandlung mit GONAL-f die

Entwicklung eines einzelnen reifen Graaf’schen Follikels, aus dem die Eizelle nach Verabreichungvon hCG freigesetzt wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Frauen

In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene

LH-Serumspiegel von <1,2 I.E./l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es solltejedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Laborsgibt.

In klinischen Studien, die r-hFSH (Follitropin alfa) und urinäres FSH im Rahmen von assistierten

Reproduktionstechniken (ART) (siehe untenstehende Tabelle) und zur Ovulationsinduktionverglichen, war GONAL-f wirksamer als urinäres FSH im Hinblick auf eine niedrigere Gesamtdosisund eine kürzere Behandlungsdauer, die benötigt wurde, um eine Follikelreifung einzuleiten.

Bei Anwendung von GONAL-f im Rahmen der assistierten Reproduktionstechniken wurden bei einerniedrigeren Gesamtdosis und bei kürzerer Behandlungsdauer im Vergleich zu urinärem FSH mehr

Eizellen gewonnen.

Tabelle: Ergebnisse von Studie GF 8407 (randomisierte Studie im Parallel-Gruppendesign zur

Wirksamkeit und Verträglichkeit von GONAL-f im Vergleich zu urinärem FSH im Rahmen vonassistierten Reproduktionstechniken)

GONAL-f urinäres FSH(n = 130) (n = 116)

Anzahl der gewonnenen Eizellen 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8

Benötigte Tage für FSH-Stimulation 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3

Erforderliche FSH-Gesamtdosis (Anzahl 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6an FSH 75 I.E. Ampullen)

Notwendigkeit, die Dosis zu erhöhen (%) 56,2 85,3

Die Unterschiede zwischen den zwei Gruppen waren für alle aufgelisteten Kriterien statistischsignifikant (p < 0,05).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Männern

Bei Männern mit FSH-Mangel induziert GONAL-f bei gleichzeitiger Anwendung von hCG übermindestens 4 Monate hinweg die Spermatogenese.

Nach intravenöser Injektion wird Follitropin alfa im Extrazellulärraum mit einer initialen

Halbwertszeit von 2 Stunden verteilt und mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 1 Tag aus dem

Körper ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 10 l, die Gesamt-Clearanceliegt bei 0,6 l/Stunde. Ein Achtel der eingesetzten Dosis von Follitropin alfa wird mit dem Urinausgeschieden.

Nach subkutaner Gabe beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 70 %. Bei wiederholter Gabe wird

Follitropin alfa 3-fach akkumuliert und ein Steady-state wird nach 3-4 Tagen erreicht. Bei Frauen,deren endogene Gonadotropinsekretion supprimiert wurde, hat Follitropin alfa trotz LH-Spiegeln unterder Nachweisgrenze nachweislich die Follikelentwicklung und Steroidgenese wirksam stimuliert.

Basierend auf den konventionellen Studien zur akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und

Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen,welche sich zusätzlich zu den bereits in anderen Abschnitten dieser Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels erwähnten Eigenschaften ergeben würden.

Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Ratten beobachtet, denen über einen längeren Zeitraumpharmakologische Dosierungen von Follitropin alfa (≥40 I.E./kg/Tag) verabreicht wurden.

Bei Gabe von hohen Dosen (≥5 I.E./kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahllebensfähiger Föten ohne dabei teratogen zu sein sowie eine Wehenanomalie ähnlich, wie sie nach

Gabe von humanem Menopausengonadotropin (hMG) aus Urin beobachtet wurde. Da die Anwendungvon GONAL-f in der Schwangerschaft jedoch nicht indiziert ist, sind diese Daten von untergeordneterklinischer Bedeutung.

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat

Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat

Methionin

Polysorbat 20konzentrierte Phosphorsäure

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Öffnung und Rekonstitution zur sofortigen Anwendung und zum einmaligen Gebrauchbestimmt.

Nicht über 25 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

GONAL-f ist ein Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Pulverbefindet sich in 3 ml Durchstechflaschen (Glas Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen,

Aluminiumversiegelung und abtrennbarem Schnappdeckel. Das Lösungsmittel (1 ml) befindet sich in1 ml Fertigspritzen (Glas Typ I) mit Gummistopfen.

Das Arzneimittel ist in Packungen zu 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 1, 5 oder 10 Fertigspritzenmit Lösungsmittel erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

GONAL-f muss vor Gebrauch mit beigefügtem Lösungsmittel rekonstituiert werden (siehe Abschnitt'Zubereitung und Anwendung von GONAL-f Pulver und Lösungsmittel“ in der Packungsbeilage).

GONAL-f kann mit Lutropin alfa gemischt werden und zusammen mit Lutropin alfa in einer einzigen

Injektion verabreicht werden. In diesem Fall muss das Lutropin alfa zuerst rekonstituiert werden undmit der so entstandenen Lösung dann die Rekonstitution des GONAL-f-Pulvers erfolgen. Studienhaben gezeigt, dass sich Aktivität, Stabilität, pharmakokinetische und pharmakodynamische

Eigenschaften der Wirkstoffe bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lutropin alfa nicht signifikantverändern.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nichtklar ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Oktober 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Oktober 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.