GLIOLAN 30mg / ml pulver zur herstellung einer lösung zum einnehmen merkblatt medikamente

Gliolan 30 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Eine Flasche enthält 1,17 g 5-Amino-4-oxopentansäure (5-ALA), entsprechend 1,5 g5-Amino-4-oxopentansäure-hydrochlorid (5-ALA HCl).

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 23,4 mg 5-ALA, entsprechend 30 mg 5-ALA HCl.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Das Pulver ist ein weißer bis cremeweißer Kuchen.

Gliolan ist bei Erwachsenen zur Visualisierung von malignem Gewebe während der Operation einesmalignen Glioms (WHO-Grad III und IV) angezeigt.

Dieses Arzneimittel sollte nur von erfahrenen Neurochirurgen angewendet werden, die mit der

Operation maligner Gliome vertraut sind, über umfassende Fachkenntnisse in funktioneller

Hirnanatomie verfügen und die eine Fortbildung zur fluoreszenzgestützten Operation absolviert haben.

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg 5-ALA HCl pro Kilogramm Körpergewicht.

Die Gesamtanzahl an Flaschen, die für die geplante Dosis des jeweiligen Patienten benötigt werden,kann anhand der folgenden Gleichung bestimmt werden (aufgerundet bis zur nächsten ganzen

Flasche):

Körpergewicht des Patienten (kg)

Anzahl an Flaschen = ———————————————75 kg/Flasche

Das Applikationsvolumen, das für die geplante Dosis des jeweiligen Patienten benötigt wird, kannanhand der folgenden Gleichung errechnet werden:

Körpergewicht des Patienten (kg) x 20 mg/kg

Applikationsvolumen (ml) = ———————————————————————30 mg/ml

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit klinisch relevanter Nieren- oder Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Daher sollte dieses Arzneimittel bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendetwerden.

Es gibt keine besonderen Hinweise für die Anwendung bei älteren Patienten mit normaler

Organfunktion.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gliolan bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Lösung sollte oral drei Stunden (Zeitspanne: 2 - 4 Stunden) vor der Anästhesie eingenommenwerden. Die Anwendung von 5-ALA unter anderen Bedingungen als denjenigen, die in den klinischen

Studien verwendet wurden, birgt ein nicht abzuschätzendes Risiko.

Verschiebt sich der Operationsbeginn um mehr als 12 Stunden, sollte ein neuer Operationstermin fürden nächsten Tag oder später angesetzt werden. Eine weitere Dosis des Arzneimittels kann2-4 Stunden vor der Narkose eingenommen werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Porphyrine.

* Akute oder chronische Arten der Porphyrie.

* Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

5-ALA-induzierte Fluoreszenz von Hirngewebe erlaubt keinen Rückschluss auf die neurologische

Funktion des Gewebes. Daher sollte die Resektion fluoreszierenden Gewebes sorgfältig gegen dieneurologische Funktion des fluoreszierenden Gewebes abgewogen werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, deren Tumor in unmittelbarer Nähe einer wichtigenneurologischen Funktion liegt und die vorbestehende fokale Defizite haben (z. B. Aphasie,

Sehstörungen und Parese), die sich durch eine Behandlung mit Kortikosteroiden nicht bessern. Beidiesen Patienten zeigte sich bei der fluoreszenzgestützten Resektion ein höheres Risiko für kritischeneurologische Defizite. Unabhängig vom Grad der Fluoreszenz sollte zu eloquenten kortikalen

Arealen und subkortikalen Strukturen ein Sicherheitsabstand von mindestens 1 cm eingehaltenwerden.

Bei allen Patienten mit einem Tumor in der Nähe einer wichtigen neurologischen Funktion solltenentweder prä- oder intraoperativ Maßnahmen ergriffen werden, um diese Funktion im Hinblick aufden Tumor zu lokalisieren und sichere Resektionsabstände zu wahren.

Bei der Anwendung von 5-ALA zur Visualisierung des malignen Glioms während der Operationkönnen falsch-negative und falsch-positive Ergebnisse auftreten. Nicht fluoreszierendes Gewebe im

Operationsfeld schließt das Vorliegen eines Tumors bei Gliom-Patienten nicht aus. Andererseits kanneine Fluoreszenz in Bereichen auftreten, in denen abnormales Hirngewebe (wie z. B. reaktive

Astrozyten, atypische Zellen), nekrotisches Gewebe, eine Entzündung, Infektionen (wie z. B. Pilz-oder bakterielle Infektionen oder Abszesse), ein ZNS-Lymphom oder Metastasen von anderen

Tumoren vorhanden sind.

Nach der Gabe dieses Arzneimittels sollten die Augen und die Haut für 24 Stunden keinen starken

Lichtquellen (z.B. OP-Beleuchtung, direktes Sonnenlicht oder helle, intensive Innenbeleuchtung)ausgesetzt werden. Die gleichzeitige Gabe anderer potenziell phototoxischer Substanzen (z. B.

Tetrazykline, Sulfonamide, Fluoroquinolone, Hypericinextrakte) sollte vermieden werden (siehe auch

Abschnitt 5.3).

Innerhalb der 24 Stunden nach der Gabe sollten andere potenziell hepatotoxische Arzneimittelgemieden werden.

Bei Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung sollte dieses Arzneimittel mit Vorsichtangewendet werden, da in der Fachliteratur verminderter systolischer und diastolischer Blutdruck,verminderter systolischer und diastolischer Blutdruck der Lungenarterie sowie verminderte vaskuläre

Resistenz der Lunge berichtet wurde.

Die Patienten sollten nach der Gabe von Gliolan bis zu zwei Wochen keinen photosensibilisierenden

Substanzen ausgesetzt werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von 5-ALA bei

Schwangeren vor. Einige begrenzte tierexperimentelle Studien deuten auf eine embryotoxische

Wirkung von 5-ALA in Verbindung mit einer Lichtexposition hin (siehe Abschnitt 5.3). Daher darf

Gliolan während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob 5-ALA oder sein Metabolit Protoporphyrin IX (PPIX) in die Muttermilchübergehen. Der Übergang von 5-ALA oder PPIX in die Milch wurde an Tieren nicht untersucht. Das

Stillen sollte nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel für 24 Stunden unterbrochen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zum Einfluss von 5-ALA auf die Fertilität vor.

Nicht zutreffend, aber die Behandlung an sich wird einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Die nach der Anwendung dieses Arzneimittels zur fluoreszenzgestützten Gliom-Resektionbeobachteten Nebenwirkungen sind in die beiden folgenden Kategorien eingeteilt:

- unmittelbare Reaktionen, die nach der oralen Gabe des Arzneimittels vor der Anästhesieauftreten (= wirkstoffspezifische Nebenwirkungen),

- kombinierte Wirkungen von 5-ALA, Anästhesie und Tumorresektion (= verfahrensspezifische

Nebenwirkungen).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind unter anderem Anämie, Thrombozytopenie,

Leukozytose, neurologische Störungen und Thromboembolie. Weitere häufig beobachtete

Nebenwirkungen sind Erbrechen, Übelkeit und ein Anstieg von Serumbilirubin, Alanin-

Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase und Serumamylase.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (<1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Wirkstoffspezifische Nebenwirkungen

Herzerkrankungen Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich: Photosensitivitätsreaktion,

Unterhautgewebes Lichtdermatose

Verfahrensspezifische Nebenwirkungen

Das Ausmaß und die Häufigkeit verfahrensspezifischer neurologischer Nebenwirkungen sindabhängig von der Lokalisierung des Hirntumors und dem Grad der Resektion von Tumorgewebe ineloquenten Hirnarealen (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie,

Lymphsystems Leukozytose

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Neurologische Erkrankungen(z. B. Hemiparese, Aphasie,

Konvulsionen, Hemianopsie)

Gelegentlich: Hirnödem

Sehr selten: Hypästhesie

Herzerkrankungen Gelegentlich: Hypotonie

Gefäßerkrankungen Häufig: Thromboembolie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Erbrechen, Übelkeit

Sehr selten: Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: Erhöhtes Serumbilirubin,erhöhte Alanin-

Aminotransferase,erhöhte Aspartat-

Aminotransferase,erhöhte Gamma-

Glutamyltransferase,erhöhte Serumamylase

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen

In einer einarmigen Studie mit 21 gesunden männlichen Probanden konnte durch direkte

UVA-Exposition bis zu 24 Stunden nach der oralen Gabe von 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HClein Hauterythem ausgelöst werden. Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form von leichter

Übelkeit wurde bei 1 von 21 Probanden berichtet.

In einer anderen monozentrischen Studie erhielten 21 Patienten mit malignem Gliom 0,2 mg, 2 mgoder 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HCl mit anschließender fluoreszenzgestützter Tumorresektion.

Die einzige in dieser Studie berichtete Nebenwirkung war ein Fall von leichtem Sonnenbrand, der beieinem Patienten auftrat, der mit der höchstens Dosis behandelt worden war.

In einer einarmigen Studie mit 36 Patienten mit malignem Gliom wurden unerwünschte

Arzneimittelwirkungen bei 4 Patienten berichtet (leichte Diarrhö bei einem Patienten, mäßige

Hypästhesie bei einem weiteren Patienten, mäßiger Schüttelfrost bei einem weiteren Patienten undarterielle Hypotonie 30 Minuten nach der Gabe von 5-ALA bei einem weiteren Patienten). Alle

Patienten erhielten das Arzneimittel in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht und unterzogensich einer fluoreszenzgestützten Resektion. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug 28 Tage.

In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (MC-ALS.3/GLI) erhielten 201 Patienten mitmalignem Gliom 5-ALA HCl in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. 176 dieser Patientenunterzogen sich einer fluoreszenzgestützten Resektion mit anschließender Strahlenbehandlung.173 Patienten unterzogen sich einer Standardresektion ohne Gabe des Arzneimittels sowie eineranschließenden Strahlentherapie. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug mindestens 180 Tage nachder Gabe. Zumindest möglicherweise arzneimittelspezifische Nebenwirkungen wurden bei2/201 (1,0 %) Patienten berichtet: leichtes Erbrechen 48 Stunden nach der Operation und leichte

Photosensibilität 48 Stunden nach der Operation. Ein weiterer Patient erhielt versehentlich eine

Überdosierung des Arzneimittels (3.000 mg statt 1.580 mg). Die respiratorische Insuffizienz, die fürdiesen Patienten berichtet wurde, konnte durch Anpassung der Beatmung behandelt werden undnormalisierte sich wieder vollständig. Ein stärker ausgeprägter vorübergehender Anstieg der

Leberenzyme ohne klinische Symptome wurde bei den mit 5-ALA behandelten Patienten beobachtet.

Höchstwerte traten zwischen 7 und 14 Tage nach der Gabe auf. Erhöhte Amylase- und

Gesamtbilirubinspiegel sowie eine erhöhte Leukozytenzahl, aber eine verminderte Thrombozyten- und

Erythrozytenzahl wurden beobachtet, jedoch waren die Unterschiede zwischen den

Behandlungsgruppen statistisch nicht signifikant.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In einer klinischen Studie erhielt ein 63-jähriger Patient mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankungversehentlich eine Überdosierung 5-ALA HCl (3.000 mg statt 1.580 mg). Während der Operationentwickelte er eine respiratorische Insuffizienz, die durch Anpassung der Beatmung behandelt wurde.

Nach der Operation zeigte sich bei diesem Patienten zudem ein Gesichtserythem. Es stellte sichheraus, dass der Patient mehr Licht ausgesetzt worden war, als im Rahmen dieser Studie erlaubt. Dierespiratorische Insuffizienz sowie das Erythem klangen vollständig ab.

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen nach Bedarf ergriffen werden,einschließlich ausreichenden Schutzes vor starken Lichtquellen (z. B. direktes Sonnenlicht).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Sensibilisatoren für die photodynamische

Therapie, ATC-Code: L01XD04

Wirkmechanismus5-ALA ist ein natürlicher biochemischer Vorläufer des Häms, das in einer Reihe enzymatischer

Reaktionen zu fluoreszierenden Porphyrinen, vor allem zu PPIX, metabolisiert wird. Die Synthese von5-ALA wird über einen intrazellulären Pool von freiem Häm durch einen negativen Feedback-

Mechanismus reguliert. Die Verabreichung eines Überschusses an exogenem 5-ALA umgeht dienegative Feedback-Kontrolle, was zu einer Anreicherung von PPIX im Zielgewebe führt. Untersichtbarem Licht kann die fluoreszierende Eigenschaft von PPIX (photodynamische Wirkung) inbestimmten Zielgeweben zur photodynamischen Diagnostik verwendet werden.

Die systemische Anwendung von 5-ALA führt zu einer Überlastung des zellulären Porphyrin-

Metabolismus sowie zu einer Anhäufung von PPIX in verschiedenen Epithel- und Krebsgeweben. Das

Gewebe von malignen Gliomen (WHO-Grad III und IV, z. B. Glioblastom, Gliosarkom oderanaplastisches Astrozytom) zeigte ebenfalls eine Synthese und Anhäufung von Porphyrinen als

Reaktion auf die Gabe von 5-ALA. Die PPIX-Konzentration ist in weißer Substanz deutlich geringerals in Kortex und Tumor. Das den Tumor umgebende Gewebe sowie normales Hirngewebe könnenebenfalls betroffen sein, jedoch ist die 5-ALA-induzierte Bildung von PPIX in malignem Gewebedeutlich höher als in normalem Hirngewebe.

Im Gegensatz dazu konnte bei Tumoren niedrigen Malignitäts-Grades (WHO-Grad I und II, z. B.

Oligodendrogliom) nach Gabe des Wirkstoffs keine Fluoreszenz beobachtet werden. Medulloblastomeoder Hirnmetastasen ergaben inkonsistente Resultate oder zeigten keine Fluoreszenz.

Das Phänomen der Akkumulation von PPIX in malignen Gliomen der WHO-Grade III und IV kanndurch eine erhöhte Aufnahme von 5-ALA in das Tumorgewebe erklärt werden bzw. durch eineveränderte Expression oder Aktivität von Enzymen (z. B. Ferrochelatase), die an der Biosynthese von

Hämoglobin in den Tumorzellen beteiligt sind. Mögliche Erklärungen für eine erhöhte Aufnahme von5-ALA sind eine gestörte Blut-Hirn-Schranke, eine gesteigerte Neovaskularisierung sowie eine

Überexpression von Membrantransportern im Gliomgewebe.

Nach Stimulierung mit blauem Licht (λ = 400 - 410 nm) fluoresziert PPIX stark (Höchstwert beiλ = 635 nm), was durch geeignete Anpassung eines neurochirurgischen Standardmikroskops sichtbargemacht werden kann.

Die Fluoreszenz-Emission kann als intensive (deutliche) rote Fluoreszenz (entspricht vitalem, solidem

Tumorgewebe) und undeutliche rosa Fluoreszenz (entspricht infiltrierenden Tumorzellen) klassifiziertwerden, während normales Gewebe, das keine erhöhten PPIX-Konzentrationen aufweist, dasblau-violette Licht reflektiert und blau erscheint.

In einer Phase I/II-Studie mit 21 Patienten hat sich eine Dosis-Wirksamkeits-Beziehung zwischen der

Höhe der Dosis und dem Ausmaß sowie der Qualität der Fluoreszenz im Tumorkern gezeigt: höhere

Dosen von 5-ALA erhöhten Qualität und Ausmaß der Fluoreszenz des Tumorkerns im Vergleich zur

Abgrenzung des Tumorkerns unter Standardbeleuchtung. Die höchste Dosis (20 mg/kg

Körpergewicht) erwies sich als die wirksamste.

Ein positiver Vorhersagewert der Fluoreszenz des Gewebes von 84,8 % (90 % KI: 70,7 % - 93,8 %)wurde festgestellt. Dieser Wert wurde definiert als der Anteil Patienten mit positivem

Tumorzellnachweis in allen Biopsien, die in Bereichen mit schwacher und starker Fluoreszenzentnommen wurden. Der positive Vorhersagewert war bei starker Fluoreszenz höher (100,0 %; 90 %

KI: 91,1 % - 100,0 %) als bei schwacher Fluoreszenz (83,3 %; 90 % KI: 68,1 % - 93,2 %). Die

Ergebnisse basierten auf einer Phase-II-Studie mit 33 Patienten, die 5-ALA HCl in einer Dosierungvon 20 mg/kg Körpergewicht erhielten.

Die resultierende Fluoreszenz wurde als intraoperativer Marker für das Gewebe des malignen Gliomsverwendet, um die operative Resektion dieser Tumoren zu verbessern.

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 349 Patienten mit Verdacht auf ein malignes Gliom,welches vollständig resezierbar erschien, entweder einer fluoreszenzgestützten Resektion nach Gabevon 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HCl oder einer konventionellen Resektion unter Weißlichtunterzogen. In der Versuchsgruppe wurde der kontrastmittelverstärkte Tumor bei 64 % der Patientenentfernt, gegenüber 38 % in der Kontrollgruppe (p < 0,0001).

Bei der Nachuntersuchung sechs Monate nach der Tumorresektion hatten 20,5 % der mit 5-ALAbehandelten Patienten sowie 11 % der Patienten, die einer Standardoperation unterzogen wordenwaren, ohne Fortschreiten der Erkrankung überlebt. Der Unterschied war unter Anwendung des

Chi-Quadrat-Tests statistisch signifikant (p = 0,015).

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens war keine signifikante Steigerung zu beobachten, jedoch war diese

Studie statistisch nicht ausgelegt, um solche Unterschiede aufdecken zu können.

Allgemeine Eigenschaften

Dieses Arzneimittel ist in wässrigen Lösungen gut löslich. Nach der Einnahme ist 5-ALA selbst nichtfluoreszent, wird aber vom Tumorgewebe aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1) und intrazellulär zufluoreszierenden Porphyrinen, vor allem zu PPIX, metabolisiert.

Als Trinklösung wird 5-ALA schnell und vollständig resorbiert. Die Plasmaspiegel von 5-ALAerreichen 0,5 - 2 Stunden nach oraler Gabe von 20 mg/kg Körpergewicht ihren Höchstwert. Die

Plasmaspiegel gehen 24 Stunden nach der oralen Gabe einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht aufdie Ausgangswerte zurück. Der Einfluss von Nahrungsmitteln wurde nicht untersucht, da dieses

Arzneimittel üblicherweise vor der Einleitung der Anästhesie auf nüchternen Magen eingenommenwird.

Verteilung und Biotransformation5-ALA wird vor allem von der Leber, den Nieren, den Endothelzellen und der Haut sowie vonmalignen Gliomen (WHO-Grad III und IV) aufgenommen und zu fluoreszierendem PPIXmetabolisiert. Vier Stunden nach der oralen Gabe von 20 mg/kg Körpergewicht 5-ALA HCl ist derhöchste PPIX-Plasmaspiegel erreicht. Die PPIX-Plasmaspiegel nehmen in den folgenden 20 Stundenschnell ab und sind 48 Stunden nach der Gabe nicht mehr nachweisbar. Bei der empfohlenen

Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht ist das Verhältnis der Fluoreszenz des Tumors zu dem desnormalen Gewebes für gewöhnlich hoch und bietet für wenigstens 9 Stunden einen klaren Kontrast fürdie Visualisierung von Tumorgewebe unter blau-violettem Licht.

Neben dem Tumorgewebe wurde eine schwache Fluoreszenz des Plexus choroideus beobachtet.5-ALA wird auch von anderen Geweben aufgenommen und zu PPIX metabolisiert, z. B. von der

Leber, den Nieren oder der Haut (siehe Abschnitt 4.4). Die Bindung von 5-ALA an Plasmaproteine istnicht bekannt.

Elimination5-ALA wird schnell eliminiert bei einer terminalen Halbwertszeit von 1 - 3 Stunden. Etwa 30 % eineroral gegebenen Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht wird innerhalb von 12 Stunden unverändert überden Urin ausgeschieden.

Es besteht eine Dosisproportionalität zwischen den AUC0-inf.-Werten von 5-ALA und denverschiedenen oralen Dosierungen dieses Arzneimittels.

Die Pharmakokinetik von 5-ALA bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurdenicht untersucht.

Konventionelle Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden unter Lichtausschluss an Mäusen,

Ratten und Hunden durchgeführt. Die Gabe von 5-ALA beeinflusst nicht die Funktion des

Gastrointestinaltrakts und des zentralen Nervensystems. Eine leicht erhöhte Salurese kann nichtausgeschlossen werden.

Die einmalige Gabe hoher Dosen 5-ALA bei Mäusen oder Ratten führt zu unspezifischen

Intoleranzerscheinungen ohne makroskopische Anormalitäten oder Zeichen einer verzögerten

Toxizität. Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholten Gaben, die an Ratten und Hunden durchgeführtwurden, zeigten dosisabhängige Nebenwirkungen in Form von histologischen Veränderungen der

Gallengänge (nicht reversibel innerhalb eines Erholungszeitraums von 14 Tagen), einesvorübergehenden Anstiegs der Transaminasen, der LDH, des Gesamtbilirubins, des

Gesamtcholesterins, des Kreatinins, des Harnstoffs sowie Erbrechen (ausschließlich bei Hunden).

Zeichen einer systemischen Toxizität (kardiovaskuläre und respiratorische Parameter) traten beihöheren Dosen beim anästhesierten Hund auf: Bei intravenöser Gabe von 45 mg/kg Körpergewichtwurde eine leichte Abnahme des peripheren arteriellen Blutdrucks und des linksventrikulärensystolischen Blutdrucks beobachtet. Fünf Minuten nach der Gabe waren die Ausgangswerte wiedererreicht. Es wird angenommen, dass diese kardiovaskulären Wirkungen auf die intravenöse Art der

Anwendung zurückzuführen sind.

Die nach der Behandlung mit 5-ALA in vitro und in vivo beobachtete Phototoxizität stehtoffensichtlich in engem Zusammenhang mit der dosis- und zeitabhängigen Induktion der

PPIX-Synthese in den bestrahlten Zellen oder Geweben. Eine Zerstörung von Talgzellen, fokaleepidermale Nekrose mit vorübergehender akuter Entzündung und diffusen reaktiven Veränderungen inden Keratinozyten sowie vorübergehendes sekundäres Ödem und Entzündung der Haut wurdenbeobachtet. Dem Licht ausgesetzte Haut erholte sich vollständig, mit Ausnahme einer anhaltenden

Verminderung der Anzahl der Haarfollikel. Entsprechend werden allgemeine Maßnahmen empfohlen,um die Augen und die Haut für mindestens 24 Stunden nach der Gabe dieses Arzneimittels vor Lichtzu schützen.

Obwohl keine grundlegenden Studien zu den Auswirkungen von 5-ALA auf Reproduktion und

Entwicklung durchgeführt wurden, kann davon ausgegangen werden, dass die 5-ALA-induzierte

Porphyrinsynthese nur bei gleichzeitiger direkter Lichtexposition zu einer embryotoxischen Wirkungin Mäuse-, Ratten- und Hühnerembryos führen kann. Dieses Arzneimittel sollte daher nicht beischwangeren Frauen angewendet werden. Die Gabe einer übermäßig hohen Einmaldosis von 5-ALAbei Ratten führte zu einer reversiblen Verminderung der Fruchtbarkeit bei Männchen, die für zwei

Wochen nach der Gabe anhielt.

Bei der Mehrzahl der im Dunkeln durchgeführten Untersuchungen zur Genotoxizität zeigte sich keingenotoxisches Potenzial für 5-ALA. Die Verbindung induziert möglicherweise eine

Photogenotoxizität bei nachfolgender Bestrahlung oder Lichtexposition, die offenbar mit der

Induktion der Porphyrinsynthese in Zusammenhang steht.

Es wurden keine Langzeituntersuchungen in vivo zur Karzinogenität durchgeführt. Jedoch dürfte in

Anbetracht der therapeutischen Indikation eine einmalige orale Behandlung mit 5-ALA mit keinemernsten potenziellen karzinogenen Risiko verbunden sein.

Keine.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Flasche4 Jahre.

Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Lösung beträgt 24 Stunden bei 25 °C.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Flasche aus farblosem Glas (Typ I) mit Butyl-Gummistopfen, enthält 1,5 g Pulver zur Rekonstitutionin 50 ml Trinkwasser.

Packungsgrößen: 1, 2 und 10 Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lösung zum Einnehmen wird zubereitet, indem die Menge Pulver einer Flasche in 50 ml

Trinkwasser aufgelöst wird. Der Inhalt einer mit 50 ml Trinkwasser rekonstituierten Flasche Gliolan30 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen entspricht einer Gesamtdosis von1.500 mg 5-Amino-4-oxopentansäure-hydrochlorid (5-ALA HCl). Die rekonstituierte Lösung ist eineklare, farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit.

Gliolan ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet und nicht verbrauchter Inhalt ist nach der ersten

Anwendung zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

photonamic GmbH & Co. KG

Eggerstedter Weg 1225421 Pinneberg

Deutschland

EU/1/07/413/001-003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. August 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.