GLIDIPION 15mg tablette merkblatt medikamente

Glidipion 15 mg Tabletten

Glidipion 30 mg Tabletten

Glidipion 45 mg Tabletten

Glidipion 15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Jede Tablette enthält 37,77 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Glidipion 30 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 30 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Jede Tablette enthält 75,54 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Glidipion 45 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 45 mg Pioglitazon (als Hydrochlorid).

Jede Tablette enthält 113,31 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Glidipion 15 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, rund, flach, abgeschrägt, mit einem Durchmesser von 5,5 mm und der Prägung'TZ15“ auf einer Seite.

Glidipion 30 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, rund, flach, abgeschrägt, mit einem Durchmesser von 7 mm und der Prägung'TZ30“ auf einer Seite.

Glidipion 45 mg Tabletten

Die Tabletten sind weiß, rund, flach, abgeschrägt, mit einem Durchmesser von 8 mm und der Prägung'TZ45“ auf einer Seite.

Pioglitazon wird, wie unten beschrieben, als Zweit- oder Drittlinientherapie des Typ 2 Diabetes mellitusangewendet:

als Monotherapie:

- bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), die durch Diät und Bewegungunzureichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeitungeeignet ist.

als orale Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit

- Metformin bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzuckertrotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestelltist.

- einem Sulfonylharnstoff nur bei erwachsenen Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit odererwachsenen Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz einer

Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffs unzureichend eingestellt ist.

als orale Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit

- Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei erwachsenen Patienten (insbesondere übergewichtigen

Patienten), die trotz einer oralen Zweifach-Kombinationstherapie keine ausreichende

Blutzuckerkontrolle erreichen.

- Pioglitazon ist auch angezeigt für die Kombination mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Typ 2

Diabetes mellitus, deren Blutzucker mit Insulin unzureichend eingestellt und bei denen Metforminaufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.4).

Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersuchtwerden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c).

Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im

Hinblick auf die potentiellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollten die verschreibenden Ärzte bei dennachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht(siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit Pioglitazon kann mit einmal täglich 15 mg oder 30 mg begonnen werden. Die Dosiskann stufenweise auf bis zu 45 mg einmal täglich erhöht werden.

Bei Kombination mit Insulin kann die bisherige Dosis des Insulins mit Beginn der Pioglitazonbehandlungbeibehalten werden. Bei Patienten, die über eine Hypoglykämie berichten, sollte die Dosis des Insulinsreduziert werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Ärzte sollten allerdingsmit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen,insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin verschrieben wird (siehe

Abschnitt 4.4 Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 4 ml/min) ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Dialysepatienten liegen keine Angaben vor,daher darf Pioglitazon bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Pioglitazon darf nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Pioglitazon Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten solltenmit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Pioglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

- Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)

- eingeschränkter Leberfunktion

- diabetischer Ketoazidose

- bestehendem Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte

- ungeklärter Makrohämaturie

Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz

Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer

Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandenseinmindestens eines Risikofaktors (z.B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheitoder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwickeln, sollte der Arztdie Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödemehin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurdeüber Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendetwurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollten auf

Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtet werden,wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer

Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen. Nachder Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patienten berichtet,die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtsteroidalen Entzündungshemmern, inklusive COX-2-Hemmern,behandelt wurden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.

Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ 2 Diabetesmellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde durchgeführt. Übereinen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereits bestehendenantidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich eine Zunahmeder Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in der Studie führte.

Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einerschweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.

Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz),sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältigabgewogen werden.

Blasenkrebs

Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter

Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fällevon 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, dieder Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren,gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen. Epidemiologische

Studien deuteten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten,die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin, wobei nicht in allen Studien ein statistisch signifikant erhöhtes

Risiko festgestellt wurde.

Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (zuden Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oderchemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder frühere Strahlenbehandlung im

Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärtwerden.

Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlungeine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.

Kontrolle der Leberfunktion

Aus den Erfahrungen nach Markteinführung liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktionvor (siehe Abschnitt 4.8). Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, einerregelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor

Beginn der Therapie mit Pioglitazon zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-

Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer

Lebererkrankung darf Pioglitazon nicht eingesetzt werden.

Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen,wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-fachen der Obergrenze des

Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Fallsdie ALT-Spiegel über dem 3-fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, ist die Therapieabzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wiez.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oderdunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entscheidung, ob die Behandlung des

Patienten mit Pioglitazon fortgesetzt wird, sollte bis zum Vorliegen der Laborparameter von derklinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme nachgewiesen, dievon Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden ist.

In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb ist das

Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle.

Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.

Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion dermittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei

Patienten unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3 - 4% und des Hämatokrits um 3,6 -4,1%) und zu einem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (relative

Reduktion des Hämoglobins um 1 - 2% und des Hämatokrits um 1 - 3,2%) beobachtet.

Als Folge der erhöhten Insulinsensitivität besteht bei Patienten, die Pioglitazon als orale Zweifach-oder

Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff oder als Zweifach-Kombinationstherapie mit

Insulin erhalten, das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine Reduzierung der Dosierung des

Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein.

Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon,über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderungder Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar,ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von Makulaödemen einen direkten

Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollten sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusstsein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe berichten; eine geeignete ophthalmologische

Abklärung sollte in Betracht gezogen werden.

Weiteres

In einer zusammenfassenden Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen ausrandomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5

Jahren mit mehr als 8.100 Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden und von über 7.400 Patienten,die Vergleichsmedikation erhielten, zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen.

Frakturen wurden bei 2,6% der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7% bei

Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit

Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurdenversus 1,5% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

Die errechnete Fraktur-Inzidenz betrug 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei den mit Pioglitazonbehandelten Frauen und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen, die mit einer

Vergleichsmedikation behandelt wurden. Daraus ergibt sich ein erhöhtes zusätzliches Frakturrisiko von0,8 Frakturen pro 100 Patientenjahre bei Frauen unter Pioglitazon.

In der PROactive Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären Ereignissen,traten Frakturen bei 44/870 (5,1%; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten

Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5%; 0,5 Frakturen pro 100 Patientenjahre) bei Patientinnen, diemit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazonkeine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1%bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).

Manche epidemiologische Studien wiesen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauenhin.

Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Pioglitazon sollte das Frakturrisiko berücksichtigt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mitpolyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnenbesteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollten sich der Möglichkeit einer

Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt,ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) oder-Induktoren(z.B. Rifampicin) sollte Pioglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckereinstellung sollteengmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon innerhalb der

Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Glidipion enthält Lactose-Monohydrat und sollten deshalb nicht von Patienten mit seltener hereditärer

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption eingenommen werden.

Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten

Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und

Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen scheint keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sichkeinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und3A4. In vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z.B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin,

Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8-Inhibitor)resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen des möglicherweiseerhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazondosierungerforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verabreicht wird. Eine engmaschige Blutzuckerkontrollesollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit

Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazonum 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazondosierung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kannerforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der

Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes

Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazondie in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieresvermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringertwird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar, so dass Pioglitazon in der

Schwangerschaft nicht angewendet werden darf.

Pioglitazon wurde in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon in die

Muttermilch ausgeschieden wird. Daher darf Pioglitazon nicht in der Stillzeit angewendet werden.

In tierexperimentellen Studien zur Fertilität zeigten sich keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten,die Befruchtung oder den Fruchtbarkeitsindex.

Glidipion hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollten Patienten, bei denen Sehstörungen auftreten,vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen, die (mit > 0,5%) häufiger als unter Plazebo und in mehr als einem Einzelfall bei

Patienten auftraten, die in Doppelblindstudien Pioglitazon erhielten, sind im Folgenden gemäß MedDRA-

Terminologie nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sinddefiniert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Auftreten und Schweregrad angegeben.

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazonnach Therapieschema

Kombination

Nebenwirkung mit

Mono-therapie mit mit Metformin

Metformin Sulfonylhar und mit Insulinnstoff Sulfonylharnstoff

Infektionen undparasitäre

Erkrankungen

Infektion der häufig häufig häufig häufig häufigoberen Atemwege

Bronchitis häufig

Sinusitis gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich

Erkrankungendes Blutes und des

Lymphsystems

Anämie häufig

Erkrankungendes

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazonnach Therapieschema

Kombination

Nebenwirkung mit

Mono- mit mit Metformintherapie Metformin Sulfonylhar und mit Insulinnstoff Sulfonylharnstoff

Immunsystems

Überempfindlichke nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekanntits- und allergische

Reaktionen1

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hypoglykämie gelegentlich sehr häufig häufig

Vermehrter Appetit gelegentlich

Erkrankungendes

Nervensystems

Hypästhesie häufig häufig häufig häufig häufig

Kopfschmerzen häufig gelegentlich

Benommenheit häufig

Schlaflosigkeit gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich

Augenerkrankungen2 häufig häufig gelegentlich

Makulaödem nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt

Erkrankungendes Ohrs und des

Labyrinths

Schwindel gelegentlich

Herzinsuffizienz3 häufig

Gutartige,bösartige undunspezifische

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Blasenkrebs gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich

Erkrankungender Atemwege,des Brustraumsund

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazonnach Therapieschema

Kombination

Nebenwirkung mit

Mono-therapie mit mit Metformin

Metformin Sulfonylhar und mit Insulinnstoff Sulfonylharnstoff

Mediastinums

Atemnot häufig

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts

Flatulenz gelegentlich häufig

Erkankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Schwitzen gelegentlich

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen

Knochenbrüche4 häufig häufig häufig häufig häufig

Arthralgie häufig häufig häufig

Rückenschmerzen häufig

Erkrankungender Nieren und

Harnwege

Hämaturie häufig

Glykosurie gelegentlich

Proteinurie gelegentlich

Erkrankungender

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Erektile häufig

Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungenund Beschwerdenam

Verabreichungsort

Häufigkeit der Nebenwirkung von Pioglitazonnach Therapieschema

Kombination

Nebenwirkung mit

Mono- mit mit Metformintherapie Metformin Sulfonylhar und mit Insulinnstoff Sulfonylharnstoff

Ödeme5 sehr häufig

Müdigkeit gelegentlich

Untersuchungen

Gewichtszunahme6 häufig häufig häufig häufig häufig

Anstieg der häufig

Kreatinphosphokinase im Blut

Erhöhte gelegentlich

Laktatdehydrogenasewerte

Anstieg der nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt nicht bekannt

Alaninaminotransferase 6

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen1 Nach der Markteinführung wurden bei mit Pioglitazon behandelten Patienten

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und

Urtikaria.

2 Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der

Veränderungen der Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des

Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet wird.

3 In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der

Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Plazebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff

Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. Ineiner Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wardie Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6% höher als unter Placebo, wenn

Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führtejedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Bei Patienten, die Pioglitazon und Insulinin dieser Studie erhalten haben, wurde ein höherer Prozentsatz von Patienten mit Herzinsuffizienz in der

Altersgruppe ≥ 65 Jahren im Vergleich zu unter 65-Jährigen beobachtet (9,7% verglichen mit 4,0%). Bei

Patienten unter Insulinbehandlung ohne Pioglitazon war die Inzidenz für Herzinsuffizienz 8,2% bei

Patienten ≥ 65 Jahren, verglichen mit 4,0% bei Patienten unter 65 Jahren. Seit der Markteinführung wurdeunter Pioglitazon über Herzinsuffizienz berichtet. Diese Berichte waren häufiger, wenn Pioglitazon in

Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.

4 Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchenaus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5

Jahren mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patientenin den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazoneinnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6%) beobachtet, verglichen mit 1,7% bei Frauen, die miteiner Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keineerhöhte Frakturrate ermittelt (1,3% bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5% bei

Einnahme einer Vergleichsmedikation). In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahren laufenden PROactive

Studie, traten Frakturen bei 44/870 (5,1%) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichenmit 23/905 (2,5%) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männernwurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7% bei Männern, die mit

Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1% bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). Nach der

Markteinführung wurden Knochenbrüche sowohl bei männlichen als auch weiblichen Patienten berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

5 Ödeme traten bei 6 - 9% der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit

Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen(Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2 - 5%. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßigausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.

6 In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalbeines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2-3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme,die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die

Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von

Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres.

In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug diemittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sicheine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.

7 In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen unter

Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mit

Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach

Markteinführung aufgetreten. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde,konnte ein Kausalzusammenhang jedoch nicht nachgewiesen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien haben Patienten Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von45 mg täglich eingenommen. Bei Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage,anschließend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.

Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten. Bei einer

Überdosierung sind symptomatische und allgemein unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline; ATC-Code: A10BG03.

Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenzvermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferatoractivated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von

Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die

Glucoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glucoseverwertung im Falle einer

Insulinresistenz steigert.

Die Nüchtern- und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wirdverbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der Nüchtern- als auchder postprandialen Plasma-Insulinkonzentrationen einher.

Eine klinische Studie mit Pioglitazon versus Gliclazid als Monotherapie wurde über zwei Jahre fortgeführt,um die Zeit bis zum Nachlassen des therapeutischen Effektes zu untersuchen (definiert als HbA1c ≥ 8,0%nach den ersten 6 Behandlungsmonaten). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte unter Gliclazid eine kürzere

Zeitperiode bis zum Nachlassen der Wirksamkeit als unter Pioglitazon. Zum Zeitpunkt nach zwei Jahrennach Beginn der Therapie konnte eine Blutzuckerkontrolle (definiert als HbA1c < 8,0%) durch Pioglitazonbei 69% der behandelten Patienten (gegenüber 50% der Patienten unter Gliclazid) aufrechterhalten werden.

In einer weiteren Studie über zwei Jahre wurden die Effekte einer Kombinationstherapie von Metforminmit jeweils Pioglitazon oder Gliclazid untersucht. Die glykämische Kontrolle, gemessen als mittlere

Änderung im Vergleich zu den HbA1c-Ausgangswerten, war nach einem Jahr zwischen den

Behandlungsgruppen vergleichbar. Während des zweiten Behandlungsjahres verschlechterten sich die

HbA1c-Werte unter Pioglitazon in geringerem Maße als unter Gliclazid.

In einer Placebo-kontrollierten Studie über 12 Monate, wurden Patienten, deren Blutzucker trotzdreimonatiger Optimierungsphase mit Insulin unzureichend eingestellt war, zu Pioglitazon oder Placeborandomisiert. Bei Patienten unter Pioglitazon reduzierte sich der mittlere HbA1c -Wert um 0,45%,verglichen mit den Patienten, die weiterhin nur Insulin erhielten; eine Reduzierung der Insulindosierung inder mit Pioglitazon behandelten Gruppe wurde beobachtet.

Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die

Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkungbelegt.

In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistisch signifikante

Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die Wirkung von

Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Plazebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten

Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer signifikanten

Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab, während sich die

Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungen der

Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher. In denmeisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtplasma-

Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL-Cholesterinspiegel sowie geringfügig,jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL-Cholesterinspiegel beobachtet.

In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu

Plazebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöhtedie HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Plazebo wurde unter Pioglitazon kein statistischsignifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazidverminderte Werte beobachtet wurden. In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nurdie Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten

Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf diehepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten aufden Blutzuckerspiegel. Sie waren im Vergleich zu Glibenclamid statistisch signifikant stärker ausgeprägt

In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5238 Patienten mit Typ 2

Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppenrandomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehendenantidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placebo erhielten. Die

Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dauer des Diabetesbetrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metforminund/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten bei den Patientenein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutanekardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheitoder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hälfte der Patienten hatte bereits einen

Myokardinfarkt und annähernd 20% einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulationwies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovaskulären Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten(95%) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Antagonisten,

Calciumantagonisten, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).

Obwohl die Studie das Ziel hinsichtlich ihres primären Endpunktes verfehlte, welcher eine Kombinationaus der Gesamtmortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom,

Beinamputation oberhalb des Knöchels, koronarer Revaskularisation und Revaskularisation der

Beinarterien darstellte, legen die Ergebnisse nahe, dass mit der Einnahme von Pioglitazon keinekardiovaskulären Langzeitrisiken verbunden sind. Die Häufigkeiten von Ödemen, Gewichtszunahme und

Herzinsuffizienz waren jedoch erhöht. Es wurde kein Anstieg der Mortalität aufgrund einer

Herzinsuffizienz beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Pioglitazon von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen in Typ 2 Diabetes mellitus freigestellt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen anunverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden.

Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mgbeobachtet. Der Steady-state wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte

Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorption wirddurch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.

Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 0,25 l/kg.

Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor(> 99%).

Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen umfassendmetabolisiert. Dies geschieht hauptsächlich über das Cytochrom P450 2C8, jedoch können andere

Isoformen zusätzlich in geringerem Maße beteiligt sein. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sindaktiv (M-II, M-III und M-IV). Wenn Aktivität, Konzentration und Proteinbindung berücksichtigt werden,tragen Pioglitazon und der Metabolit M-III gleichermaßen zur Wirksamkeit bei. Auf dieser Basisentspricht der Beitrag von M-IV zur Wirksamkeit in etwa dem Dreifachen der Wirksamkeit von

Pioglitazon, wohingegen die relative Wirksamkeit von M-II minimal ausgeprägt ist.

In Studien in vitro konnten keinerlei Hinweise auf eine Hemmung eines Subtyps von Cytochrom P450durch Pioglitazon gefunden werden. Die wichtigsten induzierbaren P450 Isoenzyme beim Menschen, 1A,2C8/9 und 3A4, werden nicht induziert.

In Interaktionsstudien konnte nachgewiesen werden, dass Pioglitazon keinen relevanten Effekt auf die

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt.

Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor)oder mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) erhöht bzw. senkt die Plasmakonzentrationvon Pioglitazon (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Markerhauptsächlich im Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45%) wiedergefunden. Bei

Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzes nachweisen.

Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 -6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 - 23 Stunden.

Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jungen

Patienten vergleichbar.

Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der

Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon bleibt somitunverändert.

Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumennimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen Fraktionvon Pioglitazon führt.

In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nachwiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrößerung mit Hämodilution, Anämie und reversiblerexzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationenbeobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer

Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudien mit

Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter

Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation-entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte

Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substratefür das fötale Wachstum verringert wird.

Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches

Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien(bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithelsinduziert.

Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurdeals Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zueiner erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diätherbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht.

Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nichtals primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen

Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei

Hunden und Affen, die bis zu 12 Monate mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.

In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zweianderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser

Befunde ist unbekannt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt: Auswirkungen auf die Umwelt werden bei klinischer

Anwendung von Pioglitazon nicht erwartet.

Carmellose-Calcium

Hyprolose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung, Packungen mit 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 und100 Tabletten.

Die Packungen mit 14, 28, 56, 84 und 98 Tabletten enthalten Blisterpackungen, auf denen Abkürzungenfür die Wochentage (Mo, Di, Mi, Do, Fr, Sa, So) aufgedruckt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

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Datum der Erteilung der Zulassung: 15. März 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. November 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.