GIOTRIF 50mg tablets merkblatt medikamente

GIOTRIF 20 mg Filmtabletten

GIOTRIF 30 mg Filmtabletten

GIOTRIF 40 mg Filmtabletten

GIOTRIF 50 mg Filmtabletten

GIOTRIF 20 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 20 mg Afatinib (als Dimaleat).

Eine Filmtablette enthält 118 mg Lactose (als Monohydrat).

GIOTRIF 30 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 30 mg Afatinib (als Dimaleat).

Eine Filmtablette enthält 176 mg Lactose (als Monohydrat).

GIOTRIF 40 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 40 mg Afatinib (als Dimaleat).

Eine Filmtablette enthält 235 mg Lactose (als Monohydrat).

GIOTRIF 50 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 50 mg Afatinib (als Dimaleat).

Eine Filmtablette enthält 294 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

GIOTRIF 20 mg Filmtabletten

Weiße bis gelbliche, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung'T20“ auf der einen Seite und dem Logo von Boehringer Ingelheim auf der anderen Seite.

GIOTRIF 30 mg Filmtabletten

Dunkelblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'T30“ auf dereinen Seite und dem Logo von Boehringer Ingelheim auf der anderen Seite.

GIOTRIF 40 mg Filmtabletten

Hellblaue, runde, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung 'T40“ auf dereinen Seite und dem Logo von Boehringer Ingelheim auf der anderen Seite.

GIOTRIF 50 mg Filmtabletten

Dunkelblaue, ovale, bikonvexe Filmtablette, mit der Prägung 'T50“ auf der einen Seite und dem Logovon Boehringer Ingelheim auf der anderen Seite.

GIOTRIF als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von

* epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR, epidermal growth factor receptor)-

Tyrosinkinaseinhibitor (TKI)-naiven erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer) mitaktivierenden EGFR-Mutationen;

* erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit

Plattenepithel-Histologie, das unter oder nach Platin-basierter Chemotherapie fortschreitet(siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit GIOTRIF muss von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrungmit onkologischen Therapien besitzt.

Vor Beginn einer Behandlung mit GIOTRIF sollte der EGFR-Mutationsstatus vorliegen (siehe

Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg einmal täglich.

Dieses Arzneimittel soll nicht gemeinsam mit Nahrung eingenommen werden. Mindestens 3 Stundenvor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme dieses Arzneimittels sollte der Patient keine Nahrung zusich nehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit GIOTRIF soll bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt werden oder bisder Patient das Arzneimittel nicht mehr verträgt (siehe Tabelle 1 unten).

Dosiserhöhung

Bei Patienten, die die Anfangsdosis von 40 mg/Tag im ersten Behandlungszyklus (21 Tage beim

NSCLC mit positivem EGFR-Mutationsstatus bzw. 28 Tage beim NSCLC mit

Plattenepithel-Histologie) gut vertragen (d. h. kein Auftreten von Diarrhö, Hautausschlag, Stomatitisoder anderen Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad > 1), kann eine Dosiserhöhung bis auf maximal50 mg/Tag in Betracht gezogen werden. Nach einer Dosisreduktion sollte keine Dosiserhöhungerfolgen. Die Tageshöchstdosis beträgt 50 mg.

Symptomatische Nebenwirkungen (z. B. schwere/persistierende Diarrhö oder Hautnebenwirkungen)lassen sich erfolgreich durch eine Unterbrechung der Behandlung und Dosisreduktionen oder durch

Absetzen von GIOTRIF, wie in Tabelle 1 dargestellt, behandeln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Nebenwirkungen nach CTCAEa Empfohlene Dosierung

Grad 1 oder Grad 2 Keine Unterbrechungb Keine Dosisanpassung

Grad 2 (längerfristigc oder nicht Unterbrechen bis Grad 0/1b Wiederaufnehmen mittolerierbar) oder Grad ≥ 3 Dosisreduktion in10-mg-Schrittenda NCI Common Terminology Criteria for Adverse Eventsb Bei Diarrhö sollten umgehend Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) eingenommen werden, deren Einnahme beipersistierender Diarrhö so lange fortgesetzt werden soll, bis die weichen Stühle abklingen.c Diarrhö > 48 Stunden und/oder Ausschlag > 7 Taged Wenn der Patient 20 mg/Tag nicht verträgt, ist eine dauerhafte Beendigung der Therapie mit GIOTRIF zuerwägen.

Bei Auftreten akuter oder sich verstärkender respiratorischer Symptome ist an eine interstitielle

Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) zu denken und die Behandlung bis zur Abklärungzu unterbrechen. Bestätigt sich die Diagnose einer ILD, muss GIOTRIF abgesetzt und eineentsprechend geeignete Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine vergessene Dosis sollte noch am selben Tag eingenommen werden, sobald der Patient darandenkt. Beträgt der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis jedoch weniger als 8 Stunden, darf dievergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.

Behandlung mit P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren

Patienten, die eine Behandlung mit einem P-gp-Inhibitor benötigen, sollten diesen zeitlich versetzteinnehmen, d. h. der P-gp-Inhibitor sollte mit möglichst großem zeitlichen Abstand zu GIOTRIFeingenommen werden. Das bedeutet vorzugsweise mit einem Abstand von 6 Stunden zu GIOTRIF(für P-gp-Inhibitoren, die zweimal täglich eingenommen werden) oder 12 Stunden (für

P-gp-Inhibitoren, die einmal täglich eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde einerhöhter Afatinib-Plasmaspiegel beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter(eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) oder schwerer(eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der

Anfangsdosis erforderlich. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion(eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) sollten überwacht und die Dosis von GIOTRIF angepasst werden, fallssie nicht toleriert wird.

Bei Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min/1,73 m² oder unter Dialyse wird die Behandlung mit

GIOTRIF nicht empfohlen.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B)

Beeinträchtigung der Leberfunktion ist der Afatinib-Plasmaspiegel nicht signifikant verändert (siehe

Abschnitt 5.2) und keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Dieses Arzneimittel wurde nichtbei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht undeine Behandlung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt im Anwendungsgebiet NSCLC keinen relevanten Nutzen von GIOTRIF bei Kindern und

Jugendlichen.

Die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen mit GIOTRIF wurde durch eine klinische Studie, diean pädiatrischen Patienten mit anderen Erkrankungen durchgeführt wurde, nicht unterstützt (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht erwiesen.

Daher wird eine Therapie mit diesem Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen. Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken. Bei

Patienten, die die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können sie in etwa 100 mlkohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Hierzu sollen keine anderen Flüssigkeitenverwendet werden. Die Tablette wird im Ganzen in das Wasser gegeben, ohne sie zuvor zu zerstoßen,und über bis zu 15 Minuten gelegentlich umgerührt, bis sie in ganz kleine Partikel zerfallen ist. Die

Dispersion sollte umgehend getrunken werden. Das Glas sollte anschließend mit etwa 100 ml Wassergespült und auch dieses Wasser getrunken werden. Die Dispersion kann auch über eine Magensondegegeben werden.

Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus des Patienten muss mit einem gut validierten undrobusten Verfahren erfolgen, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Bei mit GIOTRIF behandelten Patienten wurde über Diarrhö berichtet, darunter schwere Fälle (siehe

Abschnitt 4.8). Eine Diarrhö kann zu Dehydratation (mit oder ohne Beeinträchtigung der

Nierenfunktion) führen, was in seltenen Fällen zum Tode führte. Die Diarrhö trat in der Regel in denersten 2 Behandlungswochen, eine Grad-3-Diarrhö meist in den ersten 6 Behandlungswochen auf.

Daher muss sie, insbesondere in den ersten 6 Behandlungswochen, bereits bei ersten Anzeichenproaktiv mit adäquater Hydrierung und Antidiarrhoika behandelt werden. Dabei sollte die Dosis dereingesetzten Antidiarrhoika (z. B. Loperamid), falls erforderlich, bis auf die höchste empfohlenezugelassene Dosis gesteigert werden. Antidiarrhoika müssen für den Patienten schnell zugänglich sein,damit er bereits bei den ersten Anzeichen einer Diarrhö mit der Behandlung beginnen und diesefortsetzen kann, bis er für mindestens 12 Stunden keine weichen Stühle mehr hat. Bei schwerer

Diarrhö kann es erforderlich sein, die Behandlung mit GIOTRIF zu unterbrechen, die Dosis zureduzieren oder die Behandlung ganz abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Dehydrierte Patientenbenötigen gegebenenfalls eine intravenöse Elektrolyt- und Flüssigkeitszufuhr.

Unerwünschte Ereignisse im Bereich der Haut

Bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten wurde über Ausschlag/Akne berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Der Ausschlag ist im Allgemeinen ein leichter bis mittelschwerer erythematöser,akneartiger Ausschlag, der in sonnenexponierten Hautbereichen auftreten oder sich dort verstärkenkann. Bei Exposition mit Sonnenlicht sind das Tragen von schützender Kleidung und die Anwendungeines Sonnenschutzmittels ratsam. Eine frühe Behandlung dermatologischer Reaktionen (zum Beispielmit Hautpflegemitteln, Antibiotika) erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Behandlung mit GIOTRIFfortgesetzt werden kann. Bei schweren Hautreaktionen können vorübergehende Unterbrechung der

Behandlung, Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2), weitere therapeutische Interventionen und die

Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung derartiger dermatologischer

Reaktionen erforderlich werden.

Es wurde über bullöse, blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter seltene

Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Bei Auftretenvon schweren bullösen, blasenbildenden oder exfoliativen Erkrankungen muss die Therapie mitdiesem Arzneimittel unterbrochen oder abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Weibliches Geschlecht, niedrigeres Körpergewicht und vorbestehende Beeinträchtigung der

Nierenfunktion

Bei weiblichen Patienten, Patienten mit niedrigerem Körpergewicht und Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion wurde ein erhöhter Afatinib-Plasmaspiegel beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Dadurchsteigt das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhö, Ausschlag/Akne und Stomatitis. Es wirdempfohlen, Patienten mit diesen Risikofaktoren engmaschig zu überwachen.

Es liegen Berichte vor über ILD oder ILD-artige Nebenwirkungen (wie Lungeninfiltrate, Pneumonitis,akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis) mit zum Teil tödlichem Verlauf bei Patienten, die

GIOTRIF zur Behandlung eines NSCLC erhielten. Bei 0,7 % der in allen klinischen Studien mit

GIOTRIF behandelten Patienten wurden ILD-artige Nebenwirkungen beschrieben (darunter 0,5 %

Patienten mit ILD-artigen Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad ≥ 3). GIOTRIF wurde nicht bei

Patienten mit ILD in der Vorgeschichte untersucht.

Alle Patienten, bei denen pulmonale Symptome (Dyspnoe, Husten, Fieber) akut auftreten und/odersich ohne erklärbare Ursache verstärken, müssen sorgfältig untersucht werden, um eine ILDauszuschließen. Bis zur Abklärung dieser Symptome sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittelunterbrochen werden. Bestätigt sich die Diagnose einer ILD, muss GIOTRIF dauerhaft abgesetzt undeine entsprechende Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei weniger als 1 % der mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten wurde ein zum Teil tödlichverlaufendes Leberversagen beschrieben. Begleitfaktoren bei diesen Patienten waren vorbestehende

Lebererkrankungen und/oder im Zusammenhang mit einem Fortschreiten der malignen

Grunderkrankung stehende Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankungwerden regelmäßige Kontrollen der Leberwerte empfohlen. In den Zulassungsstudien wurde bei 2,4 %(LUX-Lung 3) bzw. 1,6 % (LUX-Lung 8) der mit 40 mg/Tag behandelten Patienten mit normalen

Leberfunktionswerten vor Therapiebeginn ein Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und

Aspartataminotransferase (AST) vom Grad 3 beobachtet. In der LUX-Lung 3-Studie war der Anstiegder ALT/AST-Werte vom Grad 3 bei Patienten mit abweichenden Leberfunktionswerten vor

Therapiebeginn um das 3,5fache höher. In der LUX-Lung 8-Studie wurden bei Patienten mitabweichenden Leberfunktionswerten vor Therapiebeginn keine Anstiege der ALT/AST-Werte vom

Grad 3 verzeichnet (siehe Abschnitt 4.8). Verschlechtert sich die Leberfunktion, muss die Therapiegegebenenfalls unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Kommt es während der Einnahme von

GIOTRIF zu einer schweren Beeinträchtigung der Leberfunktion, muss die Behandlung beendetwerden.

Gastrointestinale Perforationen

Bei 0,2 % der in allen randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit GIOTRIF behandelten

Patienten wurde eine gastrointestinale Perforation beschrieben, zum Teil mit tödlichem Verlauf. In der

Mehrzahl der Fälle war die gastrointestinale Perforation mit anderen bekannten Risikofaktorenverbunden, darunter Begleitmedikationen wie Corticosteroide, NSAR oder Angiogenesehemmer,gastrointestinale Ulzeration in der Vorgeschichte, zugrunde liegende Divertikelerkrankung, Alter oder

Darmmetastasen an den Perforationsstellen. Kommt es während der Einnahme von GIOTRIF zu einergastrointestinalen Perforation, muss die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.

Patienten mit akuten oder sich verschlechternden Augenentzündungen, Tränensekretion,

Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder geröteten Augen müssenumgehend einem Augenarzt vorgestellt werden. Bestätigt sich die Diagnose einer ulzerativen

Keratitis, muss die Behandlung unterbrochen oder beendet werden. Die Diagnose einer Keratitis sollte

Anlass für eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung einer Therapiefortführung sein. Dieses

Arzneimittel muss bei Patienten mit bekannter Keratitis, ulzerativer Keratitis oder sehr trockenen

Augen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen ist einweiterer Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen (siehe Abschnitt 4.8).

Linksventrikuläre Funktion

Eine Funktionsstörung des linken Ventrikels durch die Hemmung von HER2 ist beschrieben. Dieverfügbaren Daten aus klinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass dieses Arzneimittel

Nebenwirkungen im Bereich der kardialen Kontraktilität hervorruft. Allerdings wurde dieses

Arzneimittel nicht bei Patienten mit abnormer linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) oderrelevanten kardialen Vorerkrankungen untersucht. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren oder

Erkrankungen, die die LVEF beeinflussen können, ist eine kardiale Überwachung mit Bestimmung der

LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht zu ziehen. Ebenso ist bei Patienten, beidenen während der Behandlung relevante kardiale Anzeichen/Symptome auftreten, eine kardiale

Überwachung mit Bestimmung der LVEF in Betracht zu ziehen.

Patienten, deren Ejektionsfraktion unterhalb des Normbereichs der Einrichtung liegt, solltengegebenenfalls einem Kardiologen vorgestellt werden. Gleichzeitig sollte in Erwägung gezogenwerden, die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen.

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp)

Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren kann die Afatinib-Plasmaspiegel verringern(siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteltransportersystemen

Einfluss von P-gp-Inhibitoren und Inhibitoren des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) auf Afatinib

In-vitro-Studien zeigten, dass Afatinib ein P-gp- und BCRP-Substrat ist. Die Gabe des starken

P-gp- und BCRP-Inhibitors Ritonavir (200 mg zweimal täglich für 3 Tage) 1 Stunde vor einer

GIOTRIF-Einzeldosis von 20 mg erhöhte die Afatinib-Plasmaspiegel um 48 % (Area under the curve,

AUC0-∞) bzw. 39 % (maximale Plasmakonzentration Cmax). Demgegenüber betrug die relative

Bioverfügbarkeit von Afatinib bei Gabe von Ritonavir mit oder 6 Stunden nach 40 mg GIOTRIF119 % (AUC0-∞) und 104 % (Cmax) bzw. 111 % (AUC0-∞) und 105 % (Cmax). Entsprechend wirdempfohlen, starke P-gp-Inhibitoren (wie unter anderem Ritonavir, Ciclosporin A, Ketoconazol,

Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Nelfinavir, Saquinavir und Amiodaron)zeitlich versetzt zu GIOTRIF anzuwenden, vorzugsweise mit einem Abstand von 6 Stunden oder12 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von P-gp-Induktoren auf Afatinib

Die vorherige Behandlung mit Rifampicin (600 mg einmal täglich für 7 Tage), einem starken

P-gp-Induktor, verringerte die Afatinib-Plasmaspiegel nach Gabe einer GIOTRIF-Einzeldosis von40 mg um 34 % (AUC0-∞) bzw. 22 % (Cmax). Starke P-gp-Induktoren (wie unter anderem Rifampicin,

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)) können die

Afatinib-Plasmaspiegel verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Einfluss von Afatinib auf P-gp-Substrate

In-vitro-Daten zufolge ist Afatinib ein mäßiger Inhibitor von P-gp. Basierend auf den klinischen Datengilt es jedoch als unwahrscheinlich, dass die Behandlung mit GIOTRIF die Plasmakonzentrationenanderer P-gp-Substrate beeinflusst.

Wechselwirkungen mit BCRP

In-vitro-Studien zufolge ist Afatinib ein Substrat und Inhibitor des BCRP-Transporters. Afatinib kanndie Bioverfügbarkeit oral angewendeter BCRP-Substrate (insbesondere Rosuvastatin und Sulfasalazin)erhöhen.

Einfluss von Nahrung auf Afatinib

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit mit GIOTRIF hatte eine signifikante Reduktionder Afatinib-Exposition um 50 % (Cmax) bzw. 39 % (AUC0-∞) zur Folge. Dieses Arzneimittel soll nichtgleichzeitig mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Aus Vorsichtsgründen sind gebärfähige Frauen anzuweisen, während einer Behandlung mit GIOTRIFeine Schwangerschaft zu vermeiden. Während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten

Dosis muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Aufgrund ihres Wirkmechanismus haben alle Arzneimittel, die an EGFR binden, das Potenzial,gesundheitliche Schäden beim ungeborenen Kind zu verursachen.

Tierexperimentelle Studien mit Afatinib ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien ergaben bis in einen maternal letalen Dosisbereich keine Hinweise auf eine

Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen traten nur im toxischen Dosisbereich auf. Die bei den Tierengemessene systemische Exposition erreichte jedoch maximal die humantherapeutische

Wirkstoffkonzentration (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei

Schwangeren vor. Das Risiko für den Menschen ist daher nicht bekannt. Patientinnen, die GIOTRIFwährend der Schwangerschaft anwenden oder während oder nach einer Behandlung mit GIOTRIFschwanger werden, müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Afatinib in die

Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage dieser Daten ist es wahrscheinlich, dass

Afatinib beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Während einer Behandlung mit diesem Arzneimittel ist daher vom

Stillen abzuraten.

Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen zu Afatinib durchgeführt. Die zur Verfügungstehenden präklinischen toxikologischen Daten zeigten unter höheren Dosen eine Wirkung auf

Reproduktionsorgane. Daher lässt sich nicht ausschließen, dass dieses Arzneimittel beim Menscheneine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität hat.

GIOTRIF hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Während der Behandlung mit diesem Arzneimittel wurde bei einigen Patienten überokulare Nebenwirkungen (Konjunktivitis, trockenes Auge, Keratitis) berichtet (siehe Abschnitt 4.8),welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigenkönnen.

Die Art der Nebenwirkungen war grundsätzlich mit dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von

Afatinib assoziiert. Eine Zusammenfassung aller Nebenwirkungen ist in Tabelle 2 angegeben. Diehäufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö und unerwünschte Ereignisse im Bereich der Haut (siehe

Abschnitt 4.4) sowie Stomatitis und Paronychie (siehe Tabellen 3, 4 und 5). Insgesamt wurde durcheine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2) die Inzidenz häufiger Nebenwirkungen vermindert.

Bei den mit GIOTRIF 40 mg einmal täglich behandelten Patienten war eine Dosisreduktion aufgrundvon Nebenwirkungen bei 57 % der Patienten in der Studie LUX-Lung 3 und bei 25 % der Patienten inder Studie LUX-Lung 8 zu verzeichnen. 1,3 % der Patienten in der Studie LUX-Lung 3 und 3,8 % der

Patienten in der Studie LUX-Lung 8 brachen die Behandlung aufgrund von Diarrhö und 0 % der

Patienten in der Studie LUX-Lung 3 und 2,0 % der Patienten in der Studie LUX-Lung 8 aufgrund von

Ausschlag/Akne ab.

ILD-artige Nebenwirkungen traten bei 0,7 % der mit Afatinib behandelten Patienten auf. Es wurdeüber bullöse, blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter seltene

Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. Jedoch gab es indiesen Fällen mögliche alternative Krankheitsursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 bietet einen Überblick über die Häufigkeit von Nebenwirkungen in allen Studien sowie aus

Erfahrungen nach Markteinführung von GIOTRIF in Tagesdosen von 40 mg oder 50 mg als

Monotherapie beim NSCLC. Die folgenden Begriffe werden verwendet, um die Nebenwirkungennach ihrer Häufigkeit anzugeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen nach Häufigkeitsgruppe

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Paronychie1 Zystitisparasitäre Erkrankungen

Stoffwechsel- und Appetit Dehydratation

Ernährungsstörungen vermindert Hypokaliämie

Erkrankungen des Dysgeusie

Nervensystems

Augenerkrankungen Konjunktivitis Keratitis

Trockenes Auge Aberrantes

Wimpernwachstum

Erkrankungen der Epistaxis Rhinorrhö Interstitielle

Atemwege, des Lungenerkran

Brustraums und kung

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Dyspepsie Pankreatitis

Gastrointestinaltrakts Stomatitis2 Cheilitis Gastrointestin

Übelkeit ale

Erbrechen Perforation

Leber- und Alaninaminotransferase

Gallenerkrankungen erhöht

Aspartataminotransferaseerhöht

Erkrankungen der Haut Ausschlag3 Palmar-plantares Stevens-Johnsund des Dermatitis Erythrodysästhesiesyndr on-Syndrom7

Unterhautgewebes akneiform4 om Epidermolysis

Pruritus5 Nagelerkrankungen8 acuta toxica7

Trockene Haut6

Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nierenfunktionsbeeinträc

Nieren und Harnwege htigung/Nierenversagen

Allgemeine Fieber

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewicht erniedrigt1 Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Nagelbettinfektion2 Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Erosion an der

Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautulzeration3 Umfasst die Gruppe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag4 Umfasst Akne, Akne pustulös, Dermatitis akneiform5 Umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert6 Umfasst trockene Haut, Haut aufgeplatzt7 Auf Basis von Erfahrungen nach Markteinführung8 Umfasst Nagelerkrankung, Onycholyse, Nageltoxizität, Onychoklasie, einwachsender Nagel, Nagel-

Dellenbildung, Onychomadesis, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelfurchung und Onychogrypose

Die Tabellen 3 und 4 bieten einen Überblick über sehr häufige Nebenwirkungen bei mit GIOTRIFbehandelten Patienten, die in der LUX-Lung 3-Studie bzw. in der LUX-Lung 7-Studie bei mindestens10 % der Patienten zu verzeichnen waren, nach National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria(NCI-CTC)-Grad.

Tabelle 3: Sehr häufige Nebenwirkungen in der LUX-Lung 3-Studie

GIOTRIF Pemetrexed/(40 mg/Tag) Cisplatin

N = 229 N = 111

NCI-CTC-Grad Alle 3 4 Alle 3 4

Grade Grade

MedDRA bevorzugter Begriff % % % % % %

Paronychie1 57,6 11,4 0 0 0 0

Appetit vermindert 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0

Epistaxis 13,1 0 0 0,9 0,9 0

Diarrhö 95,2 14,4 0 15,3 0 0

Stomatitis2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0

Cheilitis 12,2 0 0 0,9 0 0

Ausschlag3 70,3 14 0 6,3 0 0

Dermatitis akneiform4 34,9 2,6 0 0 0 0

Trockene Haut5 29,7 0,4 0 1,8 0 0

Pruritus6 19,2 0,4 0 0,9 0 0

Untersuchungen

Gewicht erniedrigt 10,5 0 0 9,0 0 01 Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Nagelbettinfektion2 Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Erosion an der

Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautulzeration3 Umfasst die Gruppe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag4 Umfasst Akne, Akne pustulös, Dermatitis akneiform5 Umfasst trockene Haut, Haut aufgeplatzt6 Umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert

Tabelle 4: Sehr häufige Nebenwirkungen in der LUX-Lung 7-Studie

GIOTRIF Gefitinib(40 mg/Tag)

N = 160 N = 159

NCI-CTC-Grad Alle 3 4 Alle 3 4

Grade Grade

MedDRA bevorzugter Begriff % % % % % %

Paronychie1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0

Zystitis2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6

Appetit vermindert 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0

Hypokaliämie3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0

Rhinorrhö4 19,4 0 0 7,5 0 0

Epistaxis 18,1 0 0 8,8 0 0

Diarrhö 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0

Stomatitis5 64,4 4,4 0 27,0 0 0

Übelkeit 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0

Erbrechen 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0

Dyspepsie 10,0 0 0 8,2 0 0

Alaninaminotransferase erhöht 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6

Erkrankungen der Haut und des Unterhautlgewebes

Ausschlag6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0

Trockene Haut 32,5 0 0 39,6 0 0

Pruritus7 25,6 0 0 25,2 0 0

Dermatitis akneiform8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0

Fieber 13,8 0 0 6,3 0 0

Untersuchungen

Gewicht erniedrigt 10,0 0,6 0 5,7 0,6 01 Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Nagelbettinfektion2 Umfasst Zystitis, Harnwegsinfektion3 Umfasst Hypokaliämie, Kalium im Blut erniedrigt4 Umfasst Rhinorrhö, Nasenentzündung5 Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Schleimhauterosion6 Umfasst die Gruppe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag7 Umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert8 Umfasst Dermatitis akneiform, Akne

Abweichungen der Leberfunktionstests

Bei mit 40 mg GIOTRIF behandelten Patienten wurden Leberenzymveränderungen beobachtet (wiezum Beispiel ein ALT- und AST-Anstieg), wobei diese meist vorübergehend waren und nicht zueinem Behandlungsabbruch führten. ALT-Anstiege Grad 2 (> 2,5 bis 5,0fache der Obergrenze des

Normalbereichs) waren bei < 8 % der mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten,

Grad-3-Anstiege (> 5,0 bis 20,0fache der Obergrenze des Normalbereichs) bei < 4 % der mit

GIOTRIF behandelten Patienten zu verzeichnen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 5 bietet einen Überblick über sehr häufige Nebenwirkungen bei mit GIOTRIF behandelten

Patienten, die in der LUX-Lung 8-Studie bei mindestens 10 % der Patienten zu verzeichnen waren,nach National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC)-Grad.

Tabelle 5: Sehr häufige Nebenwirkungen in der LUX-Lung 8-Studie*

GIOTRIF Erlotinib(40 mg/Tag)

N = 392 N = 395

NCI-CTC-Grad Alle 3 4 Alle 3 4

Grade Grade

MedDRA bevorzugter Begriff % % % % % %

Paronychie1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0

Appetit vermindert 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0

Diarrhö 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3

Stomatitis2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0

Übelkeit 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3

Ausschlag3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0

Dermatitis akneiform4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

* Angabe der Häufigkeit der Patienten mit Nebenwirkungen jeder Ursache1 Umfasst Paronychie, Nagelinfektion, Nagelbettinfektion2 Umfasst Stomatitis, Stomatitis aphthosa, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Erosion an der

Mundschleimhaut, Schleimhauterosion, Schleimhautulzeration3 Umfasst die Gruppe der bevorzugten Begriffe zu Ausschlag4 Umfasst Akne, Akne pustulös, Dermatitis akneiform

Abweichungen der Leberfunktionstests

Bei mit 40 mg GIOTRIF behandelten Patienten wurden Leberenzymveränderungen beobachtet (wiezum Beispiel ein ALT- und AST-Anstieg), wobei diese meist vorübergehend waren und nicht zueinem Behandlungsabbruch führten. ALT-Anstiege Grad 2 waren bei 1 %, Grad-3-Anstiege bei 0,8 %der mit GIOTRIF behandelten Patienten zu verzeichnen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchsten Afatinib-Dosen, die in klinischen Studien der Phase I bei einer begrenzten Patientenzahluntersucht wurden, waren 160 mg einmal täglich für 3 Tage und 100 mg einmal täglich für 2 Wochen.

Unter diesen Dosen wurden vorwiegend dermatologische (Ausschlag/Akne) und gastrointestinale

Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) beobachtet. Bei 2 gesunden Jugendlichen waren

Überdosierungen infolge der Einnahme von jeweils 360 mg Afatinib (als Teil einer kombinierten

Arzneimitteleinnahme) mit den unerwünschten Ereignissen Übelkeit, Erbrechen, Asthenie,

Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Anstieg der Amylase (< 1,5fache der

Obergrenze des Normalbereichs) verbunden. Beide Patienten erholten sich von diesen unerwünschten

Ereignissen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel. Bei Verdacht aufeine Überdosierung muss GIOTRIF abgesetzt und eine Supportivtherapie eingeleitet werden.

Sofern indiziert, kann noch nicht resorbiertes Afatinib durch Induktion von Erbrechen oder

Magenspülung eliminiert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01EB03

Afatinib ist ein starker und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Afatinib bindet kovalentan alle von den Mitgliedern der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4gebildeten Homo- und Heterodimere und blockiert irreversibel die Signalgebung über diese

Rezeptoren.

Eine aberrante ErbB-Signalgebung, getriggert durch Rezeptor-Mutationen und/oder -Amplifikationund/oder Überexpression von Rezeptor-Liganden, trägt zum malignen Phänotyp bei. Eine

EGFR-Mutation definiert einen unterschiedlichen molekularen Subtyp des Lungenkarzinoms.

In nicht-klinischen Krankheitsmodellen mit einer Dysregulierung des ErbB-Signalweges blockiert

Afatinib als Monotherapie effektiv die Signalgebung der ErbB-Rezeptoren und hemmt auf diese

Weise das Tumorwachstum oder bewirkt eine Tumorrückbildung. NSCLC-Tumore mit häufigenaktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19, L858R) und mit verschiedenen weniger häufigen

EGFR-Mutationen in Exon 18 (G719X) und Exon 21 (L861Q) sprechen im nicht-klinischen undklinischen Bereich besonders sensitiv auf eine Behandlung mit Afatinib an. Bei NSCLC-Tumoren mit

Insertions-Mutationen in Exon 20 wurde eine begrenzte nicht-klinische und/oder klinische

Wirksamkeit beobachtet.

Die Akquisition einer sekundären T790M-Mutation ist ein wesentlicher Mechanismus der erworbenen

Resistenz gegen Afatinib. Die Gen-Dosis des T790M enthaltenden Allels korreliert in vitro mit dem

Grad der Resistenz. Nach Krankheitsprogression unter Afatinib wird die T790M-Mutation in etwa50 % der Tumoren von Patienten gefunden, für die gegen T790M gerichtete EGFR-TKIs als nächste

Therapielinienoption in Betracht gezogen werden können. Präklinisch gab es Hinweise auf weiterepotenzielle Mechanismen der Resistenz gegen Afatinib und klinisch wurde eine

MET-Genamplifikation beobachtet.

GIOTRIF bei Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutationen

LUX-Lung 3-Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von GIOTRIF als Firstline-Therapie bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB oder IV) und positivem

EGFR-Mutationsstatus wurde im Rahmen einer weltweiten, multizentrischen, randomisiertenunverblindeten Studie untersucht. Die Patienten wurden mit einem auf einer Polymerasekettenreaktion(PCR) basierenden Verfahren (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd) auf 29verschiedene EGFR-Mutationen untersucht und erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 GIOTRIF40 mg einmal täglich oder bis zu 6 Zyklen Pemetrexed/Cisplatin. Die randomisierten Patienten warenzu 65 % weiblich und hatten ein medianes Lebensalter von 61 Jahren und einen

ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn von 0 (39 %) oder 1 (61 %). Sie waren zu 26 %'kaukasischer“ und zu 72 % asiatischer Herkunft. 89 % der Patienten hatten häufige

EGFR-Mutationen (Del 19 oder L858R).

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression free survival - PFS) mittelsunabhängiger Beurteilung; die sekundären Endpunkte umfassten Gesamtüberleben (overall survival -

OS) und objektive Ansprechrate (ORR). Zum Zeitpunkt der Analyse am 14. Nov. 2013 war bei176 Patienten (76,5 %) im Afatinib-Arm und bei 70 Patienten (60,9 %) im Chemotherapie-Arm ein

Ereignis aufgetreten, das zur PFS-Analyse beitrug, d. h. Krankheitsprogression gemäß zentralerunabhängiger Beurteilung oder Tod. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbildung 1 sowie in den

Tabellen 6 und 7 wiedergegeben.

LUX-Lung 6-Studie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von GIOTRIF bei Patienten asiatischer Herkunft mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge im Stadium IIIB/IV und positivem

EGFR-Mutationsstatus wurden in einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten Studieuntersucht. Ähnlich wie in der LUX-Lung 3-Studie wurden Patienten mit nicht vorbehandeltem

NSCLC mit dem TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd) auf

EGFR-Mutationen untersucht. Die randomisierten Patienten waren zu 65 % weiblich, hatten einmedianes Lebensalter von 58 Jahren und waren alle asiatischer Herkunft. 89 % der Studienteilnehmerwaren Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen.

Der primäre Endpunkt war das PFS gemäß zentraler unabhängiger Beurteilung; sekundäre Endpunktewaren OS und ORR.

In beiden Studien wurden bei den Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus mit GIOTRIFsignifikante Verbesserungen des PFS im Vergleich zur Chemotherapie nachgewiesen. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbildung 1 (LUX-Lung 3-Studie) sowie in den Tabellen 6 und 7(Studien LUX-Lung 3 und 6) zusammengefasst. Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse in den Subgruppen der

Patienten mit zwei häufigen EGFR-Mutationen - Del 19 und L858R.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das PFS gemäß unabhängiger Beurteilung nach

Behandlungsgruppe in der LUX-Lung 3-Studie (Gesamtpopulation)

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Pemetrexed/Cisplatin (LUX-Lung 3-Studie) oder

Gemcitabin/Cisplatin (LUX-Lung 6-Studie) (unabhängige Beurteilung)

LUX-Lung 3-Studie LUX-Lung 6-Studie

GIOTRIF Pemetrexed/ GIOTRIF Gemcitabin/

Cisplatin Cisplatin(N = 230) (N = 115) (N = 242) (N = 122)

Progressionsfreies Überleben 11,2 6,9 11 ,0 5,6

Monate (Median)

Hazard-Ratio (HR) 0,58 0,28(95 %-KI) (0,43-0,78) (0,20-0,39)p-Wert1 0,0002 < 0,00011-Jahres-PFS-Rate 48,1 % 22,0 % 46,7 % 2,1 %

Objektive Ansprechrate(CR+PR)2 56,5 % 22,6 % 67,8 % 23,0 %

Odds-Ratio (OR) 4,80 7,57(95 %-KI) (2,89-8,08) (4,52-12,68)p-Wert1 < 0,0001 < 0,0001

Gesamtüberleben (OS) 28,2 28,2 23,1 23,5

Monate (Median)

Hazard-Ratio (HR) 0,88 0,93(95 %-KI) (0,66-1,17) (0,72-1,22)p-Wert1 0,3850 0,61371 p-Wert für PFS/OS mittels stratifiziertem Log-Rang-Test; p-Wert für objektive Ansprechrate mittelslogistischer Regression2 CR = komplette Remission; PR = partielle Remission

Tabelle 7: PFS- und OS-Wirksamkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Pemetrexed/Cisplatin(LUX-Lung 3-Studie) oder Gemcitabin/Cisplatin (LUX-Lung 6-Studie) in den vordefinierten

Subgruppen der EGFR-Mutationen Del 19 und L858R (unabhängige Beurteilung)

LUX-Lung 3-Studie LUX-Lung 6-Studie

GIOTRIF Pemetrexed/ GIOTRIF Gemcitabin/

Del 19 Cisplatin Cisplatin(N = 112) (N = 57) (N = 124) (N = 62)

Progressionsfreies Überleben 13,8 5,6 13,1 5,6

Monate (Median)

Hazard-Ratio (HR) 0,26 0,20(95 %-KI) (0,17-0,42) (0,13-0,33)p-Wert1 < 0,0001 < 0,0001

Gesamtüberleben (OS) 33,3 21,1 31,4 18,4

Monate (Median)

Hazard-Ratio (HR) 0,54 0,64(95 %-KI) (0,36-0,79) (0,44-0,94)p-Wert1 0,0015 0,0229

GIOTRIF Pemetrexed/ GIOTRIF Gemcitabin/

L858R Cisplatin Cisplatin(N = 91) (N = 47) (N = 92) (N = 46)

Progressionsfreies Überleben 10,8 8,1 9,6 5,6

Monate (Median)

Hazard-Ratio (HR) 0,75 0,31(95 %-KI) (0,48-1,19) (0,19-0,52)p-Wert1 0,2191 < 0,0001

Gesamtüberleben (OS) 27,6 40,3 19,6 24,3

Monate (Median)

Hazard-Ratio (HR) 1,30 1,22(95 %-KI) (0,80-2,11) (0,81-1,83)p-Wert1 0,2919 0,34321 p-Wert für PFS/OS mittels stratifiziertem Log-Rang-Test

In der vordefinierten Subgruppe der häufigen Mutationen (Del 19 und L858R kombiniert) für

GIOTRIF und Chemotherapie betrug das mediane PFS 13,6 Monate vs. 6,9 Monate (HR 0,48;95 %-KI 0,35-0,66; p < 0,0001; N = 307) in der LUX-Lung 3-Studie bzw. 11,0 Monate vs. 5,6 Monate(HR 0,24; 95 %-KI 0,17-0,35; p < 0,0001; N = 324) in der LUX-Lung 6-Studie.

Der PFS-Vorteil war von einer Verbesserung krankheitsbezogener Symptome und einer Verlängerungder Zeit bis zu deren Verschlechterung begleitet (siehe Tabelle 8). Die Mittelwerte über den zeitlichen

Verlauf für die allgemeine Lebensqualität, den allgemeinen Gesundheitszustand sowie physische,

Rollen-, kognitive, soziale und emotionale Funktionen waren unter GIOTRIF signifikant besser.

Tabelle 8: Ergebnisse für die Symptome für GIOTRIF vs. Chemotherapie in den Studien LUX-Lung 3und LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

LUX-Lung 3-Studie

Husten Dyspnoe Schmerzen% der Patienten mit 67 % vs. 60 %; 65 % vs. 50 %; 60 % vs. 48 %;

Verbesserung a p = 0,2133 p = 0,0078 p = 0,0427

Verlängerung der medianen 27,0 vs. 8,0 10,4 vs. 2,9 4,2 vs. 3,1

Zeit bis zur HR 0,60; p = 0,0062 HR 0,68; p = 0,0129 HR 0,83; p = 0,1882

Verschlechterung (Monate)a,b

LUX-Lung 6-Studie

Husten Dyspnoe Schmerzen% der Patienten mit 76 % vs. 55 %; 71 % vs. 48 %; 65 % vs. 47 %;

Verbesserung a p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0017

Verlängerung der medianen 31,1 vs. 10,3 7,7 vs. 1,7 6,9 vs. 3,4

Zeit bis zur HR 0,46; p = 0,0001 HR 0,53; p < 0,0001 HR 0,70; p = 0,0220

Verschlechterung (Monate)a,ba Werte für GIOTRIF vs. Chemotherapie, p-Wert mittels logistischer Regressionb p-Wert für die Zeit bis zur Verschlechterung mittels stratifiziertem Log-Rang-Test

LUX-Lung 2-Studie

Die LUX-Lung 2-Studie war eine einarmige Phase-II-Studie, bei der 129 EGFR-TKI-naive Patientenmit einem Adenokarzinom der Lunge im Stadium IIIB oder IV und EGFR-Mutationen untersuchtwurden. Die Patienten wurden im Rahmen der Firstline- (N = 61) oder Secondline-Therapie (N = 68),

d. h. nach Versagen eines vorherigen Chemotherapie-Protokolls, aufgenommen. Bei 61 im Rahmender Firstline-Therapie behandelten Patienten betrug die bestätigte ORR der unabhängigen Beurteilungzufolge 65,6 % und die DCR 86,9 %. Das mediane PFS betrug in der unabhängigen Beurteilung12,0 Monate. Bei der Patientengruppe, die eine vorherige Chemotherapie erhalten hatte, wurde einevergleichbar hohe Wirksamkeit erreicht (N = 68; ORR: 57,4 %; Median des PFS gemäß unabhängiger

Beurteilung: 8 Monate). Das aktualisierte mediane OS für die Firstline- und Secondline-Therapiebetrug 31,7 Monate bzw. 23,6 Monate.

LUX-Lung 7-Studie

Die LUX-Lung 7-Studie ist eine randomisierte, weltweite, unverblindete Phase-IIb-Studie zur

Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von GIOTRIF im Rahmen der Firstline-Therapie bei

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIBoder IV) und EGFR-Mutationen. Die Patienten wurden mit dem TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit(Qiagen Manchester Ltd.) auf aktivierende EGFR-Mutationen (Del 19 und/oder L858R) untersucht.

Die Patienten (N = 319) erhielten randomisiert (1:1) GIOTRIF 40 mg oral einmal täglich (N = 160)oder Gefitinib 250 mg oral einmal täglich (N = 159). Die Randomisierung wurde nach

EGFR-Mutationsstatus (Del 19; L858R) und Vorliegen von Hirnmetastasen (ja; nein) stratifiziert.

Die randomisierten Patienten waren zu 62 % weiblich, hatten ein medianes Lebensalter von 63 Jahrenund zu 16 % Hirnmetastasen. Der ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn war 0 (31 %)oder 1 (69 %). 57 % der Patienten waren asiatischer und 43 % nicht-asiatischer Herkunft. Die

Patienten hatten eine Tumorprobe mit einer EGFR-Mutation, die entweder als Exon-19-Deletion(58 %) oder Exon-21-L858R-Substitution (42 %) kategorisiert wurde.

Die co-primären Endpunkte waren u. a. PFS, erhoben mittels unabhängiger Beurteilung, und OS.

Sekundäre Endpunkte waren u. a. ORR und Krankheitskontrollrate (DCR). GIOTRIF verbesserte das

PFS und die ORR der Patienten mit positivem EGFR-Mutationsstatus im Vergleich zu Gefitinibsignifikant. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Gefitinib (LUX-Lung 7-Studie) auf Basis derprimären Analyse, Stand August 2015

GIOTRIF Gefitinib Hazard-Ratio/(N = 160) (N = 159) Odds-Ratio(95 %-KI)p-Wert2

Medianes PFS (Monate), 11,0 10,9 HR 0,73

Gesamtstudienpopulation (0,57-0,95)0,016518-Monats-PFS-Rate 27 % 15 %24-Monats-PFS-Rate 18 % 8 %

Medianes OS (Monate)1, 27,9 24,5 HR 0,86

Gesamtstudienpopulation (0,66-1,12)0,2580

Nach 18 Monaten am Leben 71 % 67 %

Nach 24 Monaten am Leben 61 % 51 %

Objektive Ansprechrate (CR+PR)3 70 % 56 % OR 1,87(1,12-2,99)0,00831 OS-Ergebnisse auf Basis der primären OS-Analyse, Stand April 2016, bei Ereignisraten von 109 (68,1 %) bzw.

117 (73,6 %) im GIOTRIF- bzw. Gefitinib-Behandlungsarm2 p-Wert für PFS/OS mittels stratifiziertem Log-Rang-Test; p-Wert für objektive Ansprechrate mittelsstratifizierter logistischer Regression3 CR = komplette Remission; PR = partielle Remission

Die Hazard-Ratio für das PFS betrug bei Patienten mit DEL-19-Mutationen bzw. L858R-Mutationen0,76 (95 %-KI [0,55-1,06]; p = 0,1071) bzw. 0,71 (95 %-KI [0,47-1,06]; p = 0,0856) für Afatinib vs.

Gefitinib.

Analyse der Wirksamkeit von GIOTRIF bei EGFR-TKI-naiven Patienten mit Tumoren, die wenigerhäufige EGFR-Mutationen aufweisen (LUX-Lung 2/3/6)

In drei klinischen GIOTRIF-Studien mit prospektiver Tumorgenotypisierung (Phase-III-Studien

LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 sowie einarmige Phase-II-Studie LUX-Lung 2) wurde eine

Datenanalyse von insgesamt 75 TKI-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom der

Lunge (Stadium IIIb-IV) durchgeführt, deren Tumoren wenig häufige EGFR-Mutationen aufwiesen(definiert als jede Mutation, die keine Del-19- oder L858R-Mutation war). Die Patienten wurden mit

GIOTRIF 40 mg (in allen drei Studien) oder 50 mg (LUX-Lung 2) zum Einnehmen einmal täglichbehandelt.

Bei Patienten mit Tumormutationen, die als G719X- (N = 18), L861Q- (N = 16) oder

S768I-Substitution (N = 8) kategorisiert worden waren, betrug die bestätigte ORR 72,2 %, 56,3 %bzw. 75,0 %. Der Median der Dauer des Ansprechens betrug 13,2 Monate, 12,9 Monate bzw.

26,3 Monate.

Bei Patienten mit Tumormutationen, die als Exon-20-Insertion (N = 23) kategorisiert worden waren,betrug die bestätigte ORR 8,7 % und der Median der Dauer des Ansprechens 7,1 Monate. Bei

Patienten mit De-novo-T790M-Mutationen (N = 14) betrug die bestätigte ORR 14,3 % und der

Median der Dauer des Ansprechens 8,3 Monate.

GIOTRIF bei Patienten mit NSCLC mit Plattenepithel-Histologie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von GIOTRIF als Secondline-Therapie für Patienten mitfortgeschrittenem NSCLC mit Plattenepithel-Histologie wurden in der randomisierten, unverblindetenglobalen Phase-III-Studie LUX-Lung 8 untersucht. Patienten, die mindestens 4 Zyklen einer

Platin-basierten Therapie im Rahmen einer Firstline-Therapie erhielten, wurden anschließendrandomisiert im Verhältnis 1:1 der Behandlung mit täglich GIOTRIF 40 mg oder mit Erlotinib 150 mgbis zur Progression zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach ethnischer Herkunft (Ostasiaten vs.

Nicht-Ostasiaten) stratifiziert. Der primäre Endpunkt war das PFS; das OS war der wichtigstesekundäre Endpunkt. Andere sekundäre Endpunkte waren ORR, Krankheitskontrollrate (DCR),

Veränderung der Tumorgröße und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL).

Von den 795 randomisierten Patienten waren die Mehrzahl Männer (84 %), 'weiß“ (73 %), aktuelleoder frühere Raucher (95 %), mit einem ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn von 1 (67 %)oder 0 (33 %).

Die Secondline-Therapie mit GIOTRIF verbesserte das PFS und OS der Patienten mit NSCLC mit

Plattenepithel-Histologie im Vergleich zu Erlotinib signifikant. Die Wirksamkeitsergebnisse zum

Zeitpunkt der primären Analyse des OS für alle randomisierten Patienten sind in Abbildung 2 und

Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse zu GIOTRIF vs. Erlotinib in der LUX-Lung 8-Studie auf Basisder primären Analyse des OS einschließlich aller randomisierten Patienten

GIOTRIF Erlotinib Hazard-Ratio/ p-Wert2(N = 398) (N = 397) Odds-Ratio(95 %-KI)

PFS

Monate (Median) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103(0,69-0,96)

OS

Monate (Median) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077(0,69-0,95)

Nach 12 Monaten am Leben 36,4 % 28,2 %

Nach 18 Monaten am Leben 22,0 % 14,4 %

Objektive Ansprechrate 5,5 % 2,8 % OR 2,06 0,0551(CR+PR)1 (0,98-4,32)

Dauer des Ansprechens 7,29 3,71

Monate (Median)1 CR = komplette Remission; PR = partielle Remission2 p-Wert für PFS/OS mittels stratifiziertem Log-Rang-Test; p-Wert für objektive Ansprechrate mittelslogistischer Regression

Die Hazard-Ratio für das Gesamtüberleben betrug bei Patienten < 65 Jahre 0,68 (95 %-KI 0,55-0,85)und bei Patienten ≥ 65 Jahre 0,95 (95 %-KI 0,76-1,19).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das OS nach Behandlungsgruppe in der LUX-Lung 8-Studie

Der PFS-Vorteil war von einer Verbesserung krankheitsbezogener Symptome und einer Verlängerungder Zeit bis zu deren Verschlechterung begleitet (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnisse für die Symptome für GIOTRIF vs. Erlotinib in der LUX-Lung 8-Studie(EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

Husten Dyspnoe Schmerzen% der Patienten mit 43 % vs. 35 %; 51 % vs. 44 %; 40 % vs. 39 %;

Verbesserunga,c p = 0,0294 p = 0,0605 p = 0,7752

Verlängerung der Zeit bis 4,5 vs. 3,7 2,6 vs. 1,9 2,5 vs. 2,4zur Verschlechterung HR 0,89; HR 0,79; p = 0,0078 HR 0,99;(Monate)b,c p = 0,2562 p = 0,8690a Werte für GIOTRIF vs. Erlotinib, p-Wert mittels logistischer Regressionb p-Wert für die Zeit bis zur Verschlechterung mittels stratifiziertem Log-Rang-Testc p-Werte wurden nicht für Multiplizität adjustiert

Die Wirksamkeit bei EGFR-negativen Tumoren ist nicht erwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der

Indikation NSCLC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen). Allerdings wurde das pädiatrische Entwicklungsprogramm bei Kindern und

Jugendlichen mit anderen Erkrankungen durchgeführt.

Eine unverblindete, multizentrische Phase-I/II-Dosiseskalationsstudie untersuchte die Sicherheit und

Wirksamkeit von GIOTRIF bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mitrezidivierenden/refraktären neuroektodermalen Tumoren, Rhabdomyosarkomen und/oder anderensoliden Tumoren mit bekannter Dysregulierung des ErbB-Signalweges, und zwar unabhängig von der

Tumorhistologie. Insgesamt wurden 17 Patienten in der Dosisfindungsphase der Studie behandelt. Indem Expansionsteil der Studie, in der die maximal tolerierte Dosis (MTD) verabreicht wurde,erhielten 39 Patienten, die anhand von Biomarkern für die Dysregulierung des ErbB-Signalwegesausgewählt wurden, GIOTRIF in einer Dosis von 18 mg/m²/Tag. In diesem Expansionsteil war bei38 Patienten kein objektives Ansprechen zu beobachten, darunter 6 Patienten mit refraktäremhochgradigem Gliom (HGG), 4 Patienten mit diffusem intrinsischem Ponsgliom (DIPG), 8 Patientenmit Ependymom und 20 Patienten mit anderen Histologien. Ein Patient mit einem neuronal-glialen

Gehirntumor mit einer CLIP2-EGFR-Genfusion zeigte ein bestätigtes partielles Ansprechen (siehe

Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung). Das Nebenwirkungsprofil von

GIOTRIF bei pädiatrischen Patienten entsprach dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil.

Die Cmax von Afatinib wurde etwa 2 bis 5 Stunden nach oraler Gabe von GIOTRIF gemessen. Die

Werte für Cmax und AUC0-∞ stiegen im Dosisbereich von 20 mg bis 50 mg GIOTRIF leichtüberproportional an. Die systemische Exposition gegenüber Afatinib nimmt bei Einnahme mit einer

Mahlzeit mit hohem Fettgehalt gegenüber einer Einnahme im Nüchternzustand um 50 % (Cmax) bzw.

39 % (AUC0-∞) ab. Auf Grundlage der aus klinischen Studien zu unterschiedlichen Tumortypenerhaltenen populationspharmakokinetischen Daten nahm die AUCτ,ss im Mittel um 26 % ab, wenninnerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach Einnahme von GIOTRIF Nahrung zugeführt wurde.

Daher sollten Patienten mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von

GIOTRIF keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

In vitro bindet Afatinib zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine. Afatinib bindet sowohlnicht-kovalent (übliche Proteinbindung) als auch kovalent an Proteine.

Enzymatisch katalysierte metabolische Reaktionen spielen in vivo für Afatinib eine zuvernachlässigende Rolle. Die wichtigsten zirkulierenden Afatinib-Metaboliten waren kovalente

Addukte an Proteinen.

Afatinib wird beim Menschen vorwiegend über den Stuhl ausgeschieden. Nach Gabe einer Lösungzum Einnehmen von 15 mg Afatinib wurden 85,4 % der Dosis im Stuhl und 4,3 % im Urinnachgewiesen. Die Muttersubstanz Afatinib machte 88 % der nachgewiesenen Substanz aus. Afatinibwird mit einer effektiven Halbwertszeit von etwa 37 Stunden eliminiert. Demgemäß wurden

Steady-State-Plasmakonzentrationen von Afatinib nach mehrmaliger Afatinib-Gabe innerhalb von8 Tagen erreicht und bewirkten eine Akkumulation um den Faktor 2,77 (AUC0-∞) bzw. 2,11 (Cmax).

Für länger als 6 Monate mit Afatinib behandelte Patienten wurde eine terminale Halbwertszeit von344 Stunden geschätzt.

Weniger als 5 % einer Afatinib-Einzeldosis werden über die Nieren ausgeschieden. Die Expositiongegenüber Afatinib bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde mit der bei gesunden

Probanden nach einer Einzeldosis von 40 mg GIOTRIF verglichen. Patienten mit mittelschwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n = 8; eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² gemäß der

MDRD[Modification of Diet in Renal Disease]-Formel) hatten eine Exposition von 101 % (Cmax) bzw.

122 % (AUC0-tz) im Vergleich zu den gesunden Probanden der Kontrollgruppe. Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n = 8; eGFR 15-29 ml/min/1,73 m² gemäß der MDRD-Formel)hatten eine Exposition von 122 % (Cmax) bzw. 150 % (AUC0-tz) im Vergleich zu den gesunden

Probanden der Kontrollgruppe. Auf Grundlage dieser Studie und der Analysepopulationspharmakokinetischer Daten aus klinischen Studien zu unterschiedlichen Tumortypen wirdder Schluss gezogen, dass bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer(eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) Beeinträchtigung der

Nierenfunktion keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich ist. Jedoch sollten Patienten mitschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion überwacht werden (siehe'Populationspharmakokinetische Analyse von besonderen Patientengruppen“ weiter unten sowie

Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min/1,73 m² oder unter Dialyse wurde GIOTRIFnicht untersucht.

Afatinib wird hauptsächlich über die Galle/den Stuhl ausgeschieden. Patienten mit leichter(Child-Pugh-Klasse A) oder mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) Beeinträchtigung der Leberfunktionwiesen nach einer GIOTRIF-Einzeldosis von 50 mg eine vergleichbare Exposition auf wie gesunde

Probanden. Dies steht im Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen

Studien zu verschiedenen Tumortypen (siehe weiter unten 'Populationspharmakokinetische Analysevon besonderen Patientengruppen“). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigungder Leberfunktion scheint keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig zu sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Populationspharmakokinetische Analyse von besonderen Patientengruppen

Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse von 927 Krebspatienten vorgenommen(764 mit NSCLC), die GIOTRIF als Monotherapie erhielten. Bei keiner der folgenden untersuchten

Kovariablen wurde eine Anpassung der Anfangsdosis für notwendig erachtet.

Es wurde kein signifikanter Einfluss des Lebensalters (Spanne: 28-87 Jahre) auf die Pharmakokinetikvon Afatinib beobachtet.

Im Vergleich zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten der

Gesamtpatientenpopulation) nahm die Plasmaexposition (AUCτ,ss) bei einem Patienten mit 42 kg

Körpergewicht (2,5. Perzentile) um 26 % zu und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht(97,5. Perzentile) um 22 % ab.

Weibliche Patienten wiesen um 15 % höhere Plasmaspiegel (AUCτ,ss, korrigiert für Körpergewicht)auf als männliche Patienten.

Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge, die Patienten aus asiatischen, weißen undschwarzen Ethnien einschloss, hatte die ethnische Abstammung keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Afatinib. Für schwarze ethnische Gruppen lagen begrenzte Daten vor.

Der Afatinib-Plasmaspiegel nahm bei einer Verringerung der Kreatinin-Clearance (CrCl, berechnetnach Cockroft-Gault) mäßig zu: Im Vergleich zu einem Patienten mit einer CrCl von 79 ml/min(mediane CrCl bei den Patienten der untersuchten Gesamtpatientenpopulation) nimmt der

Afatinib-Plasmaspiegel bei einem Patienten mit einer CrCl von 60 ml/min oder 30 ml/min (AUCτ,ss)um 13 % bzw. 42 % zu und bei einem Patienten mit einer CrCl von 90 ml/min oder 120 ml/min um6 % bzw. 20 % ab.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (bestimmt anhandveränderter Leberwerte) wiesen keine relevante Veränderung der Afatinib-Plasmaspiegel auf. Fürmittelgradige und schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion lagen begrenzte Daten vor.

Andere Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren

Andere Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren, für die ein relevanter Einfluss auf die

Afatinib-Plasmaspiegel beobachtet wurde, waren: ECOG-Performance-Status,

Lactatdehydrogenase-Spiegel, alkalischer Phosphatase-Spiegel und Gesamtprotein. Die individuellen

Effektgrößen für diese Kovariablen wurden als nicht klinisch relevant bewertet. Raucheranamnese,

Alkoholkonsum (begrenzte Daten) oder Vorliegen von Lebermetastasen hatten keinen signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Afatinib.

Nach der Gabe von 18 mg/m² Afatinib war die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) beipädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die40-50 mg Afatinib erhielten (siehe auch Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen

Anwendung).

Weitere Informationen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Wechselwirkungen mit Transportsystemen der Arzneimittelaufnahme

In-vitro-Daten zufolge sind auf einer Hemmung der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1,

OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen mit Afatinibunwahrscheinlich.

Wechselwirkungen mit Cytochrom-P450(CYP)-Enzymen

Beim Menschen wurde beobachtet, dass enzymatische Stoffwechselreaktionen beim

Afatinib-Metabolismus eine zu vernachlässigende Rolle spielen. Etwa 2 % einer Afatinib-Dosiswurden durch FMO3 metabolisiert, und die CYP3A4-abhängige N-Demethylierung lag unterhalb derquantifizierbaren Nachweisgrenze. Afatinib hat weder einen hemmenden noch einen induzierenden

Einfluss auf CYP-Enzyme. Wechselwirkungen zwischen diesem Arzneimittel und anderen

Arzneimitteln, welche CYP-Enzyme beeinflussen oder von diesen metabolisiert werden, sind daherunwahrscheinlich.

Einfluss einer Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) auf Afatinib

In-vitro-Daten zufolge sind auf einer UGT1A1-Hemmung beruhende Arzneimittelwechselwirkungenmit Afatinib unwahrscheinlich.

Die einmalige orale Gabe an Mäuse und Ratten ergab eine geringe Akut-Toxizität von Afatinib. In

Studien mit wiederholter oraler Gabe über bis zu 26 Wochen an Ratten oder bis zu 52 Wochen an

Minischweine waren die hauptsächlich betroffenen Organe die Haut (Veränderungen im Bereich der

Dermis, Epithelatrophie und Follikulitis bei Ratten), der Gastrointestinaltrakt (Diarrhö,

Magenerosionen, Epithelatrophie bei Ratten und Minischweinen) und die Nieren (Papillennekrose bei

Ratten). Diese Veränderungen traten je nach Befund unterhalb, bei oder oberhalb der klinischrelevanten Exposition auf. Darüber hinaus wurde bei beiden Spezies in unterschiedlichen Organeneine pharmakodynamisch vermittelte Epithelatrophie beobachtet.

Alle Arzneimittel, die an den EGFR binden, inklusive GIOTRIF, können aufgrund ihres

Wirkmechanismus den Fötus schädigen. Die mit Afatinib durchgeführten Studien zur embryofötalen

Entwicklung ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Dabei lag die jeweilige systemische

Gesamtexposition (AUC) entweder etwas oberhalb (Faktor 2,2 bei Ratten) oder unterhalb (Faktor 0,3bei Kaninchen) der bei Patienten beobachteten Spiegel.

Radioaktiv markiertes Afatinib, das am Tag 11 der Säugezeit oral gegeben wurde, wurde in die

Muttermilch von Ratten ausgeschieden.

Eine Fertilitätsstudie zu männlichen und weiblichen Ratten bis zur maximal verträglichen Dosis ergabkeinen signifikanten Einfluss auf die Fertilität. Die systemische Gesamtexposition (AUC0-24) beimännlichen und weiblichen Ratten lag im Bereich oder unterhalb der humantherapeutischen

Exposition (Faktor 1,3 bzw. 0,51).

Eine Studie an Ratten bis zur maximal verträglichen Dosis ergab keinen relevanten Einfluss auf dieprä-/postnatale Entwicklung. Die höchste systemische Gesamtexposition (AUC0-24) bei weiblichen

Ratten lag unterhalb der bei Patienten beobachteten (Faktor 0,23).

Ein In-vitro-3T3-Test ergab, dass Afatinib ein phototoxisches Potenzial haben könnte.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von GIOTRIF durchgeführt.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (E470b)

GIOTRIF 20 mg Filmtabletten

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Polysorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 und 50 mg Filmtabletten

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Polysorbat 80 (E433)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus PVC/PVDC. Jede Blisterpackung ist zusammen mit einem

Beutel Trockenmittel in einem laminierten Aluminiumbeutelchen verpackt und enthält7 × 1 Filmtablette. Packungsgrößen mit jeweils 7 × 1, 14 × 1 oder 28 × 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Straße 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

GIOTRIF 20 mg Filmtabletten

EU/1/13/879/001

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GIOTRIF 30 mg Filmtabletten

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg Filmtabletten

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg Filmtabletten

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. September 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.