GILENYA 0.25mg kapseln merkblatt medikamente

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Jede 0,25 mg Hartkapsel enthält 0,25 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Jede 0,5 mg Hartkapsel enthält 0,5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Kapsel (16 mm) mit elfenbein-opakem Ober- und Unterteil; das Oberteil ist mit der schwarzenradialen Aufschrift 'FTY0.25mg“ und das Unterteil mit einem schwarzen radialen Streifen bedruckt.

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Kapsel (16 mm) mit leuchtend gelb-opakem Oberteil und weiß-opakem Unterteil; das Oberteil ist mitder Aufschrift 'FTY0.5 mg“ in schwarzer Farbe und das Unterteil mit zwei radialen Streifen in gelber

Farbe bedruckt.

Gilenya wird angewendet als krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Gruppen erwachsener Patienten und

Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 10 Jahren:

- Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen undangemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Ausnahmenund Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

- Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler

Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr,und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder miteiner signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten

MRT.

Der Beginn und die Überwachung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung inder Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt.

Bei Erwachsenen ist die empfohlene Dosierung von Fingolimod die einmal tägliche Einnahme einer

Kapsel zu 0,5 mg.

Bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosierung vom

Körpergewicht ab:

* Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≤40 kg: einmal tägliche Einnahme einer0,25 mg Kapsel.

* Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >40 kg: einmal tägliche Einnahme einer0,5 mg Kapsel.

Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg Kapseln beginnen und später ein stabiles Körpergewicht über40 kg erreichen, sollten auf die 0,5 mg Kapseln umgestellt werden.

Bei der Umstellung von der 0,25 mg Tagesdosis auf eine 0,5 mg Tagesdosis wird bei Gabe der ersten

Dosis dieselbe Überwachung wie bei Therapiebeginn empfohlen.

Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die

Therapie unterbrochen wird für:

* einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.

* mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.

* mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit dernächsten Dosis wie geplant fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Gilenya mit Vorsicht angewendet werden, da keine ausreichenden

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Fingolimod bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in den

Zulassungsstudien zur Multiplen Sklerose nicht untersucht. Basierend auf Studien zur klinischen

Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) darf Gilenya nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl bei leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen keine

Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Therapie bei diesen Patienten mit Vorsicht eingeleitetwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod bei Kindern im Alter unter 10 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10-12 Jahrenvor (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Gilenya kann entweder zu den oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Kapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen.

- Immundefizienzsyndrom.

- Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlichimmungeschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapieerhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immungeschwächt sind).

- Vermutete oder bestätigte Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) (siehe

Abschnitt 4.4).

- Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).

- Aktive maligne Erkrankungen.

- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).

- Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris,einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder eine Herzinsuffizienz der New York

Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die eine anti-arrhythmische Behandlung mit

Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit einem AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II oder einem AV-Block 3. Grades, oder

Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit einem bestehenden QTc-Intervall ≥500 ms (siehe Abschnitt 4.4).

- Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn resultiert in einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könntezudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung, einschließlich einzelner Berichteüber vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks, assoziiert sein (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

Nach der ersten Einnahme von Gilenya setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde einund erreicht die niedrigsten Werte innerhalb der ersten 6 Stunden. Dieser Effekt nach der Einnahmetritt weiterhin auf in den folgenden Tagen, wenn auch normalerweise in geringerer Ausprägung, undklingt meistens innerhalb der darauffolgenden Wochen ab. Bei kontinuierlicher Einnahme kehrt diedurchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Dennoch kannbei einzelnen Patienten die Herzfrequenz am Ende des ersten Monats nicht auf den Ausgangswertzurückgekehrt sein. Die Überleitungsstörungen waren üblicherweise vorübergehend undasymptomatisch. Sie erforderten in der Regel keine Behandlung und waren innerhalb der ersten24 Stunden nach Behandlungsbeginn abgeklungen. Falls notwendig, kann die durch Fingolimodinduzierte Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder Isoprenalinrückgängig gemacht werden.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis mit einem EKG und

Blutdruckmessungen überwacht werden. Alle Patienten müssen für den Zeitraum von 6 Stunden mitstündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Zeichen und Symptome einer Bradykardieüberwacht werden. Es wird eine kontinuierliche (Echtzeit-)EKG-Überwachung während dieser ersten6 Stunden empfohlen.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patientenvon der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

Falls nach Einnahme von Gilenya Symptome ähnlich denen einer Bradyarrhythmie auftreten sollten,sind gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum Rückgangder Symptome überwacht werden. Sollte der Patient eine pharmakologische Behandlung während der

Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann sollte die Überwachung über Nacht in einer Klinikerfolgen und die Überwachung wie bei der Erstdosis sollte auch nach der zweiten Dosis von Gilenyawiederholt werden.

Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Gabe am niedrigsten ist (und vermutet wird, dasssich der maximale pharmakodynamische Effekt am Herzen noch nicht manifestiert hat), sollte die

Überwachung für mindestens 2 weitere Stunden fortgeführt werden, bis die Herzfrequenz wiedersteigt. Wenn 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen <45 Schläge pro

Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren <55 Schläge pro Minute oder bei

Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren <60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG neuaufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-

Intervall ≥500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung (mindestens über Nacht)und bis zur Rückbildung erforderlich. Eine verlängerte Überwachung (mindestens über Nacht) sollteauch erfolgen, wenn ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der

Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt.

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung können abhängig von der Dauer der

Unterbrechung und der Zeit seit Beginn der Behandlung bei einer Wiederaufnahme der Behandlungmit Fingolimod erneut auftreten. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei

Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden sehr seltene Fälle von T-Wellen-Inversion bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit

Fingolimod behandelt wurden. Im Falle einer T-Wellen-Inversion sollte der behandelnde Arztsicherstellen, dass keine damit in Zusammenhang stehenden Anzeichen oder Symptome einermyokardialen Ischämie vorliegen. Bei Verdacht auf myokardiale Ischämie wird empfohlen, einen

Kardiologen zu konsultieren.

Aufgrund des Risikos von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen

Bradykardie sollte Gilenya nicht bei Patienten mit sinusatrialen Blockierungen, mit anamnestischbekannter symptomatischer Bradykardie, wiederkehrenden Synkopen oder Herzstillstand, Patientenmit signifikanter QT-Verlängerung (QTc >470 ms [erwachsene Frauen], QTc >460 ms [Mädchen]oder >450 ms [Männer und Jungen]) oder Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder schwerer

Schlafapnoe angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlungmit Gilenya nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen

Risiken überwiegt und vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am bestengeeignete Überwachung festzulegen. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über

Nacht, für den Therapiebeginn empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fingolimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit

Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron,

Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit

Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht (siehe Abschnitt 4.3).

Die Erfahrungen bei der Anwendung von Gilenya sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit

Beta-Blockern, Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B.

Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen können(z. B. Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin), behandelt werden. Da die

Therapieinitiierung mit Fingolimod auch mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz assoziiert ist(siehe auch Abschnitt 4.8, Bradyarrhythmie), kann die gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe währenddes Therapiebeginns mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein. Aufgrund despotenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz sollte die Therapie mit Gilenya nicht bei Patienteninitiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Gilenya nur dann in Betracht gezogen werden, wennder zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Wird bei diesen Patienten die Behandlungmit Gilenya in Betracht gezogen, sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologenerfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt.

Wenn die Behandlung zur Abnahme der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann, sollte ein

Kardiologe konsultiert werden, um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zugewährleisten. Hierbei wird eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen (sieheauch Abschnitt 4.5).

QT-Intervall

In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie führten Dosierungen von 1,25 bzw. 2,5 mg Fingolimod im

Steady State, wenn noch ein negativ-chronotroper Effekt durch Fingolimod vorhanden war, zu einer

Verlängerung des QTcI mit einem oberen Grenzwert des 90 %-Konfidenzintervalls ≤13,0 ms. Esexistiert keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und der

QTcI-Verlängerung. In Zusammenhang mit der Fingolimod-Therapie gibt es keine einheitlichen

Anzeichen für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreißern, weder hinsichtlich des Absolutwerts nochhinsichtlich einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt. In Studien zur Multiplen Sklerose tratkeine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls auf, allerdings waren Risikopatienten für

QT-Verlängerung in die klinischen Studien nicht eingeschlossen.

Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern können, sollten bei Patienten mit relevanten

Risikofaktoren, z. B. Hypokaliämie oder angeborene QT-Verlängerung, vermieden werden.

Immunsuppressive Wirkung

Fingolimod hat eine immunsupressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektionsrisiko begünstigt,einschließlich opportunistischer Infektionen, die tödlich sein können, und erhöht das Risiko zur

Entwicklung von Lymphomen und anderer Malignitäten, insbesondere der Haut. Ärzte sollten

Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere solche mit Begleiterscheinungen oder bekannten

Risikofaktoren wie einer vorhergehenden immunsupressiven Therapie. Wenn dieses Risiko vermutetwird, sollte die Beendigung der Therapie durch den Arzt im Einzelfall in Erwägung gezogen werden(siehe Abschnitt 4.4 bei 'Infektionen“ und 'Kutane Malignome“ und Abschnitt 4.8 bei 'Lymphome“).

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod ist die dosisabhängige Reduktion derperipheren Lymphozytenzahl bis auf 20 - 30 % vom Ausgangswert. Dies ist auf das reversible

Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe

Abschnitt 5.1).

Vor Therapiebeginn mit Gilenya sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzender vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen,

Untersuchungen des CBC regelmäßig während der Behandlung, bei Monat 3 und danach mindestensjährlich, und bei Anzeichen einer Infektion durchzuführen. Bei einer bestätigten

Gesamtlymphozytenzahl von <0,2x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden, dain klinischen Studien eine Gesamtlymphozytenzahl von <0,2x109/l zu einer Unterbrechung der

Fingolimod-Behandlung führte.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Gilenya verschobenwerden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Wirkung von Gilenya auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen, einschließlichopportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Symptomen einer

Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Maßnahmenanzuwenden. Bei der Bewertung eines Patienten mit einer vermuteten Infektion, die schwerwiegendsein könnte, sollte die Überweisung an einen in der Behandlung von Infektionen erfahrenen Arzt in

Betracht gezogen werden. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt während der Behandlung

Symptome einer Infektion sofort zu melden.

Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Gilenya in Betrachtgezogen werden und vor Wiederaufnahme der Behandlung eine Nutzen-Risiko-Abwägungvorgenommen werden.

Die Elimination von Fingolimod nach Beendigung der Therapie kann bis zu zwei Monate dauern unddie Überwachung auf Infektionen sollte demzufolge über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Die

Patienten sollten angewiesen werden, bis zu 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Anzeichen einer

Infektion zu melden.

Herpes-Virusinfektion

Schwerwiegende, lebensbedrohliche und manchmal tödliche Fälle einer Enzephalitis, Meningitis oder

Meningoenzephalitis, die durch Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren verursacht wurden, tratenzu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung mit Gilenya auf. Falls eine Herpes-

Enzephalitis, Herpes-Meningitis oder Herpes-Meningoenzephalitis auftritt, sollte Gilenya abgesetztund eine geeignete Behandlung für die jeweilige Infektion eingeleitet werden.

Vor Therapiebeginn mit Gilenya müssen Patienten auf ihre Immunität gegen Varizellen (Windpocken)überprüft werden. Es wird empfohlen, dass Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische

Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit einem Varizellen-

Impfstoff vor dem Beginn einer Therapie mit Fingolimod einen Antikörper-Test auf Varizella-Zoster-

Virus (VZV) durchführen lassen. Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer

Therapie mit Gilenya ein vollständiger Impfdurchlauf mit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen (siehe

Abschnitt 4.8). Der Behandlungsbeginn mit Fingolimod sollte danach um einen Monat aufgeschobenwerden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Kryptokokkenmeningitis

Fälle von Kryptokokkenmeningitis (eine Pilzinfektion), manche mit tödlichem Ausgang, wurden inder Postmarketing-Phase nach etwa 2-3 Jahren Behandlung berichtet, obwohl ein genauer

Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die

Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z. B.

Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und/oder

Veränderungen der Persönlichkeit einhergehen), sollten umgehend diagnostische Maßnahmeneingeleitet werden. Wenn eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert wird, sollte Fingolimodabgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Eine multidisziplinäre Konsultation(z. B. mit Spezialisten für Infektionskrankheiten) sollte, bei begründeter Wiederaufnahme der

Behandlung mit Fingolimod, einberufen werden.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie

Nach Markteinführung wurde über PML unter Fingolimod-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

PML ist eine opportunistische Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wirdund tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. Die Mehrheit der Fälle von PMList nach 2 oder mehr Jahren Fingolimod-Behandlung aufgetreten. Außer der Dauer der Fingolimod-

Exposition gehören eine vorherige Therapie mit Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren und/odereine schwerwiegende Lymphopenie (<0,5x109/l) zu den weiteren möglichen Risikofaktoren für PML.

Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig hinsichtlich der Symptome einer PML überwachtwerden. PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Wird ein JCV-Testdurchgeführt, sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeitder anti-JCV-Antikörper-Tests bei mit Fingolimod behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Einnegativer anti-JCV-Antikörper-Test schließt die Möglichkeit einer anschließenden JCV-Infektionnicht aus. Vor Beginn einer Fingolimod-Behandlung sollte eine MRT-Aufnahme (in der Regelinnerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn) als Referenz vorliegen. Bei Routine-MRT-

Untersuchungen (gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen) sollten Ärzte auf Läsionenachten, die auf eine PML hindeuten könnten. MRT-Befunde können auffällig sein, bevor klinische

Symptome auftreten. Jährliche MRT-Untersuchungen sollten als Teil der engmaschigen Überwachungin Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko. Bei mit

Fingolimod behandelten Patienten wurden Fälle von asymptomatischer PML berichtet, die auf MRT-

Befunden und positiven JCV-DNA-Tests im Liquor basierten. Wird eine PML vermutet, sollte zudiagnostischen Zwecken sofort eine MRT-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit

Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann. Wenn eine PML bestätigtwird, muss die Behandlung mit Fingolimod dauerhaft beendet werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Das immunrekonstitutionelle inflammatorische Syndrom (IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit

Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Fingolimod, behandelt wurdenund die nach der Entwicklung einer PML die Therapie abbrachen. IRIS äußert sich durch eineklinische Verschlechterung des Zustands des Patienten, die schnell eintreten kann, zu schwerenneurologischen Komplikationen oder zum Tod führen kann und häufig mit charakteristischen

Veränderungen im MRT einhergeht. IRIS trat bei Patienten mit PML in der Regel Wochen bis Monatenach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung eines

IRIS überwacht und die mit IRIS assoziierte Entzündung sollte angemessen behandelt werden.

Infektionen mit humanem Papillomavirus

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und

HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von

Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter

Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge,einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödem

Bei 0,5 % der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten wurde über Makulaödeme mit oder ohnevisuelle Symptome berichtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten auftraten(siehe Abschnitt 4.8). Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn eineophthalmologische Beurteilung empfohlen. Falls Patienten im Laufe der Behandlung über

Sehstörungen berichteten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführtwerden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risikovon Makulaödemen (siehe Abschnitt 4.8). Zur Anwendung von Fingolimod bei

Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus liegen keine Untersuchungen vor. Es wirdempfohlen, bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekannter

Uveitis vor Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im

Laufe der Behandlung zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen,dass Gilenya nach dem Auftreten eines Makulaödems abgesetzt wird. Die Entscheidung für odergegen die Wiederaufnahme der Behandlung nach dem Abklingen des Makulaödems muss unter

Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Leberschäden

Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Alanin-Aminotransaminase (ALT) aber auch Gamma-

Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST) wurden bei Patienten mit Multipler

Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden, berichtet. Es wurde auch über einige Fälle vonakutem Leberversagen, die eine Lebertransplantation erforderten, und klinisch relevanten

Leberschäden berichtet. Anzeichen einer Leberschädigung, einschließlich deutlich erhöhter

Leberenzymwerte im Serum und erhöhtem Gesamtbilirubin, traten bereits 10 Tage nach der ersten

Dosis auf und wurden auch nach längerer Einnahme berichtet. Im Rahmen klinischer Studien kam esbei 8,0 % der erwachsenen Patienten unter Fingolimod 0,5 mg gegenüber 1,9 % der Placebo-Patientenzu einem Anstieg der ALT auf das 3-Fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und darüber. Ein

Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN trat bei 1,8 % der Fingolimod- und 0,9 % der Placebo-

Patienten auf. In klinischen Studien wurde Fingolimod abgesetzt, falls der Anstieg das 5-Fache des

ULN überstieg. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneuterhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Im

Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlung zu erhöhten

Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten. Die

Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 2 Monaten nach Absetzen von

Fingolimod.

Fingolimod wurde bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child-Pugh-Klasse C) nichtuntersucht und darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod ist mit dem Beginn der Behandlungbei Patienten mit aktiver viraler Hepatitis abzuwarten, bis diese abgeklungen ist.

Vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und

Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel und Serumbilirubin sollten, in

Abwesenheit klinischer Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und regelmäßigdanach bis 2 Monate nach Absetzen von Gilenya überprüft werden. Wenn die Lebertransaminasengrößer als das 3-Fache, aber kleiner als das 5-Fache der ULN sind ohne gleichzeitige Erhöhung des

Serumbilirubins und ohne klinische Symptome, sollte eine häufigere Überwachung einschließlich der

Messung von Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase (ALP) eingeleitet werden, um festzustellen,ob weitere Erhöhungen auftreten und abzuklären, ob eine alternative Ätiologie der

Leberfunktionsstörung vorliegt. Wenn die Lebertransaminasen auf mehr als das 5-Fache der ULNoder auf mehr als das 3-Fache der ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins ansteigen,sollte die Behandlung mit Fingolimod unterbrochen werden. Die Überwachung der Leberfunktionsollte fortgesetzt werden. Wenn sich die Serumspiegel wieder normalisieren (einschließlich der

Entdeckung einer alternativen Ursache für die Leberfunktionsstörung), kann Gilenya auf der

Grundlage einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung für den Patienten wieder gestartet werden.

Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, solltendie Leberenzymwerte und Bilirubin sofort getestet werden, und die Behandlung sollte abgesetztwerden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt. Die Behandlung sollte nichtwieder aufgenommen werden, wenn keine plausible alternative Ätiologie für die Anzeichen und

Symptome der Leberschädigung festgestellt werden kann.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankungeinem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Gilenyaunterliegen, sollte Gilenya bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mitbesonderer Vorsicht angewendet werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen

Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Gilenya ist bei Patienten mit unkontrolliertem

Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden, einendurchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg desdiastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war undwährend der Behandlung anhielt. In der zweijährigen placebokontrollierten Studie wurde Hypertonieals Nebenwirkung bei 6,5 % der mit Fingolimod 0,5 mg und 3,3 % der mit Placebo behandelten

Patienten beobachtet. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck während der Behandlung regelmäßigkontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Geringfügige, dosisabhängige Reduktionen der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und

Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) traten nach einmonatiger Behandlung mit

Fingolimod auf und blieben im weiteren Verlauf stabil. Bei Patienten mit schwerer

Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sollte Gilenyanur mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Es wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung über seltene Fälle eines posteriorenreversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) bei einer Dosis von 0,5 mg berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die berichteten Symptome umfassten plötzliches Auftreten von starken

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen und Anfälle. Die

Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen

Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerung bei Diagnose und Therapiekann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte

Gilenya abgesetzt werden.

Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod bei

Patienten zu untersuchen, die von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf Gilenyaumgestellt wurden. Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden

Therapie auf Gilenya müssen die Eliminationshalbwertszeit und Wirkungsweise der anderen Therapieberücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko füreine Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Ein großes Blutbild wird vor der Initiierung mit Gilenyaempfohlen, um sicher zu gehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie)abgeklungen sind.

Mit Gilenya kann generell sofort nach Absetzen von Interferon oder Glatirameracetat begonnenwerden.

Für Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase ausreichend bemessen werden, damit das große

Blutbild wiederhergestellt wird, bevor die Behandlung mit Gilenya begonnen wird.

Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Natalizumab dauert die Elimination normalerweisebis zu 2-3 Monate nach Absetzen. Teriflunomid wird ebenfalls langsam aus dem Plasma eliminiert.

Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Clearance von Teriflunomid aus dem

Plasma einige Monate bis 2 Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Eliminierung, wie es inder Fachinformation von Teriflunomid definiert ist, wird empfohlen oder alternativ sollte die

Auswaschphase nicht kürzer als 3,5 Monate sein. Deshalb ist bei der Umstellung von Natalizumaboder Teriflunomid auf Gilenya besondere Vorsicht aufgrund der potenziellen gleichzeitigen

Immuneffekte geboten.

Alemtuzumab hat schwere und anhaltende immunsuppressive Effekte. Da die tatsächliche Dauerdieser Effekte unbekannt ist, wird der Beginn einer Behandlung mit Gilenya nach Alemtuzumab nichtempfohlen, es sei denn, der Nutzen dieser Behandlung überwiegt eindeutig die Risiken für denindividuellen Patienten.

Eine Entscheidung für eine längere gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden sollte nachsorgfältiger Abwägung erfolgen.

Anwendung zusammen mit potenten CYP450-Induktoren

Die Kombination von Fingolimod mit potenten CYP450-Induktoren sollte mit Vorsicht angewendetwerden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Johanniskraut wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Kutane Malignome

Bei Patienten, die Gilenya einnehmen, wurden Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane

Neoplasien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich malignem Melanom,

Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom. Eine Überwachung von

Hautläsionen muss gewährleistet sein und eine medizinische Beurteilung der Haut wird bei

Behandlungsbeginn und danach alle 6 bis 12 Monate empfohlen, unter Berücksichtigung einerklinischen Bewertung. Der Patient sollte an einen Dermatologen überwiesen werden, wennverdächtige Läsionen entdeckt werden.

Da es ein potenzielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit

Fingolimod behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarntwerden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-

Photochemotherapie erhalten.

Lymphome

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Fälle waren heterogener Natur, hauptsächlich Non-Hodgkin-

Lymphome, einschließlich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom(Mycosis fungoides) wurden beobachtet. Es wurde auch ein tödlicher Fall eines Epstein-Barr-Virus(EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms beobachtet. Bei Verdacht auf ein Lymphom sollte die Behandlungabgesetzt werden.

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Fingolimod während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor Beginnder Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärtwerden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für2 Monate nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6 und die Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial)).

Tumefactive Läsionen

In der Postmarketing-Phase wurden in seltenen Fällen tumefactive Läsionen im Zusammenhang miteinem MS-Schub berichtet. Bei schweren Schüben sollte ein MRT durchgeführt werden, umtumefactive Läsionen ausschließen zu können. Der Abbruch der Behandlung sollte vom Arzt von Fallzu Fall unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos erwogen werden.

Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod

Nach Beendigung von Fingolimod wurde bei einigen Patienten in seltenen Fällen eineschwerwiegende Krankheitsverschlimmerung in der Postmarketing-Phase beobachtet. Im Allgemeinenwurde dies innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von Fingolimod beobachtet, aber auch bis zu24 Wochen nach Absetzen von Fingolimod berichtet. Beim Absetzen einer Fingolimod-Therapie istdaher Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod als notwendig erachtet wird, sollte die

Möglichkeit des Wiederauftretens einer außergewöhnlich hohen Krankheitsaktivität berücksichtigtwerden und die Patienten sollten auf relevante Anzeichen und Symptome überwacht und bei Bedarfeine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe untenstehenden Abschnitt 'Beendigung der

Behandlung“).

Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Gilenya zu beenden, ist, basierend auf der

Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem Blutkreislaufzu entfernen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Abbruch der Behandlung kehrt die Lymphozytenzahlinnerhalb von 1 bis 2 Monaten bei den meisten Patienten wieder in den Normbereich zurück (siehe

Abschnitt 5.1), obwohl eine vollständige Wiederherstellung bei manchen Patienten deutlich längerdauern kann. Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in diesem Zeitraum führt zu einergleichzeitigen Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von

Gilenya kann einen additiven Effekt auf das Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechendangebracht.

Nach Beendigung der Fingolimod-Therapie bei PML, wird die Überwachung der Patientenhinsichtlich der Entwicklung eines immunrekonstitutionellen inflammatorischen Syndroms (PML-

IRIS) empfohlen (siehe obigen Abschnitt 'Progressive Multifokale Leukenzephalopathie“).

Auch aufgrund eines möglichen Risikos der Rückkehr von Krankheitsaktivität (siehe obigen Abschnitt'Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod“) ist bei der Beendigung der

Fingolimod-Therapie Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Gilenya erforderlich ist, sollten

Patienten während dieser Zeit auf maßgebliche Anzeichen einer möglichen Rückkehr von

Krankheitsaktivität überwacht werden.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorganereduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Gilenya die Lymphozytenzahl im peripheren Blutnicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl derzirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierendenmononukleären Zellen größere Blutmengen.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar,weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene auch für Kinder und

Jugendliche gelten.

Bei Verordnung von Gilenya an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtetwerden:

- Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe obigen Abschnitt'Bradyarrhythmie“). Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auchempfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestelltwerden.

- In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände,depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patientenhäufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser

Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe 'Kinder und Jugendliche“ in

Abschnitt 4.8).

- Bei Kindern und Jugendlichen unter Gilenya wurden leichte isolierte Anstiege der

Bilirubinwerte festgestellt.

- Es wird empfohlen, dass Kinder und Jugendliche vor Therapiebeginn mit Gilenya alle

Impfungen gemäß den geltenden Impfempfehlungen erhalten sollten (siehe obigen Abschnitt'Infektionen“).

- Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 - 12 Jahren,

Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium <2 vor (siehe Abschnitte 4.8und 5.1). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen

Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.

- Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver

Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen umgestellt werden, die das

Immunsystem beeinflussen, wie z. B. Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron (siehe

Abschnitt 4.4). In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung einerkurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten Infektionsrateassoziiert.

Während und bis zu zwei Monate nach einer Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von

Impfungen beeinträchtigt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein

Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bradykardie-induzierende Substanzen

Fingolimod ist in Kombination mit Atenolol und Diltiazem untersucht worden. Wenn Fingolimod ineiner Interaktionsstudie an gesunden Probanden zusammen mit Atenolol angewendet wurde, kam esbei Beginn der Fingolimod-Behandlung zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz um 15 %.

Bei der Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Die Behandlung mit Gilenyasollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder anderen Substanzen, die die

Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Kalziumkanal-Blockern(wie z. B. Verapamil oder Diltiazem), Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin,behandelt werden, aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen,sollte vor Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittelzu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt oder um eine geeignete Überwachungwährend des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über

Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt werdenkann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von anderen Wirkstoffen auf Fingolimod

Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 tragenmöglicherweise ebenfalls zu seiner Metabolisierung bei, insbesondere im Falle einer starken Induktionvon CYP3A4. Es ist nicht zu erwarten, dass potente Inhibitoren von Transporterproteinen die

Disposition von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ketoconazolresultierte in einer 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von Fingolimod und Fingolimod-

Phosphat durch die Inhibition von CYP4F2. Besondere Vorsicht ist angebracht bei Wirkstoffen, die

CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, einige Makrolide wie

Clarithromycin oder Telithromycin).

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich bei Steady-State und eine

Einzeldosis von Fingolimod 2 mg reduzierte die AUC von Fingolimod und seinem Metaboliten um ca.

40 %. Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin,

Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod und seinem Metabolitenmindestens in diesem Ausmaß reduzieren. Aufgrund der potenziellen Beeinträchtigung der

Wirksamkeit sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe vonechtem Johanniskraut wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Fingolimod auf andere Wirkstoffe

Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsächlich durch die

CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ciclosporin führte zu keiner Veränderung der

Ciclosporin- oder Fingolimod-Exposition. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Fingolimod die

Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die CYP3A4-Substrate sind.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und

Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kontrazeptiva. Es wurden keine

Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt, eine

Beeinflussung der Exposition durch Fingolimod ist jedoch nicht zu erwarten.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist

Fingolimod kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor

Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risikofür das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige

Verhütungsmethode während und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Gilenyaanwenden, da Fingolimod etwa zwei Monate braucht, um nach Absetzen der Behandlung aus dem

Körper eliminiert zu werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Maßnahmen sind in der Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese

Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Fingolimod an weibliche Patienten und während der

Behandlung durchgeführt werden.

Wird die Fingolimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte diemögliche Rückkehr von Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erfahrungen an Patienten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von

Fingolimod bei Verabreichung während der Schwangerschaft mit einem 2-fach erhöhten Risiko fürschwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2-3%; EUROCAT)assoziiert ist.

Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet:

- Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie

- Fehlbildungen der Nieren

- Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Systems

Zur Auswirkung von Fingolimod auf Wehentätigkeit und Geburtsvorgang liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und

Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt (siehe

Abschnitt 5.3). Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor(Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.

Demzufolge ist Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fingolimod sollte 2 Monate vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Fingolimod abgesetztwerden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den

Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführtwerden.

Fingolimod wird bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen durch

Fingolimod sollten Frauen unter Behandlung mit Gilenya nicht stillen.

Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fingolimod mit einem erhöhten

Risiko einer reduzierten Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Fingolimod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nach Einleitung der Behandlung können jedoch bisweilen Schwindel oder Müdigkeit auftreten. Bei

Einleitung einer Gilenya-Therapie wird daher empfohlen, die Patienten für einen Zeitraum von6 Stunden zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4, Bradyarrhythmie).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer Dosis von 0,5 mg (Inzidenz ≥10 %) waren Kopfschmerzen(24,5 %), Erhöhung der Leberenzyme (15,2 %), Diarrhö (12,6 %), Husten (12,3 %), Influenza(11,4 %), Sinusitis (10,9 %) und Rückenschmerzen (10 %).

Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden und aus Spontanberichten oder

Literatur, die aus der Post-Marketing Erfahrung stammen, werden nachstehend aufgelisted. Die

Häufigkeiten wurden entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig(≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten(<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Sehr häufig: Influenza

Sinusitis

Häufig: Herpes-Virusinfektionen

Bronchitis

Tinea versicolor

Gelegentlich: Pneumonie

Nicht bekannt: Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)**

Kryptokokkeninfektionen**

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Basalzellkarzinom

Gelegentlich: Malignes Melanom****

Selten: Lymphom***

Plattenepithelkarzinom****

Sehr selten: Kaposi-Sarkom****

Nicht bekannt: Merkelzellkarzinom***

Häufig: Lymphopenie

Leukopenie

Gelegentlich: Thrombozytopenie

Nicht bekannt: Autoimmunhämolytische Anämie***

Periphere Ödeme***

Nicht bekannt: Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich Hautausschlag,

Nesselsucht und Angioödemen nach Behandlungsbeginn***

Immunrekonstitutionelles inflammatorisches Syndrom (IRIS)**

Häufig: Depressionen

Gelegentlich: Depressive Verstimmungen

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel

Migräne

Gelegentlich: Krampfanfälle

Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)*

Nicht bekannt: Schwerwiegende Krankheitsverschlimmerung nach Absetzen von

Fingolimod***

Häufig: Verschwommenes Sehen

Gelegentlich: Makulaödem

Häufig: Bradykardie

Atrioventrikulärer Block

Sehr selten: T-Wellen-Inversion***

Häufig: Hypertonie

Sehr häufig: Husten

Häufig: Dyspnoe

Sehr häufig: Diarrhö

Gelegentlich: Übelkeit***

Nicht bekannt: Akutes Leberversagen***

Häufig: Ekzem

Alopezie

Sehr häufig: Rückenschmerzen

Häufig: Myalgie

Häufig: Asthenie

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhte Leberenzyme (erhöhte Alanintransaminase,

Gammaglutamyltransferase, Aspartattransaminase)

Häufig: Gewichtsabnahme***

Erhöhte Triglycerid-Spiegel im Blut

Gelegentlich: Abnahme der Neutrophilenzahl

* Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer geschätzten Exposition von etwa 10 000 Patientengegenüber Fingolimod in allen klinischen Studien.

** PML, IRIS und Kryptokokkeninfektionen (einschließlich Fälle von Kryptokokkenmeningitis)wurden im Rahmen der Postmarketing-Phase berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

*** Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literatur.

**** Die Häufigkeitskategorie und die Risikobewertung basieren auf einer geschätzten Expositionvon mehr als 24 000 Patienten gegenüber Fingolimod 0,5 mg in allen klinischen Studien.

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die Gesamtrate von Infektionen (65,1 %) unter der0,5-mg-Dosierung ähnlich wie unter Placebo. Infektionen der unteren Atemwege, vor allem Bronchitisund zu einem geringeren Ausmaß Herpesinfektionen und Pneumonien, traten jedoch häufiger bei denmit Fingolimod behandelten Patienten auf. Einige Fälle von disseminierten Herpesinfektionen,einschließlich tödlicher Fälle, wurden noch bei einer Dosierung von 0,5 mg berichtet.

Nach der Markteinführung sind Fälle von Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, wie virale(z. B. Varizella-Zoster-Virus [VZV], John-Cunningham-Virus [JCV], das Progressive Multifokale

Leukenzephalopathie auslöst, Herpes-simplex-Virus [HSV]), mykotische (z. B. Kryptokokken,einschließlich Kryptokokkenmeningitis) oder bakterielle Keime (z. B. atypische Mykobakterien)berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4), manche mit tödlichem Ausgang.

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und

HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von

Fingolimod sollte vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter

Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge,einschließlich Pap-Test, wird gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödeme

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose traten Makulaödeme bei 0,5 % der Patienten auf, die mitder empfohlenen Dosis von 0,5 mg behandelt wurden, und bei 1,1 % der Patienten, die die höhere

Dosis von 1,25 mg erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten 3 bis 4 Monaten nach

Behandlungsbeginn auf. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der

Sehschärfe, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemäßigenophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen der Behandlung trat im Allgemeineneine Besserung oder spontane Rückbildung ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nichtuntersucht.

Die Inzidenz von Makulaödemen ist bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Uveitis in der Anamneseerhöht (17 % mit anamnestisch bekannter Uveitis vs. 0,6 % ohne Uveitis in der Vorgeschichte). Zur

Anwendung von Gilenya bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus, einer Erkrankung, diemit einem erhöhten Risiko für Makulaödeme assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4), liegen keine

Untersuchungen vor. In klinischen Nierentransplantationsstudien, in welchen Patienten mit Diabetesmellitus eingeschlossen wurden, führte die Behandlung mit Fingolimod 2,5 mg bzw. 5 mg zu einerdoppelt so hohen Inzidenz von Makulaödemen.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und könnte zudemmit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein. In klinischen Studien zur

Multiplen Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz innerhalb von 6 Stunden nach

Therapiebeginn beobachtet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter Fingolimod 0,5 mg um12-13 Schläge pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40 Schlägen pro Minute wurde beierwachsenen Patienten und unter 50 Schlägen pro Minute bei Kindern und Jugendlichen unter

Fingolimod 0,5 mg selten beobachtet. Bei kontinuierlicher Einnahme ging die durchschnittliche

Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück. Die Bradykardie war in der Regelasymptomatisch; einige Patienten zeigten allerdings leichte bis moderate Symptome, darunter

Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen, die innerhalb der ersten 24 Stunden unter

Behandlung wieder abgeklungen waren (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde nach Therapiebeginn bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG)festgestellt. In den klinischen Studien mit Erwachsenen trat dieser bei 4,7 % der Patienten unter

Fingolimod 0,5 mg, bei 2,8 % der Patienten unter Interferon beta-1a (intramuskulär appliziert) und bei1,6 % der Patienten unter Placebo auf. Ein atrioventrikulärer Block 2. Grades trat bei weniger als0,2 % der erwachsenen Patienten auf, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden. Nach

Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildendekomplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von Gilenyabeobachtet. Die Patienten erholten sich spontan. Die Überleitungsstörungen, die in klinischen Studienund nach Markteinführung beobachtet wurden, waren typischerweise vorübergehend, asymptomatischund bildeten sich innerhalb von 24 Stunden nach Therapiebeginn wieder zurück. Bei den meisten

Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, ein Patient unter Fingolimod 0,5 mgerhielt jedoch Isoprenalin gegen einen asymptomatischen atrioventrikulären Block 2. Grades Typ

Mobitz I.

Nach Markteinführung traten vereinzelt Ereignisse mit verzögertem Beginn innerhalb von 24 Stundennach der ersten Dosis auf, inklusive einer vorübergehenden Asystolie und eines ungeklärten

Todesfalls. Bei diesen Fällen ist die Zuordnung eines Kausalzusammenhangs durch die gleichzeitige

Gabe von Arzneimitteln und/oder durch Vorerkrankungen erschwert. Ein Zusammenhang zwischendiesen Ereignissen und Gilenya ist nicht erwiesen.

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war Fingolimod 0,5 mg mit einer durchschnittlichen

Erhöhung des mittleren systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und um rund 1 mmHg des diastolischen

Blutdrucks assoziiert, die sich ungefähr 1 Monat nach Therapiebeginn manifestierte. Diese Erhöhungblieb über den Verlauf der Behandlung bestehen. Hypertonie wurde bei 6,5 % der Patienten unter

Fingolimod 0,5 mg und bei 3,3 % der Patienten unter Placebo berichtet. Nach Markteinführung wurdeüber Fälle von Hypertonie innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn und am ersten

Behandlungstag berichtet, die eine Behandlung mit Antihypertonika oder einen Abbruch der Therapiemit Gilenya erforderlich machen könnten (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf den

Blutdruck).

Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei mit Gilenya behandelten erwachsenen und pädiatrischen

Multiple-Sklerose-Patienten berichtet. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose kam es bei denmit Fingolimod 0,5 mg behandelten erwachsenen Patienten bei 8,0 % zu einem asymptomatischen

Anstieg der Serumspiegel von ALT auf ≥3x ULN (ULN: Obergrenze des Normalwerts) bzw. bei1,8 % auf ≥5x ULN. Nach erneuter Exposition wurde bei einigen Patienten wiederholt eine Erhöhungder Lebertransaminasen-Spiegel beobachtet, was auf einen Zusammenhang mit dem Arzneimittelschließen lässt. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der Behandlungzu erhöhten Transaminase-Werten, obwohl die meisten Fälle während der ersten 12 Monate auftraten.

Etwa 2 Monate nach Absetzen der Behandlung normalisierten sich die ALT-Spiegel wieder. Bei einerkleinen Anzahl von Patienten (N=10 unter 1,25 mg, N=2 unter 0,5 mg), die einen Anstieg der ALT auf≥5x ULN aufwiesen und bei welchen die Fingolimod-Therapie fortgesetzt wurde, normalisierten sichdie ALT-Werte innerhalb von ca. 5 Monaten (siehe auch Abschnitt 4.4, Leberfunktion).

In klinischen Studien traten bei einer Fingolimod-Behandlung mit höheren Dosen (1,25 oder 5,0 mg)seltene Ereignisse von Erkrankungen des Nervensystems auf, die ischämische und hämorrhagische

Schlaganfälle und atypische neurologische Erkrankungen, wie Ereignisse ähnlich einer akutendisseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), umfassen.

Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, wurden bei der Anwendung von Fingolimod inklinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.

Bei Patienten, die mit höheren Dosen Fingolimod (1,25 mg) behandelt wurden, traten seltene Fällevon peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf.

Unter Gilenya wurde eine geringfügige, dosisabhängige Reduktion der Werte für die

Einsekundenkapazität (FEV1) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet,die in Monat 1 begann und danach stabil blieb. Nach 24 Monaten betrug die Reduktion im Vergleichzum Ausgangswert (ausgedrückt als Prozentsatz des Sollwertes für FEV1) 2,7 % unter Fingolimod0,5 mg und 1,2 % unter Placebo; dieser Unterschied war nach dem Absetzen des Arzneimittels nichtmehr vorhanden. Die Reduktion der DLCO in Monat 24 betrug 3,3 % unter Fingolimod 0,5 mg und2,7 % unter Placebo (siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf die Atemwege).

Lymphome

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung gab es Fälle von Lymphomenverschiedener Typen, einschließlich eines tödlichen Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-

Zell-Lymphoms. Die Inzidenz von Fällen von Non-Hodgkin-Lymphomen (B-Zellen und T-Zellen)war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden auch einige

Fälle von T-Zell-Lymphomen, darunter Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides)nach Markteinführung berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4, Maligne Erkrankungen).

Hämophagozytisches Syndrom

Sehr selten wurden Fälle eines Hämophagozytischen Syndroms (HPS) mit tödlichem Ausgang bei

Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, im Kontext einer Infektion berichtet. HPS ist eineseltene Erkrankung, die im Zusammenhang mit Infektionen, Immunsuppression und einer Reihe von

Autoimmunerkrankungen beschrieben wurde.

In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 (siehe Abschnitt 5.1) war das Sicherheitsprofil beipädiatrischen Patienten (10 bis unter 18 Jahre alt), die einmal täglich Fingolimod 0,25 mg oder 0,5 mgerhielten, insgesamt vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten. In der Studie wurden jedochmehr neurologische und psychiatrische Erkrankungen beobachtet. Aufgrund der sehr begrenzten

Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsichtgeboten.

In der pädiatrischen Studie wurden Krampfanfälle bei 5,6 % der mit Fingolimod behandelten Patientenund 0,9 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet.

Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrtauftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und

Angstzustände berichtet.

Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimodfestgestellt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosis (0,5 mg) wurden von gesunden erwachsenen

Freiwilligen gut vertragen. Bei einer Dosis von 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über leichtes

Engegefühl in der Brust bzw. Beschwerden, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Atemwegekonsistent waren.

Fingolimod kann nach Therapiebeginn eine Bradykardie auslösen. Nach der ersten Einnahme von

Gilenya setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht innerhalb derersten 6 Stunden den niedrigsten Wert. Die negativ chronotrope Wirkung von Gilenya besteht über6 Stunden hinaus an und wird an den darauffolgenden Behandlungstagen zunehmend abgeschwächt(siehe Abschnitt 4.4 für Details). Es gibt Berichte über verzögerte atrioventrikuläre Überleitungen mitvereinzelten Berichten über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette AV-Blocks(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei Erstgabe von Gilenya eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, diese Patientenmindestens während der ersten 6 Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-)EKG und stündlichen

Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn außerdem 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen <45 Schläge pro

Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren <55 Schläge pro Minute oder bei

Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren <60 Schläge pro Minute ist oder wenn das EKG6 Stunden nach der ersten Gabe neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-

Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall ≥500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der

Überwachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht, erforderlich. Wenn ein AV-Block 3.

Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt, sollteeine verlängerte Überwachung, einschließlich über Nacht, erfolgen.

Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu einer Elimination von Fingolimod aus dem Körper.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AE01

Fingolimod ist ein Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulator und wird durch Sphingosin-Kinasezum aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat metabolisiert. Fingolimod-Phosphat bindet in geringennanomolaren Konzentrationen an den Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor 1 auf den Lymphozytenund überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke, wo es an den S1P-Rezeptor 1 auf den Nervenzellen im

Zentralnervensystem (ZNS) bindet. Fingolimod-Phosphat wirkt als funktioneller Antagonist auf die

S1P-Rezeptoren der Lymphozyten und blockiert so die Migration von Lymphozyten aus den

Lymphknoten. Dadurch wird eher eine Umverteilung als eine Depletion der Lymphozyten bewirkt.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass durch diese Umverteilung die Infiltration pathogener

Lymphozyten, einschließlich pro-inflammatorischer Th17-Zellen, in das ZNS reduziert wird, wo siean neuronaler Entzündung und der Zerstörung von Nervengewebe beteiligt wären. Tierexperimentelle

Studien und In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Fingolimod auch über die Interaktionmit S1P-Rezeptoren einen Einfluss auf Nervenzellen hat.

Innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach der ersten Gabe von 0,5 mg Fingolimod sinkt die

Lymphozytenzahl auf etwa 75 % des Ausgangswerts im peripheren Blut. Bei andauernder täglicher

Dosierung nimmt die Lymphozytenzahl über einen Zeitraum von zwei Wochen kontinuierlich ab underreicht einen Minimalwert von ungefähr 500 Zellen/Mikroliter bzw. von ca. 30 % des

Ausgangswerts. 18 % der Patienten erreichten bei mindestens einer Messung einen Minimalwert vonunter 200 Zellen/Mikroliter. Die niedrige Lymphozytenzahl bleibt bei einer kontinuierlichen, täglichen

Gabe bestehen. Die Mehrheit der T- und B-Lymphozyten zirkuliert regelmäßig durch Lymphorgane.

Hauptsächlich diese Zellen werden durch Fingolimod beeinflusst. Etwa 15 - 20 % der T-Lymphozytensind Zellen mit Effektor-Memory-Phänotyp, welche für die Immunüberwachung im peripheren

Gewebe von Bedeutung sind. Da diese Untergruppe der Lymphozyten normalerweise nicht zu den

Lymphorganen wandert, wird sie durch Fingolimod nicht beeinflusst. Innerhalb einiger Tage nachdem Absetzen von Fingolimod ist eine Erhöhung der peripheren Lymphozytenzahl feststellbar; eine

Anzahl innerhalb der Normwerte wird typischerweise innerhalb von einem bis zwei Monaten erreicht.

Eine Langzeitdosierung von Fingolimod führt zu einem leichten Absinken der Neutrophilenzahl aufetwa 80 % des Ausgangswertes. Monozyten werden durch Fingolimod nicht beeinflusst.

Fingolimod führt bei Therapiebeginn zu einer vorübergehenden Reduktion der Herzfrequenz und

Abnahme der atrioventrikulären Überleitung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die maximale Abnahmeder Herzfrequenz erfolgt innerhalb von 6 Stunden nach Anwendung, wobei 70 % des negativ-chronotropen Effekts am ersten Tag erreicht werden. Bei kontinuierlicher Gabe steigt die

Herzfrequenz innerhalb eines Monats wieder auf den Ausgangswert. Die durch Fingolimod induzierte

Abnahme der Herzfrequenz ist durch parenterale Anwendung von Atropin oder Isoprenalin reversibel.

Auch für inhaliertes Salmeterol ist eine mäßige positiv-chronotrope Wirkung nachgewiesen. Mit dem

Beginn der Fingolimod-Behandlung geht eine Erhöhung der vorzeitigen atrialen Kontraktionen einher,es kommt jedoch nicht zu einem häufigeren Auftreten von Vorhofflimmern/-flattern, ventrikulären

Arrhythmien oder Ektopie. Die Gabe von Fingolimod ist nicht mit einer Abnahme des

Herzzeitvolumens assoziiert. Die autonomen Funktionen des Herzens, z. B. die zirkadiane Rhythmikder Herzfrequenz und das Ansprechen auf Belastung, werden durch eine Fingolimod-Behandlungnicht beeinträchtigt.

S1P4 könnte partiell zur Wirkung beitragen, war jedoch nicht der Hauptrezeptor, der für dielymphoide Depletion verantwortlich ist. Die Wirkmechanismen der Bradykardie und Vasokonstriktionwurden auch in vitro bei Meerschweinchen sowie an isolierter Kaninchenaorta und -koronararterieuntersucht. Demnach könnte die Bradykardie primär durch eine Aktivierung des einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanals oder G-Protein-aktivierten einwärts gleichrichtenden K+-Kanals(IKACh/GIRK) vermittelt werden, und die Vasokonstriktion scheint durch eine Rho-Kinase und einencalciumabhängigen Mechanismus vermittelt zu werden.

Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von 0,5 und 1,25 mg Fingolimod über zwei Wochen ist nicht miteiner nachweisbaren Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels FEV1 und FEF25-75(FEF: forcierter expiratorischer Fluss), verbunden. Einzelgaben von Fingolimod-Dosen ≥5 mg (dem10-Fachen der empfohlenen Dosis) waren hingegen mit einer dosisabhängigen Erhöhung desrespiratorischen Widerstands assoziiert. Mehrfachgaben von Fingolimod in einer Dosierung von 0,5,1,25 oder 5 mg sind nicht mit einer Beeinträchtigung der Sauerstoffsättigung oder -entsättigung unter

Belastung oder einer erhöhten Reaktivität der Atemwege auf Methacholin verbunden. Patienten unter

Fingolimod-Behandlung zeigen eine normale bronchodilatatorische Reaktion auf inhalative

Beta-Agonisten.

Die Wirksamkeit von Fingolimod wurde in zwei Studien nachgewiesen, welche die einmal tägliche

Gabe von Fingolimod in Dosierungen von 0,5 mg und 1,25 mg an erwachsenen Patienten mitschubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) untersuchten. In beiden Studien wurdenerwachsene Patienten eingeschlossen, die in den letzten zwei Jahren zwei oder mehr Schübe oder imletzten Jahr einen oder mehr Schübe erlitten hatten. Der Expanded Disability Status Score (EDSS) lagzwischen 0 und 5,5. Eine dritte Studie mit der gleichen erwachsenen Patientenpopulation als

Zielgruppe wurde nach der Zulassung von Gilenya abgeschlossen.

Die Studie D2301 (FREEDOMS) war eine zweijährige, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte Phase-III-Studie an 1 272 Patienten (n = 425 unter 0,5 mg, 429 unter 1,25 mg,418 unter Placebo). Die medianen Werte der Ausgangscharakteristika waren: Alter 37 Jahre, Dauerder Erkrankung 6,7 Jahre und EDSS-Wert 2,0. Die Ergebnisse der Studie für die Fingolimod-0,5-mg-und die Placebo-Gruppen sind in Tabelle 1 dargestellt. Zwischen der 0,5- und der 1,25-mg-Dosiswurden bei keinem Endpunkt signifikante Unterschiede festgestellt.

Tabelle 1 Studie D2301 (FREEDOMS): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod Placebo0,5 mg

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0,18** 0,40

Prozentsatz schubfreier Patienten nach 70 %** 46 %24 Monaten

Anteil Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 17 % 24 %

Behinderungsprogression†

Hazard Ratio (95%-KI) 0,70 (0,52; 0,96)*

MRT-Endpunkte

Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)vergrößerter T2-Läsionen über 24 Monate

Mediane (mittlere) Anzahl der Gd-anreichernden 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)

Läsionen nach 24 Monaten

Mediane (mittlere) prozentuale Veränderung des -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)

Gehirnvolumens über 24 Monate† Behinderungsprogression definiert als Zunahme des EDSS um 1 Punkt bestätigt nach3 Monaten

** p < 0,001, * p < 0,05 im Vergleich zu Placebo

Alle Analysen klinischer Endpunkte beziehen sich auf die Intent-to-Treat-Population. Die

MRT-Analysen umfassen alle auswertbaren Daten.

Patienten, die die 24-monatige FREEDOMS-Hauptstudie beendet hatten, konnten in einer Dosis-verblindeten Verlängerungsstudie (D2301E1) eingeschlossen werden und Fingolimod erhalten.

Insgesamt wurden 920 Patienten eingeschlossen (n = 331 weiterhin unter 0,5 mg, 289 Patientenweiterhin unter 1,25 mg, 155 Patienten wechselten von Placebo auf 0,5 mg und 145 Patientenwechselten von Placebo auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93 %)eingeschlossen. Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0,17 für

Patienten unter 0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen (0,21 in der

Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0,22(0,42 in der Hauptstudie).

Vergleichbare Ergebnisse konnten in einer replizierten zweijährigen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie unter Fingolimod mit 1 083 Patienten (n = 358 unter 0,5 mg,370 unter 1,25 mg, 355 unter Placebo) mit RRMS (D2309; FREEDOMS 2) gezeigt werden. Diemedianen Werte der Ausgangscharakteristika waren: Alter 41 Jahre, Dauer der Erkrankung 8,9 Jahreund EDSS-Wert 2,5.

Tabelle 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod Placebo0,5 mg

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0,21** 0,40

Prozentsatz schubfreier Patienten nach 71,5 %** 52,7 %24 Monaten

Anteil Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 25 % 29 %

Behinderungsprogression†

Hazard Ratio (95%-KI) 0,83 (0,61; 1,12)

MRT-Endpunkte

Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)vergrößerter T2-Läsionen über 24 Monate

Mediane (mittlere) Anzahl der Gd-anreichernden 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)

Läsionen nach 24 Monaten

Mediane (mittlere) prozentuale Veränderung des -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)

Gehirnvolumens über 24 Monate† Behinderungsprogression definiert als Zunahme des EDSS um 1 Punkt bestätigt nach3 Monaten

** p < 0,001 im Vergleich zu Placebo

Alle Analysen klinischer Endpunkte beziehen sich auf die Intent-to-Treat-Population. Die

MRT-Analysen umfassen alle auswertbaren Daten.

Die Studie D2302 (TRANSFORMS) war eine einjährige, randomisierte, doppelblinde,wirkstoffkontrollierte (Interferon beta-1a) Phase-III-Studie im Double-Dummy-Design an1 280 Patienten (n = 429 unter 0,5 mg, 420 unter 1,25 mg, 431 unter Interferon beta-1a, 30 µg alsintramuskuläre Injektion einmal wöchentlich). Die medianen Werte der Ausgangscharakteristikawaren: Alter 36 Jahre, mediane Dauer der Erkrankung 5,9 Jahre und EDSS-Wert 2,0. Die

Studienergebnisse sind in Tabelle 3 aufgelistet. Für keinen Endpunkt gab es signifikante Unterschiedezwischen der 0,5-mg- und der 1,25-mg-Dosierung von Gilenya.

Tabelle 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod Interferon beta-0,5 mg 1a, 30 μg

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0,16** 0,33

Prozentsatz schubfreier Patienten nach 83 %** 71 %12 Monaten

Anteil Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter 6 % 8 %

Behinderungsprogression†

Hazard Ratio (95%-KI) 0,71 (0,42; 1,21)

MRT-Endpunkte

Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)vergrößerter T2-Läsionen über 12 Monate

Mediane (mittlere) Anzahl der Gd-anreichernden 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)

Läsionen nach 12 Monaten

Mediane (mittlere) prozentuale Veränderung des -0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)

Gehirnvolumens über 12 Monate† Behinderungsprogression definiert als Zunahme des EDSS um 1 Punkt bestätigt nach3 Monaten

* p < 0,01, ** p < 0,001 im Vergleich zu Interferon beta-1a

Alle Analysen klinischer Endpunkte beziehen sich auf die Intent-to-treat-Population. Die

MRT-Analysen umfassen alle auswertbaren Daten.

Patienten, die die 12-monatige TRANSFORMS-Hauptstudie beendet hatten, konnten in einer Dosis-verblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1) eingeschlossen werden und Fingolimod erhalten.

Insgesamt wurden 1 030 Patienten eingeschlossen, von diesen Patienten erhielten jedoch 3 Patientenkeine Behandlung (n = 356 weiterhin unter 0,5 mg, 330 Patienten weiterhin unter 1,25 mg,167 Patienten wechselten von Interferon beta-1a auf 0,5 mg und 174 Patienten wechselten von

Interferon beta-1a auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 24) waren noch 882 Patienten (86 %)eingeschlossen. Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0,5 mg

Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen, 0,20 (0,19 in der Hauptstudie). Bei

Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0,33 (0,48 inder Hauptstudie).

Die zusammengefassten Ergebnisse der Studien D2301 und D2302 zeigten eine konsistente undstatistisch signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate gegenüber der Vergleichssubstanz in

Subgruppen, die durch Geschlecht, Alter, vorherige MS-Therapie, Krankheitsaktivität oder

Behinderungsgrad zu Therapiebeginn definiert waren.

Weitere Auswertungen der Daten aus den klinischen Studien zeigen konsistente Behandlungseffektebei hochaktiven Subgruppen der schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglichen Dosen von 0,25 mg oder 0,5 mg Fingolimod(Wahl der Dosis auf Basis des Körpergewichts und von Messungen der Exposition) wurden beipädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis <18 Jahren mit schubförmig-remittierender Multipler

Sklerose untersucht.

Die Studie D2311 (PARADIGMS) war eine doppelblinde, wirkstoffkontrollierte Studie im Double-

Dummy-Design mit flexibler Dauer von bis zu 24 Monaten an 215 Patienten im Alter von 10 bis<18 Jahren (n = 107 unter Fingolimod, 108 unter Interferon beta-1a 30 µg durch intramuskuläre

Injektion einmal wöchentlich).

Die Medianwerte der Ausgangsmerkmale waren: Alter 16 Jahre, mediane Krankheitsdauer 1,5 Jahreund EDSS-Score 1,5. Die Mehrzahl der Patienten waren im Tanner-Stadium 2 oder höher (94,4%) undhatten ein Körpergewicht von >40 kg (95,3%). Insgesamt 180 Patienten (84%) beendeten die

Hauptphase unter dem Studienarzneimittel (n = 99 [92,5%] unter Fingolimod, 81 [75%] unter

Interferon beta-1a). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Studie D2311 (PARADIGMS): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod Interferon beta-1a0,25 mg oder 30 µg0,5 mg

Klinische Endpunkte n = 107 n = 107#

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0,122** 0,675

Anteil schubfreier Patienten nach 24 Monaten in 85,7** 38,8

Prozent

MRT-Endpunkte

Jährliche Rate der Anzahl neuer oder vergrößerter n = 106 n = 102

T2-Läsionen

Adjustierter Mittelwert 4,393** 9,269

Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan n = 106 n = 101nach 24 Monaten

Adjustierter Mittelwert 0,436** 1,282

Jährliche Rate der Hirnatrophie vom Ausgangswert n = 96 n = 89bis nach 24 Monaten

Least Square Mean -0,48* -0,80# Ein Patient, der für Interferon beta-1a durch intramuskuläre Injektion randomisiert wurde,konnte die Double-Dummy-Medikation nicht schlucken und brach die Studie ab. Dieser

Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsdatensatz ausgeschlossen.

* p < 0,05, ** p < 0,001 im Vergleich zu Interferon beta-1a.

Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten mit dem vollständigen Analysedatensatz.

Pharmakokinetische Daten liegen für gesunde erwachsene Probanden, erwachsene

Nierentransplantationspatienten und erwachsene Multiple-Sklerose-Patienten vor.

Der pharmakologisch aktive Metabolit Fingolimod-Phosphat ist für die Wirksamkeit verantwortlich.

Fingolimod wird langsam (tmax: 12-16 Stunden) und umfassend (≥85 %) resorbiert. Die absolute orale

Bioverfügbarkeit beträgt 93 % (95 %-Konfidenzintervall: 79 - 111 %).

Steady-State-Blutkonzentrationen werden bei einmal täglicher Gabe innerhalb von ein bis zwei

Monaten erreicht und sind etwa 10-mal so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Die Cmax bzw. Exposition (AUC) von Fingolimod wurde durch Nahrungsaufnahme nicht verändert.

Die Cmax von Fingolimod-Phosphat war mit 34 % leicht erniedrigt, während die AUC unverändert war.

Gilenya kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fingolimod reichert sich mit einem Anteil von 86 % in den Erythrozyten an. Fingolimod-Phosphatwird in geringerem Maße (<17 %) von den Blutzellen aufgenommen. Fingolimod und

Fingolimod-Phosphat liegen in hohem Maß proteingebunden (>99 %) vor.

Fingolimod verteilt sich extensiv im Körpergewebe, wobei das Distributionsvolumen ca. 1 200 260 Liter beträgt. Eine Studie an vier gesunden Probanden, die eine einzelne intravenöse Dosis eines

Radiojod-markierten Analogons von Fingolimod erhielten, zeigte, dass Fingolimod in das Gehirnübertritt. In einer Studie an 13 männlichen Multiple-Sklerose-Patienten, die 0,5 mg Fingolimod pro

Tag erhielten, war die durchschnittliche Menge an Fingolimod (und Fingolimod-Phosphat) im

Ejakulat unter Steady-State-Bedingungen ungefähr 10 000-mal niedriger als die oral angewendete

Dosis (0,5 mg).

Fingolimod wird beim Menschen durch reversible, stereoselektive Phosphorylierung in daspharmakologisch aktive (S)-Enantiomer Fingolimod-Phosphat transformiert. Fingolimod wird durchoxidative Biotransformation katalysiert, vorwiegend über CYP4F2 und möglicherweise über andere

Isoenzyme, und anschließenden fettsäureähnlichen Abbau zu inaktiven Metaboliten. Die Bildung vonpharmakologisch inaktiven nicht-polaren Ceramidanaloga von Fingolimod konnte ebenfallsbeobachtet werden. Das Hauptenzym, welches an der Metabolisierung von Fingolimod beteiligt ist, istteilweise identifiziert, es handelt sich entweder um CYP4F2 oder CYP3A4.

Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod waren die wichtigsten Fingolimod-Komponenten im

Blut (eingestuft anhand ihres Anteils an der AUC aller radioaktiv markierten Komponenten bis zu34 Tage nach Anwendung) Fingolimod selbst (23 %), Fingolimod-Phosphat (10 %) sowie inaktive

Metaboliten (M3 Carboxylsäuremetabolit [8 %], M29 Ceramidmetabolit [9 %] und M30

Ceramidmetabolit [7 %]).

Die Fingolimod-Clearance aus dem Blut beträgt 6,3  2,3 l/h, die durchschnittliche scheinbareterminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) liegt bei 6-9 Tagen. Die Blutspiegel von Fingolimod und

Fingolimod-Phosphat sinken in der terminalen Phase parallel ab, wodurch sich für beide eine ähnliche

Halbwertszeit ergibt.

Nach oraler Anwendung werden ungefähr 81 % der eingenommenen Dosis als inaktive Metabolitenlangsam in den Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimod-Phosphat werden nicht unverändertin den Urin ausgeschieden, sind jedoch die Hauptkomponenten in Fäzes, mit einem Anteil von jeweilsweniger als 2,5 % der Dosis. Nach 34 Tagen werden 89 % der eingenommenen Dosis wiedergefunden.

Nach mehrfacher einmal täglicher Anwendung von 0,5 mg oder 1,25 mg steigen die Konzentrationenvon Fingolimod und Fingolimod-Phosphat dosisproportional an.

Charakteristika spezieller Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat zeigt keine Unterschiede bei

Männern und Frauen, Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit oder Patienten mit leichter bisschwerer Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit gering-, mittel- oder hochgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, Boder C) war keine Veränderung der Cmax von Fingolimod zu beobachten, jedoch war die AUC von

Fingolimod jeweils um 12 %, 44 % bzw. 103 % erhöht. Bei Patienten mit hochgradiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) war die Cmax von Fingolimod-Phosphat um 22 %verringert und die AUC nicht wesentlich verändert. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger

Einschränkung der Leberfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fingolimod-Phosphat nichtuntersucht. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod ist bei Patienten mitgeringgradiger Einschränkung der Leberfunktion unverändert, bei Patienten mit mittel- oderhochgradiger Leberfunktionsstörung jedoch um etwa 50 % verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) darf Fingolimod daher nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Einschränkungder Leberfunktion ist bei Behandlungsbeginn mit Fingolimod besondere Vorsicht angebracht (siehe

Abschnitt 4.2).

Die klinischen Erfahrungen und pharmakokinetischen Daten bei Patienten über 65 Jahren sindbegrenzt. Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Gilenya mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter ab 10 Jahren) steigt die Konzentration von Fingolimod-

Phosphat zwischen 0,25 mg und 0,5 mg scheinbar dosisproportional an.

Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady State ist bei Kindern und Jugendlichen (im

Alter ab 10 Jahren) nach täglicher Anwendung von 0,25 mg oder 0,5 mg Fingolimod etwa 25%niedriger als die Konzentration bei erwachsenen Patienten, die einmal täglich mit Fingolimod 0,5 mgbehandelt werden.

Es liegen keine Daten für Kinder im Alter unter 10 Jahren vor.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affenuntersucht. Die Hauptzielorgane waren bei mehreren Spezies das Lymphsystem (Lymphopenie undlymphoide Atrophie), die Lunge (Gewichtszunahme, Hypertrophie der glatten Muskulatur an derbronchoalveolären Verbindung) und das Herz (negativ-chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg,perivaskuläre Veränderungen und Myokarddegeneration); sowie nur bei Ratten, die Blutgefäße(Vaskulopathie), bei einer Dosierung von 0,15 mg/kg oder höher in einer zweijährigen Studie; diesentspricht etwa einer vierfachen Spanne im Vergleich zur humantherapeutischen systemischen

Exposition (AUC) bei einer täglichen Dosis von 0,5 mg.

In einem zweijährigen Bioassay an Ratten, die mit oralen Dosen von Fingolimod bis zur maximaltolerierten Dosis von 2,5 mg/kg behandelt wurden, was in etwa dem 50-fachen Wert bezogen auf diehumane systemische Exposition (AUC) bei einer Dosis von 0,5 mg entspricht, wurden keine

Anzeichen für ein kanzerogenes Potenzial beobachtet. In einer zweijährigen Studie an Mäusen zeigtesich jedoch eine erhöhte Inzidenz von malignen Lymphomen bei Dosen ab 0,25 mg/kg, was in etwadem 6-fachen Wert bezogen auf die humane systemische Exposition (AUC) bei einer Tagesdosis von0,5 mg entspricht.

In tierexperimentellen Studien zeigte Fingolimod weder mutagene noch klastogene Wirkungen.

Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Fingolimod bis zur höchsten getesteten Dosis(10 mg/kg), die in etwa dem 150-fachen Wert bezogen auf die humane systemische Exposition (AUC)bei einer Tagesdosis von 0,5 mg entspricht, keine Auswirkungen auf Anzahl und Beweglichkeit der

Spermien bzw. auf die Fertilität.

Fingolimod hatte bei Ratten in einer Dosierung von 0,1 mg/kg oder höher teratogene Effekte. Beidieser Dosis war die Arzneimittelexposition bei Ratten ähnlich der von Patienten in dertherapeutischen Dosierung (0,5 mg). Die häufigsten viszeralen Missbildungen beim Fetus waren einpersistierender Truncus arteriosus und ein Ventrikelseptumdefekt. Das teratogene Potenzial bei

Kaninchen konnte nicht vollständig geprüft werden, jedoch war bei Dosen ab 1,5 mg/kg eine Zunahmeder embryofetalen Mortalität zu beobachten und bei 5 mg/kg eine Verringerung der lebensfähigen

Feten sowie fetale Wachstumsverzögerungen. Bei Kaninchen war die Arzneimittelexposition beidiesen Dosen ähnlich der von Patienten.

Bei Ratten war das Überleben der F1-Generation in der frühen postpartalen Phase unter Dosierungen,die keine maternale Toxizität hervorriefen, reduziert. Körpergewicht, Entwicklung, Verhalten und

Fertilität der F1-Generation waren hingegen durch die Behandlung mit Fingolimod nichtbeeinträchtigt.

Fingolimod wurde bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden. Die

Konzentrationen sind 2-fach bis 3-fach höher als die im mütterlichen Plasma nachgewiesenen. Beiträchtigen Kaninchen passierten Fingolimod und seine Metaboliten die Plazentaschranke.

Die Ergebnisse von zwei Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten geringe Wirkungen inneurologischen Verhaltenstests, eine verzögerte Geschlechtsreifung und eine verminderte

Immunreaktion auf wiederholte Stimulationen mit Schlüssellochschnecken-Hämocyanin (KLH), dienicht als schädlich betrachtet wurden. Insgesamt waren die behandlungsbedingten Wirkungen von

Fingolimod bei juvenilen Tieren vergleichbar mit den Wirkungen bei erwachsenen Ratten in ähnlichen

Dosen, mit Ausnahme von Veränderungen der Knochenmineraldichte und einer neurologischen

Verhaltensstörung (reduzierte akustische Schreckreaktion) bei juvenilen Tieren unter Dosen von1,5 mg/kg und höher, sowie des Fehlens einer Hypertrophie der glatten Muskulatur in den Lungen derjuvenilen Ratten.

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Mannitol (Ph.Eur.)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)

Hydroxypropylbetadex

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Schellack (E 904)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E 1520)

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E 527)

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Mannitol (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Schellack (E 904)

Ethanol2-Propanol (Ph.Eur.)

Butan-1-ol

Propylenglycol (E 1520)

Gereinigtes Wasser

Konzentrierte Ammoniak-Lösung (E 527)

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Titandioxid (E 171)

Dimeticon

Nicht zutreffend.

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln2 Jahre

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

Blisterpackung aus PVC/PVDC/Aluminium mit 7 oder 28 Hartkapseln.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/PVDC/Aluminium mit7 x 1 Hartkapseln.

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

Blisterpackung aus PVC/PVDC/Aluminium mit 7, 28 oder 98 Hartkapseln.

Blisterpackung aus PVC/PVDC/Aluminium mit 7 oder 28 Hartkapseln in Wallets oder

Bündelpackungen zu 84 (3 Packungen à 28) Hartkapseln in Wallets.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/PVDC/Aluminium mit7 x 1 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Gilenya 0,25 mg Hartkapseln

EU/1/11/677/007-009

Gilenya 0,5 mg Hartkapseln

EU/1/11/677/001-006

EU/1/11/677/010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. März 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. November 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.