Merkblatt FULVESTRANT MYLAN 250mg / 5ml injektionslösung in einer fertigspritze

Fulvestrant Mylan 250 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eine Fertigspritze enthält 250 mg Fulvestrant in 5 ml Lösung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung (pro 5 ml)

Ethanol (500 mg)

Benzylalkohol (500 mg)

Benzylbenzoat (750 mg)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Klare, farblose bis gelbe, viskose Lösung.

Fulvestrant ist angezeigt

* als Monotherapie zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen:

- die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben, oder

- mit Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progressionder Erkrankung unter Antiöstrogen-Therapie.

* in Kombination mit Palbociclib zur Behandlung des Hormonrezeptor-(HR)-positiven, humanen

Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten

Mammakarzinoms bei Frauen, die eine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die Kombinationstherapie mit Palbociclib mit einem

Luteinisierungshormon-Releasinghormon-(LHRH)-Agonisten kombiniert werden.

Erwachsene Frauen (einschließlich älterer Frauen)

Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg in Abständen von einem Monat, wobei zwei Wochen nach der

Anfangsdosis eine zusätzliche 500-mg-Dosis gegeben wird.

Wenn Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib angewendet wird, sollte die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Palbociclib beachtet werden.

Vor Behandlungsbeginn mit der Kombination von Fulvestrant und Palbociclib und während der Dauerder Behandlung sollten prä-/perimenopausale Frauen gemäß der lokalen klinischen Praxis mit LHRH-

Agonisten behandelt werden.

Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance ≥30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei

Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sindnicht untersucht worden, daher ist Fulvestrant Mylan bei diesen Patientinnen mit Vorsichtanzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung wird bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der

Leberfunktion nicht empfohlen.

Trotzdem sollte Fulvestrant bei diesen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden, da die

Exposition von Fulvestrant erhöht sein kann. Es liegen keine Daten von Patientinnen mit schweren

Leberfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulvestrant bei Kindern von Geburt bis zum Alter von 18 Jahrenist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Fulvestrant Mylan sollte langsam in Form von zwei unmittelbar aufeinander folgenden 5-ml-

Injektionen intramuskulär ins Gesäß appliziert werden (1-2 Minuten/Injektion), eine in jede

Gesäßhälfte (Glutealbereich).

Wenn Fulvestrant Mylan dorsogluteal injiziert wird, ist aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden

Ischiasnerv Vorsicht geboten.

Detaillierte Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Fulvestrant sollte bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktionmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Fulvestrant sollte bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance von weniger als 30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der intramuskulären Applikation sollte Fulvestrant bei Patientinnen mit Blutungsneigung,

Thrombozytopenie oder bei Patientinnen, die Antikoagulanzien erhalten, nur mit Vorsicht angewendetwerden.

Thromboembolische Ereignisse werden bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs häufigbeobachtet und wurden auch in klinischen Studien mit Fulvestrant beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Fulvestrant für Risikopatientinnen verschrieben wird.

Injektionsstellenbedingte Ereignisse, einschließlich Ischialgie, Neuralgie, neuropathischer Schmerzund periphere Neuropathie, sind im Zusammenhang mit einer Fulvestrant-Injektion berichtet worden.

Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv ist bei dorsoglutealer Injektion von Fulvestrant

Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es liegen keine Daten zur Langzeitwirkung von Fulvestrant auf die Knochen vor. Aufgrund des

Wirkungsmechanismus von Fulvestrant besteht ein potenzielles Osteoporoserisiko.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit

Palbociclib) wurde bei Patientinnen mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht.

Wenn Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib angewendet wird, sollte auch die Fachinformationvon Palbociclib berücksichtigt werden.

Beeinträchtigung von Östradiol-Antikörper-Assays

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant Antikörperbasierte Östradiol-Assays stören und zu falsch erhöhten Östradiolwerten führen.

Fulvestrant wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Sicherheit und

Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 5.1).

Fulvestrant Mylan enthält 10 Vol.-% Ethanol (Alkohol)

Dieses Arzneimittel enthält 10 Vol.-% Ethanol, d. h. 500 mg pro 5 ml. Die Menge einer Dosis (d. h.zwei Spritzen) dieses Arzneimittels entspricht 25 ml Bier oder 10 ml Wein. Die geringe Menge

Alkohol in diesem Arzneimittel hat keine spürbare Wirkung.

Fulvestrant Mylan enthält Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Benzylalkohol pro 5 ml, entsprechend 100 mg/ml (10 Vol.-%).

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Midazolam (Substrat von CYP3A4)zeigte, dass Fulvestrant CYP3A4 nicht inhibiert. Klinische Interaktionsstudien mit Rifampicin(Induktor von CYP3A4) und Ketoconazol (Inhibitor von CYP3A4) zeigten keine klinisch relevanten

Veränderungen in der Clearance von Fulvestrant. Daher ist eine Dosierungsanpassung für

Patientinnen, die gleichzeitig Fulvestrant und CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren erhalten, nichterforderlich.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Fulvestrant Mylan und noch2 Jahre nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Fulvestrant ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Ratten und

Kaninchen wurde gezeigt, dass Fulvestrant nach intramuskulären Einzeldosen die Plazenta passiert.

Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich einer höheren Inzidenz von fetalen

Anomalien und Todesfällen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Falls unter der Behandlung mit Fulvestranteine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fetus und daspotenzielle Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.

Während der Behandlung mit Fulvestrant muss mit dem Stillen aufgehört werden. Fulvestrant geht beilaktierenden Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fulvestrant beim Menschen indie Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen durch Fulvestrantbei Säuglingen ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Beim Menschen wurden die Auswirkungen von Fulvestrant auf die Fertilität nicht untersucht.

Fulvestrant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Fulvestrant wurde jedoch sehrhäufig über Asthenie berichtet. Daher ist bei Patientinnen, bei denen diese Nebenwirkung auftritt,beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Dieser Abschnitt beinhaltet Informationen, die auf allen Nebenwirkungen aus klinischen Studien,

Studien nach Produkteinführung oder spontanen Fallberichten basieren. In dem gepoolten Datensatzder Fulvestrant-Monotherapie waren die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen Reaktionen ander Injektionsstelle, Asthenie, Übelkeit und erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, ALP).

In Tabelle 1 wurden die folgenden Häufigkeitskategorien für Nebenwirkungen (adverse drugreactions, ADRs) auf der Basis der Fulvestrant-500-mg-Behandlungsgruppe in studienübergreifenden

Sicherheitsanalysen bestimmt, die Fulvestrant 500 mg mit Fulvestrant 250 mg verglichen [CONFIRM(Studie D6997C00002), FINDER 1 (Studie D6997C00004), FINDER 2 (Studie D6997C00006) und

NEWEST (Studie D6997C00003)] bzw. allein auf Basis der FALCON-Studie (Studie

D699BC00001), die Fulvestrant 500 mg mit Anastrozol 1 mg verglich. Wenn die Häufigkeiten bei derstudienübergreifenden Sicherheitsanalyse und FALCON unterschiedlich waren, wird jeweils diehöchste Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitsangaben in Tabelle 1beruhen auf allen berichteten

Ereignissen, unabhängig von der Bewertung des Kausalzusammenhangs durch den Prüfarzt.

Die mediane Behandlungsdauer mit 500 mg Fulvestrant betrug im gesamten gepoolten Datensatz(einschließlich der oben genannten Studien plus FALCON) 6,5 Monate.

Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit und der

Systemorganklasse (SOC) klassifiziert.

Die Häufigkeitsgruppierungen sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1 Nebenwirkungen, berichtet bei Patientinnen, die mit Fulvestrant als

Monotherapie behandelt wurden

Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Infektionen des Harntrakts

Erkrankungen des Blutes und des Häufig Thrombozytopenie

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich Anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Anorexiea

Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hitzewallungen

Häufig Venöse Thromboemboliena

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit

Häufig Erbrechen, Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhte Leberenzymwerte (ALT,

AST, ALP)a

Häufig Erhöhte Bilirubinwertea

Gelegentlich Leberversagenc, Hepatitis, erhöhte

Gamma-GT-Werte

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Sehr häufig Gelenk- und muskuloskelettale

Knochenerkrankungen Schmerzend

Häufig Rückenschmerzena

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Häufig vaginale Blutungender Brustdrüse Gelegentlich Vaginale Candidose, Leukorrhö

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Astheniea, Reaktionen an der

Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsstelleb

Häufig Periphere Neuropathiee, Ischialgiee

Gelegentlich Blutungen an der Injektionsstelle,

Hämatome an der Injektionsstelle,

Neuralgieca Schließt Nebenwirkungen ein, für die infolge der Grunderkrankung das genaue Ausmaß des Beitrags von

Fulvestrant nicht bewertet werden kann.

b Der Begriff Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst nicht die Begriffe Blutungen an der

Injektionsstelle und Hämatome an der Injektionsstelle, Ischialgie, Neuralgie und periphere Neuropathie.

c Das Ereignis wurde nicht im Rahmen der großen klinischen Studien (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,

NEWEST) beobachtet.

Die Häufigkeit wurde berechnet, indem der obere Grenzwert des 95% Konfidenzintervalls als

Punktschätzwert herangezogen wurde. Dies wird berechnet mit 3/560 (wobei 560 die Anzahl an

Patientinnen in den großen klinischen Studien darstellt), was der Häufigkeitskategorie 'gelegentlich“entspricht.

d Einschließlich: Arthralgie und weniger häufig muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie und Schmerzen inden Extremitäten.

e Die Häufigkeitskategorie unterscheidet sich zwischen dem studienübergreifenden Sicherheitsdatensatzund FALCON.

f Die Nebenwirkung wurde in der FALCON-Studie nicht beobachtet.

Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf dem Datensatz der Sicherheitsanalyse von228 Patientinnen, die zumindest eine (1) Fulvestrant-Dosis erhielten, bzw. von 232 Patientinnen, diezumindest eine (1) Anastrozol-Dosis in der Phase-3-FALCON-Studie erhielten.

Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen

In der FALCON-Studie betrug die Anzahl der Patientinnen, die die Nebenwirkung Gelenk- undmuskuloskelettale Schmerzen meldeten, 65 (31,2 %) bzw. 48 (24,1 %) im Fulvestrant- bzw.

Anastrozol-Arm. Von den 65 Patientinnen im Fulvestrant-Arm meldeten 40 % (26/65) der

Patientinnen Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen innerhalb des ersten Behandlungsmonats und66,2 % (43/65) der Patientinnen innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate. Bei keiner Patientinwaren diese Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad ≥ 3 oder erforderten eine Dosisreduktion, eine

Dosisunterbrechung oder einen Behandlungsabbruch aufgrund dieser Nebenwirkungen.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Das Gesamtsicherheitsprofil von Fulvestrant bei Anwendung in Kombination mit Palbociclib basiertauf Daten von 517 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem odermetastasiertem Brustkrebs der randomisierten PALOMA3-Studie (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten(≥ 20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patientinnen berichtet wurden, die

Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten, waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen,

Fatigue, Übelkeit, Anämie, Stomatitis, Diarrhö, Thrombozytopenie und Erbrechen. Die häufigsten(≥ 2 %) Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3 waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen,

Anämie, erhöhter AST-Wert, Thrombozytopenie und Fatigue.

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen aus der PALOMA3-Studie.

Die mediane Expositionsdauer gegenüber Fulvestrant betrug 11,2 Monate in dem Fulvestrant +

Palbociclib-Arm und 4,8 Monate in dem Fulvestrant + Placebo-Arm. Die mediane Expositionsdauergegenüber Palbociclib betrug in dem Fulvestrant + Palbociclib-Arm 10,8 Monate.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, basierend auf der PALOMA3-Studie (N=517)

Fulvestrant + Palbociclib Fulvestrant + Placebo

Systemorganklasse (N=345) (N=172)

Häufigkeit Alle Alle

Bevorzugter Begriff (Preferred Term)a Schweregrade Grad ≥ 3n (%) Schweregrade Grad ≥ 3n (%) n (%) n (%)

Sehr häufig

Infektionenb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)

Sehr häufig

Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0

Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)

Anämiee 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)

Thrombozytopenief 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0

Gelegentlich

Febrile Neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0

Sehr häufig

Verminderter Appetit 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)

Häufig

Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0

Häufig

Verstärkte Tränensekretion 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0

Verschwommenes Sehen 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0

Trockene Augen 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0

Häufig

Epistaxis 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0

Gastrointestinale Erkrankungen

Sehr häufig

Übelkeit 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)

Stomatitisg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0

Diarrhö 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)

Erbrechen 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)

Sehr häufig

Alopezie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA

Hautausschlagh 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0

Häufig

Trockene Haut 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0

Sehr häufig

Fatigue 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)

Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0

Häufig

Asthenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)

Untersuchungen

Sehr häufig

AST-Wert erhöht 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)

Häufig

ALT-Wert erhöht 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)

ALT= Alaninaminotransferase; AST= Aspartataminotransferase; N/n= Anzahl Patientinnen; NA=Nichtzutreffend.a Bevorzugte Bezeichnungen (preferred terms, PTs) gemäß MedDRA 17.1.b Infektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungensind.c Neutropenie umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert.d Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.e Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert.f Thrombozytopenie umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.g Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphtosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration,

Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.h Hautausschlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz,

Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag.

Bei Patientinnen, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib in der PALOMA3-Studie erhielten,wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 290 (84,1 %) Patientinnen berichtet,

Neutropenie des Grads 3 wurde bei 200 (58,0 %) Patientinnen berichtet und Neutropenie des Grads 4wurde bei 40 (11,6 %) Patientinnen berichtet. Im Fulvestrant + Placebo-Arm (n=172) wurde

Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 6 (3,5 %) Patientinnen berichtet. Im Fulvestrant +

Placebo-Arm gab es keine Berichte von Neutropenie des Grads 3 und 4.

Bei Patientinnen, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten, betrug die mediane Zeit biszum ersten Auftreten von Neutropenie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (Bereich: 13-512) unddie mediane Dauer einer Neutropenie des Grads ≥ 3 betrug 16 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 3(0,9 %) der Patientinnen berichtet, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt einzelne Berichte Überdosierung mit Fulvestrant beim Menschen. Falls eine Überdosierungeintritt, wird eine unterstützende symptomatische Behandlung empfohlen. Tierstudien weisen daraufhin, dass sich unter höheren Fulvestrant-Dosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direktoder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen (siehe Abschnitt 5.3).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiöstrogene, ATC-Code: L02BA03

Fulvestrant ist ein kompetitiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist mit einer dem Östradiolvergleichbaren Affinität. Fulvestrant blockiert die trophischen Wirkungen der Östrogene, ohne partiellagonistische (östrogenartige) Aktivität. Der Wirkmechanismus ist mit einer Reduktion der

Östrogenrezeptorprotein-Spiegel verknüpft.

Klinische Studien mit postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass

Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. In

Übereinstimmung mit dem Fehlen von intrinsischen Östrogen-agonistischen Wirkungen war die

Expression des Progesteronrezeptors ebenfalls signifikant vermindert. Es wurde auch gezeigt, dass

Fulvestrant 500 mg bei Mammakarzinomen unter postmenopausalen, neoadjuvanten Bedingungen den

Östrogenrezeptor und den Proliferationsmarker Ki67 stärker reduziert als Fulvestrant 250 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem Mammakarzinom

Es wurde eine klinische Phase-3-Studie mit 736 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem

Mammakarzinom durchgeführt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach eineradjuvanten Hormontherapie oder in der Folge der Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankungeine Progression zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer

Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE Untergruppe) und 313

Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oderfortgeschritten war (AI Untergruppe). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von

Fulvestrant 500 mg (n=362) mit Fulvestrant 250 mg (n=374) verglichen. Das progressionsfreie

Überleben (Progression-free survival, PFS) war der primäre Endpunkt; entscheidende sekundäre

Endpunkte zur Wirksamkeit waren objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR), klinische

Nutzenrate (Clinical benefit rate, CBR) und Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Ergebnisse zur

Wirksamkeit aus der CONFIRM-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt (PFS) undentscheidende sekundäre Wirksamkeitsendpunkte aus der CONFIRM-Studie

Variable Art der Fulvestrant Fulvestrant Vergleich zwischen Gruppen

Schätzung; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)

Vergleich der (N=362) (N=374)

Behandlung Hazard ratio 95 %-CI p-Wert

PFS K-M Medianin Monaten;

Hazard ratio

Alle Patientinnen 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006

- AE Untergruppe (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013

- AI Untergruppe (n=313) a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195

OSb K-M Medianin Monaten;

Hazard ratio

Alle Patientinnen 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016 c

- AE Subgruppe (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038 c

- AI Subgruppe (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241 c

Variable Art der Fulvestrant Fulvestrant Vergleich zwischen Gruppen

Schätzung; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

Vergleich der (N=362) (N=374) Absoluter 95 %-CI

Behandlung Unterschiedin %

ORRd % der

Patientinnenmit OR;absoluter

Unterschiedin %

Alle Patientinnen 13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3

- AE Subgruppe (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3

- AI Subgruppe (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8

CBRe % der

Patientinnenmit CB;absoluter

Unterschiedin %

Alle Patientinnen 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3

- AE Subgruppe (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6

- AI Subgruppe (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2a Fulvestrant ist angezeigt für Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogen-Therapie wiederaufgetreten oder fortgeschritten war. Die Ergebnisse in der AI Untergruppe sind nicht beweiskräftig.

b Die Darstellung des OS bezieht sich auf die finalen Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75%.c Nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung zwischen den initialen Gesamtüberlebensanalysen bei einer

Datenreife von 50% und den aktualisierten Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75%.d ORR wurde bei den Patientinnen beurteilt, die bezüglich des Ansprechens bei Studienbeginn auswertbar waren(d. h. die mit einer messbaren Erkrankung bei Studienbeginn: 240 Patientinnen in der Fulvestrant-500-mg-Gruppeund 261 Patientinnen in der Fulvestrant-250-mg-Gruppe).

e Patientinnen mit bestem objektivem Ansprechen in Form vollständigen Ansprechens, teilweisen Ansprechens oderstabiler Erkrankung ≥24 Wochen.

PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); ORR: Objective response rate (objektive

Ansprechrate); OR: Objective response (objektives Ansprechen); CBR: Clinical benefit rate (klinische

Nutzenrate); CB: Clinical benefit (klinischer Nutzen); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); K-M: Kaplan-

Meier; CI: Confidence intervall (Konfidenzintervall); AI: Aromatase inhibitor (Aromatasehemmer); AE: Anti-estrogen (Antiöstrogen).

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie im Double-Dummy-Designmit Fulvestrant 500 mg versus Anastrozol 1 mg mit postmenopausalen Frauen mit ER-positivemund/oder PgR-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, dievorher keine endokrine Therapie erhalten hatten. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 sequenziellrandomisiert, um entweder Fulvestrant 500 mg oder Anastrozol 1 mg zu erhalten. Die Randomisierungwurde gemäß Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten oder metastasiert), vorangegangener

Chemotherapie aufgrund fortgeschrittener Erkrankung und messbarer Erkrankung stratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie

Überleben (PFS), bewertet anhand von RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Zu den entscheidenden sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten Gesamtüberleben (OS) undobjektive Ansprechrate (ORR).

Das Durchschnittsalter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 36-90). Die Mehrzahl der Patientinnen (87,0 %) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf.

Fünfundfünfzig Prozent (55,0 %) der Patientinnen wiesen zu Studienbeginn eine viszerale

Metastasierung auf. Insgesamt 17,1 % der Patientinnen hatten vorher eine Chemotherapie gegen diefortgeschrittene Erkrankung erhalten; 84,2 % der Patientinnen hatten eine messbare Erkrankung.

Über die Mehrzahl der präspezifizierten Patientinnen-Subgruppen wurden konsistente Ergebnissebeobachtet. Für die Subgruppe der Patientinnen mit einer Erkrankung, die sich auf nichtviszerale

Metastasen (n=208) beschränkte, betrug die HR 0,592 (95 %-CI: 0,419; 0,837) für den Fulvestrant -

Arm im Vergleich zum Anastrozol-Arm. Für die Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen

Metastasen (n=254) betrug die HR 0,993 (95 %-CI: 0,740; 1,331) für den Fulvestrant -Arm im

Vergleich zum Anastrozol-Arm. Die Wirksamkeitsergebnisse der FALCON-Studie sind in Tabelle 4und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt(PFS) und entscheidende sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (Beurteilung durchden Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) - FALCON-Studie

Fulvestrant Anastrozol500 mg 1 mg(N=230) (N=232)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl von PFS-Ereignissen 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)(%)

PFS-Hazard Ratio (95 %-CI) HR 0,797 (0,637 - 0,999)und p-Wert p = 0.0486

PFS-Median [Monate (95 %- 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)

CI)]

Anzahl von OS-Ereignissen* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)

OS-Hazard Ratio (95 %-CI) HR 0,875 (0,629 - 1,217)und p-Wert p = 0,4277

ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)

ORR-Odds-Ratio (95 %-CI) OR 1,074 (0,716 - 1,614)und p-Wert p = 0,7290

Mediane DoR (Monate) 20,0 13,2

CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)

CBR-Odds-Ratio (95 %-CI) OR 1,253 (0,815 - 1,932)und p-Wert p = 0,3045

*(31 % Datenreife) - keine finale OS-Analyse

**für Patientinnen mit messbarer Erkrankung

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den

Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) - FALCON-Studie

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Behandlung ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)

Anzahl von Patientinnen mit Risiko

FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0

ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0

PFS-Wahrscheinlichkeit

Es wurden zwei klinische Phase-3-Studien mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mitfortgeschrittenem Mammakarzinom abgeschlossen, die ein Wiederauftreten der Erkrankung währendoder nach einer adjuvanten endokrinen Therapie oder in der Folge einer endokrinen Therapie derfortgeschrittenen Erkrankung eine Progression zeigten. Im Patientinnenkollektiv der Studien hattensiebenundsiebzig Prozent (77%) Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs. In diesen Studien wurden die

Sicherheit und Wirksamkeit einer monatlichen Anwendung von Fulvestrant 250 mg mit der täglichen

Einnahme von 1 mg Anastrozol (Aromatasehemmer) verglichen. Insgesamt war Fulvestrant in einereinmal monatlichen Dosierung von 250 mg im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, dasobjektive Ansprechen und Zeit bis zum Tod mindestens ebenso wirksam wie Anastrozol. Für keinendieser Endpunkte gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden

Behandlungsgruppen. Das progressionsfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Die gemeinsame

Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass es bei 83% der Patientinnen, die Fulvestrant erhielten, zueiner Progression kam, verglichen mit 85% der Patientinnen, die Anastrozol erhielten. Diegemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass die Hazard Ratio von Fulvestrant 250 mggegenüber Anastrozol für das progressionsfreie Überleben 0,95 (95 %-CI 0,82 bis 1,10) war. Dieobjektive Ansprechrate für Fulvestrant 250 mg betrug 19,2% im Vergleich zu 16,5% für Anastrozol.

Die mediane Zeit bis zum Tod betrug 27,4 Monate für die mit Fulvestrant behandelten Patientinnenund 27,6 Monate für Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden. Die Hazard Ratio von

Fulvestrant 250 mg gegenüber Anastrozol für die Zeit bis zum Tod war 1,01 (95 %-CI 0,86 bis 1,19).

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Eine internationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppen-Studie der Phase 3mit Fulvestrant 500 mg plus Palbociclib 125 mg im Vergleich zu Fulvestrant 500 mg plus Placebowurde durchgeführt bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem

Brustkrebs, der nicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet war,bzw. bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, unabhängig von ihrem Menopausenstatus, deren

Erkrankung nach einer vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen des (neo-)adjuvanten odermetastasierten Settings fortschritt.

Insgesamt 521 prä/peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von 12 Monatennach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb eines Monats nacheiner endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression auftrat, wurden im

Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme Fulvestrant plus Palbociclib oder Fulvestrant plus Placeborandomisiert und nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorausgehende endokrine Therapie,

Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/perimenopausal gegenüber postmenopausal) und der

Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/perimenopausale Frauen erhielten den LHRH-

Agonisten Goserelin. Patientinnen mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler

Ausbreitung, die auf kurze Sicht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen aufwiesen(einschließlich Patientinnen mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal],pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studienicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten weiterhin die ihnen zugewiesene Behandlung bis zum Auftreten eines derfolgenden Ereignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nichtakzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuersteintrat. Ein Cross-over zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.

Hinsichtlich der demografischen Basisdaten und prognostischen Merkmale gab es zwischen den

Patientinnen des Fulvestrant -plus-Palbociclib-Arms und des Fulvestrant -plus-Placebo-Arms einehohe Übereinstimmung. Der Altersmedian der Studienteilnehmerinnen betrug 57 Jahre (Bereich 29-88). In beiden Behandlungsarmen war die Mehrheit der Patientinnen weißer Hautfarbe, hattenachweislich auf eine vorhergehende endokrine Therapie angesprochen und war postmenopausal.

Etwa 20 % der Patientinnen waren prä-/perimenopausal. Alle Patientinnen hatten vorher einesystemische Therapie erhalten und die meisten Patientinnen aus beiden Behandlungsarmen hattenvorher eine Chemotherapie zur Behandlung ihrer Primärdiagnose erhalten. Mehr als die Hälfte (62 %)hatten einen ECOG-Performance-Status von 0; 60 % hatten viszerale Metastasen und 60 % hattenmehr als 1 vorhergehende endokrine Therapie zur Behandlung ihrer Primärdiagnose erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS, bewertet nach RECIST1.1. Unterstützende PFS-Analysen erfolgten auf Basis einer unabhängigen zentralen radiologischen

Untersuchung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten OR, CBR, Gesamtüberleben (overallsurvival, OS), die Sicherheit sowie der Endpunkt Zeit bis zur Verschlechterung (time to deterioration,

TTD) der Schmerzen.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt des durch den Prüfarzt bewerteten verlängerten PFS beider Zwischenanalyse, die basierend auf 82 % der geplanten PFS-Ereignisse durchgeführt wurde; die

Ergebnisse überschritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirksamkeitsgrenze (α=0,00135) undwiesen damit eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen

Behandlungseffekt nach. Eine Aktualisierung der Wirksamkeitsdaten mit einer höheren Datenreife istin Tabelle 5 dargestellt.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten erfolgte die endgültige OS-Analysebasierend auf 310 Ereignissen (60 % der randomisierten Patientinnen). Es wurde eine Differenz desmedianen OS von 6,9 Monaten im Arm mit Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zum Arm mit

Placebo plus Fulvestrant festgestellt. Das Ergebnis war bei dem vordefinierten Signifikanzniveau von0,0235 (einseitig) nicht statistisch signifikant. Im Arm mit Placebo plus Fulvestrant erhielten 15,5 %der randomisierten Patientinnen nach der Krankheitsprogression eine Therapie mit Palbociclib undanderen CDK-Inhibitoren.

Die Ergebnisse des vom Prüfarzt bewerteten PFS und die endgültigen Daten zum OS aus der

PALOMA3-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die entsprechenden Kaplan-Meier-Kurven sind in

Abbildung 2 bzw. 3 dargestellt.

Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse - PALOMA3-Studie (Beurteilung durch den Prüfarzt,

Intent-To-Treat-Population)

Aktualisierte Analyse(Stichtag 23. Oktober 2015)

Fulvestrant plus Palbociclib Fulvestrant plus Placebo(N=347) (N=174)

Progressionsfreies Überleben

Median [Monate (95%-CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)

Hazard Ratio (95%-CI) 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001und p-Wert

Sekundäre Endpunkte*

OR [% (95%-CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)

OR (messbare Erkrankung) 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)[% (95%-CI)]

CBR (% [95%-CI]) 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)

Finales Gesamtüberleben (OS)(Stichtag 13. April 2018)

Anzahl der Ereignisse (%) 201 (57,9) 109 (62,6)

Median [Monate (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)

Hazard Ratio (95% CI) und p- 0,814 (0,644; 1,029)

Wert† p=0,0429†*

CBR = Klinische Nutzenrate; CI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen; OR = Objektive Ansprechrate

Ergebnisse für sekundäre Endpunkte basierend auf bestätigtem und unbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST1.1

* Nicht statistisch signifikant† Einseitiger p-Wert nach Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach Vorhandensein viszeraler Metastasen und

Sensibilität bezüglich einer vorausgehenden Hormontherapie bei Randomisierung

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den

Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) - PALOMA3-Studie (Stichtag23. Oktober 2015)100 Palbociclib+Fulvestrant90 Placebo+Fulvestrant0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1

PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1

FUL = Fulvestrant; PAL = Palbociclib; PCB = Placebo.

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmaledefinierten Patienten-Subgruppen wurde im Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arm eine Verringerung des

Risikos für Krankheitsprogression oder Tod beobachtet. Dies zeigte sich bei prä-/perimenopausalen

Frauen (HR von 0,46 [95%-CI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HR von 0,52 [95%-CI:0,40; 0,66]) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95%-CI: 0,38; 0,65]) undnichtviszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95%-CI: 0,33; 0,71]). Ein Nutzen wurde darüber hinausunabhängig von der vorausgegangenen Therapielinie im metastasierten Setting beobachtet, ganzgleich ob es sich um 0 (HR von 0,59 [95%-CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46 [95%-CI: 0,32; 0,64]),2 (HR von 0,48 [95%-CI: 0,30; 0,76]) oder ≥ 3 Therapielinien (HR von 0,59 [95%-CI: 0,28; 1,22])handelte.

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens (%)

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Population) -

PALOMA3-Studie (Stichtag 13. April 2018)100 Palbociclib+Fulvestrant

Placebo+Fulvestrant0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatientinnen

PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17

PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7

FUL=Fulvestrant; PAL=Palbociclib; PCB=Placebo.

Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen (OR und TTR) zur Bewertung der Patienten-Subgruppen mit undohne viszerale Erkrankung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse bei viszeraler und nichtviszeraler Erkrankung aus der

PALOMA3-Studie (Intent-To-Treat-Population)

Viszerale Erkrankung Nichtviszerale Erkrankung

Fulvestrant Fulvestrant plus Fulvestrant plus Fulvestrant plusplus Placebo Palbociclib Placebo

Palbociclib (N=105) (N=141) (N=69)(N=206)

OR [% (95%-CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5(28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)

TTR*, Median 3,8 5,4 3,7 3,6[Monate (Bereich)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)

* Ansprechraten-Ergebnisse, basierend auf bestätigten und unbestätigten Ansprechreaktionen

N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen; TTR = Zeit bis zum ersten

Ansprechen des Tumors (time to first tumor response).

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-

Kernfragebogens (QLQ)-C30 der European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC) und des zugehörigen Brustkrebsmoduls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. Insgesamt335 Patientinnen im Fulvestrant-plus-Palbociclib-Arm und 166 Patientinnen im Fulvestrant-plus-

Placebo-Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens einem Termin nach

Baseline aus.

Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhungdes Schmerzsymptom-Scores um ≥ 10 Punkte gegenüber der Baseline definiert. Die Ergänzung von

Palbociclib zu Fulvestrant führte zu einem Nutzen bei den Schmerzsymptomen durch die signifikante

Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome gegenüber Fulvestrant plus

Wahrscheinl. des Gesamtüberlebens (%)

Placebo (Median-Wert von 8,0 Monaten gegenüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95%-CI: 0,49; 0,85]; p< 0,001).

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Präklinische Daten deuten nicht darauf hin, dass Fulvestrant eine stimulierende Wirkung auf daspostmenopausale Endometrium hat (siehe Abschnitt 5.3). Eine Studie über 2 Wochen mitpostmenopausalen gesunden Probandinnen, die mit 20 Mikrogramm Ethinylestradiol pro Tagbehandelt wurden, hat gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Fulvestrant 250 mg im Vergleich zur

Vorbehandlung mit Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des postmenopausalen

Endometriums führte. Das wurde durch Ultraschallmessungen der Dicke des Endometriums ermittelt.

Eine neoadjuvante Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit

Mammakarzinom, die entweder mit Fulvestrant 500 mg oder Fulvestrant 250 mg behandelt wurden,nicht zu klinisch signifikanten Änderungen der Endometriumdicke. Dies weist auf das Fehlen einesagonistischen Effekts hin. Es liegen keine Anzeichen für Nebenwirkungen auf das Endometrium beiden untersuchten Patientinnen mit Mammakarzinom vor. Bezüglich der Morphologie des

Endometriums sind keine Daten verfügbar.

In zwei Kurzzeitstudien (1 und 12 Wochen) mit prämenopausalen Patientinnen mit gutartigergynäkologischer Erkrankung wurden zwischen den Fulvestrant- und Placebo-Gruppen keinesignifikanten Unterschiede in der Dicke des Endometriums (gemessen mit Ultraschall) beobachtet.

Wirkungen auf die Knochen

Es gibt keine Langzeitdaten zur Wirkung von Fulvestrant auf die Knochen. Eine neoadjuvante

Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, dieentweder mit Fulvestrant 500 mg oder Fulvestrant 250 mg behandelt wurden, zu keinen klinischsignifikanten Änderungen von Markern für Knochenabbau im Serum.

Fulvestrant ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert. Die Europäische Arzneimittel-Agenturhat für Fulvestrant eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studienin allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Mammakarzinom gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei 30 Mädchen im Alter von 1 bis 8 Jahren mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhangmit McCune-Albright-Syndrom (MAS) wurden in einer offenen Phase-2-Studie die Sicherheit,

Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Fulvestrant untersucht. Die pädiatrischen Patienten erhieltenmonatlich eine intramuskuläre Fulvestrant-Dosis von 4 mg/kg. Diese 12-monatige Studie untersuchteeine Anzahl von MAS-Endpunkten und zeigte eine Reduktion in der Häufigkeit von Vaginalblutungenund eine Reduktion in der Rate fortschreitender Knochenalterung. Die Steady-state-Konzentrationen(trough level) von Fulvestrant bei den Kindern in dieser Studie waren konsistent mit denjenigen bei

Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Aus dieser kleinen Studie haben sich keine neuen

Sicherheitsbedenken ergeben, 5-Jahres-Daten sind allerdings noch nicht verfügbar.

Nach Anwendung von Fulvestrant, das nach intramuskulärer Injektion lang wirksam ist, wird

Fulvestrant langsam resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr5 Tagen erreicht. Bei der Anwendung des Fulvestrant-500-mg-Dosierungsregimes werden innerhalbdes ersten Monats nach der Anwendung Expositionslevel auf, oder annähernd auf, dem Niveau des

Steady state erreicht (mittlerer [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.Tage/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, bzw.

Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Im Steady state bleiben die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant in einemrelativ engen Bereich mit einer bis zu ungefähr 3-fachen Differenz zwischen maximalen undminimalen Konzentrationen. Nach intramuskulärer Applikation ist im Dosierungsbereich von 50 bis500 mg die Exposition annähernd zur Dosis proportional.

Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das große scheinbare

Verteilungsvolumen im Steady state (Vdss) von ungefähr 3 bis 5 l/kg zeigt, dass überwiegend eineextravasale Verteilung vorliegt. Fulvestrant wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (99%).

Fraktionen von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und

Lipoprotein hoher Dichte (HDL) sind die hauptsächlichen Bindungspartner. Interaktionsstudien zurkompetitiven Proteinbindung wurden nicht durchgeführt. Die Rolle des geschlechtshormonbindenden

Globulins (SHBG) wurde nicht untersucht.

Der Metabolismus von Fulvestrant ist nicht vollständig geklärt, beinhaltet aber Kombinationen einer

Anzahl möglicher Biotransformationswege, die denen endogener Steroide entsprechen. Dieidentifizierten Metaboliten (einschließlich 17-Keton-, Sulfon-, 3-Sulfat-, 3- und 17-

Glucuronidmetaboliten) sind in Antiöstrogenmodellen entweder weniger wirksam oder zeigen eineähnliche Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinantenmenschlichen Enzymen zeigen, dass CYP3A4 das einzige P-450-Isoenzym ist, das an der Oxidationvon Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht durch P-450 vermittelte

Biotransformationswege zu überwiegen. In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Fulvestrant die

CYP450-Isoenzyme nicht inhibiert.

Fulvestrant wird hauptsächlich in metabolisierter Form eliminiert. Die Ausscheidung erfolgthauptsächlich über die Fäzes mit weniger als 1% Ausscheidung über den Urin. Fulvestrant hat einehohe Clearance, 11 ± 1,7 ml/min/kg, die auf ein hohes hepatisches Extraktionsverhältnis hinweist. Dieterminale Halbwertszeit (t1/2) nach intramuskulärer Applikation wird von der Resorptionsrate bestimmtund wurde auf 50 Tage berechnet.

Besondere Patientinnengruppen

In einer pharmakokinetischen Patientinnengruppen-Analyse von Daten aus Phase-3-Studien wurde im

Hinblick auf Alter (Bereich von 33 bis 89 Jahre), Gewicht (40-127 kg) oder Rasse kein Unterschied impharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt.

Eine leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörung hat die Pharmakokinetik von Fulvestrant in keinemklinisch relevanten Ausmaß beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Fulvestrant wurde in einer klinischen Einzeldosis-Studie an Frauen mitleichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassen A und B) untersucht. Dabeiwurde eine hohe Dosis einer Formulierung für eine kürzer wirksame intramuskuläre Injektionangewendet. Bei den Frauen mit Leberfunktionsstörung zeigte sich ein etwa 2,5-facher Anstieg des

AUC-Werts im Vergleich zu den gesunden Studienteilnehmern. Bei Patientinnen, die Fulvestranterhalten, wird erwartet, dass eine Erhöhung der Exposition dieser Größenordnung gut vertragen wird.

Frauen mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht ausgewertet.

Die Pharmakokinetik von Fulvestrant wurde in einer klinischen Studie evaluiert, die an 30 Mädchenmit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhang mit McCune-Albright-Syndrom durchgeführtwurde (siehe Abschnitt 5.1). Die pädiatrischen Patienten waren im Alter von 1 bis 8 Jahren underhielten monatlich eine intramuskuläre Fulvestrant-Dosis von 4 mg/kg. Das geometrische Mittel(Standardabweichung) der Steady-state-Konzentration (trough level; Cmin,ss) und AUCss war 4,2(0,9) ng/ml bzw. 3680 (1020) ng*h/ml. Obwohl die erhobenen Daten limitiert waren, scheinen die

Steady-state-Konzentrationen (trough level) von Fulvestrant bei Kindern mit denen bei Erwachsenenkonsistent zu sein.

Die akute Toxizität von Fulvestrant ist gering.

Fulvestrant-Injektionslösung und andere Formulierungen von Fulvestrant wurden in Mehrfachdosis-

Studien von allen Tierspezies gut vertragen. Lokale Reaktionen, darunter Myositis und Granuloma ander Injektionsstelle, wurden auf die Trägersubstanz zurückgeführt, allerdings war bei Kaninchen der

Schweregrad der Myositis unter Fulvestrant, verglichen mit der salinischen Kontrolle, höher. In

Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung von Fulvestrant an Ratten und Hunden wardie antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant für die meisten der beobachteten Effekte verantwortlich,insbesondere beim weiblichen Fortpflanzungssystem, aber auch bei anderen hormonempfindlichen

Organen beider Geschlechter. Eine Arterienentzündung, die verschiedene Gewebebereiche betraf,wurde bei einigen Hunden nach chronischer Dosierung (12 Monate) beobachtet.

In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Anwendung Auswirkungen auf das Herz-

Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstandbei einem Hund [intravenös]). Diese traten bei Expositionen auf, die höher waren als bei Patientinnen(Cmax mehr als das 15-fache) und wahrscheinlich in der klinischen Dosierung für die Sicherheit des

Menschen von begrenzter Bedeutung sind.

Fulvestrant hat kein genschädigendes Potenzial aufgewiesen.

In Dosierungen, die vergleichbar mit der klinischen Dosierung waren, beeinflusste Fulvestrantentsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und die Embryonal-/Fetalentwicklung. Bei Ratten wurde eine reversible Verringerung von weiblicher Fertilität und

Überlebensrate der Embryonen, Dystokie und vermehrtes Auftreten fetaler Missbildungen,einschließlich Tarsalflexuren, beobachtet. Kaninchen, die Fulvestrant erhielten, konnten die

Trächtigkeit nicht aufrechterhalten. Zunahmen des Plazentagewichts und Verluste der Feten nach der

Implantation wurden beobachtet. Bei Kaninchen war die Inzidenz fetaler Variationen erhöht(rückwärtige Verlagerung des Beckenhüftgürtels und 27 präsakrale Wirbel).

Eine Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten (intramuskuläre Anwendung von Fulvestrant)zeigte unter der hohen Dosierung von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz von gutartigen

Granulosazelltumoren der Ovarien bei weiblichen und eine erhöhte Inzidenz von Leydig-Zell-

Tumoren im Hoden bei männlichen Ratten. Im Rahmen einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an

Mäusen (tägliche orale Einnahme) kam es bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag zu einem erhöhten

Auftreten von Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars (sowohl gut- als auch bösartig). Auf dem No-effect-level für diese Befunde betrugen die systemischen Expositionslevel (AUC) bei weiblichen

Ratten ungefähr das 1,5-fache bzw. bei männlichen Ratten das 0,8-fache der erwarteten menschlichen

Expositionslevel und bei männlichen und weiblichen Mäusen ungefähr das 0,8-fache der erwartetenmenschlichen Expositionslevel. Die Induktion solcher Tumoren steht im Einklang mitpharmakologisch bedingten Veränderungen endokriner Feedbackmechanismen der Gonadotropin-

Spiegel, die bei gebärfähigen Tieren durch Antiöstrogene hervorgerufen werden. Deshalb werdendiese Befunde für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mitfortgeschrittenem Mammakarzinom nicht als relevant angesehen.

Umweltrisikobewertung (Environmental risk assessment, ERA)

Studien zur Umweltrisikobewertung haben gezeigt, dass Fulvestrant potenziell schädigende

Auswirkungen auf die aquatische Umwelt haben kann (siehe Abschnitt 6.6).

Benzylbenzoat

Raffiniertes Rizinusöl

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C).

Temperaturabweichungen, die außerhalb des Bereiches von 2 °C - 8 °C liegen, sollten begrenztwerden und einen Zeitraum von 28 Tagen nicht überschreiten, bei dem die durchschnittliche

Lagerungstemperatur des Arzneimittels unter 25 °C (aber über 2 ºC - 8 °C) beträgt. Nach

Temperaturabweichungen sollte das Arzneimittel sofort wieder in die empfohlenen

Lagerungsbedingungen gebracht werden (kühl lagern und transportieren bei 2 ºC - 8 ºC).

Temperaturabweichungen haben einen kumulativen Effekt auf die Qualität des Arzneimittels, und der

Zeitraum von 28 Tagen darf über die Dauer der Haltbarkeit von Fulvestrant Mylan nichtüberschritten werden (siehe Abschnitt 6.3). Eine Exposition gegenüber Temperaturen unter 2 °Cbeeinträchtigt das Arzneimittel nicht, vorausgesetzt es wird nicht unter -20 °C gelagert.

Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ein Fertigspritzensatz enthält:

Eine Fertigspritze aus klarem Typ-1-Glas mit einem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet miteinem Originalitätsverschluss, die 5 ml Fulvestrant Mylan Injektionslösung enthält.

Außerdem ist eine Injektionsnadel mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit dem

Zylinder beigefügt.

Oder

Zwei Fertigspritzen aus klarem Typ-1-Glas mit einem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet miteinem Originalitätsverschluss, die jeweils 5 ml Fulvestrant Mylan Injektionslösung enthalten.

Außerdem sind Injektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jedem

Zylinder beigefügt.

Oder

Vier Fertigspritzen aus klarem Typ-1-Glas mit einem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet miteinem Originalitätsverschluss, die jeweils 5 ml Fulvestrant Mylan Injektionslösung enthalten.

Außerdem sind Injektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jedem

Zylinder beigefügt.

Oder

Sechs Fertigspritzen aus klarem Typ-1-Glas mit einem Stempel aus Polypropylen, ausgestattet miteinem Originalitätsverschluss, die jeweils 5 ml Fulvestrant Mylan Injektionslösung enthalten.

Außerdem sind Injektionsnadeln mit Sicherheitssystem (BD SafetyGlide) zur Verbindung mit jedem

Zylinder beigefügt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Anwendungshinweise

Die Injektion muss gemäß den lokalen Richtlinien für die Durchführung von intramuskulären

Injektionen von großem Volumen angewendet werden.

HINWEIS: Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv ist bei dorsoglutealer Injektion von

Fulvestrant Mylan Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Warnhinweis - Die Sicherheitsnadel darf vor der Anwendung nicht autoklaviert werden (BD SafetyGlide

Hypodermische Nadel mit Sicherheitsschutzschild). Die Hände müssen während der Anwendung und

Entsorgung immer hinter der Nadel bleiben.

Bei jeder der beiden Spritzen:

* Den Glaszylinder der Spritze aus der Verpackung nehmen Abbildung 1und sicherstellen, dass dieser nicht beschädigt ist.

* Die äußere Verpackung der Sicherheitsnadel (SafetyGlide)abziehen.

* Parenterale Lösungen müssen vor der Applikation visuellauf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden.

* Die Spritze am gerippten Teil (C) aufrecht halten. Mit deranderen Hand die Kappe (A) festhalten und diese vorsichtigvor und zurück kippen, bis sich die Kappe löst undabgezogen werden kann. Die Kappe nicht drehen(siehe Abbildung 1).

* Die Kappe (A) in gerader Richtung nach oben entfernen. Abbildung 2

Die Spitze der Spritze (B) zum Erhalt der Sterilität nichtberühren (siehe Abbildung 2).

* Die Injektionsnadel mit dem Luer-Anschluss verbinden Abbildung 3und so lange schrauben, bis beide Teile fest miteinanderverbunden sind (siehe Abbildung 3).

* Darauf achten, dass die Nadel mit dem Luer-Verbindungsstückfest verbunden ist, bevor die senkrechte Haltung verlassenwird.

* Die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, umeine Beschädigung der Nadelspitze zu vermeiden.

* Die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle bringen.

* Die Injektionsnadelhülle entfernen.

* Die überschüssige Luft aus der Spritze entfernen.

* Die Injektion langsam intramuskulär (1-2 Minuten/Injektion) Abbildung 4in das Gesäß (Glutealbereich) verabreichen. Damit das Produktmöglichst anwenderfreundlich ist, liegt die Nadelöffnungoben, wenn der Hebelarm ebenfalls oben ist(siehe Abbildung 4).

* Nach der Injektion dem aktivierungsgesteuerten Hebelarm Abbildung 5sofort mit einem Finger einen Stoß geben, um den

Sicherheitsmechanismus zu aktivieren (siehe Abbildung 5).

HINWEIS: Die Spritze beim Aktivieren von sich selbst undvon anderen weghalten. Auf den Klick achten und sichvisuell davon überzeugen, dass die Nadelspitze vollständigbedeckt ist.

Die Fertigspritzen sind ausschließlich zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (siehe

Abschnitt 5.3).

MYLAN S.A.S.117 Allée des Parcs69800 Saint-Priest

Frankreich

EU/1/17/1253/001

EU/1/17/1253/002

EU/1/17/1253/003

EU/1/17/1253/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.