FRUZAQLA 5mg kapseln merkblatt medikamente

FRUZAQLA 1 mg Hartkapseln

FRUZAQLA 5 mg Hartkapseln

FRUZAQLA 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Fruquintinib.

Jede 1 mg Hartkapsel enthält 0,0247 mg Tartrazin (E102) und 0,0004 mg Gelborange S (E110)

Farbstoffe.

FRUZAQLA 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Fruquintinib.

Jede 5 mg Hartkapsel enthält 0,1829 mg Allurarot AC (E129) Farbstoff.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

FRUZAQLA 1 mg Hartkapseln

Opake, harte Gelatinekapsel der Größe 3 (ungefähre Länge 16 mm), mit gelber Kappe und weißem

Körper mit schwarzem Aufdruck 'HM013“ über '1mg“.

FRUZAQLA 5 mg Hartkapseln

Opake, harte Gelatinekapsel der Größe 1 (ungefähre Länge 19 mm), mit roter Kappe und weißem

Körper mit schwarzem Aufdruck 'HM013“ über '5mg“.

FRUZAQLA als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitmetastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC), die bereits früher mit verfügbaren

Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten

Chemotherapien, Anti-VEGF-Arzneimitteln und Anti-EGFR-Arzneimitteln, behandelt wurden und beidenen die Erkrankung nach der Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib fortgeschrittenist, oder die diese Behandlung nicht vertragen.

FRUZAQLA sollte von einem Arzt initiiert werden, der Erfahrung mit Krebsbehandlungen hat.

Die empfohlene Dosis Fruquintinib beträgt 5 mg (eine 5-mg-Kapsel) einmal täglich zu ungefährderselben Tageszeit, während 21 aufeinander folgenden Tagen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, waseinen Gesamtzyklus von 28 Tagen darstellt.

Die Behandlung mit Fruquintinib sollte bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreteninakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Verpasste Dosen oder Erbrechen

Wenn eine Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, und dienächste Dosis sollte wie vorgesehen eingenommen werden.

Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wird, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosiswie geplant eingenommen werden. Wenn ein Patient nach Einnahme einer Dosis erbricht, sollte er die

Dosis am selben Tag nicht wiederholen, aber am folgenden Tag die normale Dosis wie verschriebeneinnehmen.

Die Dosis sollte aufgrund von Sicherheit und Verträglichkeit angepasst werden. Fruquintinib sollte bei

Patienten dauerhaft abgesetzt werden, die eine Dosis von 3 mg einmal täglich nicht vertragen. Derempfohlene Plan zur Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlener Plan zur Dosisreduktion von FRUZAQLA

Plan zur Dosisreduktion Dosis und Zeitplan Anzahl und Stärke der Kapseln

Erste Dosisreduktion 4 mg einmal täglich Vier 1-mg-Kapseln einmal täglich

Zweite Dosisreduktion 3 mg einmal täglich Drei 1-mg-Kapseln einmal täglich

Der empfohlene Plan zu Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Empfohlener Plan zur Dosisanpassung von FRUZAQLA aufgrund von

Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad1 Dosisanpassung

* Unterbrechung bei Anhalten einer

Hypertonie von Grad 3 trotz Beginn oder

Änderung von antihypertensiver

* Wiederaufnahme mit einer niedrigeren

Grad 3 Dosis gemäß Tabelle 1 bei Rückgang der

Hypertonie auf Grad 1 oder Ausgangswert.

Wenn der Patient nach Einnahme von 3 mgtäglich weiterhin an Grad 3 Hypertonie leidet,permanent absetzen.

Grad 4 Permanent absetzen.

* Unterbrechung bis zum vollständigen

Abklingen oder Rückgang der Blutung auf

Grad 1.

* Wiederaufnahme mit einer niedrigeren

Hämorrhagische Grad 2 Dosis gemäß Tabelle 1.

Ereignisse

Wenn bei dem Patienten nach Einnahme von3 mg täglich weiterhin Grad 2 hämorrhagische

Ereignisse auftreten, permanent absetzen.

Grad ≥ 3 Permanent absetzen.

* Unterbrechung bis zum vollständigen

Abklingen oder Rückgang der Proteinurieauf < 1 g/24 Std. (Grad 1)

* Wiederaufnahme mit einer niedrigeren

Dosis gemäß Tabelle 1.

Proteinurie ≥ 2 g/24 Std.

Wenn der Patient nach Einnahme von 3 mgweiterhin an Proteinurie ≥ 2 g/24 Std. leidet,permanent absetzten.

Bei nephrotischem Syndrom permanent absetzen.

* Unterbrechung bis Rückgang der anomalen

Leberfunktionstests auf Grad 1 oder

Ausgangswert.

* Wiederaufnahme mit einer niedrigerenanomale

Dosis gemäß Tabelle 1.

Leberfunktionstests von

Grad 2 oder 3

Wenn bei dem Patienten nach Einnahme von3 mg täglich weiterhin Grad 2 oder Grad 3anomale Leberfunktionstests auftreten,permanent absetzen.

Anomale Erhöhung der Alanin- Permanent absetzen.

Leberfunktionstests Aminotransferase (ALT)oder der Aspartat-

Aminotransferase (AST)von Grad ≥ 2(> 3 x ONG) mitgleichzeitiger Erhöhungdes Gesamt-Bilirubins> 2 x ONG bei fehlender

Cholestase; anomale

Leberfunktionstests von

Grad 4

* Unterstützende Behandlung verabreichen.

* Unterbrechung bis Rückgang des PPES auf

Grad 2

Grad 1 oder Ausgangswert.

* Wiederaufnahme mit derselben Dosisstufe.

* Unterstützende Behandlung verabreichen.

Palmar-plantares * Unterbrechung bis Rückgang des PPES auf

Erythrodysästhesie- Grad 1 oder Ausgangswert.syndrom (PPES) * Wiederaufnahme mit einer niedrigeren

Grad 3 Dosis gemäß Tabelle 1.

Wenn der Patient nach Einnahme von 3 mgweiterhin an Grad 3 PPES leidet, permanentabsetzen.

* Unterbrechung bis Rückgang der Reaktionauf Grad 1 oder Ausgangswert.

* Wiederaufnahme mit einer niedrigeren

Dosis gemäß Tabelle 1.

Grad 3

Wenn bei dem Patienten nach Einnahme von3 mg täglich weiterhin andere Grad 3

Nebenwirkungen auftreten, permanent absetzen.

Nebenwirkungen

Absetzen.

Bei Rückgang der Toxizität auf Grad 1 oder

Grad 4 Ausgangswert und wenn der mögliche Nutzendie Risiken übersteigt, Wiederaufnahme mit einerniedrigeren Dosis gemäß Tabelle 1 in Betrachtziehen.1Gradierung nach National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Version 5.0 (NCI CTCAE v5).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit FRUZAQLA wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtempfohlen, da FRUZAQLA in dieser Population nicht untersucht wurde.

Bei Patienten im Alter ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt im metastasierenden kolorektalen Karzinom keine relevante Anwendung von FRUZAQLA bei

Kindern und Jugendlichen.

FRUZAQLA ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollten ganz geschlucktwerden.

Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da die Auswirkungen dieser

Änderungen nicht bekannt sind.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurde Hypertonie, einschließlich hypertensive Krise,berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorhandene Hypertonie sollte überwacht und in Übereinstimmung mitmedizinischer Standardpraxis angemessen kontrolliert werden, bevor eine Behandlung mit

Fruquintinib begonnen wird.

Hypertonie sollte ggf. medikamentös mit Antihypertensiva und mittels Dosisanpassung von

Fruquintinib kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Hypertonie mit antihypertensiver

Behandlung nicht kontrollierbar ist oder bei Patienten mit hypertensiver Krise sollte Fruquintinibpermanent abgesetzt werden.

Hämorrhagische Ereignisse

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurden hämorrhagische Ereignisse, einschließlichgastrointestinale (GI) Ereignisse, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Nach der Behandlung mit

Fruquintinib wurden bei Patienten schwerwiegende und manchmal tödliche Blutungen berichtet.

Hämatologische- und Gerinnungsprofile sollten in Übereinstimmung mit medizinischer

Standardpraxis bei Patienten mit Blutungsrisiko überwacht werden, einschließlich bei Patienten, diemit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen.

Falls eine schwere Blutung eine sofortige medizinische Intervention erfordert, sollte Fruquintinibpermanent abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurden GI-Perforationen, einschließlich tödlicher

Ereignisse, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Behandlung mit Fruquintinib sollte regelmäßig auf Symptome einer GI-Perforationüberwacht werden.

Bei Patienten, die eine GI-Perforation entwickeln, sollte Fruquintinib permanent abgesetzt werden.

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurde Proteinurie berichtet.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Fruquintinib sollte in Übereinstimmung mitmedizinischer Standardpraxis auf Proteinurie überwacht werden. Wird mit Urin-Teststreifen eine

Proteinurie ≥ 2 g/24 Std. festgestellt, können Dosisunterbrechungen, -anpassungen oder die

Absetzung erforderlich sein. Fruquintinib sollte bei Patienten permanent abgesetzt werden, die einnephrotisches Syndrom entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)

PPES ist die am häufigsten berichtete dermatologische Nebenwirkung (siehe Abschnitt 4.8).

Werden Hautreaktionen von Grad ≥ 2 beobachtet, können Dosisunterbrechungen, -anpassungen oderdie Absetzung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

PRES wurde in klinischen Studien bei einem (0,1 %) mit Fruquintinib behandelten Patienten berichtet(siehe auch Abschnitt 4.8). PRES ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich mit

Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheitund anderen Seh- oder Nervenstörungen äußert, mit oder ohne verbundener Hypertonie. Eine

PRES-Diagnose erfordert Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise durch

Magnetresonanztomographie (MRT). Bei Patienten, die PRES entwickeln, wird empfohlen,

Fruquintinib abzusetzen, die Hypertonie zu kontrollieren und andere Symptome medizinischunterstützend zu behandeln.

Eingeschränkte Wundheilung

In klinischen Studien wurde bei einem mit Fruquintinib behandelten Patienten (0,1 %) eingeschränkte

Wundheilung berichtet.

Es wird empfohlen, dass Patienten mindestens 2 Wochen vor einer Operation Fruquintinib aussetzen.

Fruquintinib sollte frühestens 2 Wochen nach einer Operation eingenommen werden, wenn Belege füreine ausreichende Wundheilung und eine klinische Notwendigkeit vorliegen.

Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse

Es wird empfohlen, die Einleitung der Behandlung mit Fruquintinib bei Patienten mitthromboembolischen Ereignissen (einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie)innerhalb der letzten 6 Monate oder mit Schlaganfällen und/oder transitorischen ischämischen

Attacken innerhalb der letzten 12 Monate zu vermeiden. Wenn eine arterielle Thrombose vermutetwird, ist Fruquintinib unverzüglich abzusetzen.

Fruquintinib 1-mg-Kapseln enthalten Tartrazin (E102) und Gelborange S (E110), die allergische

Reaktionen hervorrufen können.

Fruquintinib 5-mg-Kapseln enthalten Allurarot AC (E129), das allergische Reaktionen hervorrufenkann.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib

Die gleichzeitige Verabreichung von Fruquintinib mit Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor)600 mg einmal täglich verringerte die Fruquintinib-AUCinf um 65 % und verringerte Cmax um 12 %.

Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren solltevermieden werden.

CYP3A-Hemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Fruquintinib mit Itraconazol (einem starken CYP3A-Hemmer)200 mg zweimal täglich ergab keine klinisch relevanten Veränderungen in der Fläche unter der

Konzentration-/Zeitkurve (AUC) und Cmax von Fruquintinib. Bei gleichzeitiger Anwendung von

CYP3A-Hemmern ist keine Dosisanpassung von Fruquintinib erforderlich.

Magensäureblocker

Die gleichzeitige Verabreichung von Fruquintinib mit Rabeprazol (einem Protonenpumpenhemmer)40 mg einmal täglich ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC von Fruquintinib. Beigleichzeitiger Anwendung von Magensäureblockern ist keine Dosisanpassung von Fruquintiniberforderlich.

Wirkung von Fruquintinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) sind

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einmaldosis Dabigatranetexilat 150 mg (einem P-gp-Substrat)mit einer Einmaldosis Fruquintinib 5 mg verringerte die AUC von Dabigatran um 9 %. Beigleichzeitiger Anwendung von Fruquintinib wird keine Dosisanpassung von P-gp-Substratenempfohlen.

Arzneimittel, die Substrate des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) sind

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einmaldosis Rosuvastatin 10-mg (einem BCRP-Substrat) miteiner Einmaldosis Fruquintinib 5 mg verringerte die AUC von Rosuvastatin um 19 %. Beigleichzeitiger Anwendung von Fruquintinib wird keine Dosisanpassung von BCRP-Substratenempfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaftsverhütung für Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung und fürmindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Fruquintinib eine äußerst zuverlässige

Verhütungsmethode anzuwenden.

Bisher liegen keine klinischen Daten mit der Anwendung von Fruquintinib bei Schwangeren vor.

Aufgrund des Wirkmechanismus hat Fruquintinib das Potenzial, fetale Schädigungen zu verursachen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich fetaler

Fehlbildungen (siehe Abschnitt 5.3). FRUZAQLA darf während der Schwangerschaft nichtangewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Fruquintinib aufgrund des klinischen

Zustandes der Frau erforderlich ist.

Wenn Fruquintinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin währendder Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das Gefahrenpotenzial für den Fötusinformiert werden.

Die sichere Anwendung von Fruquintinib während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Es ist nicht bekannt,ob Fruquintinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keinetierexperimentellen Daten darüber, ob Fruquintinib beim Tier in die Milch übergeht. Ein Risiko fürdas gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochenwerden.

Bisher liegen keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von Fruquintinib auf die menschliche Fertilitätvor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien weisen darauf hin, dass Fruquintinib die männlicheund weibliche Fertilität möglicherweise beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fruquintinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nach der Verabreichung von Fruquintinib kann Ermüdung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hypertonie (49,3 %), Anorexie (35,6 %), Proteinurie (35,5 %),

PPES (34,6 %), Hypothyreose (32,4 %), Dysphonie (28,6 %), Diarrhoe (26,3 %) und Asthenie(24,5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 sind Hypertonie (19,1 %) und PPES (8,3 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Gastrointestinalblutung (1,5 %), Pneumonie(1,5 %), Hypertonie (1,5 %) und gastrointestinale Perforation (1,3 %).

Die Häufigkeit eines Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen beträgt 7,6 %. Proteinurieist die häufigste Nebenwirkung, die zum Behandlungsabbruch führt (1,6 %).

Die Häufigkeit einer Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen beträgt 20,5 %. Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führen, sind PPES (6,4 %), Hypertonie (3,7 %) und

Proteinurie (3,4 %).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus klinischen Studien mit911 Patienten mit früher behandeltem mCRC. Patienten waren während einer medianen Dauer von3,68 Monaten mindestens 1 Dosis (5 mg) Fruquintinib als Monotherapie (5 mg einmal täglich für3 Wochen/1 Woche Pause) ausgesetzt.

Bei der Anwendung von Fruquintinib in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung berichtete

Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 nach MedDRA-Systemorganklasse und nach Häufigkeitaufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen, beginnend mit denhäufigsten Reaktionen, nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach

Marktzulassung nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die

Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei mit Fruquintinib behandelten Patienten mit mCRC (n = 911)

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie

Alle Grade

Pneumonie

Infektionen und parasitäre

Häufig Infektion der oberen Atemwege1

Erkrankungen

Bakterielle Infektionen2

Sehr häufig Thrombozytopenie3

Erkrankungen des Blutesund des Lymphsystems Leukopenie4

Häufig

Neutropenie5

Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypothyreose6

Sehr häufig Anorexie7

Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie

Alle Grade

Stoffwechsel- und

Häufig Hypokaliämie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Posteriores reversibles

Gelegentlich

Nervensystems Enzephalopathiesyndrom*

Sehr häufig Hypertonie8

Nicht bekannt Aortendissektion†

Erkrankungen der Sehr häufig Dysphonie9

Atemwege, des Brustraums

Epistaxisund Mediastinums Häufig

Halsschmerz10

Diarrhoe

Sehr häufig

Stomatitis11

Gastrointestinalblutung12

Erkrankungen des Gastrointestinale Perforation13

Häufig

Gastrointestinaltrakts Pankreasenzyme erhöht14

Mundschmerzen15

Gelegentlich Pankreatitis16

Aspartataminotransferase erhöht

Sehr häufig Bilirubin insgesamt erhöht17

Leber- und

Alaninaminotransferase erhöht

Gallenerkrankungen

Gelegentlich Cholezystitis18

Palmar-plantares

Sehr häufig

Erkrankungen der Haut Erythrodysästhesiesyndromund des Unterhautgewebes

Häufig Ausschlag19

Skelettmuskulatur-, Muskuloskelettale

Bindegewebs- und Sehr häufig Beschwerden20

Knochenerkrankungen Arthralgie

Erkrankungen der Nieren

Sehr häufig Proteinurie21und Harnwege

Asthenie

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen Ermüdungund Beschwerden am Häufig Schleimhautentzündung

Verabreichungsort

Gelegentlich Eingeschränkte Wundheilung*,22

Die Sicherheitsdaten basieren auf allen Patienten mit mCRC, die mindestens 1 Dosis (5 mg) Fruquintinib als Monotherapie(5 mg einmal täglich für 3 Wochen/1 Woche Pause) in den folgenden gepoolten Studien erhielten: 2012-013-00CH1;2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 einschließlich der offenen Sicherheits-Einleitungskohorte in

Japan; 2009-013-00CH1; 2012-013-00CH3; 2015-013-00US1.

*In klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.†Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen berichtet.

Die folgenden Begriffe bezeichnen eine Gruppe verwandter Ereignisse zur Beschreibung eines medizinischen Zustands undnicht eines einzelnen Ereignisses:1Infektion der oberen Atemwege umfasst Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der oberen Atemwege2Bakterielle Infektionen umfasst asymptomatische Bakteriurie, bakterielle Infektion, Bakteriurie, Zellulitis, Clostridiumdifficile-Kolitis, Clostridium difficile-Infektion, Enterobacter-Sepsis, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Follikulitis,

Furunkel, Paronychie, Pharyngitis durch Streptokokken, Streptokokken-Bakteriämie, bakterielle Harnwegsinfektion,

Harnwegsinfektion durch Staphylokokken3Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert, Thrombozytopenie4Leukopenie umfasst Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt5Neutropenie umfasst Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt6Hypothyreose umfasst Thyreotropin im Blut erhöht, Hypothyreose7Anorexie umfasst Appetit vermindert, Gewichtsverlust8Hypertonie umfasst Blutdruck diastolisch erhöht, Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise9Dysphonie umfasst Aphonie, Dysphonie10Halsschmerz umfasst Kehlkopfbeschwerden, Kehlkopfschmerz, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx11Stomatitis umfasst aphthöses Ulkus, Zahnfleischulkus, Mundulzeration, Stomatitis, Zungengeschwür12Gastrointestinalblutung umfasst Analblutung, Anastomosenblutung, Magenblutung, Gastrointestinalblutung, Hämatochezie,

Hämorrhoidalblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberengastrointestinalen Bereich13Gastrointestinale Perforation umfasst Magenperforation, Magengeschwür mit Perforation, gastrointestinale Perforation,

Darmperforation, Dickdarmperforation, Rektumperforation, Dünndarmperforation14Pankreasenzyme erhöht umfasst Amylase erhöht, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, Lipase erhöht15Mundschmerzen umfasst Zahnfleischschmerz, Mundschmerzen, Zahnschmerzen16Pankreatitis umfasst Pankreatitis, akute Pankreatitis17Bilirubin insgesamt erhöht umfasst Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugierterhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Gelbsucht cholestatisch18Cholezystitis umfasst Cholezystitis, akute Cholezystitis, infektiöse Cholezystitis19Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematösen Hautausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag,papulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz20Muskuloskelettale Beschwerden umfasst Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Brustschmerzen die Skelettmuskulaturbetreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremität21Proteinurie umfasst Albuminurie, Protein im Urin nachweisbar, Proteinurie22 Eingeschränkte Wundheilung umfasst verzögerte Heilung, Wunddehiszenz

Die Daten der folgenden ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf Patienten, die mindestens1 Dosis (5 mg) Fruquintinib (5 mg einmal täglich für 3 Wochen/1 Woche Pause) in dreirandomisierten, placebokontrollierten Studien erhielten (2012-013-00CH1;2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Die Richtlinien für die Behandlungdieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Hypertonie wurde bei 47,4 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser

Ereignisse trat in den ersten 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fruquintinib auf. Hypertonie-

Ereignisse von Grad ≥ 3 wurden bei 18,4 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis7,6 Monate). Drei mit Fruquintinib behandelte Patienten (0,4 %) erfuhren eine hypertensive Krise. Diemeisten dieser Ereignisse klangen ab oder lösten sich auf, nachdem eine Dosisunterbrechung oder eine

Dosisreduzierung vorgenommen wurde, was bei 3,1 % respektive 3,7 % der Patienten geschah. Bei0,5 % der Patienten führte Hypertonie zum permanenten Behandlungsabbruch.

Hämorrhagische Ereignisse

Hämorrhagische Ereignisse wurden bei 26,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm und 14,6 % im

Placebo-Arm berichtet. Die meisten hämorrhagischen Ereignisse bei mit Fruquintinib behandelten

Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (hämorrhagische Ereignisse von Grad ≥ 3traten mit einer Häufigkeit von 2,0 % im Fruquintinib-Arm auf). Bei den mit Fruquintinib behandelten

Patienten betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten 23 Tage (Spanne: 1 Tag bis 9,8 Monate). Tödlichehämorrhagische Ereignisse wurden bei 0,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die

Häufigkeit, in der hämorrhagische Ereignisse zum Dosisabbruch führten, lag bei 1,2 %. Die häufigstenhämorrhagischen Reaktionen waren Gastrointestinalblutung (7 %) und Epistaxis (5,6 %). Das ammeisten berichtete schwerwiegende hämorrhagische Ereignis war Gastrointestinalblutung, was bei1,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet wurde, verglichen mit 0,5 % im Placebo-Arm.

Gastrointestinale (GI) Perforation

Ereignisse gastrointestinaler Perforation wurden bei 1,5 % der Patienten im Fruquintinib-Armberichtet. Tödliche GI-Perforation wurde bei 0,1 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Dashäufigste Ereignis gastrointestinaler Perforation war Darmperforation (0,8 %). Die Häufigkeit, in der

Ereignisse gastrointestinaler Perforation zum Dosisabbruch führten, lag bei 1,0 %.

Proteinurie wurde bei 32,9 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die meisten Proteinurie-

Ereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad(Proteinurie-Ereignisse von Grad ≥ 3 traten mit einer Häufigkeit von 2,8 % im Fruquintinib-Arm auf).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage(Bereich: 6 Tage bis 1,3 Jahre). Die meisten dieser Ereignisse klangen ab oder lösten sich auf,nachdem eine Dosisunterbrechung oder eine Dosisreduzierung vorgenommen wurde. Bei 1,8 % dermit Fruquintinib behandelten Patienten führte Proteinurie zum permanenten Behandlungsabbruch.

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom wurde bei 32,7 % der Patienten im Fruquintinib-Armberichtet. Die Häufigkeit eines PPES von Grad ≥ 3 im Fruquintinib-Arm betrug 8,5 %. Die mediane

Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 20 Tage (Bereich: 1 Tag bis7,4 Monate). Die meisten dieser Ereignisse klangen ab oder lösten sich auf, nachdem eine

Dosisunterbrechung oder eine Dosisreduzierung vorgenommen wurde, was bei 6,4 % respektive 6,3 %der Patienten geschah. Bei 0,5 % der Patienten führte PPES zum permanenten Behandlungsabbruch.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Ein Fall (0,1 %) von PRES (Grad 4) wurde bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien

Fruquintinib als Monotherapie erhielten. PRES wurde auch aus den Postmarketing-Erfahrungenberichtet. Alle PRES-Ereignisse lösten sich nach Behandlungsende und Dosisabbruch auf.

Hypothyreose wurde bei 31,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die Häufigkeit einer

Schilddrüsenfehlfunktion von Grad ≥ 3 im Fruquintinib-Arm war gering (0,3 %). Die mediane Zeit biszum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 56 Tage (Bereich: 18 Tage bis1,4 Jahre). Keines der Ereignisse führte zu einer Dosisreduktion oder einem Dosisabbruch.

Infektionen wurden bei 23,4 % der Patienten im Fruquintinib-Arm und bei 13,3 % der Patienten im

Placebo-Arm berichtet. Die meisten Infektionsereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patientenwaren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (Infektionsereignisse von Grad ≥ 3 traten bei 6 % der

Patienten im Fruquintinib-Arm auf). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 4,1 % der Patienten undtödliche Infektionsereignisse wurden bei 1,0 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die

Häufigkeit von Infektionen, die zu einem Dosisabbruch führten, betrug 0,9 %. Die häufigste

Infektionsreaktion war Infektion der oberen Atemwege (5,0 %). Die am häufigste berichteteschwerwiegende Infektion war Pneumonie (1,4 %).

Anomale Leberfunktionstests

Anomale Leberfunktionstests wurden bei 36,4 % der Patienten mit Fruquintinib-Arm und bei 23,5 %der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Die meisten Leber- und Gallenerkrankungen bei mit

Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (anomale

Leberfunktionstests von Grad ≥ 3 traten mit einer Häufigkeit von 8,8 % im Fruquintinib-Arm auf). Diehäufigsten Ereignisse im Zusammenhang mit anomalen Leberfunktionstests waren Erhöhung der AST(18,1 %), Erhöhung des Gesamtbilirubins (18,3 %) und Erhöhung der ALT (15,5 %). Die mediane

Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage (Bereich: 4 Tage bis12 Monate). Schwerwiegende anomale Leberfunktionstests wurden bei 2,3 % der Patienten im

Fruquintinib-Arm und tödliche anomale Leberfunktionstests wurden bei 0,3 % der Patienten im

Fruquintinib-Arm berichtet. Anomale Leberfunktionstests führten bei 4,6 % bzw. 2,0 % der Patientenzu einer Dosisunterbrechung oder zu einer Dosisreduzierung und bei 1,5 % zum permanenten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien untersuchte Dosis Fruquintinib betrug 6 mg pro Tag.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Fruquintinib sind nicht bekannt und es gibt keinbekanntes Gegenmittel für eine Überdosierung von Fruquintinib. Im Fall einer Überdosierung wird die

Behandlung mit Fruquintinib unterbrochen, allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet und biszur klinischen Stabilisierung beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, vaskulärer endothelialer

Wachstumsfaktor-Rezeptor(VEGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EK04

Fruquintinib ist ein selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor von VEGFR-1, -2, und -3 mit Antitumor-

Wirkungen, die sich aus der Unterdrückung der Tumor-Angiogenese ergeben.

Herz-Elektrophysiologie

Bei der empfohlenen Dosierung von Fruquintinib wurde keine Verlängerung desherzfrequenzkorrigierten QT(QTc)-Intervalls (> 10 Millisekunden) beobachtet. Eine Konzentrations-

QT-Analyse (n = 205) zeigte keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen

Plasmakonzentrationen von Fruquintinib und Veränderungen des QTc-Intervalls ausgehend vom

Ausgangswert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib plus beste unterstützende Versorgung (bestsupportive care, BSC) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie der

Phase III (FRESCO-2) bei Patienten mit mCRC beurteilt, die zuvor mit, aber nicht ausschließlich,

Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Chemotherapien behandelt worden waren. Die klinische

Wirksamkeit von Fruquintinib in der Studie FRESCO-2 wird nachfolgend beschrieben.

Studie FRESCO-2

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Fruquintinib wurde in einer globalen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III (FRESCO-2) bei691 Patienten mit mCRC bewertet, die zuvor mit zugelassenen Standardtherapien, einschließlich

Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin-, und Irinotecan-basierten Chemotherapien, einer biologischenanti-VEGF-Therapie, einer anti-EGFR-Therapie, bei RAS-Wild-Typ behandelt worden waren, und beidenen eine Progression erfolgte oder die eine Intoleranz gegenüber Trifluridin/Tipiracil und/oder

Regorafenib hatten. Patienten wurden als intolerant gegenüber Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenibeingestuft, wenn sie mindestens 1 Dosis eineder Substanzen erhalten hatten und die Behandlung ausanderen Gründen als der Krankheitsprogression abgebrochen wurde. Patienten mit MSI-H- oderdMMR-Tumoren wurden zuvor mit Immun-Checkpoint-Hemmern behandelt, und Patienten mitmutierten BRAF-V600E-Tumoren wurden zuvor mit einem BRAF-Hemmer behandelt, sofern dieserzugelassen und in der entsprechenden Region oder dem Land der betroffenen Patienten verfügbar war.

Die Randomisierung wurde nach früherer Therapie (Trifluridin/Tipiracil vs. Regorafenib vs.

Trifluridin/Tipiracil zusammen mit Regorafenib), RAS-Status (Wild-Typ vs. Mutante), und Dauer dermetastasierenden Erkrankung (≤ 18 Monate vs. > 18 Monate) stratifiziert.

Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≥ 2,linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≤ 50 %, systolischem Blutdruck > 140 mm Hg oder diastolischem

Blutdruck > 90 mm Hg, Urinprotein ≥ 1 g/24 h oder einem Körpergewicht < 40 kg wurdenausgeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival [PFS], vom Prüfarzt nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST],

Version 1.1, beurteilt), und andere unterstützende sekundäre Endpunkte umfassten die

Krankheitskontrollrate.

Insgesamt 691 Patienten wurden randomisiert (2:1), um einmal täglich oral Fruquintinib 5 mg plus

BSC (n = 461) oder einmal täglich oral Placebo plus BSC (n = 230) zu erhalten (hiernach als

Fruquintinib respektive Placebo bezeichnet). Der 28-tägige Behandlungszyklus bestand aus21 Behandlungstagen, gefolgt von 7 Tagen Pause.

Das mediane Alter der 691 randomisierten Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 25 bis 86), wobei 47 %≥ 65 Jahre alt waren. 55,7 % der Patienten waren männlich, 80,9 % waren Weiße, und der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status lag bei 0 (43,1 %) oder 1 (56,9 %). Ein

Tumor-RAS-Wild-Typ wurde beim Studieneintritt bei 36,9 % der Patienten berichtet. Die mediane

Dauer der metastasierenden Erkrankung lag bei 39 Monaten (Bereich: 6 Monate bis 16,1 Jahre). Diemediane Anzahl früherer Therapielinien für metastasierende Erkrankung war 4 (Bereich: 2 bis 16).

Zusätzlich zur Behandlung mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapieerhielten 96,4 % der Patienten frühere anti-VEGF-Therapie, 38,8 % erhielten frühere anti-EGFR-

Therapie, 52,2 % erhielten Trifluridin/Tipiracil, 8,4 % erhielten Regorafenib, 39,4 % erhielten

Trifluridin/Tipiracil zusammen mit Regorafenib, 4,6 % erhielten Immuntherapie und 2,3 % erhielten

BRAF-Hemmer.

In FRESCO-2 resultierte der Zusatz von Fruquintinib zur BSC in einer statistisch signifikanten

Verbesserung des OS und PFS im Vergleich zu Placebo plus BSC (siehe Tabelle 4, Abbildung 1).

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie FRESCO-2

Endpunkt Fruquintinib Placebo(N = 461) (N = 230)

OS

Median in Monaten (95 %-KI) 7,4 (6,7, 8,2) 4,8 (4.0, 5,8)

Hazard Ratio1 (95 %-KI) 0,66 (0,55, 0,80)p-Wert2 < 0,001

PFS3

Median in Monaten (95 %-KI) 3,7 (3,5, 3,8) 1,8 (1.8, 1,9)

Hazard Ratio1 (95 %-KI) 0,32 (0,27 bis 0,39)p-Wert2 < 0,001

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; n = Anzahl Patienten;

OS = Gesamtüberleben; PFS = Progressionsfreies Überleben

Das mediane OS und PFS wurden unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode berechnet.1Die HR und ihr 95%-KI wurden unter Verwendung des stratifizierten proportionalen Hazard-Modellsvon Cox geschätzt (unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren), in dem der Behandlungsarmdie einzige Kovariate im Modell ist.2p-Wert (2-seitig) wurde unter Verwendung des stratifizierten Log-Rank-Tests berechnet, um die

Stratifizierungsfaktoren zu berücksichtigen.3Durch den Prüfarzt beurteilt unter Verwendung von RECIST, Version 1.1

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für Gesamtüberleben in der Studie FRESCO-21,0

FRUZAQLA + BSC

Placebo + BSC0,80,60,40,20,00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

Placebo 230 216 184 153 125 105 89 73 63 45 37 31 20 15 10 6 3 2 1 0

FRUZAQLA 461 449 429 395 349 297 266 224 184 143 113 79 58 41 23 14 7 4 4 0

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für FRUZAQLA eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zum metastasierendenkolorektalen Karzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Nach oraler Verabreichung von Fruquintinib betrug die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen

Fruquintinib-Plasmakonzentration (Tmax) ungefähr 2 Stunden. Ca. 24 Stunden nach der Verabreichungdes Arzneimittels zeigte Fruquintinib eine zweite Resorptionsspitze. Nach wiederholter einmaltäglicher Dosisgabe erhöhte sich die Fruquintinib-Exposition (Cmax und AUC0-24h) indosisproportionaler Weise über den Dosisbereich von 1 bis 6 mg (0,2- bis 1,2-mal der empfohlenen

Dosierung). Nach Verabreichung von Fruquintinib 5 mg einmal täglich während 21 Tagen mit7 Tagen Pause in jedem 28-tägigen Zyklus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurdeder Steady-State von Fruquintinib nach 14 Tagen erreicht und die mittlere Ansammlung basierend auf

AUC0-24h betrug das 4-Fache relativ zu einer Einzeldosis. Bei der empfohlenen Dosis von 5 mg

Fruquintinib betrug das geometrische Mittel (% CV) von Cmax und AUC0-24h für Fruquintinib im

Steady-State 300 ng/ml (28 %) respektive 5 880 ng*h/ml (29 %).

Auswirkung von Nahrung

Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte eine fettreiche Mahlzeit keine klinisch bedeutsame Wirkungauf die Pharmakokinetik von Fruquintinib in gesunden Probanden. Fruquintinib kann mit oder ohne

Nahrungsaufnahme verabreicht werden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Fruquintinib beträgt ungefähr 48,5 l. Die Plasma-

Proteinbindung von Fruquintinib in vitro beträgt ungefähr 95 %, und die Substanz ist überwiegend anhumanes Serumalbumin gebunden.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Fruquintinib wird von mehreren Enzymen metabolisiert, einschließlich CYP450 (CYP3A- und

CYP2C-Unterfamilien) und nicht-CYP450-Enzymsysteme. Der In-vivo-Metabolismus und die Studiezur Stoffmassenbilanz von [14C]-markiertem Fruquintinib zeigten, dass Fruquintinib hauptsächlich inunveränderter Form im humanen Plasma vorkommt und für ungefähr 72 % der Gesamtexposition im

Plasma verantwortlich ist. Der CYP3A4-vermittelte N-Demethyl-Metabolit von Fruquintinib ist fürungefähr 17 % der Gesamtexposition im Plasma verantwortlich. Andere Stoffwechselwege umfassenmulti-lokale Mono-Oxidation, O-Demethylierung, N-Demethylierung, O-Dechinazolin-Ring, und

Amid-Hydrolyse. Die Phase-II-Metaboliten sind hauptsächlich Glucuronsäure- und Schwefelsäure-

Konjugate der Produkte der Phase I.

Cytochrom-P450-Enzyme

CYP3A4 war das wichtigste Enzym unter den CYP-Isoformen, die am Metabolismus von Fruquintinibbeteiligt waren, mit geringen Beiträgen von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19.

Bei therapeutisch relevanten Konzentrationen ist Fruquintinib kein Hemmer von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder ein Induktor von CYP1A2, CYP2B6,

CYP3A.

Transportsysteme

Fruquintinib ist kein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), organischem Anion-Transportprotein(OATP)1B1 oder OATP1B3. Fruquintinib hemmte in vitro dosisabhängig das P-Glykoprotein (P gp)und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) und zeigte eine pH-abhängige Löslichkeit in Wasser. Beitherapeutisch relevanten Konzentrationen ist Fruquintinib kein Hemmer von OATP1B1, OATP1B3,organischem Anion-Transporter (OAT)1, OAT3, organischem Kation-Transporter (OCT)2,'multidrug and toxin extrusion protein“ (MATE)1 oder MATE2-K.

Die scheinbare Clearance (CL/F) von Fruquintinib beträgt 14,8 ml/min im Steady-State nach einmaltäglicher Dosisgabe bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die mittlere

Eliminationshalbwertszeit von Fruquintinib beträgt ungefähr 42 Stunden.

Nach Verabreichung einer einfachen radioaktiv markierten 5-mg-Dosis Fruquintinib an gesunde

Probanden wurden ungefähr 60 % der Dosis im Urin wiedergewonnen (0,5 % der Dosis alsunverändertes Fruquintinib) und 30 % der Dosis im Stuhl (5 % der Dosis als unverändertes

Fruquintinib).

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen hatte eine leichte bis mäßige

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCL] 30 bis 89 ml/min) keine klinisch bedeutsame

Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib. In einer Studie zur Pharmakokinetik waren die

AUC0-inf und die Cmax von ungebundenem Fruquintinib bei Patienten mit mäßiger(CrCL 30 - 59 ml/min, N = 8) oder schwerer (CrCL 15 - 29 ml/min, N = 8) Nierenfunktionsstörungvergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden bei Patienten mit normaler

Leberfunktion und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ONG mit ASTgrößer als ONG oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-mal ONG mit jedem AST) keine klinischbedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Fruquintinib beobachtet. Basierend auf einerdedizierten pharmakokinetischen Studie zu Leberfunktionsstörungen wurden bei Probanden mitmäßiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler

Leberfunktion nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von 2 mg Fruquintinib keine klinischbedeutsamen Unterschiede bei der Dosis-normalisierten AUC von Fruquintinib beobachtet.

Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Ethnie

Pharmakokinetischen Populationsanalysen zeigten, dass Alter (18 bis 82 Jahre), Körpergewicht (48 bis108 kg), Geschlecht oder Ethnie keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Fruquintinib hatten.

Bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Fruquintinibdurchgeführt.

In Studien zur wiederholten Gabe und zur Reproduktionstoxizität wurde Toxizität beidurchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Fruquintinib unterhalb der erwarteten menschlichentherapeutischen Konzentrationen beobachtet.

In Tierstudien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden die hauptsächlichen

Zielorganauswirkungen im Verdauungstrakt, hepatobiliären System, Immunsystem, Skelettsystem(Femur und Zähne), Nieren, hämatopoetischen System und den Nebennieren festgestellt, und siescheinen mit der Pharmakologie der VEGFR-Inhibition und/oder der Unterbrechung des VEGF-

Signalwegs zusammenzuhängen. Mit Ausnahme des Skelettsystems (gebrochene/verlorene Zähne)waren alle Beobachtungen nach 4 Wochen ohne Behandlung reversibel.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei einer Studie zur Fruchtbarkeit und der frühen embryonalen Entwicklung von Ratten waren die diemännliche und weibliche Fortpflanzung beschreibenden Indizes bei Expositionen, die dem 3,2-respektive dem 0,8-Fachen der menschlichen AUC entsprachen, vermindert. In derselben Studiewurden dosisabhängige Zunahmen von Präimplantationsverlusten beobachtet.

Bei einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei subklinischen Expositionsspiegelnund ohne ausgeprägte maternale Toxizität embryotoxische und teratogene Wirkungen beobachtet,darunter fetal externe, viszerale und skelettale Missbildungen. Missbildungen betrafen primär den

Kopf, Schwanz, die Zunge, Blutgefäße, das Herz, den Thymus und das sich entwickelnde Skelett(besonders die Wirbelsäule).

In In-vitro- und In-vivo-Studien wurden keine Hinweise auf Genotoxizität beobachtet.

Es wurden keine Studien mit Fruquintinib zur Karzinogenität durchgeführt.

Maisstärke

Mikrokristalline Zellulose (E460)

Talkum (E553b)

Kapselhülle (nur 1 mg Hartkapseln)

Gelatine

Titandioxid (E171)

Tartrazin (E102)

Gelborange S (E110)

Kapselhülle (nur 5 mg Hartkapseln)

Gelatine

Titandioxid (E171)

Allurarot AC (E129)

Brillantblau FCF (E133)

Schellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Kaliumhydroxid

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche fest verschlossen halten.

Flasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) (45 ml) mit kindergesichertem Verschluss aus

Polypropylen (PP) und einer Trockenmittelpatrone aus HDPE mit Silikagel. Das Trockenmittel mussin der Flasche verbleiben.

Jede Flasche enthält 21 Hartkapseln. Jede Flasche ist in einem Umkarton verpackt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juni 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.