FOTIVDA 1340mcg kapseln merkblatt medikamente

Fotivda 890 Mikrogramm Hartkapseln

Fotivda 1.340 Mikrogramm Hartkapseln

Fotivda 890 Mikrogramm Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Tivozanib als Hydrochloridmonohydrat, entsprechend 890 Mikrogramm

Tivozanib.

Jede Hartkapsel enthält Spurenmengen von Tartrazin (E 102) (8 ‒ 12 % der Zusammensetzung dergelben Druckfarbe) (siehe Abschnitt 4.4).

Fotivda 1.340 Mikrogramm Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Tivozanib als Hydrochloridmonohydrat, entsprechend 1.340 Mikrogramm

Tivozanib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Fotivda 890 Mikrogramm Hartkapseln

Hartkapsel mit dunkelblauer, opaker Kappe und leuchtend gelbem, opakem Unterteil. Auf der Kappeist mit gelber Tinte 'TIVZ“ und auf dem Unterteil mit dunkelblauer Tinte 'LD“ aufgedruckt.

Fotivda 1.340 Mikrogramm Hartkapseln

Hartkapsel mit leuchtend gelber, opaker Kappe und leuchtend gelbem, opakem Unterteil. Auf der

Kappe ist mit dunkelblauer Tinte 'TIVZ“ und auf dem Unterteil mit dunkelblauer Tinte 'SD“aufgedruckt.

Fotivda dient als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem

Nierenzellkarzinom (NZK) sowie als Therapie bei erwachsenen Patienten, die noch nicht mit

VEGFR- und mTOR-Signalweginhibitoren behandelt wurden und bei denen es nach einer vorherigen

Cytokin-Therapie für fortgeschrittene NZK zur Krankheitsprogression kam.

Die Behandlung mit Fotivda sollte von einem Arzt überwacht werden, der in der Anwendung von

Krebstherapien erfahren ist.

Die empfohlene Dosis Tivozanib beträgt 1.340 Mikrogramm einmal täglich über 21 Tage, gefolgt voneiner 7-tägigen Pause, was zusammen einem kompletten Behandlungszyklus von 4 Wochenentspricht.

Dieser Behandlungsrhythmus sollte fortgesetzt werden, bis Krankheitsprogression oder inakzeptable

Toxizität auftritt.

Es darf nicht mehr als eine Dosis Fotivda täglich eingenommen werden.

Dosismodifikation

Das Auftreten von Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung und/oder eine

Dosisreduktion der Tivozanib-Therapie erfordern (siehe Abschnitt 4.4). In der zulassungsrelevanten

Studie wurde die Dosis bei Ereignissen vom Grad 3 reduziert und bei Ereignissen vom Grad 4unterbrochen.

Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Tivozanib-Dosis auf 890 Mikrogramm einmaltäglich gesenkt werden, wobei der normale Behandlungsrhythmus über 21 Tagen gefolgt von einer7-tägigen Pause beibehalten wird.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, darf keine Ersatzdosis als Ausgleich für die versäumte Dosiseingenommen werden. Die nächste Dosis ist zum nächsten geplanten Zeitpunkt einzunehmen.

Nach Erbrechen darf keine Ersatzdosis eingenommen werden. Die nächste Dosis ist zum nächstengeplanten Zeitpunkt einzunehmen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tivozanib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es gibt im Anwendungsgebiet fortgeschrittenes

Nierenzellkarzinom keinen relevanten Nutzen von Tivozanib bei Kindern und Jugendlichen.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig(siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da esnur begrenzte Erfahrungen mit Tivozanib gibt, sowie bei dialysepflichtigen Patienten, da es keine

Erfahrungen mit Tivozanib gibt.

Zur Einschätzung der Leberfunktion sollten bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und währendder Behandlung mit Tivozanib die Leberwerte, einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT),

Aspartat-Aminotransferase (AST), Bilirubin und Alkalinphosphatase (AP), bestimmt werden.

Tivozanib wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.

Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten nur alle zwei Tage eine Kapsel mit1.340 Mikrogramm Tivozanib einnehmen, da bei ihnen aufgrund der höheren Exposition bei

Einnahme von 1.340 Mikrogramm täglich ein größeres Risiko für Nebenwirkungen besteht (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungnötig. Tivozanib sollte bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit

Vorsicht und engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit eingesetzt werden.

Fotivda ist zum Einnehmen.

Fotivda kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kapselnmüssen als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geöffnet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Einnahme von pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

In klinischen Studien mit Tivozanib ist Hypertonie (einschließlich anhaltender schwerer Hypertonie)aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei etwa einem Drittel der Patienten entwickelte sich die Hypertonieinnerhalb der ersten beiden Behandlungsmonate. Vor Beginn der Tivozanib-Therapie sollte der

Blutdruck gut unter Kontrolle sein. Während der Therapie sollten die Patienten auf Hypertonieüberwacht und bei Bedarf mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln gemäß Standardversorgungbehandelt werden. Bei anhaltender Hypertonie trotz blutdrucksenkender Arzneimittel liegt es im

Ermessen des Arztes, die Tivozanib-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen und ineiner niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen, nachdem der Blutdruck unter Kontrolle gebrachtwurde (siehe Abschnitt 4.2). Ein Abbruch der Behandlung sollte in Fällen anhaltender schwerer

Hypertonie, eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (siehe unten) oder anderen

Folgen des Bluthochdrucks in Erwägung gezogen werden. Patienten unter blutdrucksenkenden

Arzneimitteln sollten bei Unterbrechung oder Abbruch der Tivozanib-Therapie auf Hypotonieüberwacht werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib sind arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) aufgetreten(siehe Abschnitt 4.8). Zu den Risikofaktoren für ATE gehören eine maligne Erkrankung, Alter> 65 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus, Rauchen, Hypercholesterinämie und eine vorangegangenethromboembolische Erkrankung. Tivozanib wurde nicht bei Patienten geprüft, die innerhalb derletzten 6 Monate vor Beginn der klinischen Studie ein ATE hatten. Tivozanib muss bei Patienten mit

Vorsicht eingesetzt werden, die ein Risiko für solche Ereignisse tragen oder die ein solches Ereignis inder Anamnese haben (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall).

In klinischen Studien mit Tivozanib wurde über venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den

Risikofaktoren für VTE gehören große chirurgische Eingriffe, multiple Traumata, vorangegangene

VTE, höheres Alter, Fettleibigkeit, Herz- oder Ateminsuffizienz und längere Immobilität. Tivozanibwurde nicht bei Patienten geprüft, die innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der klinischen Studieein VTE hatten. Die Behandlungsentscheidung, insbesondere bei Patienten mit VTE-Risiko, sollte aufeiner Nutzen-Risiko-Bewertung für den individuellen Patienten basieren.

In klinischen Studien mit Tivozanib als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit NZK wurdeüber Herzinsuffizienz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Tivozanib sollten

Patienten regelmäßig auf Zeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden. Zur

Behandlung einer Herzinsuffizienz kann eine vorübergehende Unterbrechung oder der endgültige

Abbruch und/oder eine Dosisreduktion der Tivozanib-Therapie erforderlich sein. Außerdem müssenmögliche zugrunde liegende Ursachen der Herzinsuffizienz wie Bluthochdruck behandelt werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib wurden hämorrhagische Ereignisse beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Tivozanib muss bei Patienten mit Blutungsrisiko oder Blutungsereignissen in der

Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Wenn eine Blutung medizinisch behandelt werden muss,sollte die Behandlung mit Tivozanib vorübergehend unterbrochen werden.

In klinischen Studien mit Tivozanib ist Proteinurie aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Es wirdempfohlen, Patienten vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung mit

Tivozanib auf Proteinurie zu überwachen. Bei Patienten, die eine Proteinurie vom Grad 2(> 1,0-3,4 g/24 Stunden) oder Grad 3 (≥ 3,5 g/24 Stunden) laut allgemeiner Terminologiekriterien fürunerwünschte Ereignisse des nationalen Krebsinstituts (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]) entwickeln, muss die Tivozanib-Dosisreduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Wenn Patienten eine Proteinurievom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) entwickeln, muss die Tivozanib-Therapie endgültigabgebrochen werden. Zu den Risikofaktoren für eine Proteinurie gehört Bluthochdruck.

In klinischen Studien mit Tivozanib wurden erhöhte Werte für ALT, AST und Bilirubin gemeldet(siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit der erhöhten AST- und ALT-Werte waren nicht von einergleichzeitigen Erhöhung des Bilirubin-Werts begleitet. Wegen des Hepatotoxizitätsrisikos sollten die

AST-, ALT-, Bilirubin- und AP-Werte vor Beginn der Behandlung und regelmäßig während der

Behandlung mit Tivozanib überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tivozanib wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.

In klinischen Studien ist nach Behandlung mit Tivozanib ein bestätigter Fall eines PRES aufgetreten(siehe Abschnitt 4.8). Das PRES ist eine neurologische Erkrankung, die sich mit Kopfschmerz,

Anfällen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungenäußert. Es kann auch leichte bis schwere Hypertonie auftreten. Die Bestätigung der PRES-Diagnosekann eine Magnetresonanztomografie (MRT) erfordern. Bei Patienten, die Zeichen oder Symptomeeiner PRES entwickeln, muss die Tivozanib-Therapie abgebrochen werden. Die Sicherheit einer

Wiederaufnahme der Tivozanib-Therapie bei Patienten mit vorangegangener PRES ist nicht bekanntund Tivozanib sollte bei solchen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

In klinischen Studien mit Tivozanib wurde über das Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom) berichtet. Die meisten Ereignisse in den fünf NZK-Monotherapiestudienwaren vom CTC Grad 1 oder 2 (CTC Grad ≥ 3 wurde bei < 2 % der Patienten unter Tivozanibgemeldet) und es gab keine schwerwiegenden Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Zur Behandlung von

Patienten mit HFS können topische Therapien zur Symptomlinderung angewendet werden. Einevorübergehende Unterbrechung und/oder Dosisreduzierung der Tivozanib-Therapie sollte erwogenwerden, in schweren oder persistierenden Fällen auch ein endgültiger Therapieabbruch.

In klinischen Studien mit Tivozanib wurden Verlängerungen des QT/QTc-Intervalls gemeldet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko fürventrikuläre Arrhythmien führen. Es wird empfohlen, Tivozanib bei Patienten mit Vorsichtanzuwenden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese haben, die andere relevantevorbestehende Herzerkrankungen aufweisen oder die andere Arzneimittel erhalten, diebekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlungsollten regelmäßig EKG gemacht und überwacht werden. Außerdem ist es empfehlenswert, die

Elektrolyte (z. B. Kalzium, Magnesium, Kalium) im Normalbereich zu halten.

Gastrointestinale Perforation/Fistel

Patienten sollten während der Behandlung mit Tivozanib regelmäßig auf Symptome einergastrointestinalen Perforation oder Fistel überwacht werden. Tivozanib sollte bei Patienten mit einem

Risiko für gastrointestinale Perforation oder Fistel mit Vorsicht angewendet werden.

Als Vorsichtsmaßnahme wird eine vorübergehende Unterbrechung der Tivozanib-Therapieempfohlen, wenn Patienten sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen müssen. Die

Entscheidung für eine Wiederaufnahme der Tivozanib-Therapie nach dem Eingriff sollte auf derklinischen Beurteilung einer angemessenen Wundheilung basieren.

In klinischen Studien mit Tivozanib wurde Hypothyreose gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Hypothyreose wurde zu verschiedensten Zeitpunkt während der Tivozanib-Therapie beobachtet undkann schon innerhalb von zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auftreten. Zu den Risikofaktorenfür Hypothyreose gehören eine Hypothyreose in der Anamnese und die Anwendung vonantithyreoidalen Arzneimitteln. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn der Behandlung undregelmäßig während der Behandlung mit Tivozanib überwacht werden. Hypothyreose ist gemäßmedizinischer Standardversorgung zu behandeln.

Dysphonie, Diarrhö, Ermüdung, Gewichtsverlust, verminderter Appetit und Hypothyreose kamen bei

Patienten ≥ 65 Jahren häufiger vor. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten bedenken, dass beiälteren Patienten ein höheres Risiko für Nebenwirkungen besteht.

Tartrazin

Fotivda 890 Mikrogramm Hartkapseln enthalten Tartrazin (E102), das allergische Reaktionenhervorrufen kann.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Fotivda sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sind kontraindiziert.

Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss die Einnahme vor Beginn der

Tivozanib-Therapie beendet werden. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nochmindestens 2 Wochen nach Einstellung der Therapie mit Johanniskraut andauern (siehe

Abschnitt 4.3).

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer

Einzeldosis von 1.340 Mikrogramm Tivozanib und einem starken CYP3A4-Induktor bei Steady-State(600 mg Rifampin einmal täglich) die durchschnittliche Halbwertszeit von Tivozanib von 121 auf54 Stunden, was mit einer Reduzierung der AUC0-∞ der Einzeldosis von 48 % im Vergleich zur

AUC0-∞ ohne Rifampin assoziiert war. Durchschnittlicher Cmax und AUC0-24Std. waren nicht signifikantverändert (8 % Anstieg bzw. 6 % Rückgang). Die klinischen Auswirkungen von starken

CYP3A4-Induktoren bei wiederholter täglicher Tivozanib-Gabe wurden nicht untersucht, aberaufgrund der verringerten Halbwertszeit ist es möglich, dass die durchschnittliche Dauer bis zum

Steady-State und die durchschnittliche Serumkonzentration von Tivozanib im Steady-State reduziertsind. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Tivozanib und starken CYP3A4-Induktoren nurmit Vorsicht durchzuführen, wenn überhaupt.

Es ist nicht davon auszugehen, dass gemäßigte CYP3A4-Induktoren eine klinisch relevante Wirkungauf die Tivozanib-Exposition haben.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die Gabe von Tivozanib zusammen miteinem potenten CYP3A4-Hemmer (400 mg Ketoconazol einmal täglich) keinen Einfluss auf die

Serumkonzentrationen von Tivozanib (Cmax oder AUC). Deswegen ist es unwahrscheinlich, dass die

Tivozanib-Exposition durch CYP3A4-Hemmer verändert wird.

Arzneimittel, deren Resorption im Darm durch BCRP begrenzt wird

Tivozanib hemmt das Transporterprotein BCRP in vitro, aber die klinische Relevanz dieser

Entdeckung ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2). Es ist Vorsicht geboten, wenn Tivozanibgleichzeitig mit Rosuvastatin gegeben wird. Oder es sollte ein anderes Statin gewählt werden, daskeiner Begrenzung der Resorption im Darm durch BCRP unterliegt. Patienten, die ein BCRP-Substratmit einer klinisch relevanten Efflux-Wirkung im Darm einnehmen, müssen darauf achten, dass einausreichendes Zeitfenster (z. B. 2 Stunden) zwischen der Einnahme von Tivozanib und dem

BCRP-Substrat liegt.

Kontrazeptiva

Es ist bisher nicht bekannt, ob Tivozanib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt.

Deswegen sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich eine Barriere-Methodeeinsetzen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen, die schwanger werden können, ist anzuraten, eine Schwangerschaft während der

Tivozanib-Therapie zu vermeiden. Auch Partnerinnen von männlichen Patienten unter

Tivozanib-Therapie sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Alle Patientinnen und Patienten sowieihre Partner und Partnerinnen sollten während der Therapie und für mindestens einen Monat nach

Beendigung der Therapie wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob

Tivozanib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt. Deswegen sollten Frauen, diehormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich eine Barriere-Methode einsetzen.

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tivozanib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Tivozanib darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Wenn Tivozanib während der

Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Tivozanib-Therapieschwanger wird, muss die Patientin über die möglichen Gefahren für den Fötus aufgeklärt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tivozanib in die Muttermilch übertritt, aber es besteht die Möglichkeit. Da beigestillten Säuglingen durch Tivozanib bedingte Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauenunter Tivozanib-Therapie nicht stillen.

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass die männliche und die weibliche Fertilität durchdie Tivozanib-Therapie beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 5.3).

Tivozanib kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeugsoder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen, wenn sie während der Tivozanib-Therapie

Asthenie, Ermüdung und/oder Schwindelgefühl verspüren (siehe Abschnitt 4.8).

Für die generelle Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Tivozanib wurden die gepoolten

Daten von 674 Patienten mit fortgeschrittenem NZK ausgewertet, die in den fünf relevanten

NZK-Monotherapiestudien ihre Ersttherapie mit Tivozanib weiter fortsetzten.

Die wichtigste schwerwiegende Nebenwirkung ist Hypertonie.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades gehörten Hypertonie (47,6 %), Dysphonie(26,9 %), Ermüdung (25,8 %) und Diarrhö (25,5 %).

In den fünf relevanten NZK-Monotherapiestudien wurde Tivozanib bei insgesamt 20 Patienten (3 %)aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt, am häufigsten wegen Hypertonie (0,4 %), anhaltenderschwerer Hypertonie (0,3 %) oder akutem Myokardinfarkt (0,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen,die zu einer Reduzierung der Tivozanib-Dosis/Therapieunterbrechung führten, waren Hypertonie(4,7 %), Diarrhö (3,1 %), Ermüdung (1,8 %).

Bei Patienten, die Tivozanib als Ersttherapie erhielten, gab es drei Nebenwirkungen mit Todesfolge:

In einem Fall wird von einer unkontrollierten Hypertonie mit Verdacht auf Überdosis berichtet (siehe

Abschnitt 4.9) und für zwei Fälle wurde nur der Tod gemeldet.

Nebenwirkungen, die bei Patienten auftraten, die in den fünf relevanten NZK-Monotherapiestudienihre Ersttherapie mit Tivozanib weiter fortsetzten, wurden gepoolt und werden hier nach MedDRA

Systemorganklassen (SOK) und Häufigkeit aufgeführt. Folgende Häufigkeitskategorien werdenverwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder SOK werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (angegeben mit der Häufigkeitfür unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache)

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Infektionen und Pilzinfektionparasitäre

Pustulöser

Erkrankungen

Ausschlag

Erkrankungen des Anämie Thrombozytopenie

Blutes und des

Hämoglobin erhöht

Lymphsystems

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Endokrine Hypothyreose Hyperthyreose

Erkrankungen

Struma1

Stoffwechsel- und Verminderter Anorexie

Ernährungsstörunge Appetitn

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerz Periphere Transitorische Posteriores

Nervensystems Neuropathie2 ischämischer reversibles

Attacke Enzephalopathie

Schwindelgefühl

- Syndrom3 Gedächtnis-

Dysgeusie (PRES)5störungen4

Augenerkrankungen Sehbehinderung6 Verstärkte

Tränensekretion

Erkrankungen des Vertigo Ohrverstopfung

Ohrs und des Tinnitus

Labyrinths

Herzerkrankungen Myokardinfarkt Lungenödem(akut)/Ischämie7

Koronararterien-

Angina pectoris insuffizienz

Tachykardie8 QT-Verlängerungim EKG

Gefäßerkrankungen Hypertonie Hämorrhagie9 Aneurysmenund

Arterielle10 Arteriendissek

Thromboembolietionen

Venösethromboembolische

Ereignisse11

Anhaltende schwere

Hypertonie12

Hitzegefühl13

Erkrankungen der Dyspnoe14 Epistaxis

Atemwege, des

Dysphonie Rhinorrhö

Brustraums und

Mediastinums Husten Nasenverstopfung

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Erkrankungen des Bauchschmerze Pankreatitis17 Ulkus duodeni

Gastrointestinaltrakt n15

Dysphagie18s

Übelkeit

Gastroösophageale

Stomatitis16 Refluxerkrankung

Aufgetriebener

Bauch

Glossitis19

Gingivitis20

Dyspepsie

Mundtrockenheit

Flatulenz

Leber- und ALT erhöht/AST

Gallenerkrankungen erhöht21

Gamma-Glutamyltransferase erhöht

Alkalische

Phosphatase im

Blut erhöht

Erkrankungen der Palmar-plantares Exfoliation der Haut Urtikaria

Haut und des Erythrodysästhe

Erythem22 Dermatitis26

Unterhautzellgeweb sie-Syndrom/Haes nd-Fuß-Syndro Pruritus23 Hyperhidrosism (PPE/HFS)

Alopezie Xeroderma

Ausschlag24

Akne25

Trockene Haut

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerz Arthralgie Muskelschwäche

Bindegewebs- und en

Myalgie

Knochenerkrankungen Brustkorbschmerzendie Skelettmuskulaturbetreffend

Erkrankungen der Proteinurie

Nieren und

Kreatinin im Blut

Harnwegeerhöht

Allgemeine Schmerz27 Brustkorbschmerz28 Schleimhaut-

Erkrankungen und entzündung

Asthenie Schüttelfrost29

Beschwerden am

Verabreichungsort Ermüdung Fieber

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse bekannt

Untersuchungen Gewichtsabnah Amylase erhöhtme

Lipase erhöht

Thyreotropin im Bluterhöht

Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden mit der Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursacheangegeben.

Folgende Bezeichnungen wurden zusammengefasst:

1 Struma umfasst Struma und toxisches noduläres Struma.

2 Periphere Neuropathie umfasst Hyperästhesie, Hypoästhesie, Mononeuropathie, periphere Neuropathie, peripheresensorische Neuropathie und Parästhesie.

3 Dysgeusie umfasst Ageusie, Dysgeusie und Hypogeusie.

4 Gedächtnisstörungen umfasst Amnesie und Gedächtnisstörung.

5 PRES wurde nicht bei Patienten beobachtet, die in den fünf NZK-Monotherapiestudien mit Tivozamib behandeltwurden. Bei einem Patienten der Studie AV-951-09-901 traten PRES vom Grad 4 und Hypertonie auf.

6 Sehbehinderung umfasst Verminderung der Sehschärfe, verschwommenes Sehen, und Sehbehinderung7 Myokardinfarkt (akut)/Ischämie umfasst akuten Myokardinfarkt, Ischämie und Myokardinfarkt.

8 Tachykardie umfasst Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie und paroxysmale Tachykardie.

9 Hämorrhagie umfasst Nebennierenblutung, Analblutung, Blutung der Zervix uteri, Ulkus duodeni mit Blutung,

Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Hämoptoe, Blutungsanämie, hämorrhagische erosive Gastritis, hämorrhagischer

Schlaganfall, Mundblutung, Lungenblutung und Blutung der Atemwege.

10 Arterielle Thromboembolie umfasst akuten Myokardinfarkt, arterielle Thrombose, Thrombose der Arteria iliaca,ischämischer Insult, Myokardinfarkt und transitorische ischämische Attacke.

11 Venöse Thromboembolie umfasst tiefe Venenthrombose, venöse Embolie and Lungenembolie.

12 Anhaltende schwere Hypertonie umfasst hypertensive Krise.

13 Hitzegefühl umfasst Hitzegefühl und Hitzewallungen.

14 Dyspnoe umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

15 Bauchschmerzen umfasst abdominale Beschwerden, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch und Unterbauchund abdominale Abwehrspannung.

16 Stomatitis umfasst orale Beschwerden, Erkrankung des Mundraumes und Stomatitis.

17 Pankreatitis umfasst Pankreatitis und akute Pankreatitis.

18 Dysphagie umfasst Dysphagie, schmerzhaftes Schlucken und Schmerzen im Oropharynx.

19 Glossitis umfasst Glossitis und Glossodynie.

20 Gingivitis umfasst Zahnfleischbluten, Zahnfleischerkrankung, Zahnfleischschmerz und Gingivitis.

21 Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht/Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht umfasst ALT erhöht und ASTerhöht.

22 Erythem umfasst Erythem, generalisiertes Erythem und Palmarerythem.

23 Pruritus umfasst generalisierter Pruritus und Pruritus.

24 Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag,papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.

25 Akne umfasst Akne und akneiforme Dermatitis.

26 Dermatitis umfasst Dermatitis und bullöse Dermatitis.

27 Schmerz umfasst Knochenschmerzen, Krebsschmerzen, Flankenschmerz, Leistenschmerz, Mundschmerz, Schmerz,

Schmerz in einer Extremität und Tumorschmerz.

28 Brustkorbschmerz umfasst Brustkorbschmerz und Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs.

29 Schüttelfrost umfasst Schüttelfrost und Hypothermie.

Bei 47,6 % der Patienten, die Tivozanib als Ersttherapie erhielten, wurde Hypertonie als

Nebenwirkung gemeldet, bei 23,0 % war die Hypertonie vom CTC Grad > 3. Anhaltende schwere

Hypertonie ('hypertensive Krise“) trat als Nebenwirkung bei 1,0 % auf, mit CTC Grad 3 oder höherbei 0,9 %. Ein Patient verstarb infolge einer unkontrollierten Hypertonie mit Verdacht auf Überdosis.

Ein PRES (auch bekannt als reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)) wurde beieinem Patienten ohne NZK nach etwa 8 Wochen unter Tivozanib bestätigt. Das PRES ist eineneurologische Erkrankung, die sich mit Kopfschmerz, Anfällen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit undanderen visuellen und neurologischen Störungen äußert. Es kann auch leichte bis schwere Hypertonieauftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei 0,7 % der Patienten, die Tivozanib im Rahmen der fünf relevanten NZK-Monotherapiestudien als

Ersttherapie erhielten, wurde eine Lungenembolie gemeldet, die mehrheitlich vom CTC Grad ≥ 3 war(siehe Abschnitt 4.4). Eine tiefe Venenthrombose wurde bei zwei Patienten (0,3 %) unter Tivozanibals Ersttherapie gemeldet, wobei sie bei einem Patienten (0,1 %) vom CTC Grad ≥ 3 war.

Als arterielle thromboembolische Nebenwirkungen bei Patienten, die Tivozanib als Ersttherapieerhielten, traten ischämischer Insult (1,0 %), Myokardinfarkt (0,7 %), transitorische ischämische

Attacke (0,7 %) und akuter Myokardinfarkt (0,4 %) auf, die mehrheitlich mindestens vom CTC Grad 3waren, plus Thrombose der Arteria iliaca (0,1 %). Unter den Patienten, die Tivozanib als Ersttherapieerhielten, gab es keine Todesfälle aufgrund von arteriellen thromboembolischen Nebenwirkungen,aber ein Patient, der Tivozanib als Zweitlinientherapie erhielt, erlitt einen Myokardinfarkt mittödlichem Ausgang.

Bei zwei Patienten (0,3 %), die Tivozanib als Ersttherapie im Rahmen der fünf relevanten

NZK-Monotherapiestudien erhielten, wurde ein Lungenödem gemeldet. Beide Ereignisse waren vom

CTC Grad 3 (siehe Abschnitt 4.4).

Verlängerung des QT/QTc-Intervalls

Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei zwei Patienten (CTC Grad 2 bzw. Grad 3) in der

Tivozanib-Studie zur kardialen Sicherheit beobachtet; keines der Ereignisse wurde als schwerwiegendeingestuft (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei 5,6 % der Patienten unter Ersttherapie wurde Hypothyreose als Nebenwirkung gemeldet, wobeialle Fälle vom CTC Grad 2 oder niedriger waren. Bei einem Patienten wurde es als schwerwiegendes

Ereignis gemeldet.

In den relevanten Monotherapiestudien wurde unter Ersttherapie über blutungsbedingte

Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der Monotherapiestudien nahmen zwei Patienten eine Überdosis Tivozanib ein. Bei einem

Patienten mit Hypertonie in der Anamnese kam es nach Einnahme von 3 Dosen Tivozanib à1.340 Mikrogramm an einem Tag (insgesamt 4.020 Mikrogramm) zu einem schweren,unkontrollierten Blutdruckanstieg mit Todesfolge. Bei dem zweiten Patienten, der 2 Dosen Tivozanibà 1.340 Mikrogramm an einem Tag (insgesamt 2.680 Mikrogramm) eingenommen hatte, traten keine

Nebenwirkungen auf.

Vor Beginn der Tivozanib-Therapie sollte der Blutdruck gut unter Kontrolle sein, und die Patientensollten während der Behandlung auf Bluthochdruck überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Überdosierung muss die Einnahme von Tivozanib abgebrochen werden. Der Patientist auf Hypertonie zu überwachen und nach Bedarf mit einer Standardtherapie gegen Bluthochdruck zubehandeln.

Gegen eine Überdosis Tivozanib gibt es weder eine spezielle Therapie noch ein Gegenmittel.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EK03

Tivozanib ist ein potenter und selektiver Inhibitor aller drei vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktorrezeptoren (VEGFR) und hemmt nachweislich in vitro verschiedene

VEGF-induzierte biochemische und biologische Reaktionen, einschließlich die durch VEGF-Ligandeninduzierte Phosphorylierung der drei VEGFR 1, 2 und 3, sowie die Proliferation humaner

Endothelzellen. Die nächste von der Tivozanib-Inhibition am stärksten betroffene Kinase ist c-KIT,die aber um das 8-Fache weniger sensitiv darauf reagiert als VEGFR 1, 2 und 3. VEGF ist ein potentermitogener Faktor, der in der Angiogenese und Gefäßpermeabilität von Tumorgewebe eine zentrale

Rolle spielt. Durch Inhibition von VEGF-induzierter VEGFR-Aktivierung hemmt Tivozanib die

Angiogenese und Gefäßpermeabilität in Tumorgewebe, was das Tumorwachstum in vivo verlangsamt.

Die Wirksamkeit von Tivozanib bei der Behandlung des fortgeschrittenen NZK wurde in derfolgenden randomisierten klinischen Studie geprüft.

Studie AV-951-09-301

Dies war eine kontrollierte, multizentrische, internationale, offene, randomisierte klinische Studie der

Phase 3, in der Tivozanib mit Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem NZK verglichen wurde.

517 Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem NZK mit Klarzellkomponente wurden1:1 randomisiert und bekamen entweder 1.340 Mikrogramm Tivozanib einmal täglich über 3 Wochengefolgt von einer Tivozanib-freien Woche (3/1-Regime) oder 400 mg Sorafenib zweimal täglich. Alle

Studienteilnehmer hatten sich bereits einer Nephrektomie unterzogen und hatten entweder bisher keineoder nicht mehr als eine systemische Therapie (Immuntherapie/Chemotherapie) nach Auftreten der

Metastasen erhalten. Eine vorangegangene Behandlung mit VEGF oder eine mTOR-Therapie(mechanistisches Target of Rapamycin) waren nicht zulässig. Laut Studienplan einer separaten

Erweiterungsstudie war ein Wechsel zur Tivozanib-Gruppe gestattet, wenn unter Sorafenib eine

Progression gemäß RECIST-Definition (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) auftrat.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression free survival,

PFS) gemäß verblindeter, unabhängiger, radiologischer Prüfung. Die wichtigsten sekundären

Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die objektive Responserate(ORR) gemäß unabhängiger radiologischer Prüfung.

Die Intent-to-Treat-Population (ITT-Population) umfasste 517 Patienten, von denen 260 in die

Tivozanib-Gruppe und 257 in die Sorafenib-Gruppe randomisiert wurden. Die demografischen

Eigenschaften und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren generell über die Tivozanib- unddie Sorafenib-Gruppe hinweg gut ausgewogen: Alter (Durchschnittsalter 58,2 Jahre bzw. 58,4 Jahre),

Geschlecht (71,2 % bzw. 73,5 % Männer), ethnische Zugehörigkeit (95,8 % bzw. 96,9 % Weiße),geografische Region (88,1 % bzw. 88,7 % aus Zentral- oder Osteuropa) und vorangegangene

Behandlung des metastasierten NZK (69,6 % bzw. 70,8 % nicht vorbehandelte Patienten). Die rund30 % der vorbehandelten Patienten hatten vor allem Interferon alpha als Monotherapie erhalten(75 Patienten in der Tivozanib-Gruppe und 62 Patienten in der Sorafenib-Gruppe.

Bei der unabhängigen radiologischen Prüfung zeigte Tivozanib eine statistisch signifikante

Verbesserung des PFS und der ORR gegenüber Sorafenib (Tabelle 2 und Abb. 1).

Abb. 1: Kaplan-Meier-Schätzer des progressionsfreien Überlebens gemäß unabhängigerradiologischer Prüfung (ITT-Population)

Tabelle 2: Wirksamkeitsanalyse gemäß unabhängiger radiologischer Prüfung(ITT-Population)

Tivozanib Sorafenib Hazard Ratio p-Wert(95%-KI) (Log-Rangtest)

Progressionsfreies n = 260 11,9 n = 257 9,1 0,797 0,042b

Überleben [Median, (9,3, 14,7) (7,3, 9,5) (0,639, 0,993)a

Monate (95%-KI)],

ITT-Population

Objektive Responserate n = 260 33,1% n = 257 23,3% 0,014c(95%-KI), ITT-Population (27,4, 39,2) (18,3, 29,0)

Progressionsfreies n = 181 12,7 n = 181 9,1 0,756 0,037e

Überleben, Subgruppe (9,1, 15,0) (7,3, 10,8) (0,580, 0,985)dohne Vorbehandlung desmetastasierten NZK[Median, Monate(95%-KI)]

Progressionsfreies n = 78 11,9 n = 76 9,1 0,877 0,520e

Überleben, Subgruppe mit (8,0, 16,6) (7,2, 11,1) (0,587, 1,309)dnur einer Vorbehandlungdes metastasierten NZK[Median, Monate(95%-KI)]a Hazard Ratio für Tivozanib-Gruppe vs. Sorafenib-Gruppe, basierend auf stratifiziertem proportionalem Hazard-Modell nach

Cox. Stratifizierungsfaktoren sind die Anzahl der vorangegangenen Behandlungen (0 oder 1) und die Anzahl der

Metastasenregionen/betroffenen Organe (1 oder ≥2). Ausgehend von dem proportionalen Hazard-Modell steht eine Hazard

Ratio unter 1 für eine Reduzierung der Hazard-Quote zugunsten von Tivozanib.b p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rangtest. Stratifizierungsfaktoren sind die Anzahl der vorangegangenen

Behandlungen (0 oder 1) und die Anzahl der Metastasenregionen/betroffenen Organe (1 oder ≥2).c p-Wert basierend auf stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik (CMH). Stratifizierungsfaktoren sind die Anzahl dervorangegangenen Behandlungen (0 oder 1) und die Anzahl der Metastasenregionen/betroffenen Organe (1 oder ≥2).d Hazard Ratio in der Tivozanib-Gruppe vs. Sorafenib-Gruppe für die Subgruppen-Analysen, basierend auf nichtstratifiziertem proportionalem Hazard-Modell nach Cox. Ausgehend von dem proportionalen Hazard-Modell steht eine

Hazard Ratio unter 1 für eine Reduzierung der Hazard-Quote zugunsten von Tivozanib.e p-Wert für Subgruppen-Analysen basierend auf nicht stratifiziertem Log-Rangtest.

Das OS war der wichtigste sekundäre Endpunkt in der zulassungsrelevanten Studie. Die Analyseumfasste Daten von allen randomisierten Patienten, einschließlich der Patienten, bei denen eine

Krankheitsprogression unter Sorafenib auftrat und die im Rahmen der Erweiterungsstudie zu

Tivozanib wechselten. In der ITT-Population gab es in Bezug auf das Gesamtüberleben eine kleinenumerische Differenz zwischen den beiden Gruppen. Das mediane OS in der Tivozanib-Gruppe lagbei 28,2 Monaten (95%-KI 22,5, 33,0) im Vergleich zu 30,8 Monaten (95%-KI 28,4, 33,3) in der

Sorafenib-Gruppe (HR = 1,147, p = 0,276).

In einer kontrollierten klinischen Studie (AV-951-09-301), in der 25 % der Patienten unter Tivozanib≥ 65 Jahre alt waren, wurden keine generellen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren undjüngeren Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

In den relevanten NZK-Studien traten einige Nebenwirkungen häufiger bei älteren Patienten auf (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer Studie zur kardialen Sicherheit an 50 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die21 Tage lang mit 1.340 Mikrogramm Tivozanib täglich behandelt wurden, betrug die mittlere

Änderung des QTcF gegenüber Studienbeginn 6,8 ms an Tag 21. Die maximale Änderung des QTcFgegenüber Studienbeginn betrug 9,3 ms (90%-KI: 5, 13,6), was 2,5 Stunden nach der Einnahme an

Tag 21 auftrat. Die zentrale tendenzielle Änderung für alle gemessenen Tage und über alle Zeitpunktehinweg betrug 2,2 ms. Keiner der Teilnehmer wies eine neue Änderung des QTcF > 500 ms;2 Patienten (4 %) hatten QTcF-Werte von > 480 ms. Bei einem Teilnehmer (2 %) trat eine Änderungdes QTcF von > 60 ms gegenüber Studienbeginn auf und bei 6 Teilnehmern (12 %) trat eine Änderungdes QTcF zwischen 30 ms und 60 ms gegenüber Studienbeginn auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tivozanib eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung desfortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der Einnahme von Tivozanib wird der Höchstspiegel im Serum nach etwa 2 bis 24 Stundenerreicht. Nach einer Einzeldosis von 1.340 Mikrogramm Tivozanib in Studien mit gesunden

Probanden und mit Patienten betrug der mittlere Cmax 10,2 bis 25,2 ng/ml. Die AUC0-inf nach einer

Einzeldosis von 1.340 Mikrogramm Tivozanib bei gesunden Probanden lag zwischen 1.950 und2.491 ng.hr/ml. Nachdem NZK-Patienten 1.340 Mikrogramm Tivozanib über 21 bzw. 28 Tageeingenommen hatten, lagen der Cmax bei 67,5 bis 94,3 ng/ml und die AUC0-24 bei 1.180 bis1.641 ng.hr/ml. Die Exposition ist zwischen 890 und 1.340 Mikrogramm dosisproportional und überden weiteren Bereich von 450 Mikrogramm und 1.790 Mikrogramm dosisabhängig. Die Kumulationbei Steady-State beträgt etwa das 6- bis 7-Fache der nach einer Einzeldosis beobachteten

Konzentrationen. Die Clearance ist bei Einmal- und Mehrfachdosen ähnlich, sodass keinezeitabhängigen Änderungen in der PK zu erwarten sind.

Bei der Evaluierung von Tivozanib in einer Studie mit gesunden Probanden zur Untersuchung des

Einflusses von Nahrungsmitteln senkte eine fettreiche Mahlzeit die Höchstkonzentration im Serum(Cmax) um 23,4 % im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Auf die generelle Exposition (AUC) hattedie Nahrung keinen Einfluss. Aufgrund dieser Untersuchungsergebnisse kann Tivozanib mit oder ohne

Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien zur Proteinbindung haben gezeigt, dass Tivozanib zu > 99 % an Plasmaproteinebindet. Bei Tivozanib-Mengen von 0,1 bis 5 µmol/l wurde keine konzentrationsabhängige

Plasmaproteinbindung beobachtet. Albumin ist die Hauptbindungskomponente für Tivozanib imhumanen Plasma. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tivozanib weder ein Substrat noch ein Inhibitorder Multidrug-Efflux-Pumpe P-Glycoprotein ist. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tivozanibein Inhibitor des BCRP im Darm ist.

In-vitro-Stoffwechselstudien haben gezeigt, dass CYP3A4 und CYP1A1 Tivozanib metabolisierenkönnen. Tivozanib zirkuliert hauptsächlich als unverändertes Molekül durch den Körper. Nach einer

Exposition, die mindestens 10 % der gesamten radioaktiven Exposition betrug, wurden keinewichtigen Metaboliten im Serum entdeckt. Da CYP1A1 hauptsächlich von extrahepatischem Gewebewie Lunge und Darm exprimiert wird, wurde es als unwahrscheinlich erachtet, dass diese Isoformmaßgeblich am Leberstoffwechsel beteiligt ist.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metaboliten von Tivozanib eine durch UGT mediierte

Biotransformation über die Signalwege UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 und

UGT1A10 durchlaufen können. Die direkte N-Glucoronidierung von Tivozanib war in vitro einweniger wichtiger Signalweg für den Stoffwechsel.

Nachdem NZK-Patienten über 21 Tage kontinuierlich Tivozanib eingenommen haben, gefolgt von7 Tagen ohne Tivozanib-Einnahme, liegt der Cmin von Tivozanib bei etwa 16,0 bis 30,9 ng/ml.

In Studien, in denen die terminale Eliminationsphase untersucht wurde, hatte Tivozanib eine mittleret½ von 4,5 - 5,1 Tagen. Nach einer oralen Einzeldosis von [14C] Tivozanib finden sich etwa 79 % der

Radioaktivität in den Fäzes wieder und etwa 12 % als Metaboliten im Urin. Im Urin wurde keinunverändertes Tivozanib gefunden, was darauf hindeutet, dass Tivozanib nicht über die Niereausgeschieden wird. [14C] Tivozanib war das vorrangige wirkstoffbezogene Material in den Fäzes. Esgab keine [14C]-haltigen Metaboliten in den Fäzes, die mehr als 10 % der Dosis ausmachten.

Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse gibt es keine klinisch relevante

Auswirkung von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von

Tivozanib.

Die Ergebnisse einer Einzeldosisstudie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Sicherheit und

Verträglichkeit von Tivozanib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigen, dass Tivozanib überden gesamten Messzeitraum bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer(Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung langsamer eliminiert wurde. Eine erhöhte

Tivozanib-Exposition war bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (4,0-fache mittlere

AUC0-∞) und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (2,6-fache mittlere AUC0-∞) zubeobachten. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung (1,2-fachemittlere AUC0-∞) zeigte sich kein signifikanter Anstieg der Exposition. Tivozanib sollte bei Patientenmit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Dosis sollte auf eine1.340 Mikrogramm-Kapsel alle zwei Tage reduziert werden. Tivozanib sollte bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurden klinische Studien mit Tivozanib bei NZK-Patienten durchgeführt, deren

Kreatininkonzentration im Serum ≤ 2 x ULN (upper limit of normal) betrug. Es wurden auch Patientenmit vorangegangener Nephrektomie eingeschlossen. Zwar ist der Einfluss einer weiteren

Einschränkung der Nierenfunktion auf die Gesamtdisposition von Tivozanib nicht bekannt, aber ineiner klinischen Studie wurde kein unverändertes Tivozanib im Urin gefunden, was darauf hindeutet,dass Tivozanib nicht über die Niere ausgeschieden wird. Laut der populations-pharmakokinetischen

Analyse der Tivozanib-Exposition ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Es gibt nur wenig Erfahrungen mit dem

Einsatz von Tivozanib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, sodass hier Vorsichtgeboten ist.

In-vitro-Studien zu CYP und UGT

In-vitro-Studien mit Tivozanib weisen darauf hin, dass es kein CYP-Enzyminduktor ist.

In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen und Hepatozyten zur Evaluierung der Aktivität von

CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 lassen daraufschließen, dass Tivozanib ein schwacher Inhibitor von CYP2B6 und CYP2C8 ist. Basierend auf IC50in vitro und ungebundenem Cmax in vivo ist es unwahrscheinlich, dass Tivozanib in klinisch relevanter

Weise mit Wirkstoffen interagiert, die über diese Enzym-Signalwege metabolisiert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tivozanib kein potenter Inhibitor der Stoffwechselaktivitäten von

UGT (UDP-Glucuronosyltransferase) ist. Somit ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen mit Arzneimitteln auftreten, die über diese Signalwege metabolisiertwerden.

In-vitro-Studien zu Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tivozanib weder ein Substrat noch ein Inhibitor der

Transportproteine MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP. Außerdem war Tivozanibin vitro kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K und kein Substrat von

MRP2 und BCRP.

Tivozanib hemmt das Transporterprotein BCRP in vitro bei Konzentrationen, die wahrscheinlichin vivo den Effekt auf die BCRP-Aktvität im Darm begrenzen.

Folgende Nebenwirkungen traten nicht in klinischen Studien auf, wurden aber in Tierversuchen beieinem Expositionsgrad beobachtet, der dem klinischen Expositionsgrad ähnelt. Dies kann einemögliche Relevanz für die klinische Anwendung haben.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten zeigten sich Wachstumsanomalien der

Schneidezähne (dünne, brüchige Zähne, Zahnausfall, Fehlbiss) bei Dosen, die etwa um das 2-Fachehöher als die berechnete äquivalente Dosis beim Menschen waren, und Hypertrophie der

Epiphysenfuge bei Dosen, die etwa um das 0,7- bis 7-Fache höher als die berechnete äquivalente

Dosis beim Menschen waren. Bei Dosen, die zu einer vergleichbaren Exposition führten wie dieempfohlene klinische Dosis, rief Tivozanib bei Cynomolgusaffen eine Hypertrophie der

Epiphysenfuge sowie das Fehlen von aktiven Gelbkörpern und reifenden Ovarialfollikeln hervor.

Reproduktion, Mutagenese, Fertilitätsbeeinträchtigung

Tivozanib kann die menschliche Fertilität beeinträchtigen. In nicht klinischen Studien zur

Untersuchung von Paarungs- und Fertilitätsparametern bei männlichen Ratten erhöhten Dosen, diemehr als das 2-Fache der empfohlenen klinischen Dosis betrugen, das Gewicht der Nebenhoden undder Hoden, was mit Unfruchtbarkeit assoziiert ist. Ein erhöhtes Hodengewicht wurde bei einer Dosisbeobachtet, die um das 7-Fache höher war als die empfohlene klinische Dosis. Bei weiblichen Rattenwurde eine Zunahme nicht lebensfähiger Föten bei einer Dosis beobachtet, die um das 0,7-Fachehöher als die empfohlene klinische Dosis war. Dosen ab dem 2-Fachen der empfohlenen klinischen

Dosis führten zu Unfruchtbarkeit.

Bei Dosen, die 5 Mal niedriger als die empfohlene klinische Dosis waren (basierend auf einem

Menschen mit 60 kg Körpergewicht), erwies Tivozanib sich bei trächtigen Ratten als teratogen,embryotoxisch und fetotoxisch. Studien an trächtigen Kaninchen zeigten bei Dosen, die etwa dem0,6-Fachen der Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis entsprachen, keinen Einfluss aufdie Gesundheit der Muttertiere oder auf die embryofetale Entwicklung.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Tivozanib durchgeführt.

Fotivda 890 Mikrogramm Hartkapseln

Mannitol

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Drucktinte (gelb)

Schellack

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Titandioxid (E171)

Tartrazin-Aluminiumsalz (E102)

Drucktinte (blau)

Schellack

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Fotivda 1.340 Mikrogramm Hartkapseln

Mannitol

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Drucktinte (blau)

Schellack

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Die Flasche dicht verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Weiße HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss, die 21 Hartkapseln enthält.

Jede Packung enthält 1 Flasche.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54,1119PW Schiphol-Rijk

Niederlande

Fotivda 890 Mikrogramm Hartkapseln

EU/1/17/1215/001

Fotivda 1.340 Mikrogramm Hartkapseln

EU/1/17/1215/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24/08/2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15/07/2022

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.