FORXIGA 5mg tablets merkblatt medikamente

Forxiga 5 mg Filmtabletten

Forxiga 10 mg Filmtabletten

Forxiga 5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg

Jede 5 mg Tablette enthält 25 mg Lactose.

Forxiga 10 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 10 mg

Jede 10 mg Tablette enthält 50 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Forxiga 5 mg Filmtabletten

Gelbe, bikonvexe, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 0,7 cm, mit der Prägung '5“ aufder einen und der Prägung '1427“ auf der anderen Seite.

Forxiga 10 mg Filmtabletten

Gelbe, bikonvexe, rautenförmige Filmtabletten, ungefähr 1,1 x 0,8 cm diagonal, mit der Prägung '10“auf der einen und der Prägung '1428“ auf der anderen Seite.

Forxiga ist bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 10 Jahren und älter indiziert zur Behandlungvon unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung

- als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtetwird.

- zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationen von Behandlungen, die Wirkung auf die

Blutzuckerkontrolle, kardiovaskuläre und renale Ereignisse sowie die untersuchten Populationen,siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Forxiga ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Behandlung der symptomatischen, chronischen

Forxiga ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz.

Die empfohlene Dosis ist 10 mg Dapagliflozin einmal täglich.

Wenn Dapagliflozin in Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie z. B. einem

Sulfonylharnstoff, angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen

Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.8).

Die empfohlene Dosis ist 10 mg Dapagliflozin einmal täglich.

Die empfohlene Dosis ist 10 mg Dapagliflozin einmal täglich.

Basierend auf der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Aufgrund begrenzter Erfahrung wird der Beginn einer Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten miteiner GFR < 25 ml/min nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozinreduziert, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 45 ml/min beträgt. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung bleibt sie wahrscheinlich aus. Wenn die GFR unter 45 ml/min fällt, solltedaher bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eine zusätzliche glucosesenkende Behandlung in

Betracht gezogen werden, falls eine weitere glykämische Kontrolle erforderlich ist (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 5 mgempfohlen. Wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen.

Zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus bei Kindern im Alter von 10 Jahren und älter ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Für Kinder unter 10 Jahren liegen keine

Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin zur Behandlung der Herzinsuffizienz oder zur

Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Forxiga kann einmal täglich zu jeder beliebigen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeiteingenommen werden. Die Tabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Dapagliflozin sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus angewendet werden (siehe'Diabetische Ketoazidose“ in Abschnitt 4.4).

Aufgrund begrenzter Erfahrung wird der Beginn einer Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten miteiner GFR < 25 ml/min nicht empfohlen.

Die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig und bei

Patienten mit einer GFR < 45ml/min reduziert und sie bleibt wahrscheinlich bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung aus (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

In einer Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit moderater Niereninsuffizienz(GFR < 60 ml/min) hatte ein höherer Anteil an mit Dapagliflozin behandelten Patienten

Nebenwirkungen im Sinne eines Anstiegs von Kreatinin, Phosphor, Parathormon (PTH) und

Hypotonie im Vergleich zu Placebo.

Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, dies kann zu einer mäßigen

Abnahme des Blutdrucks führen, welches in klinischen Studien beobachtet wurde (siehe

Abschnitt 5.1). Dies kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.

Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin-induzierter

Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten, die eine antihypertensive

Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z. B. einegastrointestinale Erkrankung), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B.

körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschließlich Hämatokriten und

Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges

Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist(siehe Abschnitt 4.8).

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher

Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit

Natrium-Glucose-Cotransporter-2-(SGLT-2)-Inhibitoren einschließlich Dapagliflozin erhielten. Ineiner Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem

Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl).

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit Dapagliflozin sofort abzusetzen.

Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheithospitalisiert werden, ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei diesen Patienten wird eine

Überwachung der Ketonkörper-Konzentration empfohlen. Die Ermittlung der

Ketonkörper-Konzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die

Behandlung mit Dapagliflozin kann fortgesetzt werden, wenn die Ketonkörper-Konzentration normalist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Dapagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihnfür eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten, bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird, und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. SGLT-2-Inhibitoren sollten bei diesen Patienten mit Vorsichtangewendet werden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten,es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

In Studien zu Typ-1-Diabetes mellitus mit Dapagliflozin wurde eine DKA häufig berichtet.

Dapagliflozin sollte nicht zur Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die

SGLT-2-Hemmer einnahmen (siehe Abschnitt 4.8). Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aberschwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen

Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Forxiga abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a.

die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für

Harnwegsinfektionen verbunden; daher sollte ein zeitweiliges Absetzen von Dapagliflozin währendder Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis in Betracht gezogen werden.

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit

Diuretika wahrscheinlicher sein.

Bei älteren Patienten ist eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit

Antihypertensiva, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie angiotensin-converting enzymeinhibitors (ACE-I) und Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblockern (ARB), wahrscheinlicher.

Hinsichtlich der Nierenfunktion gelten für ältere Patienten die gleichen Empfehlungen wie für alle

Patienten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Erfahrungen mit Dapagliflozin bei Patienten mit NYHA-Klasse IV sind begrenzt.

Infiltrative Kardiomyopathie

Patienten mit infiltrativer Kardiomyopathie wurden nicht untersucht.

Es gibt keine Erfahrungen mit Dapagliflozin zur Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz bei

Patienten ohne Diabetes, die keine Albuminurie haben. Patienten mit Albuminurie profitierenmöglicherweise mehr von einer Behandlung mit Dapagliflozin.

Erhöhte Hämatokrit-Werte

Unter Behandlung mit Dapagliflozin wurden erhöhte Hämatokrit-Werte beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten mit ausgeprägten Hämatokritwerterhöhungen sollen überwacht und aufzugrunde liegende hämatologische Erkrankungen untersucht werden.

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind inklinischen Typ-2-Diabetes-mellitus-Langzeitstudien mit SGLT-2-Inhibitoren beobachtet worden. Obes sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Es ist wichtig, Patienten mit Diabeteshinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Aufgrund des Wirkmechanismus fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die Forxigaeinnehmen, positiv aus.

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das

Risiko für eine Dehydratisierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, wie Sulfonylharnstoffe, verursachen Hypoglykämie. Daher kanneine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs erforderlich sein, um das Risikofür eine Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit Dapagliflozin bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt hauptsächlich über Glukuronid-Konjugation, vermitteltüber die UDP-Glukuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

In in-vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder

CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin

Wechselwirkungsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Designangewendet wurde, deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Dapagliflozin durch Metformin,

Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder

Simvastatin nicht verändert wird.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedeneraktiver Transporter und Wirkstoff-metabolisierender Enzyme) wurde eine 22%ige Abnahme dersystemischen Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinischbedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wirdkeine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B.

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor)wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet,jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Auswirkungen von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

Dapagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken.

Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin und nach

Dosisänderungen häufiger überwacht werden. Bitte überweisen Sie den Patienten an den Arzt, der

Lithium verschrieben hat, um die Serumkonzentration von Lithium zu überwachen.

In Wechselwirkungsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einzeldosis-Designangewendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon,

Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (einem P-gp-Substrat)oder Warfarin (S-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat), oder die blutgerinnungshemmenden Wirkungenvon Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Dapagliflozin-Einzeldosis von 20 mg und

Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19%igen Anstieg der AUC von Simvastatinund zu einem 31%igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Die Erhöhung der Expositionengegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Störung des 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG) Assays

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT-2-Inhibtoren einnehmen, für die Bewertung derglykämischen Kontrolle nicht zuverlässig sind. Es wird empfohlen, andere Methoden zur

Überwachung der glykämischen Kontrolle zu verwenden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Studien an Ratten habeneine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten unddritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die

Anwendung von Dapagliflozin während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nichtempfohlen.

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Dapagliflozin abgebrochenwerden.

Ob Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt.

Vorhandene pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine

Ausscheidung von Dapagliflozin/Metaboliten in die Milch gezeigt, ebenso wie pharmakologischvermittelte Wirkungen bei den gestillten Nachkommen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für die

Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Dapagliflozin sollte während der Stillzeitnicht angewendet werden.

Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Beimännlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen

Auswirkungen auf die Fertilität.

Forxiga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dassdas Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin in Kombination mit einem

Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.

In den klinischen Typ-2-Diabetes-Studien sind mehr als 15 000 Patienten mit Dapagliflozin behandeltworden.

Die primäre Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte im Rahmen einer vorabspezifizierten, gepoolten Analyse von 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 24 Wochen),in denen 2360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2295 mit Placebo behandelt wurden.

In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetes mellitus(DECLARE-Studie, siehe Abschnitt 5.1) erhielten 8574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8569erhielten Placebo über eine mediane Expositionszeit von 48 Monaten. Insgesamt betrug die

Expositionszeit mit Dapagliflozin 30 623 Patientenjahre.

Die über die klinischen Studien hinweg am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren

Genitalinfektionen.

In der kardiovaskulären Dapagliflozin Outcome-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz mitreduzierter Ejektionsfraktion (DAPA-HF-Studie) wurden 2368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und2368 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionszeit von 18 Monaten behandelt. Die

Patientenpopulation schloss Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und ohne Diabetes ein sowie

Patienten mit einer eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. In der kardiovaskulären Dapagliflozin

Outcome-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion > 40 %(DELIVER) wurden 3126 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 3127 Patienten mit Placebo übereine mediane Expositionszeit von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation schloss Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus und ohne Diabetes ein sowie Patienten mit einereGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m2.

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit dembekannten Sicherheitsprofil von Dapagliflozin überein.

In der renalen Dapagliflozin Outcome-Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz(DAPA-CKD) wurden 2149 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2149 Patienten mit Placebo übereine mediane Expositionszeit von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation schloss Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus und ohne Diabetes, mit einer eGFR ≥ 25 bis ≤ 75 ml/min/1,73 m2 und

Albuminurie (Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis [UACR] ≥ 200 und ≤ 5000 mg/g) ein. Die

Behandlung wurde fortgesetzt, wenn die eGFR auf Werte unter 25 ml/min/1,73 m2 fiel.

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer

Niereninsuffizienz mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Dapagliflozin überein.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien und auf

Basis der Erfahrungen nach Markteinführung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängigbefunden. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen(system organ class, SOC) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorienzugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen aus Placebo-kontrollierten klinischen Studiena und nach

Markteinführung

Systemorgan- Sehr Häufig* Gelegent- Selten Sehr seltenklasse häufig lich**

Infektionen und Vulvovagi- Pilzinfektio- Nekroti-parasitäre nitis, nen** sierende

Erkrankungen Balanitis und Fasziitisverwandte des

Infektionen Perineumsdes Genital- (Fournier-bereichs*,b,c Gangrän)b,i

Harnwegs-infektio-nen*,b,d

Stoffwechsel- Hypo- Volumen- Diabetischeund glykämie mangelb,e Ketoazido-

Ernährungs- (bei An- Durst** se (bei Typ-störungen wendung 2-Diabetesmit SU mellitus)b,i,koder

Insulin)b

Erkrankungen Schwindeldes Nerven-systems

Erkrankungen Ver-des Gastro- stopfung**intestinaltrakts Mund-trockenheit**

Erkrankungen Hautaus- Angioödemder Haut und schlagjdes Unterhaut-zellgewebes

Skelettmusku- Rücken-latur-, Binde- schmerzen*gewebs- und

Knochener-krankungen

Erkrankungen Dysurie Nykturie** Tubulo-der Nieren und Polyurie*,f interstitielle

Harnwege Nephritis

Erkrankungen Vulvovagi-der naler

Geschlechts- Pruritus**organe und der Pruritus

Brustdrüse genitalis**

Untersuchun- Erhöhter Erhöhtesgen Hämatokritg Kreatinin im

Verminderte Blut zurenale Behand-

Kreatinin- lungs-

Clearance zu beginn**,b

Behand- Erhöhterlungsbeginnb Harnstoff im

Dyslipid- Blut**ämieh Gewichts-reduktion**aDie Tabelle zeigt Daten bis zu 24 Wochen (Kurzzeittherapie), ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie.bSiehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.cVulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen z. B. folgende vordefinierte

Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im

Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im

Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis,

Vulvaabszess.dHarnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein, aufgeführt in der Reihenfolge derberichteten Häufigkeit: Harnwegsinfektionen, Cystitis, Harnwegsinfektionen mit Escherichia, Infektionen des

Urogenitaltrakts, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektionen und Prostatitis.eVolumenmangel schließt z. B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydratisierung,

Hypovolämie, Hypotonie.fPolyurie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.gMittlere Veränderungen des Hämatokriten gegenüber dem Ausgangswert betrugen 2,30 % für

Dapagliflozin 10 mg versus -0,33 % für Placebo. Hämatokritwerte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit

Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen berichtet gegenüber 0,4 % der Personen, die Placebo erhielten.hDie mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug für Dapagliflozin 10 mg bzw.

Placebo: Gesamtcholesterin 2,5 % versus 0,0 %; HDL-Cholesterin 6,0 % versus 2,7 %; LDL-Cholesterin 2,9 %versus -1,0 %; Triglyzeride -2,7 % versus -0,7 %.iSiehe Abschnitt 4.4.jNebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung identifiziert. Hautausschlag schließtdie folgenden Standardbegriffe ein, aufgeführt in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien:

Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, juckender Hautausschlag, makulärer Hautausschlag,makulopapulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag und erythematöser

Hautausschlag. In aktiv- und Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N = 5936, alle

Kontrollen, N = 3403) war die Häufigkeit von Hautausschlag bei Dapagliflozin (1,4 %) und allen Kontrollen(1,4 %) ähnlich.kBerichtet in der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten (DECLARE). Die Häufigkeitbasiert auf der jährlichen Rate.

*Berichtet bei ≥ 2 % der Personen und ≥ 1 % häufiger und bei mindestens 3 weiteren der mit Dapagliflozin10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo.

**Berichtet vom Prüfer als möglicherweise zusammenhängend, wahrscheinlich zusammenhängend oder mit der

Studienmedikation zusammenhängend und berichtet bei ≥ 0,2 % der Personen und ≥ 0,1 % häufiger und beimindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo.

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des

Genitalbereichs bei 5,5 % bzw. 0,6 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placeboerhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der

Behandlung mit Dapagliflozin, und die Personen sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer

Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4 % und 1,2 % für Dapagliflozinbzw. Placebo) und bei Personen mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende

Infektion wahrscheinlicher.

In der DECLARE-Studie war die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen in Bezug auf Genitalinfektionen gering und ausgewogen: 2 Patienten in je der

Dapagliflozin- und Placebogruppe.

In der DAPA-HF-Studie berichtete kein Patient über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von

Genitalinfektionen in der Dapagliflozin-Gruppe und ein Patient in der Placebo-Gruppe. In der

Dapagliflozin-Gruppe gab es 7 (0,3 %) Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die aufgrund von

Genitalinfektionen zu Abbrüchen führten, und keinen Patienten in der Placebo-Gruppe. In der

DELIVER-Studie berichtete ein (< 0,1 %) Patient in jeder Behandlungsgruppe über einschwerwiegendes unerwünschtes Ereignis von Genitalinfektionen. In der Dapagliflozin-Gruppe gab es3 (0,1 %) Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die aufgrund von Genitalinfektionen zu

Abbrüchen führten, und keinen Patienten in der Placebo-Gruppe.

In der DAPA-CKD-Studie traten bei 3 (0,1 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse von Genitalinfektionen auf und bei keinem in der Placebo-Gruppe.

In der Dapagliflozin-Gruppe traten bei 3 (0,1 %) Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die zum

Abbruch aufgrund von Genitalinfektionen führten, und bei keinem in der Placebo-Gruppe.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Genitalinfektionen oder unerwünschte Ereignisse, dieaufgrund von Genitalinfektionen zum Abbruch führten, wurden bei keinem Patienten ohne Diabetesberichtet.

Es wurden Fälle von Phimose/erworbener Phimose berichtet, die gleichzeitig mit Genitalinfektionenauftraten, und in einigen Fällen war eine Beschneidung erforderlich.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten gemeldet, die

SGLT-2-Hemmer einschließlich Dapagliflozin einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

In der DECLARE-Studie mit 17 160 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer medianen

Expositionszeit von 48 Monaten wurden insgesamt 6 Fälle einer Fournier-Gangrän berichtet, einer inder Dapagliflozin-Behandlungsgruppe und 5 in der Placebogruppe.

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der klinischen Diabetes-mellitus-Studieangewendeten Hintergrundtherapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der

Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten

Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der

Behandlungsgruppen, einschließlich der Placebogruppe, ähnlich (< 5 %). In allen Studien tratengelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und waren innerhalb der Gruppen, die mit

Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit

Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe

Abschnitt 4.5).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 und 48 über leichte

Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten

Gruppe berichtet (6,0 % bzw. 7,9 %) als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe(2,1 % bzw. 2,1 %).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in

Woche 24 bei 0,5 % bzw. in Woche 104 bei 1,0 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mgplus Insulin erhielten, und bei 0,5 % in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40,3 % bzw.

53,1 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg plus Insulin erhielten, und bei 34,0 % bzw.

41,6 % der Personen, die Placebo plus Insulin erhielten.

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde bis Woche 24über keine schweren Hypoglykämie-Ereignisse berichtet. Über leichte Hypoglykämie-Ereignissewurde bei 12,8 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg plus Metformin und einen

Sulfonylharnstoff erhielten, und bei 3,7 % der Personen, die Placebo plus Metformin und einen

Sulfonylharnstoff erhielten.

In der DECLARE-Studie wurde kein erhöhtes Risiko einer schweren Hypoglykämie für die

Behandlung mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere

Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7 %) der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei83 (1,0 %) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

In der DAPA-HF-Studie wurden schwere Hypoglykämie-Ereignisse bei 4 (0,2 %) Patienten sowohl inder Dapagliflozin- als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe berichtet. In der DELIVER-Studiewurden schwere Hypoglykämie-Ereignisse bei 6 (0,2 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und7 (0,2 %) in der Placebo-Gruppe berichtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden nur bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

In der DAPA-CKD-Studie wurden schwere Hypoglykämie-Ereignisse bei 14 (0,7 %) Patienten in der

Dapagliflozin-Gruppe und 28 (1,3 %) Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet und wurden nur bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.

Auf einen Volumenmangel hinweisende Reaktionen (einschließlich Berichte von Dehydratisierung,

Hypovolämie oder Hypotonie) wurden im Sicherheitspool der 13 Studien bei 1,1 % bzw. 0,7 % der

Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende

Nebenwirkungen traten bei < 0,2 % der Personen auf und waren über die Dapagliflozin-10-mg- und

Placebo-Gruppen hinweg ausgewogen (siehe Abschnitt 4.4).

In der DECLARE-Studie war die Anzahl an Patienten mit Ereignissen, die auf einen Volumenmangelhinweisen, zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen: 213 (2,5 %) und 207 (2,4 %) in der

Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 81 (0,9 %) bzw. 70(0,8 %) in der Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe berichtet. Generell waren die Ereignisse zwischenden Behandlungsgruppen über die Subgruppen Alter, Diuretika-Anwendung, Blutdruck und

Anwendung von ACE-I (angiotensin converting enzyme inhibitors)/ARB (angiotensin II type 1receptor blockers) hinweg ausgeglichen. Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 beim

Ausgangswert traten in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwere unerwünschte Ereignisse auf, die aufeinen Volumenmangel hinwiesen, und in der Placebogruppe 13 Ereignisse.

In der DAPA-HF-Studie betrug die Anzahl an Patienten mit Ereignissen, die auf einen

Volumenmangel hinweisen, 170 (7,2 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 153 (6,5 %) in der

Placebo-Gruppe. In der Dapagliflozin-Gruppe gab es bei weniger Patienten schwere Ereignisse mit

Symptomen, die auf einen Volumenmangel hinweisen (23 [1,0 %]), im Vergleich zur Placebo-Gruppe(38 [1,6 %]). Die Ergebnisse waren ähnlich, unabhängig von einem vorliegenden Diabetes bei

Studienbeginn und von der eGFR bei Studienbeginn. In der DELIVER-Studie betrug die Anzahl an

Patienten mit schwerwiegenden Ereignissen mit Symptomen, die auf einen Volumenmangelhinweisen, 35 (1,1 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 31 (1,0 %) in der Placebo-Gruppe.

In der DAPA-CKD-Studie betrug die Anzahl an Patienten mit Ereignissen, die auf einen

Volumenmangel hinweisen, 120 (5,6 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 84 (3,9 %) in der

Placebo-Gruppe. Es gab bei 16 (0,7 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 15 (0,7 %)

Patienten in der Placebo-Gruppe schwere Ereignisse mit Symptomen, die auf einen Volumenmangelhinweisen.

Diabetische Ketoazidose bei Typ-2-Diabetes mellitus

In der DECLARE-Studie mit einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden

DKA-Ereignisse bei 27 Patienten in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe und bei 12 Patienten in der

Placebogruppe berichtet. Die Fälle traten über den Studienzeitraum gleichmäßig verteilt auf. Von den27 Patienten mit DKA-Ereignis in der Dapagliflozin-Gruppe erhielten 22 zum Zeitpunkt des

Ereignisses gleichzeitig eine Behandlung mit Insulin. Auslösende Faktoren für die DKA waren so, wiefür eine Population mit Typ-2-Diabetes erwartet wird (siehe Abschnitt 4.4).

In der DAPA-HF-Studie wurden DKA-Ereignisse bei 3 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in der

Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem in der Placebo-Gruppe berichtet. In der DELIVER-Studiewurden DKA-Ereignisse bei 2 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in der Dapagliflozin-Gruppe undbei keinem in der Placebo-Gruppe berichtet.

In der DAPA-CKD-Studie wurden DKA-Ereignisse bei keinem Patienten in der Dapagliflozin-Gruppeund bei 2 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus in der Placebo-Gruppe berichtet.

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden Harnwegsinfektionen unter Dapagliflozin 10 mg häufigerals unter Placebo berichtet (4,7 % bzw. 3,5 %; siehe Abschnitt 4.4). Die meisten Infektionen warenleicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die

Personen sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen warenbei Frauen häufiger und bei Personen mit einer entsprechenden Vorgeschichte war einewiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.

In der DECLARE-Studie wurden schwerwiegende Ereignisse von Harnwegsinfektionen wenigerhäufig unter Dapagliflozin 10 mg als unter Placebo beobachtet, 79 (0,9 %) bzw. 109 (1,3 %)

Ereignisse.

In der DAPA-HF-Studie betrug die Anzahl an Patienten mit schweren unerwünschten Ereignissen von

Harnwegsinfektionen 14 (0,6 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 17 (0,7 %) in der Placebo-Gruppe.

In jeder der Dapagliflozin- und Placebo-Gruppen gab es 5 (0,2 %) Patienten mit unerwünschten

Ereignissen, die aufgrund von Harnwegsinfektionen zu Abbrüchen führten. In der DELIVER-Studiebetrug die Anzahl an Patienten mit schweren unerwünschten Ereignissen von Harnwegsinfektionen41 (1,3 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 37 (1,2 %) in der Placebo-Gruppe. In der

Dapagliflozin-Gruppe traten bei 13 (0,4 %) Patienten unerwünschte Ereignisse von

Harnwegsinfektionen auf, die zu Abbrüchen führten, und bei 9 (0,3 %) in der Placebo-Gruppe.

In der DAPA-CKD-Studie betrug die Anzahl an Patienten mit schweren unerwünschten Ereignissenvon Harnwegsinfektionen 29 (1,3 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 18 (0,8 %) in der

Placebo-Gruppe. In der Dapagliflozin-Gruppe traten bei 8 (0,4 %) Patienten unerwünschte Ereignissevon Harnwegsinfektionen auf, die zu Abbrüchen führten, und bei 3 (0,1 %) in der Placebo-Gruppe.

Die Anzahl der Patienten ohne Diabetes, die über schwere unerwünschte Ereignisse von

Harnwegsinfektionen oder unerwünschte Ereignisse, die aufgrund von Harnwegsinfektionen zum

Abbruch führten, berichtete, war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (6 [0,9 %] versus4 [0,6 %] für schwere unerwünschte Ereignisse und 1 [0,1 %] versus 0 für unerwünschte Ereignisse,die zum Abbruch führten, in der Dapagliflozin- bzw. Placebo-Gruppe).

Erhöhtes Kreatinin

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin wurden zusammengefasst (z. B.

verminderte renale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut undverminderte glomeruläre Filtrationsrate). In den gepoolten Sicherheitsdaten aus 13 Studien wurdendiese zusammengefassten Nebenwirkungen bei 3,2 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mgerhielten, bzw. bei 1,8 % der Personen, die Placebo erhielten. Bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR-Ausgangswert ≥ 60 ml/min/1,73m2)wurden diese zusammengefassten Nebenwirkungen bei 1,3 % der Personen berichtet, die

Dapagliflozin 10 mg erhielten, bzw. bei 0,8 % der Personen, die Placebo erhielten. Diese

Nebenwirkungen waren häufiger bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert ≥ 30 und< 60 ml/min/1,73m2 (18,5 % Dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % Placebo).

Eine weitere Bewertung von Patienten, die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den Nierenhatten, ergab, dass die meisten Serumkreatinin-Änderungen von ≤ 44 Mikromol/l (≤ 0,5 mg/dl)gegenüber dem Ausgangswert hatten. Die Kreatininerhöhungen waren während der laufenden

Behandlung in der Regel vorübergehend oder reversibel nach Behandlungsabbruch.

In der DECLARE-Studie, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung(eGFR weniger als 60 ml/min/1,73 m2), nahm die eGFR in beiden Behandlungsgruppen mit der Zeitab. Zum Zeitpunkt nach 1 Jahr war die mittlere eGFR etwas geringer und zum Zeitpunkt nach 4 Jahrenwar die mittlere eGFR in der Dapagliflozin-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe etwas höher.

In den Studien DAPA-HF und DELIVER nahm die eGFR sowohl in der Dapagliflozin- als auch in der

Placebo-Gruppe mit der Zeit ab. In DAPA-HF betrug die initiale Abnahme der mittlereneGFR -4,3 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin-Gruppe und -1,1 ml/min/1,73 m2 in der

Placebo-Gruppe. Zum Zeitpunkt 20 Monate war die Änderung der eGFR gegenüber dem

Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: -5,3 ml/min/1,73 m2 bei Dapagliflozinund -4,5 ml/min/1,73 m2 bei Placebo. In DELIVER betrug die Abnahme der mittleren eGFR nacheinem Monat -3,7 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin-Gruppe und -0,4 ml/min/1,73 m2 in der

Placebo-Gruppe. Zum Zeitpunkt 24 Monate war die Änderung der eGFR gegenüber dem

Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: -4,2 ml/min/1,73 m2 in der

Dapagliflozin-Gruppe und -3,2 ml/min/1,73 m2 in der Placebo-Gruppe.

In der DAPA-CKD-Studie nahm die eGFR sowohl in der Dapagliflozin- als auch in der

Placebo-Gruppe mit der Zeit ab. Die initiale (Tag 14) Abnahme der mittleren eGFRbetrug -4,0 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin-Gruppe und -0,8 ml/min/1,73 m2 in der

Placebo-Gruppe. Zum Zeitpunkt 28 Monate war die Änderung der eGFR gegenüber dem

Ausgangswert -7,4 ml/min/1,73 m2 in der Dapagliflozin-Gruppe und -8,6 ml/min/1,73 m2 in der

Placebo-Gruppe.

Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin, das in einer klinischen Studie bei Kindern im Alter von10 Jahren und älter mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1), war ähnlichwie das in den Studien mit Erwachsenen beobachtete.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden keine Toxizität nach Einnahme von Einzeldosen von biszu 500 mg (dem 50-Fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen). Diese Personen hattenüber eine dosisabhängige Zeitspanne (mindestens 5 Tage für die 500-mg-Dosis) nachweisbar Glucoseim Urin, ohne dass über Dehydratisierung, Hypotonie oder unausgeglichenen Elektrolythaushaltberichtet wurde, und ohne klinisch bedeutsamen Effekt auf das QTc-Intervall. Die

Hypoglykämie-Inzidenz war mit Placebo vergleichbar. In klinischen Studien, in denen gesunden

Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes 2 Wochen lang 1-mal täglich Dosen von bis zu 100 mg(dem 10-Fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen) gegeben wurden, war die

Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher als bei Placebo und nicht dosisabhängig. Die Häufigkeitunerwünschter Ereignisse, einschließlich Dehydratisierung oder Hypotonie, war ähnlich wie unter

Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen von

Laborparametern, einschließlich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eineangemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels

Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika,

Natrium-Glucose-Cotransporter-2-(SGLT-2)-Inhibitoren, ATC-Code: A10BK01

Dapagliflozin ist ein hochpotenter (Ki: 0,55 nM), selektiver und reversibler Inhibitor des SGLT-2.

Die Inhibition von SGLT-2 durch Dapagliflozin reduziert die Reabsorption von Glucose aus demglomerulären Filtrat im proximalen renalen Tubulus bei einer gleichzeitigen Reduktion der

Natrium-Reabsorption, was zu einer Exkretion von Glucose mit dem Urin und osmotischer Diureseführt. Daher erhöht Dapagliflozin die Abgabe von Natrium in den distalen Tubulus, was dietubuloglomeruläre Rückkopplung erhöht und den intraglomerulären Druck senkt. Kombiniert mitosmotischer Diurese führt dies zu einer Abnahme der Volumenüberladung, niedrigerem Blutdruck undeiner geringeren Vorlast und Nachlast, was günstige Effekte auf das kardiale Remodeling, diediastolische Funktion und den Erhalt der Nierenfunktion haben kann. Die kardialen und renalen

Vorteile von Dapagliflozin hängen nicht allein vom Blutglucose-senkenden Effekt ab und sind nichtauf Patienten mit Diabetes beschränkt, wie in den Studien DAPA-HF, DELIVER und DAPA-CKDgezeigt wurde. Andere Effekte schließen eine Erhöhung des Hämatokriten und eine Abnahme des

Körpergewichts ein.

Dapagliflozin verbessert sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Plasma-Glucosespiegel,indem es die renale Glucose-Reabsorption senkt und zur Glucose-Ausscheidung mit dem Harn führt.

Diese Glucose-Ausscheidung (glucosurischer Effekt) wird nach der ersten Dosis beobachtet, hält überdas 24-stündige Dosisintervall an und wird für die Dauer der Behandlung aufrechterhalten. Die

Glucosemenge, die durch diesen Mechanismus über die Niere eliminiert wird, hängt von der

Blut-Glucosekonzentration und der GFR ab. Daher zeigt Dapagliflozin bei Personen mit normalem

Blutglucose-Wert eine geringe Neigung, eine Hypoglykämie zu verursachen. Dapagliflozin behindertnicht die normale endogene Glucoseproduktion als Reaktion auf eine Hypoglykämie. Dapagliflozinwirkt unabhängig von der Insulinsekretion und Insulinwirkung. In klinischen Studien mit

Dapagliflozin wurde eine Verbesserung in Bezug auf das homeostasis model assessment für die

Betazell-Funktion (HOMA beta-cell) beobachtet.

SGLT-2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin hemmt andere Glucose-Transporter nicht,die für den Glucose-Transport in periphere Gewebe wichtig sind. Es ist > 1400-mal selektiver für

SGLT-2 als für SGLT-1, den Haupttransporter im Darm, der für die Glucoseresorption verantwortlichist.

Nach Gabe von Dapagliflozin wurde bei gesunden Probanden und bei Personen mit Typ-2-Diabetesmellitus ein Anstieg der mit dem Urin ausgeschiedenen Glucosemenge beobachtet. Bei Personen mit

Typ-2-Diabetes mellitus, die 10 mg/Tag Dapagliflozin über 12 Wochen erhielten, wurden pro Tag ca.

70 g Glucose in den Urin ausgeschieden (entsprechend 280 kcal/Tag). Ein Beleg für eine anhaltende

Glucose-Exkretion wurde bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus gesehen, die Dapagliflozin10 mg/Tag bis zu 2 Jahre lang erhielten.

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn durch Dapagliflozin führt bei Personen mit Typ-2-Diabetesmellitus auch zu einer osmotischen Diurese und einer Erhöhung der Harnmenge. Die Erhöhung der

Harnmenge wurde bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Dapagliflozin 10 mg behandeltwurden, bis Woche 12 aufrechterhalten und belief sich auf ca. 375 ml/Tag. Die Erhöhung der

Harnmenge war mit einem leichten und vorübergehenden Anstieg der Natriumausscheidung mit dem

Urin verbunden, der nicht mit Veränderungen der Serum-Natriumkonzentrationen assoziiert war.

Die Harnsäure-Exkretion mit dem Harn war ebenfalls vorübergehend erhöht (für 3-7 Tage) und wurdevon einer anhaltenden Reduktion der Serum-Harnsäurekonzentration begleitet. Nach 24 Wochenbewegten sich die Reduktionen der Serum-Harnsäurekonzentrationen zwischen -48,3bis -18,3 Mikromol/l (-0,87 bis -0,33 mg/dl).

Die Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie die Senkung der kardiovaskulären und renalen

Morbidität und Mortalität stellen integrale Bestandteile der Behandlung des Typ-2-Diabetes dar.

Zur Bewertung der glykämischen Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden vierzehndoppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit 7056 erwachsenen Personen mit

Typ-2-Diabetes durchgeführt; 4737 Personen wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt.

Zwölf Studien umfassten einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen Dauer, 8 mit

Langzeit-Verlängerungen, die von 24 bis 80 Wochen reichten (bis zu einer Gesamtstudiendauer von104 Wochen), eine Studie hatte einen 28-wöchigen Behandlungszeitraum, und eine Studie hatte eine

Dauer von 52 Wochen mit Langzeit-Verlängerungen von 52 und 104 Wochen (Gesamtstudiendauervon 208 Wochen). Die mittlere Dauer der Diabetes-Erkrankung reichte von 1,4 bis 16,9 Jahren.

Fünfzig Prozent (50 %) hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung und 11 % hatten eine moderate

Nierenfunktionsstörung. Einundfünfzig Prozent (51 %) der Personen waren männlich, 84 % waren

Weiße, 8 % waren asiatischer Herkunft, 4 % waren Schwarze und 4 % waren anderer ethnischer

Zugehörigkeit. Einundachtzig Prozent (81 %) der Personen hatten einen

Body-Mass-Index (BMI) ≥ 27. Darüber hinaus wurden zwei 12-wöchige, Placebo-kontrollierte

Studien mit Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes und Hypertonie durchgeführt.

Zur Beurteilung der Wirkung auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse wurde eine kardiovaskuläre

Outcome-Studie (DECLARE) mit Dapagliflozin 10 mg im Vergleich zu Placebo mit 17 160 Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankung durchgeführt.

Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Forxiga bei Personen mit unzureichendkontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte

Studie über die Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt.

Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu statistischsignifikanten (p < 0,0001) Reduktionen des HbA1c-Wertes (Tabelle 2).

In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktionen bis Woche 102 aufrechterhalten(-0,61 % und -0,17 % adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für

Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo).

Tabelle 2. Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in

Woche 24 (LOCFa)

Dapagliflozin Placebo10 mg

Nb 70 75

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,01 7,79

Veränderung zum Ausgangswertc -0,89 -0,23

Differenz zu Placeboc -0,66*(95 % KI) (-0,96; -0,36)

Personen (%), die einen HbA1c < 7 %erreichten:

Adjustiert nach Ausgangswert 50,8§ 31,6

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert 94,13 88,77

Veränderung zum Ausgangswertc -3,16 -2,19

Differenz zu Placeboc -0,97(95 % KI) (-2,20; 0,25)aLOCF (last observation carried forward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit

Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)bAlle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis derdoppelblinden Studienmedikation einnahmenc Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo§Als Ergebnis des sequenziellen Testverfahrens für sekundäre Endpunkte nicht bezüglich statistischer

Signifikanz evaluiert

Add-on-Kombinationstherapie

In einer 52-wöchigen, aktiv kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit 52- und 104-wöchigen

Verlängerungsperioden) wurde Forxiga bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle(HbA1c > 6,5 % und ≤ 10 %) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem

Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im

Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem

Ausgangswert bis Woche 52 und wiesen so eine Nicht-Unterlegenheit nach (Tabelle 3). In Woche 104betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32 %für Dapagliflozin und -0,14 % für Glipizid. In Woche 208 betrug die adjustierte mittlere Veränderungdes HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,10 % für Dapagliflozin und 0,20 % für Glipizid.

Innerhalb der 52, 104 und 208 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einemsignifikant kleineren Anteil an Personen in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5 %, 4,3 %bzw. 5,0 %) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8 %, 47,0 % bzw.

50,0 %). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 und in

Woche 208 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2 % bzw. 39,7 % und in der mit Glipizidbehandelten Gruppe 50,0 % bzw. 34,6 %.

Tabelle 3. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und

Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

Dapagliflozin Glipizid

Parameter + Metformin + Metformin

Nb 400 401

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 7,69 7,74

Veränderung zum Ausgangswertc -0,52 -0,52

Differenz zu Glipizid + Metforminc 0,00d(95 % KI) (-0,11; 0,11)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert 88,44 87,60

Veränderung zum Ausgangswertc -3,22 1,44

Differenz zu Glipizid + Metforminc -4,65*(95 % KI) (-5,14; -4,17)aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden PatientenbRandomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach

AusgangswertcLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswertdnicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin

*p-Wert < 0,0001

Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin, Glimepirid, Metformin und einem

Sulfonylharnstoff, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistischsignifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p < 0,0001; Tabellen 4, 5 und 6)verglichen mit Personen, die Placebo erhielten.

Die in Woche 24 beobachteten Reduktionen des HbA1c-Wertes blieben in den

Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäß den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) undden bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oderohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für

Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,30 % bzw. 0,38 % in Woche 48. Die Reduktionen des

HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieben bis Woche 102erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,78 % und 0,02 % für10 mg bzw. Placebo). Im Rahmen der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oralblutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des

HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,71 % für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06 % für

Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis miteiner mittleren Dosis von 76 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. Inder Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in

Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteilder Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mgbehandelten Gruppe 72,4 % und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8 %.

Tabelle 4. Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit

Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin oder Sitagliptin (mit oder ohne

Metformin)

Add-on-Kombination

Metformin1 DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2)± Metformin1

Dapagliflozin Placebo Dapagliflozin Placebo10 mg 10 mg

Nb 135 137 223 224

HbA1c (%)

Mittlerer

Ausgangswert 7,92 8,11 7,90 7,97

Veränderung zum

Ausgangswertc -0,84 -0,30 -0,45 0,04

Differenz zu

Placeboc -0,54* -0,48*(95 % KI) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34)

Personen (%),die einen HbA1c< 7 % erreichen:

Adjustiert nach

Ausgangswert 40,6** 25,9

Körpergewicht(kg)

Mittlerer

Ausgangswert 86,28 87,74 91,02 89,23

Veränderungzum Aus-gangswertc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26

Differenz zu

Placeboc -1,97* -1,89*(95 % KI) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40)1Metformin ≥ 1500 mg/Tag;2Sitagliptin 100 mg/TagaLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der

Rescue-Therapie)bAlle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis derdoppelblinden Studienmedikation einnahmencLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

**p-Wert < 0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

Tabelle 5. Ergebnisse von 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin in

Add-on-Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid) oder Metformin und einem

Sulfonylharnstoff

Add-on-Kombination

Sulfonylharnstoff Sulfonylharnstoff(Glimepirid1) + Metformin2

Dapagliflozin Placebo Dapagliflozin Placebo10 mg 10 mg

Na 151 145 108 108

HbA1c (%)b

Mittlerer Ausgangswert 8,07 8,15 8,08 8,24

Veränderung zum

Ausgangswertc -0,82 -0,13 -0,86 -0,17

*

Differenz zu Placeboc -0,68* -0,69(95 % KI) (-0,86; -0,51) (-0,89; -0,49)

Personen (%), die einen

HbA1c < 7 % erreichen(LOCF)d

Adjustiert nach

*

Ausgangswert 31,7* 13,0 31,8 11,1

Körpergewicht (kg)(LOCF)d

Mittlerer Ausgangswert 80,56 80,94 88,57 90,07

Veränderung zum

Ausgangswertc -2,26 -0,72 -2,65 -0,58

*

Differenz zu Placeboc -1,54* -2,07(95 % KI) (-2,17; -0,92) (-2,79; -1,35)1Glimepirid 4 mg/Tag;2Metformin (in schnellfreisetzenden oder retardierten Darreichungsformen) ≥ 1500 mg/Tag plus die maximalverträgliche Dosis, die mindestens der halbmaximalen Dosis entsprechen muss, eines Sulfonylharnstoffs übermindestens 8 Wochen vor Einschluss.aRandomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach

Ausgangswert.bSpalten 1 und 2, HbA1c mittels LOCF analysiert (siehe Fußnote d); Spalten 3 und 4, HbA1c mittels LRManalysiert (siehe Fußnote e)cLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach AusgangswertdLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der

Rescue-Therapie)eLRM (longitudinal repeated measures analysis) Longitudinale Analyse wiederholter Messungen

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo + orale(s) Blutzucker-senkende(s) Arzneimittel

Tabelle 6. Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit

Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)

Dapagliflozin 10 mg Placebo+ Insulin + Insulin± orale blutzuckersenkende ± orale blutzuckersenkende

Parameter Arzneimittel2 Arzneimittel2

Nb 194 193

HbA1c (%)mittlerer Ausgangswert 8,58 8,46

Veränderung zum

Ausgangswertc -0,90 -0,30

Differenz zu Placeboc -0,60*(95 % KI) (-0,74; -0,45)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert 94,63 94,21

Veränderung zum

Ausgangswertc -1,67 0,02

Differenz zu Placeboc -1,68*(95 % KI) (-2,19; -1,18)

Mittlere tägliche

Insulin-Dosis (IU)1

Mittlerer Ausgangswert 77,96 73,96

Veränderung zum

Ausgangswertc -1,16 5,08

Differenz zu Placeboc -6,23*(95 % KI) (-8,84; -3,63)

Personen mit einermittleren täglichen

Insulin-Dosisreduktionvon mind. 10 % (%) 19,7** 11,0aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, fallserforderlich)bAlle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis derdoppelblinden Studienmedikation einnahmencLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden

Arzneimittels

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel

**p-Wert < 0,05 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel1Auftitration des Insulin-Regimes (einschließlich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nurerlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.2Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50 % erhielten 1 oder2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80 %

Metformin allein, 12 % erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhieltenandere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.

Insgesamt nahmen 1236 nicht vorbehandelte Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-

Diabetes (HbA1c ≥ 7.5 % und ≤ 12 %) an zwei aktiv kontrollierten Studien mit einer Dauer von24 Wochen teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin (5 mg oder 10 mg) in

Kombination mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zur Behandlung mit den

Einzelsubstanzen zu untersuchen.

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg in Kombination mit Metformin (bis zu 2000 mg pro Tag)führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Wertes im Vergleich zur Behandlung mit den

Einzelsubstanzen (Tabelle 7) und führte zu größeren Reduktionen der Nüchtern-Plasma-Glucose(fasting plasma glucose, FPG) (im Vergleich zu den Einzelsubstanzen) sowie des Körpergewichtes(im Vergleich zu Metformin).

Tabelle 7. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in

Kombinationsbehandlung mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten in Woche 24(LOCFa)

Dapagliflozin Dapagliflozin Metformin10 mg + 10 mg

Parameter Metformin

Nb 211b 219b 208b

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittel) 9,10 9,03 9,03

Veränderung zum

Ausgangswertc -1,98 -1,45 -1,44

Differenz zu Dapagliflozinc -0,53*(95 % KI) (-0,74; -0,32)

Differenz zu Metforminc -0,54* -0,01(95 % KI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20)aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Behandlung vor der Rescue-

Behandlung).bAlle randomisierten Patienten, die zumindest eine Dosis der doppelt verblindeten Studienmedikation währendder kurzzeitigen Doppelblindperiode einnahmen.cLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

*p-Wert <0,0001.

Kombinationsbehandlung mit Depot-Exenatid

Die Kombination von Dapagliflozin und Depot-Exenatid (einem GLP-1-Rezeptoragonisten) wurde ineiner 28-wöchigen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin allein und

Depot-Exenatid allein bei Personen verglichen, deren glykämische Kontrolle mit Metformin alleinunzureichend war (HbA1c ≥ 8 % und ≤ 12 %). Alle Behandlungsgruppen zeigten eine Reduktion des

HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Bezüglich der HbA1c-Senkung gegenüber dem Ausgangswertzeigte sich die Dapagliflozin-10-mg-und-Depot-Exenatid-Gruppe überlegen gegenüber Dapagliflozinallein und Depot-Exenatid allein (Tabelle 8).

Tabelle 8. Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Dapagliflozin und Depot-Exenatid im

Vergleich zu Dapagliflozin allein und Depot-Exenatid allein, in Kombination mit Metformin(Intent-to-treat-Patienten)

Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 10 mg Depot-Exenatid

QD QD 2 mg QW+ + +

Depot-Exenatid 2 mg Placebo QW Placebo QD

Parameter QW

N 228 230 227

HbA1c (%)mittlerer Ausgangswert 9,29 9,25 9,26

Veränderung zum

Ausgangswerta -1,98 -1,39 -1,60mittlere Differenz der

Änderung zum Ausgangswertzwischen Kombination undeinzelnem Arzneimittel (95 % -0,59* -0,38**

KI) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)

Personen (%), die einen44,7 19,1 26,9

HbA1c < 7 % erreichen

Körpergewicht (kg)mittlerer Ausgangswert 92,13 90,87 89,12

Veränderung zum

Ausgangswerta -3,55 -2,22 -1,56mittlere Differenz der

Änderung zum Ausgangswertzwischen Kombination undeinzelnem Arzneimittel (95 % -1,33* -2,00*

KI) (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20)

QD=einmal täglich, QW=einmal wöchentlich, N=Anzahl an Patienten, KI=Konfidenzintervall.aAdjustierte Least-Squares-Mittelwerte (LS Mean) und Behandlungsgruppendifferenz(en) der Änderung der

Ausgangswerte in Woche 28 werden dargestellt anhand eines gemischten Modells mit wiederholten

Messungen (MMRM) einschließlich Behandlung, Region, HbA1c-Ausgangswert Stratum (< 9,0 % oder≥ 9,0 %), Woche sowie Behandlung durch wöchentliche Einwirkung als feststehende Faktoren und dem

Ausgangswert als Kovariate.

*p < 0,001, **p < 0,01.

p-Werte sind alle adjustierte p-Werte für Multiplizität.

Analysen schließen Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitigem Absetzen der Studienmedikationaus.

Nüchtern-Plasma-Glucose (fasting plasma glucose, FPG)

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder

Metformin, Glimepirid, Metformin und einem Sulfonylharnstoff, Sitagliptin (mit oder ohne

Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen der FPG (-1,90bis -1,20 mmol/l [-34,2 bis -21,7 mg/dl]) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l [-6,0 bis3,8 mg/dl]). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis

Woche 104 fortgeführt wurden, an.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab in Woche 28signifikant größere Reduktionen der FPG: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) im Vergleich zu -2,73 mmol/l(-49,2 mg/dl) für Dapagliflozin allein (p < 0,001) und -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) für Exenatid allein(p < 0,001).

In einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 zeigtedie Behandlung mit Dapagliflozin eine Reduktion der FPG in Woche 24: -1,19 mmol/l (21,46 mg/dl)im Vergleich zu -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) für Placebo (p=0,001).

Postprandiale Glucose

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zustatistisch signifikanten Reduktionen der postprandialen Glucose nach 2 Stunden, die bis zu Woche 48anhielten.

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne

Metformin) führte bis Woche 24 zu Reduktionen der postprandialen Glucose nach 2 Stunden, die biszu Woche 48 anhielten.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab in Woche 28signifikant größere Reduktionen der postprandialen Glucose nach 2 Stunden im Vergleich zumjeweiligen einzelnen Arzneimittel.

Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Metformin, Glimepirid, Metformin und einem

Sulfonylharnstoff, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte nach 24 Wochen zu einerstatistisch signifikanten Abnahme an Körpergewicht (p < 0,0001, Tabelle 4 und 5). Dieser Effektwurde in Studien über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten. In Woche 48 betrug die Differenz für

Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) im Vergleich zu

Placebo -2,22 kg. In Woche 102 betrug die Differenz für Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit

Metformin im Vergleich zu Placebo -2,14 kg bzw. als Add-on-Therapie mit Insulin im Vergleich zu

Placebo -2,88 kg.

Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit Metformin führte im Vergleich zu Glipizid nach 52 Wochen ineiner aktiv kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie zu einer statistisch signifikanten Abnahme an

Körpergewicht von -4,65 kg (p < 0,0001, Tabelle 3), was über den Zeitraum von 104 und 208 Wochen(-5,06 kg bzw. -4,38 kg) aufrechterhalten wurde.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab signifikant größere

Gewichtsreduktionen im Vergleich zum jeweiligen einzelnen Arzneimittel (Tabelle 8).

Eine 24-wöchige Studie zur Ermittlung der Körperzusammensetzung mittels

Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) mit 182 Diabetes-Patienten ergab für Dapagliflozin 10 mg plus

Metformin verglichen mit Placebo plus Metformin eher eine Abnahme des Körpergewichts und der

Körperfettmasse, wie mittels DXA gemessen, als einen Verlust an fettarmem Gewebe oder

Flüssigkeit. In einer bildgebenden Magnetresonanz-Substudie ergab die Behandlung mit Forxiga plus

Metformin eine numerische Abnahme an viszeralem, adipösem Gewebe im Vergleich zu einer

Behandlung mit Placebo plus Metformin.

In einer vorab spezifizierten, gepoolten Analyse von 13 Placebo-kontrollierten Studien, führte die

Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucksgegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHgversus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der

Placebo-Gruppe. Ähnliche Senkungen wurden bis zu Woche 104 beobachtet.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab in Woche 28 einesignifikant größere Reduktion des systolischen Blutdrucks (-4,3 mmHg) im Vergleich zu

Dapagliflozin allein (-1,8 mmHg, p < 0,05) und Depot-Exenatid allein (-1,2 mmHg, p < 0,01).

In zwei 12-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien wurden insgesamt 1062 Patienten mitunzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes und Hypertonie (trotz vorbestehender, stabiler

Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) in der einen

Studie und einem ACE-Hemmer oder ARB plus eine zusätzliche antihypertensive Behandlung in deranderen Studie) mit Dapagliflozin 10 mg oder Placebo behandelt. In beiden Studien verbesserte

Dapagliflozin 10 mg plus die übliche antidiabetische Behandlung in Woche 12 den HbA1c-Wert undsenkte den Placebo-korrigierten systolischen Blutdruck durchschnittlich um 3,1 bzw. 4,3 mmHg.

In einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 zeigtedie Behandlung mit Dapagliflozin eine Reduktion des im Sitzen gemessenen systolischen Blutdrucksin Woche 24: -4,8 mmHg im Vergleich zu -1,7 mmHg für Placebo (p < 0,05).

Glykämische Kontrolle bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung CKD 3A(eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2)

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einereGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 bewertet, deren glykämische Kontrolle unter der üblichen

Behandlung unzureichend war. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Dapagliflozin zu

Reduktionen des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts (Tabelle 9).

Tabelle 9. Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin mit

Diabetes-Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 in Woche 24

Dapagliflozina Placeboa10 mg

Nb 159 161

HbA1c (%)mittlerer Ausgangswert 8,35 8,03

Veränderung zum Ausgangswertb -0,37 -0,03

Differenz gegenüber Placebob -0,34*(95 % KI) (-0,53; -0,15)

Körpergewicht (kg)mittlerer Ausgangswert 92,51 88,30

Prozentuale Veränderung zum

Ausgangswertc -3,42 -2,02

Differenz der prozentualen Veränderunggegenüber Placeboc -1,43*(95 % KI) (-2,15; -0,69)a Metformin oder Metforminhydrochlorid waren Teil der üblichen Behandlung bei 69,4 % bzw. 64,0 % der

Patienten in den Dapagliflozin- bzw. Placebogruppen.b Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.c Abgeleitet vom Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

* p < 0,001

Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9 %

In einer vorab spezifizierten Analyse von Personen mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9,0 % führtedie Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertesin Woche 24 in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2,04 % und0,19 % für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) und in der Add-on-Behandlung mit Metformin(adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1,32 % und -0,53 % für Dapagliflozin bzw.

Placebo).

Kardiovaskuläre und renale Endpunkte

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE) war eine internationale, multizentrische,randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie, die durchgeführt wurde, um die

Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Endpunkte im Vergleich zu Placebo bei Anwendungzusätzlich zur bestehenden Hintergrundtherapie zu bestimmen. Alle Patienten hatten Typ-2-Diabetesmellitus und entweder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren (Alter ≥ 55 Jahrebei Männern oder ≥ 60 Jahre bei Frauen und einen oder mehrere Faktoren von Dyslipidämie,

Bluthochdruck oder gegenwärtiger Tabakkonsum) oder eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung.

Von den 17 160 randomisierten Patienten hatten 6974 (40,6 %) eine bestehende kardiovaskuläre

Erkrankung und 10 186 (59,4 %) hatten keine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung. 8582 Patientenwurden auf Dapagliflozin 10 mg und 8578 auf Placebo randomisiert und über einen Median von4,2 Jahren beobachtet.

Das mittlere Alter der Studienpopulation war 63,9 Jahre, 37,4 % waren weiblich. Insgesamt hatten22,4 % seit ≤ 5 Jahren Diabetes, die mittlere Dauer des Diabetes betrug 11,9 Jahre. Der mittlere

HbA1c-Wert betrug 8,3 % und der mittlere BMI 32,1 kg/m2.

Zu Studienbeginn hatten 10,0 % der Patienten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Die mittlereeGFR betrug 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4 % der Patienten hatten eine eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, und30,3 % der Patienten hatten eine Mikro- oder Makroalbuminurie (UACR ≥ 30 bis ≤ 300 mg/g bzw.

> 300 mg/g).

Die meisten Patienten (98 %) wendeten zu Studienbeginn ein oder mehrere Arzneimittel zur

Behandlung des Diabetes an, einschließlich Metformin (82 %), Insulin (41 %) und Sulfonylharnstoff(43 %).

Die primären Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Ereignis aus dem kombinierten Endpunkt auskardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (MACE) und die Zeit biszum ersten Ereignis aus der Kombination aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oderkardiovaskulärem Tod. Die sekundären Endpunkte waren ein kombinierter renaler Endpunkt und

Gesamtmortalität.

Dapagliflozin 10 mg zeigte Nicht-Unterlegenheit gegenüber Placebo für den kombinierten Endpunktaus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (einseitigerp-Wert < 0,001).

Dapagliflozin 10 mg zeigte Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Prävention des kombinierten

Endpunkts aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod(Abbildung 1). Der Unterschied in Bezug auf den Behandlungseffekt wurde durch Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz verursacht, wobei es in Bezug auf kardiovaskulären Tod keinen

Unterschied gab (Abbildung 2).

Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde bei Patienten mit und ohnebestehende kardiovaskuläre Erkrankung sowie mit und ohne Herzinsuffizienz zu Studienbeginnbeobachtet und war über die Hauptsubgruppen einschließlich Alter, Geschlecht, Nierenfunktion(eGFR) und Region hinweg konsistent.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienzoder kardiovaskulärem Tod

Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des Zeitraums.

HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall.

Die Ergebnisse für die primären und sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2 dargestellt. Die

Überlegenheit von Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde für MACE nicht gezeigt (p=0,172). Derkombinierte renale Endpunkt sowie die Gesamtmortalität wurden daher im Rahmen derkonfirmatorischen Testprozedur nicht getestet.

Abbildung 2: Behandlungseffekte für die primären kombinierten Endpunkte und ihre

Komponenten sowie für die sekundären Endpunkte und Komponenten

Der renale kombinierte Endpunkt ist definiert als: anhaltende, bestätigte ≥ 40%ige Abnahme der eGFR zu einereGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und/oder terminale Niereninsuffizienz (Dialyse ≥ 90 Tage oder Nierentransplantation, anhaltendebestätigte eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) und/oder renaler oder kardiovaskulärer Tod.

Die p-Werte sind zweiseitig. Die p-Werte für die sekundären Endpunkte und für die einzelnen Komponenten sind nominal.

Die Zeit bis zum ersten Ereignis wurde mit einem Cox proportionalen Hazard Modell analysiert. Die Anzahl der ersten

Ereignisse für die einzelnen Komponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl an ersten Ereignissen für jede einzelne

Komponente und summiert nicht die Anzahl an Ereignissen des kombinierten Endpunkts auf.

KI=Konfidenzintervall

Dapagliflozin reduzierte das Auftreten von Ereignissen im kombinierten Endpunkt aus bestätigter,anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz und renalem oder kardiovaskulärem

Tod. Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde durch weniger Ereignisse der renalen

Komponenten verursacht: anhaltende Abnahme der eGFR, Abnahme von terminaler

Niereninsuffizienz und renalem Tod (Abbildung 2).

Die Hazard Ratio (HR) für die Zeit bis zur Nephropathie (anhaltende eGFR-Abnahme, terminale

Niereninsuffizienz und renaler Tod) betrug 0,53 (95 % KI 0,43; 0,66) für Dapagliflozin gegenüber

Placebo.

Darüber hinaus senkte Dapagliflozin das erstmalige Auftreten von anhaltender Albuminurie (HR 0,79[95 % KI 0,72; 0,87]) und führte zu einer größeren Regression von Makroalbuminurie (HR 1,82 [95 %

KI 1,51; 2,20]) im Vergleich zu Placebo.

DAPA-HF-Studie: Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %)

Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) war eineinternationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an Patientenmit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] funktionale Klasse II-IV) mit reduzierter

Ejektionsfraktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤ 40 %), um den Effekt von

Dapagliflozin in Ergänzung zu einer Standard-Hintergrundtherapie auf die Häufigkeit vonkardiovaskulärem Tod und Verschlechterung der Herzinsuffizienz gegenüber Placebo zu bestimmen.

Von den 4744 Patienten wurden 2373 auf Dapagliflozin 10 mg und 2371 auf Placebo randomisiert undüber einen medianen Zeitraum von 18 Monaten beobachtet. Das mittlere Alter der Studienpopulationbetrug 66 Jahre, 77 % waren männlich.

Zum Ausgangswert waren 67,5 % der Patienten als NYHA-Klasse II klassifiziert, 31,6 % als Klasse

III und 0,9 % als Klasse IV, die mediane LVEF betrug 32 %. 56 % der Herzinsuffizienzen warenischämisch, 36 % waren nicht ischämisch und bei 8 % war die Ätiologie nicht bekannt. In jeder

Behandlungsgruppe hatten 42 % der Patienten einen Typ-2-Diabetes mellitus in der Vorgeschichteund weitere 3 % der Patienten in jeder Gruppe waren mit einem Typ-2-Diabetes mellitus auf Basiseines HbA1c-Wertes ≥ 6,5 % sowohl bei Studieneinschluss als auch bei Randomisierung klassifiziert.

Die Patienten erhielten eine Standard-Hintergrundtherapie. 94 % der Patienten wurden mit ACE-I,

ARB oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI, 11 %) behandelt, 96 % mit

Beta-Blockern, 71 % mit Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA), 93 % mit Diuretika und26 % hatten ein implantierbares Gerät (mit Defibrillatorfunktion).

Patienten mit einer eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 zu Studienbeginn wurden in die Studie eingeschlossen.

Die mittlere eGFR betrug 66 ml/min/1,73 m2, 41 % der Patienten hatten eine eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 und 15 % hatten eine eGFR < 45 ml/min/1,73 m2.

Kardiovaskulärer Tod und Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Dapagliflozin war Placebo überlegen bei der Prävention des primären zusammengesetzten Endpunktsaus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringendem

Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0,74 [95 % KI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Der Effekt wurdebereits früh beobachtet und blieb über die Dauer der Studie erhalten (Abbildung 3).

Abbildung 3: Zeit bis zum ersten Auftreten des zusammengesetzten Endpunkts auskardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringendem

Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz

Placebo

Dapagliflozin vs. Placebo

HR (95 % KI): 0,74 (0,65; 0,85) p-Wert: <0,00010 3 6 9 12 15 18 21 24

Monate seit Randomisierung

Patienten mit Risiko

Dapagliflozin: 2373 2305 2221 2147 2002 1560 1146 612 210

Placebo: 2371 2258 2163 2075 1917 1478 1096 593 210

Ein dringender Besuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als eine dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt,z. B. in einer Notaufnahme, und das Erfordernis einer Behandlung einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz (anders alsnur eine Erhöhung oraler Diuretika). Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des

Zeitraums.

Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen einzeln zum

Behandlungseffekt bei (Abbildung 4). Es gab nur wenige dringende Arztbesuche wegen

Patienten mit Ereignis (%)

Abbildung 4: Behandlungseffekte bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt,seine Komponenten und die Gesamtmortalität

Ein dringender Besuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als eine dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt,z. B. in einer Notaufnahme, und das Erfordernis einer Behandlung einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz (anders alsnur eine Erhöhung oraler Diuretika).

Die Anzahl erster Ereignisse für die Einzelkomponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl erster Ereignisse für jede

Komponente und summiert sich nicht auf die Anzahl der Ereignisse des zusammengesetzten Endpunkts auf.

Ereignisraten werden als Anzahl an Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung dargestellt.

Die p-Werte für die Einzelkomponenten und die Gesamtmortalität sind nominal.

Dapagliflozin reduzierte auch die Gesamtzahl an Ereignissen von Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz (erstes oder wiederkehrendes) und von kardiovaskulärem Tod. Es gab 567 Ereignissein der Dapagliflozin-Gruppe gegenüber 742 Ereignissen in der Placebo-Gruppe (Ratenverhältnis 0,75[95 % KI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin wurde bei Herzinsuffizienz-Patienten sowohl mit

Typ-2-Diabetes mellitus als auch ohne Diabetes beobachtet. Dapagliflozin reduzierte den primärenzusammengesetzten Endpunkt aus Häufigkeit von kardiovaskulärem Tod und Verschlechterung der

Herzinsuffizienz mit einer HR von 0,75 (95 % KI 0,63; 0,90) bei Patienten mit Diabetes und einer HRvon 0,73 (95 % KI 0,60; 0,88) bei Patienten ohne Diabetes.

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin gegenüber Placebo war bezogen auf den primären

Endpunkt auch über andere Hauptsubgruppen hinweg konsistent, einschließlich gleichzeitiger

Herzinsuffizienz-Behandlung, Nierenfunktion (eGFR), Alter, Geschlecht und Region.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen (patient reported outcome) - Herzinsuffizienz-Symptome

Der Behandlungseffekt von Dapagliflozin auf Herzinsuffizienz-Symptome wurde anhand des Total

Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathie Questionnaires (KCCQ-TSS) bewertet, das

Häufigkeit und Schwere von Herzinsuffizienz-Symptomen, einschließlich Fatigue, peripheren

Ödemen, Dyspnoe und Orthopnoe, quantifiziert. Die Werte reichen von 0 bis 100, wobei höhere Werteeinen besseren Gesundheitsstatus darstellen.

Die Behandlung mit Dapagliflozin führte zu einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen

Nutzen bei Herzinsuffizienz-Symptomen gegenüber Placebo, wie im KCCQ-TSS anhand der

Veränderung in Monat 8 gegenüber dem Ausgangswert gemessen wurde (Gewinn-Verhältnis 1,18[95 % KI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Sowohl Symptomhäufigkeit als auch Symptombelastung trugen zuden Ergebnissen bei. Ein Vorteil wurde sowohl für die Verbesserung der Herzinsuffizienz-Symptomeals auch für die Vermeidung der Verschlechterung der Herzinsuffizienz-Symptome gesehen.

In einer Responder-Analyse war der Anteil an Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Verbesserungbezogen auf den KCCQ-TSS vom Ausgangswert bis zum Zeitpunkt 8 Monate, definiert als 5 Punkteoder mehr, in der Dapagliflozin-Behandlungsgruppe höher im Vergleich zu Placebo. Der Anteil an

Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung, definiert als 5 Punkte oder mehr, war inder Dapagliflozin-Behandlungsgruppe kleiner im Vergleich zu Placebo. Der für Dapagliflozinbeobachtete Vorteil blieb auch bei Anwendung konservativerer Grenzwerte für eine größere, klinischbedeutsame Veränderung erhalten (Tabelle 10).

Tabelle 10. Anzahl und Prozent der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung und

Verschlechterung bezogen auf den KCCQ-TSS in Monat 8

Dapagliflozin Placebo

Änderung gegenüber dem10 mg na=2062

Ausgangswert in Monat 8:

na=2086

Verbesserung n (%) n (%) odds ratioc p-Wertfverbessertb verbessertb (95 % KI)≥ 5 Punkte 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002(1,06; 1,22)≥ 10 Punkte 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018(1,05; 1,22)≥ 15 Punkte 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300(1,01; 1,19)

Verschlechterung n (%) n (%) odds ratioe p-Wertfverschlechtertd verschlechtertd (95 % KI)≥ 5 Punkte 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 < 0,0001(0,78; 0,89)≥ 10 Punkte 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 < 0,0001(0,79; 0,92)a Anzahl an Patienten mit einem beobachteten KCCQ-TSS oder die vor Monat 8 verstarben.b Anzahl an Patienten mit einer beobachteten Verbesserung von mindestens 5, 10 oder 15 Punkten gegenüber dem

Ausgangswert. Patienten, die vor dem gegebenen Zeitpunkt verstarben, wurden als nicht verbessert gezählt.c Für eine Verbesserung begünstigt eine odds ratio > 1 Dapagliflozin 10 mg.d Anzahl an Patienten mit einer beobachteten Verschlechterung von mindestens 5 oder 10 Punkten gegenüber dem

Ausgangswert. Patienten, die vor dem gegebenen Zeitpunkt verstarben, wurden als verschlechtert gezählt.e Für eine Verschlechterung begünstigt eine odds ratio < 1 Dapagliflozin 10 mg.f p-Werte sind nominal.

Es gab wenige Ereignisse bezogen auf den zusammengesetzten renalen Endpunkt (bestätigteanhaltende ≥ 50 % eGFR-Abnahme, ESKD oder renaler Tod); die Inzidenz betrug 1,2 % in der

Dapagliflozin-Gruppe und 1,6 % in der Placebo-Gruppe.

DELIVER-Studie: Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion > 40 %

Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart

Failure (DELIVER) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde,

Placebo-kontrollierte Studie an Patienten im Alter von ≥ 40 Jahren mit Herzinsuffizienz(NYHA-Klasse II-IV) mit LVEF > 40 % und Anzeichen einer strukturellen Herzerkrankung, um den

Effekt von Dapagliflozin auf die Häufigkeit von kardiovaskulärem Tod und Verschlechterung der

Herzinsuffizienz gegenüber Placebo zu bestimmen.

Von den 6263 Patienten wurden 3131 auf Dapagliflozin 10 mg und 3132 auf Placebo randomisiert undüber einen medianen Zeitraum von 28 Monaten beobachtet. Die Studie umfasste 654 (10 %) Patientenmit subakuter Herzinsuffizienz (definiert als randomisiert während einer Hospitalisierung aufgrundvon Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach der Entlassung). Das mittlere Alter der

Studienpopulation betrug 72 Jahre und 56 % waren männlich.

Zum Ausgangswert waren 75 % der Patienten als NYHA-Klasse II klassifiziert, 24 % als Klasse IIIund 0,3 % als Klasse IV. Die mediane LVEF betrug 54 %, 34 % der Patienten hatten eine LVEF≤ 49 %, 36 % hatten eine LVEF von 50-59 % und 30 % hatten eine LVEF ≥ 60 %. In jeder

Behandlungsgruppe hatten 45 % einen Typ-2-Diabetes mellitus in der Vorgeschichte. Die Therapie zu

Studienbeginn umfasste ACE-I/ARB/ARNI (77 %), Betablocker (83 %), Diuretika (98 %) und MRA(43 %).

Die mittlere eGFR betrug 61 ml/min/1,73 m2, 49 % der Patienten hatten eine eGFR< 60 ml/min/1,73 m2, 23 % hatten eine eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 und 3 % hatten eine eGFR< 30 ml/min/1,73 m2.

Dapagliflozin war Placebo überlegen bei der Reduzierung der Häufigkeit des primärenzusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0,82 [95 % KI 0,73; 0,92];p = 0,0008) (Abbildung 5).

Abbildung 5: Zeit bis zum ersten Auftreten der Kombination aus kardiovaskulärem Tod,

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen

Placebo

Dapagliflozin vs. Placebo

HR (95 % KI): 0,82 (0,73; 0,92) p-Wert: 0,0008

Monate seit Randomisierung

Patienten mit Risiko

Placebo:

Ein dringender Besuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als eine dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt,z. B. in einer Notaufnahme, und das Erfordernis einer Behandlung einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz (anders alsnur eine Erhöhung oraler Diuretika). Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des

Zeitraums.

Abbildung 6 zeigt den Beitrag der drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunktszum Behandlungseffekt.

Patienten mit Ereignis (%)

Abbildung 6: Behandlungseffekte bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt undseine Komponenten

Ein dringender Besuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als eine dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt,z. B. in einer Notaufnahme, und das Erfordernis einer Behandlung einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz (anders alsnur eine Erhöhung oraler Diuretika). Die Anzahl erster Ereignisse für die Einzelkomponenten entspricht der tatsächlichen

Anzahl erster Ereignisse für jede Komponente und summiert sich nicht auf die Anzahl der Ereignisse des zusammengesetzten

Endpunkts auf.

Ereignisraten werden als Anzahl an Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung dargestellt.

Der kardiovaskuläre Tod, hier als eine Komponente des primären Endpunkts dargestellt, wurde auch unter formaler Kontrolleauf Fehler 1. Art als sekundärer Endpunkt getestet.

Dapagliflozin war Placebo überlegen bei der Reduzierung der Gesamtzahl an

Herzinsuffizienz-Ereignissen (definiert als erste und sich wiederholende Hospitalisierung aufgrundvon Herzinsuffizienz oder dringende Arztbesuche wegen Herzinsuffizienz) und kardiovaskulärem

Tod; es gab 815 Ereignisse in der Dapagliflozin-Gruppe gegenüber 1057 Ereignissen in der

Placebo-Gruppe (Ratenverhältnis 0,77 [95 % KI 0,67; 0,89]; p = 0,0003).

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin gegenüber Placebo in Bezug auf den primären Endpunktwurde in allen Patienten-Subgruppen mit LVEF ≤ 49 %, 50-59 % und ≥ 60 % beobachtet. Die

Wirksamkeit war auch über andere Hauptsubgruppen hinweg konsistent, die z. B. nach Alter,

Geschlecht, NYHA-Klasse, NT-proBNP-Wert, subakutem Status und Typ-2-Diabetes-mellitus-Statuskategorisiert wurden.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen - Herzinsuffizienz-Symptome

Die Behandlung mit Dapagliflozin führte zu einem statistisch signifikanten Nutzen bei

Herzinsuffizienz-Symptomen gegenüber Placebo, wie im KCCQ-TSS anhand der Veränderung in

Monat 8 gegenüber dem Ausgangswert gemessen wurde (Gewinn-Verhältnis 1,11 [95 % KI 1,03;1,21]; p = 0,0086). Sowohl Symptomhäufigkeit als auch Symptombelastung trugen zu den

Ergebnissen bei.

In Responder-Analysen war der Anteil an Patienten, die eine moderate (≥ 5 Punkte) oder starke(≥ 14 Punkte) Verschlechterung des KCCQ-TSS vom Ausgangswert bis zum Zeitpunkt 8 Monateaufwiesen, in der Dapagliflozin-Behandlungsgruppe kleiner; bei 24,1 % der Patienten unter

Dapagliflozin versus 29,1 % unter Placebo kam es zu einer moderaten Verschlechterung (odds ratio0,78 [95 % KI 0,64; 0,95]) und bei 13,5 % der Patienten unter Dapagliflozin versus 18,4 % unter

Placebo kam es zu einer starken Verschlechterung (odds ratio 0,70 [95 % KI 0,55; 0,88]). Der Anteilan Patienten mit einer kleinen bis moderaten Verbesserung (≥ 13 Punkte) oder einer starken

Verbesserung (≥ 17 Punkte) unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen.

Herzinsuffizienz in den Studien DAPA-HF und DELIVER

In einer gepoolten Analyse von DAPA-HF und DELIVER betrug die HR für Dapagliflozin im

Vergleich zu Placebo für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod,

Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz0,78 (95 % KI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Der Behandlungseffekt war über den gesamten LVEF-Bereichhinweg konsistent, ohne Abschwächung der Wirksamkeit aufgrund der LVEF.

In einer vorab spezifizierten, gepoolten Analyse der Studien DAPA-HF und DELIVER auf

Probandenebene reduzierte Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo das Risiko eines kardiovaskulären

Todes (HR 0,85 [95 % KI 0,75; 0,96], p = 0,0115). Beide Studien trugen zu dem Effekt bei.

Die Studie zur Bewertung der Wirkung von Dapagliflozin auf renale Ergebnisse und kardiovaskuläre

Mortalität bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (DAPA-CKD) war eine internationale,multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie bei Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD) mit einer eGFR ≥ 25 bis≤ 75 ml/min/1,73 m2 und Albuminurie (UACR ≥ 200 und ≤ 5000 mg/g), um die Wirkung von

Dapagliflozin auf die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts aus ≥ 50 % anhaltender Abnahmeder eGFR, terminaler Niereninsuffizienz (end-stage kidney disease, ESKD) (definiert als eGFRanhaltend < 15 ml/min/1,73 m2, chronische Dialysebehandlung oder Erhalt einer

Nierentransplantation), kardiovaskulärem oder renalem Tod bei zusätzlicher Gabe zur Standard-

Hintergrundtherapie im Vergleich zu Placebo zu bestimmen.

Von 4304 Patienten wurden 2152 auf Dapagliflozin 10 mg und 2152 auf Placebo randomisiert undüber einen Median von 28,5 Monaten beobachtet. Die Behandlung wurde fortgesetzt, wenn die eGFRwährend der Studie auf Werte unter 25 ml/min/1,73 m2 fiel, und konnte in den Fällen fortgesetztwerden, in denen eine Dialyse erforderlich war.

Das mittlere Alter der Studienpopulation betrug 61,8 Jahre, 66,9 % waren männlich. Zu Studienbeginnbetrug die mittlere eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 und das mediane UACR betrug 949,3 mg/g, 44,1 % der

Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und 14,5 % eine eGFR< 30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % der Patienten hatten Typ-2-Diabetes mellitus. Die Patienten erhielteneine Standardtherapie (standard of care, SOC); 97,0 % der Patienten wurden mit einem Angiotensin-

Converting-Enzym-Inhibitor (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) behandelt.

Die Studie wurde vor der geplanten Analyse aufgrund einer Empfehlung des unabhängigen

Datenüberwachungskomitees aufgrund der Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen. Dapagliflozin wardem Placebo überlegen bei der Verhinderung des primären zusammengesetzten Endpunkts aus ≥ 50 %anhaltender Abnahme der eGFR, Erreichen einer terminalen Niereninsuffizienz, kardiovaskuläremoder renalem Tod. Basierend auf dem Kaplan-Meier-Diagramm für die Zeit bis zum ersten Auftretendes primären zusammengesetzten Endpunkts war der Behandlungseffekt ab 4 Monaten offensichtlichund wurde bis zum Ende der Studie beibehalten (Abbildung 7).

Abbildung 7: Zeit bis zum ersten Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts,≥ 50 % anhaltende Abnahme der eGFR, terminale Niereninsuffizienz, kardiovaskulärer oderrenaler Tod

Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des Zeitraums.

Alle vier Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen einzeln zum

Behandlungseffekt bei. Dapagliflozin reduzierte auch die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktsaus ≥ 50%iger anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz oder renalem Tod sowiedes zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz. Die Behandlung mit Dapagliflozin verbesserte das Gesamtüberleben von Patientenmit chronischer Niereninsuffizienz mit einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität(Abbildung 8).

Abbildung 8: Behandlungseffekte bezogen auf die primären und sekundärenzusammengesetzten Endpunkte, deren einzelne Komponenten und die Gesamtmortalität

Die Anzahl erster Ereignisse für die Einzelkomponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl erster Ereignisse für jede

Komponente und summiert sich nicht auf die Anzahl der Ereignisse des zusammengesetzten Endpunkts auf.

Ereignisraten werden als Anzahl an Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung dargestellt.

Hazard-Ratio-Schätzungen werden nicht für Untergruppen mit insgesamt weniger als 15 Ereignissen dargestellt, beide Armekombiniert.

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin war bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit

Typ-2-Diabetes mellitus und ohne Diabetes konsistent. Dapagliflozin reduzierte den primärenzusammengesetzten Endpunkt aus ≥ 50 % anhaltender Abnahme der eGFR, Erreichung der terminalen

Niereninsuffizienz, kardiovaskulärem oder renalem Tod mit einer HR von 0,64 (95 % KI 0,52; 0,79)bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und 0,50 (95 % KI 0,35; 0,72) bei Patienten ohne Diabetes.

Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin gegenüber Placebo war bezogen auf den primären

Endpunkt auch über andere Hauptsubgruppen hinweg konsistent, einschließlich eGFR, Alter,

Geschlecht und Region.

In einer klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 24 Jahren mit Typ-2-

Diabetes mellitus wurden 39 Patienten auf Dapagliflozin 10 mg und 33 auf Placebo als

Add-on-Therapie mit Metformin, Insulin oder einer Kombination aus Metformin und Insulinrandomisiert. Bei Randomisierung waren 74 % der Patienten < 18 Jahre alt. Die adjustierte mittlere

Veränderung des HbA1c-Wertes betrug für Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo -0,75 %(95 % KI -1,65; 0,15) vom Ausgangswert bis Woche 24. In der Altersgruppe < 18 Jahre betrug dieadjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes für Dapagliflozin im Vergleich zu

Placebo -0,59 % (95 % KI -1,66; 0,48). In der Altersgruppe ≥ 18 Jahre betrug die mittlere

Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -1,52 % in der mit Dapagliflozinbehandelten Gruppe (n = 9) und 0,17 % in der mit Placebo behandelten Gruppe (n = 6). Die

Wirksamkeit und Sicherheit waren ähnlich wie bei der mit Dapagliflozin behandelten

Erwachsenenpopulation. Die Sicherheit und Verträglichkeit wurden in einer 28-wöchigen

Verlängerungsstudie zur Sicherheit zusätzlich bestätigt.

Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dapagliflozin eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Vermeidung vonkardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und zur Behandlung vonchronischer Niereninsuffizienz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Gabe wurde Dapagliflozin schnell und gut resorbiert. Die maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach

Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg

Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin imsteady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach

Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78 %. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringertedie Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50 % und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC bliebverglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinischbedeutsam angesehen. Daher kann Forxiga unabhängig von einer Mahlzeit angewendet werden.

Dapagliflozin ist zu ca. 91 % proteingebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen

Krankheitszuständen (z. B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Das mittlere

Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 Liter.

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit

Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragennicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über

UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte

Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach eineroralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Die mittlere systemische

Gesamtclearance von intravenös angewendetem Dapagliflozin betrug 207 ml/min. Dapagliflozin unddazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich über den Harn eliminiert, wobei weniger als 2 % alsunverändertes Dapagliflozin ausgeschieden werden. Nach der Gabe einer 50-mg-Dosis von[14C]-Dapagliflozin wurden 96 % wiedergefunden, 75 % im Urin und 21 % in den Fäzes. In den Fäzeswurden etwa 15 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im

Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit beiwiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.

Im steady state (1-mal täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die

Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 % bzw.

87 % höher waren als die von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion. Imsteady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Maße von der

Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 und 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörungausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition wurde in einempopulationspharmakokinetischen Modell untersucht. In Übereinstimmung mit früheren Ergebnissenwar die vom Modell vorhergesagte AUC bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz höher alsbei Patienten mit normaler Nierenfunktion und unterschied sich nicht bedeutsam bei Patienten mitchronischer Niereninsuffizienz mit Typ-2-Diabetes mellitus und ohne Diabetes.

Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) warendie mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin um bis zu 12 % bzw. 36 % höher als die derentsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevanterachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren diemittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40 % bzw. 67 % höher als die derentsprechenden gesunden Kontrollpersonen.

Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der

Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund deraltersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um

Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten > 70 Jahre zu ziehen.

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Glucosurie) bei Kindern mit Typ-2-Diabetes mellitusim Alter von 10 bis 17 Jahren waren ähnlich wie bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus.

Es wurde abgeschätzt, dass die mittlere Dapagliflozin-AUCss bei Frauen etwa 22 % höher ist als bei

Männern.

Es gab zwischen weißen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten

Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben

Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patientenmit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die

Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In zweijährigen Kanzerogenitätsstudieninduzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen

Tumore.

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Expositionam Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils miteiner erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubulibei den Nachkommen verbunden.

In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkteine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuliüber alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten

Dosis entsprachen dem ≥ 15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese

Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einermakroskopischen Nierenvergrößerung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei

Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb deretwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der

Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt inutero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die

Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder

Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen derbehandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damitverbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw.

137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche

Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen undwurde nur bei einer Dosis von ≥ 15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionenentsprechend dem ≥ 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den

Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war aufvorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der noobserved adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, istmit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachender Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.

In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in

Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezieszusammenfielen. Über alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternalenoch Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen dersystemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1191-Fachen der für den Menschen empfohlenen

Maximaldosis entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei

Expositionen bis zum 1441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.

Mikrokristalline Cellulose (E460i)

Crospovidon (E1202)

Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Alu/Alu-Blisterpackung

Forxiga 5 mg Filmtabletten

Packungsgrößen mit 14, 28 und 98 Filmtabletten in nicht perforierten Kalenderblisterpackungen.

Packungsgrößen mit 30x1 und 90x1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von

Einzeldosen.

Forxiga 10 mg Filmtabletten

Packungsgrößen mit 14, 28 und 98 Filmtabletten in nicht perforierten Kalenderblisterpackungen.

Packungsgrößen mit 10x1, 30x1 und 90x1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabevon Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

Forxiga 5 mg Filmtabletten

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EU/1/12/795/003 98 Filmtabletten

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Forxiga 10 mg Filmtabletten

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EU/1/12/795/010 90x1 (Einzeldosis) Filmtabletten

EU/1/12/795/011 10x1 (Einzeldosis) Filmtabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. August 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.