FORSTEO 20mcg / 80mcl injektionslösung merkblatt medikamente

FORSTEO 20 Mikrogramm/80 Mikroliter, Injektionslösung im Fertigpen

Jede Dosis von 80 Mikrolitern enthält 20 Mikrogramm Teriparatid*.

Ein Fertigpen mit 2,4 ml Injektionslösung enthält 600 Mikrogramm Teriparatid (entsprechend250 Mikrogramm pro ml).

*Teriparatid, rhPTH (1-34), hergestellt in E. coli mittels rekombinanter DNA-Technologie, istidentisch mit der Sequenz der 34 N-terminalen Aminosäuren des endogenen humanen Parathormons.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Farblose, klare Injektionslösung.

FORSTEO ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen.

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit einem hohen

Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktionder Inzidenz vertebraler und extravertebraler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen.

Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoidtherapie assoziierten Osteoporose bei

Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene FORSTEO-Dosis ist einmal täglich 20 Mikrogramm.

Die insgesamt maximale Therapiedauer mit FORSTEO beträgt 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4). Diese24-monatige Therapie sollte im Laufe des Lebens beim gleichen Patienten nicht wiederholt werden.

Patienten sollten zur Nahrungsergänzung Calcium und Vitamin D erhalten, falls die Aufnahme überdie Ernährung nicht ausreicht.

Nach Beendigung der FORSTEO-Therapie kann die Osteoporose-Behandlung mit anderen

Osteoporose-Therapeutika fortgeführt werden.

FORSTEO darf bei schwerer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei

Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz muss FORSTEO mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Von Patienten mit gestörter Leberfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist

FORSTEO mit Vorsicht anzuwenden.

Pädiatrische Population und junge Erwachsene mit offenen Epiphysen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von FORSTEO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. FORSTEO darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder jungen

Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht angewendet werden.

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

FORSTEO wird einmal täglich als subkutane Injektion in Oberschenkel oder Abdomen verabreicht.

Den Patienten muss die richtige Injektionstechnik erklärt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dem Pen isteine Bedienungsanleitung beigelegt, die den Patienten den korrekten Gebrauch erläutert.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

* Vorbestehende Hypercalcämie

* Schwere Niereninsuffizienz

* Metabolische Knochenkrankheiten (einschließlich Hyperparathyreoidismus und Paget-

Krankheit) mit Ausnahme der primären Osteoporose oder der glukokortikoid-induzierten

* Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase

* Vorausgegangene Strahlentherapie mit externer Strahlenquelle oder implantierter

Strahlenquelle, bei der das Skelett im Strahlenfeld lag

* Patienten mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen dürfen nicht mit

Teriparatid behandelt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Serum- und Urin-Calciumspiegel

Bei normocalcämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der Serum-

Calciumspiegel nach der Injektion beobachtet. Die Serum-Calciumspiegel erreichten nach 4 bis 6

Stunden ein Maximum und fielen 16 bis 24 Stunden nach jeder Teriparatid-Anwendung wieder aufden Ausgangswert zurück. Deshalb sollte, wenn einem Patienten Blutproben zur Bestimmung des

Serumcalciumwertes entnommen werden, dies frühestens 16 Stunden nach der letzten FORSTEO-

Injektion geschehen. Eine regelmäßige Überwachung der Calciumspiegel ist während der Therapienicht erforderlich.

FORSTEO kann geringe Anstiege der Urin-Calcium-Ausscheidung verursachen, die Inzidenz einer

Hypercalciurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der Placebo-behandelter

Patienten.

Urolithiasis

FORSTEO wurde bei Patienten mit einer bestehenden Urolithiasis nicht untersucht. FORSTEO mussbei Patienten mit einer derzeit oder vor kurzem bestehenden Urolithiasis mit Vorsicht angewendetwerden, da die Möglichkeit bestehen könnte, dass sich dieser Zustand verschlechtert.

In kurzen klinischen Studien mit FORSTEO wurden Episoden einer vorübergehenden orthostatischen

Hypotonie vereinzelt beobachtet. Typischerweise begann dieses Ereignis innerhalb von 4 Stundennach der Applikation und klang innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis zu wenigen

Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, geschah dieswährend der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinlegen verbessert und hattekeinen Therapieabbruch zur Folge.

Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion muss FORSTEO mit Vorsichtangewendet werden.

Junge Erwachsene

Erfahrungen bei jüngeren Erwachsenen, einschließlich prämenopausaler Frauen, sind begrenzt (siehe

Abschnitt 5.1). Eine Behandlung darf bei diesen Patienten nur begonnen werden, wenn der Nutzeneindeutig die Risiken überwiegt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit FORSTEO eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss FORSTEO abgesetztwerden.

Bei Studien in Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei Langzeit-Anwendungvon Teriparatid (siehe Abschnitt 5.3). Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Daten darf dieempfohlene Behandlungsdauer von 24 Monaten nicht überschritten werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Während einer Studie mit 15 gesunden Probanden, denen täglich Digoxin bis zum steady stateverabreicht wurde, änderte eine einzelne FORSTEO-Dosis die kardiale Wirkung von Digoxin nicht.

Allerdings weisen vereinzelte Fallberichte darauf hin, dass eine Hypercalcämie Patienten für eine

Digitalis-Toxizität prädisponieren kann. Da FORSTEO vorübergehend den Serum-Calciumspiegelerhöht, darf FORSTEO bei Patienten, die Digitalis einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

FORSTEO wurde in pharmakodynamischen Studien bezüglich Wechselwirkungen mit

Hydrochlorothiazid untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Raloxifen oder eine gleichzeitige Hormonersatztherapie zusammen mit

FORSTEO änderte weder die Wirkung von FORSTEO auf Serum- oder Urincalciumspiegel nochseine Verträglichkeit.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütungsmethoden bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit FORSTEO eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss FORSTEO abgesetztwerden.

FORSTEO ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FORSTEO ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt ob, Teriparatid in die

Muttermilch übergeht.

In Studien an Kaninchen wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die

Auswirkung von Teriparatid auf die Entwicklung des menschlichen Fetus wurde nicht untersucht. Daspotentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

FORSTEO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde eine vorübergehendeorthostatische Hypotonie oder Schwindel beobachtet. In solchen Fällen sollte von der aktiven

Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen abgesehen werden, bis die

Symptome wieder abgeklungen sind.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit FORSTEO behandelten Patienten waren

Übelkeit, Gliederschmerzen, Kopfschmerzen und Schwindel.

In klinischen Studien mit Teriparatid berichteten 82,8 % der FORSTEO und 84,5 % der Placebo

Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Teriparatid in klinischen Osteoporosestudien undnach Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen werden in der nachfolgenden Tabellezusammengefasst. Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von unerwünschten Ereignissenverwendet worden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Häufig: Anämie

Selten: Anaphylaxie

Häufig: Hypercholesterinämie

Gelegentlich: Hypercalcämie höher als 2,76 mmol/l, Hyperurikämie

Selten: Hypercalcämie höher als 3,25 mmol/l

Häufig: Depression

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Ischiassyndrom, Synkope

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Häufig: Herzpalpitation

Gelegentlich: Tachykardie

Häufig: Hypotonie

Häufig: Dyspnoe

Gelegentlich: Emphysem

Häufig: Nausea, Emesis, Hiatusbruch, Refluxösophagitis

Gelegentlich: Hämorrhoiden

Häufig: vermehrtes Schwitzen

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Gliederschmerzen

Häufig: Muskelkrämpfe

Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie, Rückenkrämpfe/-schmerzen*

Gelegentlich: Harninkontinenz, Polyurie, Harndrang, Nephrolithiasis

Selten: Nierenversagen /Verschlechterung der Nierenfunktion

Häufig: Müdigkeit, Thoraxschmerzen, Asthenie, leichte und vorübergehende Reaktionen an der

Injektionsstelle mit Schmerz, Schwellung, Erythem, lokalem Hämatom, Juckreiz und leichter

Blutung an der Injektionsstelle

Gelegentlich: Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle

Selten: Mögliche allergische Ereignisse kurz nach der Injektion: akute Dyspnoe, Ödem im Mund-oder Gesichtsbereich, generalisierte Urtikaria, Thoraxschmerz, Ödeme (hauptsächlich peripher)

Untersuchungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, kardiale Geräusche, Anstieg der Alkalischen Phosphatase

* Es wurde über schwerwiegende Fälle von krampfartigen Rückenschmerzen berichtet, die innerhalbvon Minuten nach der Injektion auftraten.

In klinischen Studien wurden die folgenden Wirkungen mit einer Häufigkeitsabweichung ≥ 1 %gegenüber Placebo berichtet: Vertigo, Nausea, Gliederschmerzen, Schwindel, Depression, Dyspnoe.

FORSTEO erhöht die Serumharnsäure-Konzentrationen. In klinischen Studien hatten 2,8 % der

FORSTEO-Patienten im Vergleich zu 0,7 % der Placebo-Patienten Serumharnsäure-Konzentrationenoberhalb des Referenzbereichs. Allerdings führte diese Hyperurikämie nicht zu einem gehäuften

Auftreten von Gicht, Arthralgie oder Urolithiasis.

In einer großen klinischen Studie wurden bei 2,8 % der Frauen, die FORSTEO erhielten, Antikörperfestgestellt, die mit Teriparatid kreuzreagierten. In den meisten Fällen wurden Antikörper erst nach12-monatiger Behandlung nachgewiesen. Nach Beendigung der Therapie nahm die Konzentration der

Antikörper wieder ab. Es fanden sich bei diesen Patientinnen keine Hinweise auf

Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen sowie keine Unterschiede in der Wirkungvon Teriparatid auf den Serum-Calciumspiegel oder auf die Knochenmineraldichte (BMD).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

FORSTEO wurde in Einzeldosen von bis zu 100 Mikrogramm und über 6 Wochen hinweg mit bis zu60 Mikrogramm/Tag angewendet.

Als Auswirkungen einer Überdosierung kann eine verzögert auftretende Hypercalcämie sowie das

Risiko einer orthostatischen Hypotension erwartet werden. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und

Kopfschmerzen können ebenfalls auftreten.

Erfahrungen mit Überdosierungen aus Spontanberichten nach Markteinführung

Seit Markteinführung liegen Spontanberichte von Dosierungsfehlern vor, bei denen der gesamte Inhalt(bis zu 800 Mikrogramm) des Teriparatid-Pens als Einmaldosis verabreicht wurde. Dievorübergehenden Ereignisse umfassten Übelkeit, Schwäche/Lethargie und Hypotonie. In einigen

Fällen traten nach einer Überdosierung keine unerwünschten Ereignisse auf. Es wurden keine

Todesfälle im Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet.

Es existiert kein spezifisches Antidot für FORSTEO. Die Behandlung einer vermuteten Überdosierungsollte ein vorübergehendes Absetzen von FORSTEO, eine Überwachung des Serum-Calciumspiegelssowie geeignete unterstützende Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr beinhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumhomöostase, Parathormon und -Analoga, ATC-Code:

H05 AA02

Das aus 84 Aminosäuren bestehende endogene Parathormon (PTH) ist der Hauptregulator des

Calcium- und Phosphatstoffwechsels in Knochen und Niere. FORSTEO (rhPTH(1-34)) ist das aktive

Fragment (1-34) des endogenen humanen Parathormons. Die physiologische Wirkung von PTHbeinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden

Zellen (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der intestinalen Calciumabsorption, eine

Steigerung der tubulären Calcium-Reabsorption und der renalen Phosphat-Ausscheidung.

FORSTEO ist ein knochenaufbauendes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoporose. Die Wirkungvon FORSTEO auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmaltägliche FORSTEO-Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären undkortikalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteo-blasten-Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten-Aktivität.

Risikofaktoren

Zur Identifizierung von Frauen und Männern mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische

Frakturen, die von einer Behandlung profitieren können, müssen unabhängige Risikofaktoren, wiez.B. niedrige Knochenmineraldichte (BMD), Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastungfür Hüftfrakturen, hoher Knochenumsatz und niedriger Body Mass Index herangezogen werden.

Bei prämenopausalen Frauen mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose sollte das Vorliegen eineshohen Frakturrisikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben.

Auch mehrere andere Risikofaktoren können mit einem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eineniedrige Knochenmineraldichte [z. B. T-Score ≤-2], eine langfristig hoch dosierte Glukokortikoid-

Therapie [z. B. ≥7,5 mg/Tag für mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grunderkrankung,niedrige Sexualhormon-Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Behandlungsbeginn bereits eine oder mehrere vertebrale

Frakturen erlitten und die vertebrale Knochenmineraldichte (BMD) lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm²(entspricht T-Score = -2,6). Alle Patientinnen erhielten als Basismedikation täglich 1000 mg Calciumund mindestens 400 IE Vitamin D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden FORSTEO-

Behandlung (Median: 19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate(Tabelle 1). Um eine oder mehrere vertebrale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über einemittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden.

Tabelle 1

Inzidenz von Frakturen bei postmenopausalen Frauen

Placebo FORSTEO Relatives Risiko(N = 544) (%) (N = 541) (%) (95 % CI) vs. Placebo

Neue vertebrale Fraktur 14,3 5,0b 0,35(≥ 1) a (0,22; 0,55)

Mehrere vertebrale 4,9 1,1b 0,23

Frakturen (≥ 2) a (0,09; 0,60)

Extravertebrale 5,5 2,6 d 0,47osteoporotische Frakturen (0,25; 0,87)c

Wichtige extravertebrale 3,9 1,5 d 0,38osteoporotische Frakturen (0,17; 0,86)c (Hüfte, Unterarm,

Oberarm, Rippen und

Becken)

Abkürzungen: N = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; CI - Konfidenzintervalla Die Inzidenz vertebraler Frakturen wurde bei 448 Placebo-Patientinnen und 444 FORSTEO-Patientinnen von denen

Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbeginn und Folgeunteruntersuchungen vorlagen, analysiert,b p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placeboc Eine signifikante Verminderung des Auftretens von Hüftfrakturen wurde nicht gezeigt.

d p ≤ 0,025 im Vergleich zu Placebo

Nach (median) 19-monatiger Behandlung war die Knochenmineraldichte im Vergleich zu Placebo inder Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Hüfte um 4 % (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Behandlung: Nach Beendigung der FORSTEO-Behandlung wurden 1262 derpostmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine post-therapeutische Beobachtungsstudieaufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von

FORSTEO zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu vertebralen Frakturen erhoben und bewertet.

Während dieser Beobachtungsstudie war die Anwendung anderer Osteoporose-Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der FORSTEO-Behandlung erlittenim Vergleich zur ehemaligen Placebo-Gruppe 41 % (p = 0,004) weniger Patientinnen mindestens eineneue vertebrale Fraktur.

In einer offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und einerosteoporotischen Fraktur innerhalb der vorausgegangenen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine

Osteoporose-Therapie erhalten) mit FORSTEO bis zu 24 Monate behandelt. Nach 24 Monaten betrugdie mittlere Zunahme der Knochenmineraldichte vom Ausgangswert an der Lendenwirbelsäule,

Gesamthüfte und Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % und 3,9 %. Die mittlere Zunahme der

Knochenmineraldichte von 18 bis 24 Monaten betrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule,

Gesamthüfte und Oberschenkelhals.

In einer 24-monatigen, randomisierten, doppelblinden, vergleichskontrollierten Phase 4-Studie wurden1.360 postmenopausale Frauen mit bestehender Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurdenauf Forsteo und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert. Zu

Behandlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zweivorangegangene vertebrale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine

Bisphosphonattherapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glukocortikoide als

Begleitmedikation ein. 1.013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab.

Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glukocortikoiden betrug im Teriparatid-Arm 474,3(66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vitamin D-Aufnahme im

Teriparatid-Arm betrug 1.433 IE/Tag (1.400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1.191 IE/Tag(900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen

Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer vertebraler

Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Forsteo behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) bei denmit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 - 0,68), P < 0,0001.

Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische vertebrale und extravertebrale

Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Forsteo behandelten und 9,8 % bei den mit Risedronatbehandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 - 0,74), P = 0,0009.

Osteoporose bei Männern437 Männer (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mithypogonadaler (definiert als niedriger morgendlicher freier Testosteronspiegel oder erhöhtes FSHbzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die Knochenmineraldichte(T-Score) der Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich -2,2 bzw. -2,1. Vor

Studienbeginn hatten 35 % der Patienten eine vertebrale Fraktur, 59 % eine extravertebrale Fraktur.

Alle Patienten erhielten als Basismedikation täglich 1000 mg Calcium und mindestens 400 IE Vitamin

D. Die Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikantangestiegen. Nach 12-monatiger Behandlung war die Knochenmineraldichte (BMD) im Vergleich zu

Placebo an der Lendenwirbelsäule um 5 % und an der Hüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurdekeine signifikante Wirkung auf die Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glukokortikoidinduzierte Osteoporose

Die Wirksamkeit von FORSTEO bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische

Glukokortikoid-Behandlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent übermindestens 3 Monate) wurde in der 18-monatigen ersten Phase einer 36-monatigen randomisierten

Doppelblind-Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (N = 428). 28 %der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1000 mg Calcium und 800 IE Vitamin D pro Tag.

An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (N = 277) und prämenopausale Frauen (N = 67)sowie Männer (N = 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Behandlungsbeginn eindurchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,7und eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Prednison-Äquivalent. 34 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten eindurchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,5und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Prednison-Äquivalent. 9 % hatten eine oder mehrereradiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von57 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von -2,2 und eine mittlere Tagesdosisvon 10 mg Prednison-Äquivalent. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene

Wirbelfrakturen.

69 % der Patienten vollendeten die 18-monatige erste Phase der Studie. Nach 18 Monaten war die

Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule unter FORSTEO signifikant angestiegen(7,2 %) verglichen mit Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter FORSTEO fand sich ein BMD-Anstiegan der Gesamthüfte um 3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01), die BMD des

Oberschenkelhalses war unter FORSTEO um 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05)angestiegen. Bei Patienten, die mit Teriparatid behandelt wurden, nahm die Knochenmineraldichte(BMD) an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals zwischen 18 und 24 Monaten umzusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von169 Patienten der Alendronat-Gruppe verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der FORSTEO-

Gruppe eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extravertebrale Frakturen hatten 15 von 214 Patienten der

Alendronat-Gruppe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) der FORSTEO-Gruppe (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Behandlungsbeginn und dem 18-Monats-

Endpunkt der Studie in der FORSTEO-Gruppe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der

Lendenwirbelsäule (4,2 % gegenüber -1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 % gegenüber0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat-Gruppe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die

Frakturrate gezeigt.

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,7 l/kg. Die Halbwertszeit von FORSTEO beträgt beisubkutaner Applikation etwa eine Stunde. Dies entspricht der Zeit der Absorption an der

Injektionsstelle.

Studien zur Verstoffwechselung und zur Ausscheidung von FORSTEO wurden nicht durchgeführt. Eswird allerdings angenommen, dass die periphere Verstoffwechselung des endogenen Parathormonsüberwiegend in Leber und Niere stattfindet.

FORSTEO wird über hepatische und extra-hepatische Clearance eliminiert (etwa 62 l/Std. bei Frauenund 94 l/Std. bei Männern).

Unterschiede in der Pharmakokinetik von FORSTEO in Abhängigkeit vom Alter wurden nichtgefunden (Spanne von 31 - 85 Jahre). Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.

Teriparatid zeigte bei Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung. Es zeigte keine teratogenen

Effekte bei Ratten, Mäusen oder Kaninchen. Bei trächtigen Ratten und Mäusen, die tägliche

Teriparatid-Dosen von 30 bis 1000 Mikrogramm/kg erhielten, wurden keine erheblichen Effektefestgestellt. Bei trächtigen Kaninchen hingegen, die mit Tagesdosen von 3 bis 100 Mikrogramm/kgbehandelt wurden, kam es zu fetaler Resorption und einer verringerten Wurfgröße. Die bei Kaninchenaufgetretene Embryotoxizität könnte an der im Vergleich zu Nagetieren wesentlich höheren

Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung von PTH auf das ionisierte Calcium im Blut liegen.

Ratten, die fast über ihre gesamte Lebenszeit mit täglichen Injektionen behandelt wurden, zeigtendosisabhängig und höchstwahrscheinlich aufgrund eines epigenetischen Mechanismus eineübersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen. Teriparatid erhöhte bei

Ratten nicht die Inzidenz anderer Tumor-Entitäten. Aufgrund der Unterschiede in der

Knochenphysiologie bei Ratten und Menschen ist die klinische Relevanz dieser Befundewahrscheinlich gering. Bei ovarektomierten Affen wurden weder nach 18-monatiger Behandlung nochwährend einer 3-jährigen Beobachtungsphase nach Ende der Behandlung Knochentumore gefunden.

Auch wurden weder in klinischen Studien noch während der post-therapeutischen Beobachtungsstudie

Osteosarkome beobachtet.

Tierstudien haben gezeigt, dass ein stark reduzierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das

Hauptabbausystem (Kupffer-Sternzellen) und dementsprechend auch die Clearance von PTH (1-84)vermindert.

Eisessigwasserfreies Natriumacetat

Mannitol

Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität wurden bei Lagerung bei 2-8 °C über einen

Zeitraum von 28 Tagen nach Erstanbruch nachgewiesen. Somit kann das Arzneimittel nach Anbruchfür maximal 28 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Andere Lagerzeiten und -bedingungenwährend des Gebrauchs liegen in der Verantwortung des Benutzers.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC). Der Pen muss nach dem Gebrauch sofort wieder in den

Kühlschrank zurückgelegt werden. Nicht einfrieren.

Den Pen nicht mit aufgesetzter Nadel lagern.

2,4 ml Lösung in Patrone (silikonisiertes Typ I Glas) mit einem Stopfen (Halobutyl-Gummi),

Verschlussscheibe (Polyisopren, Bromobutyl-Gummi Laminat)/Aluminium in einem Pen.

FORSTEO ist erhältlich in Packungsgrößen mit 1 oder 3 Pens. Jeder Pen enthält 28 Dosiseinheitenvon jeweils 20 Mikrogramm (pro 80 Mikroliter).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

FORSTEO wird in einem Fertigpen bereitgestellt. Jeder Pen darf nur von einem Patienten verwendetwerden. Für jede Injektion muss eine neue, sterile Nadel benutzt werden. Jede FORSTEO-Packungenthält eine Bedienungsanleitung, die ausführlich den Gebrauch des Pens beschreibt. Dem

Arzneimittel sind keine Nadeln beigelegt. Das Gerät kann mit Nadeln für Insulin-Pens verwendetwerden. Nach jeder Injektion muss der FORSTEO-Pen wieder in den Kühlschrank zurückgelegtwerden.

FORSTEO darf nicht verwendet werden, falls die Lösung trüb oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

Weitere Informationen zur Anwendung des Pens entnehmen Sie bitte der Bedienungsanleitung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande

EU/1/03/247/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Juni 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Februar 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.