FLIXABI 100mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Flixabi 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab*. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 10 mg

Infliximab.

* Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittelsrekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats).

Weißes Pulver.

Flixabi wird in Kombination mit Methotrexat angewendet zur Reduktion der Symptomatik und

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:

* erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend aufkrankheitsmodifizierende Antirheumatika (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs),einschließlich Methotrexat, angesprochen haben.

* Methotrexat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen

DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.

Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der

Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Flixabi wird angewendet zur:

* Behandlung eines mäßig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, dietrotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einem Corticosteroid und/oder einem

Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder

Kontraindikationen für solche Therapien haben.

* Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotzeines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung(einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochenhaben.

Flixabi wird angewendet zur Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle Therapie einschließlicheinem Corticosteroid, einem Immunmodulator und einer primären Ernährungstherapie angesprochenhaben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. Infliximabwurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht.

Flixabi wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroide und6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Flixabi wird angewendet zur Behandlung der schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeitoder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Flixabi wird angewendet zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitisbei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Flixabi wird angewendet zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis beierwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmodifizierende,antirheumatische Arzneimitteltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist.

Flixabi sollte verabreicht werden:

* in Kombination mit Methotrexat

* oder als Monotherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat zeigenoder bei denen Methotrexat kontraindiziert ist.

Infliximab verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis undreduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mitpolyartikulärem symmetrischen Subtyp der Krankheit belegt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Flixabi wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typbei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin,

Methotrexat oder Psoralen plus UV A (PUVA), nicht angesprochen haben, bei denen eine solche

Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Flixabi ist von qualifizierten Ärzten, die in der Diagnose und der Therapie derrheumatoiden Arthritis, entzündlicher Darmerkrankungen, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-

Arthritis oder Psoriasis erfahren sind, einzuleiten und zu überwachen. Flixabi ist intravenös zuverabreichen. Flixabi-Infusionen müssen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal verabreichtwerden, das ausgebildet ist, infusionsbedingte Probleme zu erfassen. Mit Flixabi behandelten Patientensollte die Gebrauchsinformation und die Patientenkarte ausgehändigt werden.

Während der Behandlung mit Flixabi sollten andere Begleittherapien, z. B. Corticosteroide und

Immunsuppressiva, optimiert werden.

Eine Dosis von 3 mg/kg auf der Grundlage des Körpergewichts (KG) wird als intravenöse Infusionverabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 3 mg/kg KG nach2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen.

Flixabi muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweiseinnerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Ansprechen oder verliert er das

Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um ungefähr 1,5 mg/kg KGbis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg KG alle 8 Wochen erwogen werden. Alternativ kann eine

Verabreichung von 3 mg/kg KG alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates Ansprechenerreicht, sollte die ausgewählte Dosierung bzw. das Dosierungsintervall fortgeführt werden. Die

Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlungoder nach Anpassung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen,sorgfältig überdacht werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 Wochen nach der ersten

Infusion werden weitere 5 mg/kg KG infundiert. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis kein

Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der

Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die

Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.

Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der

Fortführung der Behandlung:

* Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg KG 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgtvon Infusionen alle 8 Wochen oder

* Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg KG bei Wiederauftreten der

Krankheitssymptomatik (siehe 'Wiederholungstherapie“ unten und Abschnitt 4.4).

Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf5 mg/kg KG angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein

Wiederansprechen bei einer Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlungsollte bei Patienten, die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen,sorgfältig überdacht werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 und 6 Wochen nach der ersten

Infusion werden jeweils zusätzlich 5 mg/kg KG infundiert. Wenn der Patient nach der dritten Dosis kein

Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden.

Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der

Fortführung der Behandlung:

* Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen von 5 mg/kg KG alle 8 Wochen oder

* Wiederholungstherapie: Infusionen von 5 mg/kg KG bei Wiederauftreten der

Krankheitssymptomatik, gefolgt von Infusionen mit 5 mg/kg KG alle 8 Wochen (siehe'Wiederholungstherapie“ unten und in Abschnitt 4.4).

Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf5 mg/kg KG angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein

Wiederansprechen bei einer Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlungsollte bei Patienten, die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen,sorgfältig überdacht werden.

Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei

Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die

Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit 5 mg/kg KG 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweiseinnerhalb von 14 Wochen, d. h. nach 3 Dosen, erfolgt. Die Fortführung der Behandlung sollte bei

Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältigüberdacht werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit 5 mg/kg KG 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 6 bis 8 Wochen. Bei einemausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d. h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere

Therapie mit Infliximab erfolgen.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit 5 mg/kg KG 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit jeweils 5 mg/kg KG 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Zeigt ein

Patient nach 14 Wochen (d. h. nach 4 Dosen) kein Ansprechen, sollte die Therapie mit Infliximab nichtweitergeführt werden.

Bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik kann Infliximab innerhalb von 16 Wochen nach derletzten Infusion erneut verabreicht werden. In klinischen Studien traten verzögerte

Überempfindlichkeitsreaktionen gelegentlich auf, auch nach einem Infliximab-freien Intervall von untereinem Jahr (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Anwendungnach einem Infliximab-freien Intervall von mehr als 16 Wochen sind nicht erwiesen. Dies gilt sowohlfür Patienten mit Morbus Crohn als auch für Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 8 Wochenerwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 6 bis8 Wochen erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 8 Wochenerwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die begrenzten Erfahrungen, die zur erneuten Behandlung mit einer Einzeldosis Infliximab nach einer

Therapiepause von 20 Wochen bei Psoriasis vorliegen, deuten auf eine verringerte Wirksamkeit und aufein häufigeres Auftreten von leichten bis mittelschweren infusionsbedingten Reaktionen im Vergleichzum initialen Induktionstherapieregime hin (siehe Abschnitt 5.1).

Begrenzte Erfahrungen bezüglich einer Wiederholungstherapie mit einem erneuten

Induktionstherapieregime nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik weisen auf einehöhere Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen, einschließlich schwerwiegender, verglichen miteiner 8-wöchigen Erhaltungstherapie hin (siehe Abschnitt 4.8).

Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wirddie Anwendung eines erneuten Induktionsregimes nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fallist mit Infliximab wieder als Einmaldosis zu beginnen, gefolgt von den oben beschriebenen

Empfehlungen zur Erhaltungstherapie.

Es wurden keine speziellen Studien mit Infliximab bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen

Studien wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem

Verteilungsvolumen beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Fürweitere Informationen über die Sicherheit von Infliximab bei älteren Patienten siehe Abschnitte 4.4 und4.8.

Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kannnicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere

Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kg KG nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen. Diederzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Kindern und

Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 10 Wochen auf diese Behandlung angesprochen haben(siehe Abschnitt 5.1).

Bei einigen Patienten kann ein kürzeres Dosierungsintervall erforderlich sein, um den klinischen

Nutzen aufrecht zu erhalten, während für andere ein längeres Dosierungsintervall ausreichend seinkann. Patienten, deren Dosierungsintervall auf unter 8 Wochen verkürzt wurde, können ein erhöhtes

Risiko für Nebenwirkungen haben. Eine Fortführung der Therapie mit einem verkürzten

Dosierungsintervall muss bei Patienten sorgfältig überdacht werden, bei denen nach Änderung des

Dosierungsintervalls keine Anzeichen eines zusätzlichen therapeutischen Nutzens erkennbar sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn sindnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg KG wird als intravenöse Infusion verabreicht. Im Anschluss daran werden nach2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen weitere Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kg KGverabreicht. Derzeit vorliegende Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei

Kindern und Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 8 Wochen auf diese Behandlung angesprochenhaben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Colitis ulcerosa sindnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürdie Indikation Psoriasis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürdie Indikationen juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierende Spondylitisnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürdie Indikation juvenile rheumatoide Arthritis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den

Abschnitten 4.8 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Infliximab ist intravenös über einen Zeitraum von 2 Stunden zu verabreichen. Alle Patienten, denen

Infliximab verabreicht wurde, sind nach der Infusion mindestens 1-2 Stunden hinsichtlich akuter

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu beobachten. Eine Notfallausrüstung wie z. B.

Adrenalin, Antihistaminika, Corticosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche

Beatmung muss zur Verfügung stehen. Die Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum,

Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeitgesenkt werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen,vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Bei sorgfältig ausgewählten Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige Infliximab-Infusionen(Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie bekommen, kann eine Verabreichungnachfolgender Infusionen über einen Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Wennbei einer verkürzten Infusion eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte bei zukünftigen Infusioneneine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlungfortgeführt werden soll. Verkürzte Infusionen mit Dosierungen > 6 mg/kg KG wurden nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.8).

Hinweise zur Zubereitung und zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere murine Proteine oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen undopportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Infusionsbedingte Reaktionen (IBR) und Überempfindlichkeit

Infliximab wurde mit akuten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die einenanaphylaktischen Schock und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschlossen, in

Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Akute Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich anaphylaktische Reaktionen,können während (innerhalb von Sekunden) oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusionauftreten. Wenn akute Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, ist die Infusionsofort zu unterbrechen. Eine Notfallausrüstung, wie z. B. Adrenalin, Antihistaminika, Corticosteroideund geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patientenkönnen z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderungleichter und vorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden.

Es können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit fürinfusionsbedingte Reaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil derinfusionsbedingten Reaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Ein

Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzerentherapeutischen Ansprechen wurde beschrieben. Die begleitende Anwendung von Immunmodulatorenwar mit einer geringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und einer geringeren Häufigkeitvon infusionsbedingten Reaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunmodulatorischen

Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine

Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit

Infliximab absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen Infliximabsind nicht immer in Serumproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss einesymptomatische Behandlung eingeleitet werden und weitere Infliximab-Infusionen dürfen nichterfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Datendeuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des

Infliximab-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich beieiner verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe

Abschnitt 4.8). Falls Patienten nach langer Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des

Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwachtwerden.

Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose oder andere schwere

Infektionen wie Sepsis, Abszesse und opportunistische Infektionen, vor, während und nach der

Behandlung mit Infliximab genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs

Monate dauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine weitere

Behandlung mit Infliximab darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsisentwickelt.

Die Anwendung von Infliximab bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnesevon rezidivierenden Infektionen, einschließlich begleitender immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältigzu erwägen. Die Patienten sollten auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesen werden undmögliche Risikofaktoren meiden.

Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre

Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Beseitigung von intrazellulären

Infektionen wichtig ist. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismusgegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z. B. Fiebermaskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionenund typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um

Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen.

Tuberkulose, eine mykobakterielle Infektion und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsisund Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden beimit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die amhäufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen

Aspergillose, Candidose, Listeriose und Pneumocystose ein.

Patienten, die während einer Behandlung mit Infliximab eine neue Infektion entwickeln, solltenengmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Infliximab sollteunterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt, und es isteine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolleist.

Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Essollte beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale

Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankung zeigte.

Bevor mit der Infliximab-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktivenoder inaktiven ('latenten”) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detailliertemedizinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen

Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven

Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z.B. Tuberkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahme,und/oder Interferon-Gamma-Release-Assay) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale

Empfehlungen können bestehen). Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungen inder Patientenkarte festgehalten wird. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch negativer

Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patientenerinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Infliximab-Therapie nicht begonnen werden(siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen sollte das Nutzen-Risiko-

Verhältnis einer Infliximab-Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Falls eine inaktive ('latente”) Tuberkulose diagnostiziert wird, so muss eine Behandlung der latenten

Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend den lokalen Empfehlungen vor der

Verabreichung von Infliximab eingeleitet werden.

Bei Patienten, die einige oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen

Test auf latente Tuberkulose haben, sollte vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine Anti-

Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vergangenheit, bei der keine

Bestätigung über eine angemessene Therapie vorliegt, sollte ebenfalls vor der Infliximab-Behandlungeine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Einige Fälle von aktiver Tuberkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Behandlung einerlatenten Tuberkulose mit Infliximab behandelt wurden, berichtet.

Alle Patienten sollten darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome(z. B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der

Infliximab-Behandlung auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.

Bei Patienten, die Infliximab erhalten und eine ernsthafte systemische Erkrankung entwickeln, liegt der

Verdacht einer invasiven Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose,

Kokzidioidomykose oder Blastomykose nahe. Bei der Untersuchung dieser Patienten muss frühzeitigein in der Diagnostik und Therapie erfahrener Arzt herangezogen werden.

Invasive Pilzinfektionen kommen eher disseminiert als lokal begrenzt vor. Bei manchen Patienten mitaktiver Infektion können Antigen- und Antikörpertests negativ ausfallen. Bei der diagnostischen

Abklärung muss eine geeignete empirische antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden, wobeisowohl das Risiko schwerer Pilzinfektionen als auch die Risiken der antimykotischen Therapie zubeachten sind.

Bei Patienten, die in Regionen gewohnt haben oder in Regionen gereist sind, in denen invasive

Pilzinfektionen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemischvorkommen, sind Nutzen und Risiko einer Infliximab-Behandlung vor deren Beginn sorgfältigabzuwägen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit

Infliximab erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess,ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind unddie mit einem TNF-Antagonisten einschließlich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endetentödlich.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit

Infliximab eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wirdempfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV,die einer Behandlung mit Infliximab bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monatenach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwachtwerden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einerantiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-

Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, solltedie Therapie mit Infliximab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessenerunterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis,wurden nach Markteinführung von Infliximab beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu

Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer

Leberfunktionsstörung sollten auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sich ein

Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes entwickeln,sollte Infliximab abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichung erfolgen.

Ernsthafte Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von

Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicherklinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept wurde nicht beobachtet. Die Artder Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtetwurden, lassen darauf schließen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinraund anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von

Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept miteinem erhöhten Risiko für Infektionen einschließlich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit deralleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Die

Kombination von Infliximab und Abatacept wird nicht empfohlen.

Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderenbiologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab eingesetztwerden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen Arzneimitteln wirdaufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderen potenziellenpharmakologischen Interaktionen abgeraten.

Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einembiologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivität das

Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen kann.

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Infliximab-

Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Patienten unter Behandlung mit

Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Lebendimpfstoffen (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.6)

In einer Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der ASPIRE-Studiezeigte ein ähnlich hoher Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (Methotrexat plus: Placebo[n = 17], 3 mg/kg [n = 27] oder 6 mg/kg Infliximab [n = 46]) einen zweifachen, d. h. wirksamen

Anstieg der Titer nach Verabreichung eines polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffs, was daraufhindeutet, dass Infliximab die T Zell-unabhängige humorale Immunantwort nicht beeinträchtigte. In der

Literatur veröffentlichte Studien zu verschiedenen Indikationen (z. B. rheumatoide Arthritis, Psoriasis,

Morbus Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Behandlung mit TNF-Blockern, einschließlich

Infliximab, erhaltene Impfungen mit Nicht-lebend-Impfstoffen eine niedrigere Immunantwort auslösenkönnen als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.

Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur

Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlungstehenden Patienten vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffenmit Infliximab wird nicht empfohlen.

Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wurde über tödlich verlaufendedisseminierte BCG (Bacillus-Calmette-Guérin)-Infektionen in Folge einer Anwendung von BCG-

Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiertwaren, wird vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von zwölf Monaten nach der

Geburt empfohlen. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die

Anwendung von Infliximab auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die

Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls eineindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter

Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar (siehe Abschnitt 4.6).

Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten (abgeschwächten)

Bakterien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische

Agenzien nicht gleichzeitig mit Infliximab zu verabreichen.

Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines

Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Infliximab Symptome,die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige

DNS positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Infliximab nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich Infliximab, wurde mit Fällen von erstmaligem

Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einerdemyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multiple Sklerose, sowie miteiner peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms, in

Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden

Erkrankungen muss vor der Einleitung der Therapie mit Infliximab das Nutzen-Risiko-Verhältnis der

Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von Infliximab muss in Betrachtgezogen werden, wenn diese Erkrankungen sich entwickeln.

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzen wurdenbei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungeneinschließlich Lymphomen beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien inallen Infliximab-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Infliximab behandelten

Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, aber das Auftreten von Lymphomen warselten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet, die mit einem TNF-

Antagonisten behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie bei

Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine

Risikoeinschätzung erschwert.

In einer exploratorischen, klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronicobstructive pulmonary disease, COPD) wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufigerüber maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine

Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsicht ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit einemerhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oderanderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden, nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Für Patienten mit malignen Erkrankungen in der

Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werdensollen, sollte eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht gewählt werden.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Psoriasis und einer extensiven immunsuppressiven Therapie oderlängerfristigen PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte angebracht.

Es wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen undjungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern behandelt wurden (Beginnder Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren), einschließlich Infliximab nach Markteinführung. Ungefähr die

Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedlichemaligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppressionassoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-

Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patientenbeschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form des

T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast allediese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Gabe eines

TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälle trat bei Patienten mit Morbus

Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen

Männern beschrieben. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Infliximabsollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen

T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, einschließlich Infliximab, wurden Melanomeund Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zu regelmäßigen

Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen

Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauenmit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven

Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschließlich jener im Alter über 60 Jahren. Bei

Frauen, die mit Infliximab behandelt werden, sollten weiterhin regelmäßige Vorsorgeuntersuchungendurchgeführt werden, einschließlich Frauen über 60 Jahren.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinomhaben (z. B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender

Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, solltenvor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasienuntersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen

Empfehlungen einschließen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Behandlung mit

Infliximab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines

Kolonkarzinoms hat.

Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten

Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, sollten Risiko und Nutzen einer

Fortführung der Therapie für den individuellen Patienten durch den Kliniker sorgfältig abgewogenwerden.

Infliximab ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) anzuwenden.

Die Patienten sind genau zu überwachen und Infliximab darf nicht weiter bei den Patienten angewendetwerden, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8).

Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patientenberichtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, unter anderem Infliximab. Allen Patienten mussgeraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptomeauftreten, die auf eine Blutdyskrasie (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe)hindeuten. Ein Abbruch der Infliximab-Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichenhämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.

Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische

Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er

Infliximab erhält, sollte im Hinblick auf infektiöse und nicht-infektiöse Komplikationen engmaschigüberwacht werden, und geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das

Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlungerfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmertoder verursacht.

Bei mit Infliximab behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionenhäufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang letal. Bei der

Behandlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden Infektionen bei einem höheren Anteil der Kinder und Jugendlichenberichtet als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der

Infliximab-Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Kinder und

Jugendliche unter Behandlung mit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außermit Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Nach Markteinführung wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern,

Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern,einschließlich Infliximab, behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren). Ungefährdie Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehrunterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit

Immunsuppression assoziiert sind. Das Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Kindernund Jugendlichen, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patientenbeschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form des

T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast allediese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Gabe eines

TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälle trat bei Patienten mit Morbus

Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen

Männern beschrieben. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Infliximabsollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen

T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“. Flixabi wird jedoch mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt. Diesist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät(siehe Abschnitt 6.6).

Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche (20-ml-Durchstechflasche)entsprechend 0,5 mg/10 ml nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen in der

Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen

Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen

Immunmodulatoren die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die

Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund vonmethodischen Grenzen bei der Serumanalyse auf Infliximab und auf Antikörper gegen Infliximabunsicher.

Corticosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zubeeinflussen.

Die Kombination von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben

Erkrankungen wie Infliximab, einschließlich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden. Bei Säuglingen, diein utero gegenüber Infliximab exponiert waren, sollten Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach der

Geburt ebenfalls nicht verabreicht werden. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nichtnachweisbar ist oder die Anwendung von Infliximab auf das erste Trimester der Schwangerschaftbeschränkt war, könnte die Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht(siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter

Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur

Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und sollen diese über mindestens 6 Monate nachder letzten Infliximab-Behandlung fortführen.

Die moderate Anzahl prospektiv erfasster, Infliximab-exponierter Schwangerschaften, die mit einer

Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang endeten, einschließlich annähernd 1.100 Schwangerschaften, dieim ersten Trimester exponiert waren, zeigte bei den Neugeborenen keine erhöhte Rate an

Fehlbildungen.

Basierend auf einer Beobachtungsstudie in Nordeuropa wurde ein erhöhtes Risiko (OR; 95 % KI; p-

Wert) für Kaiserschnitt (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), Frühgeburt (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), zugeringe Größe für das Gestationsalter (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) und niedriges Geburtsgewicht (2,03;1,41-2,94; p = 0,0002) bei Frauen festgestellt, die während der Schwangerschaft gegenüber Infliximabexponiert waren (mit oder ohne Immunmodulatoren/Corticosteroiden, 270 Schwangerschaften), im

Vergleich zu Frauen, die nur Immunmodulatoren und/oder Corticosteroide erhalten hatten(6.460 Schwangerschaften). Der potenzielle Einfluss einer Exposition gegenüber Infliximab und/oderdes Schweregrades der zugrunde liegenden Erkrankung hinsichtlich der o. g. Auffälligkeiten istungeklärt.

Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der

Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur

Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der diefunktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale

Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbare klinische Erfahrung ist begrenzt. Infliximab soll während der Schwangerschaft nur dannangewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingennachgewiesen. Säuglinge könnten nach Exposition in utero gegenüber Infliximab ein erhöhtes

Infektionsrisiko haben, einschließlich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlichverlaufen können. Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge, diein utero Infliximab ausgesetzt waren, ist 12 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5). Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oderdie Anwendung von Infliximab auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die

Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls eineindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht. Fälle von Agranulozytose wurdenebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten aus der publizierten Literatur zeigen, dass niedrige Spiegel von Infliximab in

Muttermilch nachgewiesen wurden, mit einer Konzentration von bis zu 5 % des mütterlichen

Infliximab-Serumspiegels. Nach Exposition über die Muttermilch wurde Infliximab auch im Serum von

Säuglingen nachgewiesen. Obwohl die systemische Exposition eines gestillten Säuglingsvoraussichtlich gering ist, da Infliximab zum Großteil im Gastrointestinaltrakt abgebaut wird, wird die

Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter Infliximaberhält, nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar. Eine

Anwendung von Infliximab könnte während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximabauf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Flixabi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, z. B. kann Schwindelgefühl, Vertigo auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigste in klinischen Studien berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die

Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximab behandelten Patientenauftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der

Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Infliximab berichtet wurden, beinhalten

HBV-Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF),schwerwiegende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tuberkulose),

Serumkrankheit (Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen,systemischer Lupus erythematodes /Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen,hepatobiliäre Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, maligne

Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinaler oderperianaler Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe

Abschnitt 4.4).

Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen sowie zusätzlichauch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtetwurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender

Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100);selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach

Markteinführung

Sehr häufig: Virusinfektion (z. B. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen).

Häufig: Bakterielle Infektionen (z. B. Sepsis, Zellulitis, Abszess).

Gelegentlich: Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Candidose,

Onychomykose).

Selten: Meningitis, Infektionen durch opportunistische Erreger(wie invasive Pilzinfektionen [Pneumocystose,

Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose,

Kryptokokkose, Blastomykose], bakterielle Infektionen[atypische mykobakterielle, Listeriose, Salmonellose] und

Virusinfektionen [Cytomegalievirus]), parasitäre

Infektionen, Reaktivierung einer Hepatitis B.

Nicht bekannt: Durchbruchinfektion nach Impfung (nach Expositionin utero gegenüber Infliximab)*.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin,

Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom.

Nicht bekannt: Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei

Adoleszenten und jungen erwachsenen Männern mit

Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Merkelzell-

Karzinom, Kaposi-Sarkom.

Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose.

Selten: Agranulozytose (einschließlich bei Säuglingen, die in uterogegenüber Infliximab exponiert wurden), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische

Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Häufig: Allergische Reaktionen des Respirationstrakts.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom,

Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen.

Selten: Anaphylaktischer Schock, Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche

Reaktionen.

Gelegentlich: Dyslipidämie.

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosität.

Selten: Apathie.

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindelgefühl/Benommenheit, Hypästhesie, Parästhesie.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Neuropathie.

Selten: Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des

Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige

Erkrankungen und Optikusneuritis), peripheredemyelinisierende Erkrankungen (z. B. Guillain-Barré-

Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende

Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie).

Nicht bekannt: Apoplektischer Insult in engem zeitlichen Zusammenhangmit der Infusion.

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Keratitis, periorbitales Ödem, Hordeolum.

Selten: Endophthalmitis.

Nicht bekannt: Vorübergehender Sehverlust, der während oder innerhalbvon 2 Stunden nach Infusion auftritt.

Häufig: Tachykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerungeiner Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope,

Selten: Zyanose, Perikarderguss.

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Ekchymose, Hitzewallungen,

Flush.

Gelegentlich: Periphere Ischämie, Thrombophlebitis, Hämatom.

Selten: Kreislaufversagen, Petechien, Gefäßspasmus.

Sehr häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis.

Häufig: Infektion des unteren Respirationstrakts (z. B. Bronchitis,

Pneumonie), Dyspnoe, Epistaxis.

Gelegentlich: Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnellfortschreitende Erkrankung, Lungenfibrose und

Pneumonitis).

Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.

Häufig: Gastrointestinalblutung, Diarrhö, Dyspepsie,gastroösophagealer Reflux, Obstipation.

Gelegentlich: Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis,

Pankreatitis, Cheilitis.

Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis.

Selten: Autoimmunhepatitis, Ikterus.

Nicht bekannt: Leberversagen.

Häufig: Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis,einschließlich pustulöser Formen einer Psoriasis (primärpalmar/plantar), Urtikaria, Ausschlag, Pruritus,

Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis, Ekzem,

Alopezie.

Gelegentlich: Blasenbildung, Seborrhö, Rosacea, Hautpapillome,

Hyperkeratose, Pigmentanomalie.

Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme, Furunkulose, lineare blasenbildende

IgA-Dermatose (LAD), akute generalisierteexanthematische Pustulose (AGEP), Lichenoide

Reaktionen.

Nicht bekannt: Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis.

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.

Häufig: Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Pyelonephritis.

Gelegentlich: Vaginitis.

Sehr häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion,

Häufig: Brustkorbschmerzen, Ermüdung/Fatigue, Fieber, Reaktionan der Injektionsstelle, Frösteln, Ödem.

Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung.

Selten: Granulomatöse Läsion.

Untersuchungen

Gelegentlich: Autoantikörper positiv, Gewicht erhöht1.

Selten: Komplementfaktor anomal.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannt: Komplikation nach einem Eingriff (einschließlichinfektiöser und nicht-infektiöser Komplikationen)

* einschließlich boviner Tuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe Abschnitt 4.41 Zu Monat 12 der kontrollierten Phase der klinischen Studien bei Erwachsenen betrug der Median der

Gewichtszunahme über alle Indikationen 3,50 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten,gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten. Der Median der Gewichtszunahme bei

Indikationen entzündlicher Darmerkrankungen betrug 4,14 kg für die mit Infliximab behandelten

Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten, und bei rheumatologischen

Indikationen betrug die mediane Gewichtszunahme 3,40 kg für die mit Infliximab behandelten

Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion war im Rahmen klinischer Studien definiert alsjegliches unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder 1 Stunde nach einer Infusion auftrat.

In klinischen Studien der Phase III kam es bei 18 % der mit Infliximab behandelten Patienten im

Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten zu einer Reaktion im Zusammenhang mit einer

Infusion. Insgesamt erlitt ein höherer Anteil der Patienten, die eine Infliximab-Monotherapie erhielten,eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, verglichen mit Patienten, die Infliximab mitbegleitenden Immunmodulatoren erhielten. Etwa 3 % der Patienten brachen die Therapie wegen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion ab, wobei sich alle Patienten mit oder ohnemedizinische Therapie wieder erholten. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, bei denen eineinfusionsbedingte Reaktion während der Induktionsphase bis Woche 6 auftrat, erlitten 27 % eineinfusionsbedingte Reaktion während der Erhaltungsphase, in Woche 7 bis Woche 54. Von den

Patienten, bei denen keine Infusionsreaktion während der Induktionsphase auftrat, erlitten 9 % eineinfusionsbedingte Reaktion während der Erhaltungsphase.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (ASPIRE) waren die Infusionen fürdie 3 ersten Infusionen über 2 Stunden zu verabreichen. Die Dauer der nachfolgenden Infusionenkonnte bei Patienten, die keine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion erlitten, auf nicht unter40 Minuten verkürzt werden. In dieser Studie erhielten 66 % der Patienten (686 von 1 040) mindestenseine verkürzte Infusion über 90 Minuten oder weniger und 44 % der Patienten (454 von 1 040) erhieltenmindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximab behandelten

Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusion bei 15 % der Patienten und ernsthafte infusionsbedingte Reaktionen bei 0,4 % der

Patienten auf.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Morbus Crohn (SONIC) traten bei 16,6 % (27/163) der mit

Infliximab-Monotherapie behandelten Patienten, bei 5 % (9/179) der mit einer Kombination von

Infliximab und AZA behandelten Patienten und bei 5,6 % (9/161) der mit AZA-Monotherapiebehandelten Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Eine schwerwiegendeinfusionsbedingte Reaktion (< 1 %) trat bei einem Patienten unter Infliximab-Monotherapie auf.

Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschließlichlaryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabevon Infliximab assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei

Stunden nach der Infliximab-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf)von myokardialer Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engemzeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab; Fälle von apoplektischem Insult in engemzeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.

Infusionsbedingte Reaktionen nach Wiederholungstherapie mit Infliximab

In einer klinischen Studie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis wurde die Wirksamkeit und

Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie gegenüber einer Wiederholungstherapie mit einem

Induktionstherapieregime mit Infliximab (maximal 4 Infusionen nach 0, 2, 6 und 14 Wochen) nacheinem erneuten Auftreten der Krankheitssymptomatik untersucht. Die Patienten erhielten keinebegleitende immunsuppressive Therapie. In der Gruppe mit Wiederholungstherapie erlitten 4 % (8/219)der Patienten eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion gegenüber < 1 % (1/222) bei der

Erhaltungstherapie. Die meisten der schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen traten währendder zweiten Infusion in Woche 2 auf. Der Zeitabstand zwischen der letzten Erhaltungsdosis und derersten Dosis der erneuten Induktionstherapie lag bei 35-231 Tagen. Die Symptome schlossen Dyspnoe,

Urtikaria, Gesichtsödeme und Hypotonie ein, waren jedoch nicht hierauf begrenzt. In allen Fällenwurde die Infliximab-Behandlung abgebrochen und/oder eine andere Behandlung eingeleitet, was zueinem kompletten Rückgang der Symptome führte.

Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich auf, auch nacheinem Infliximab-freien Intervall von weniger als 1 Jahr. In den Studien zur Psoriasis traten verzögerte

Überempfindlichkeitsreaktionen im frühen Therapieverlauf auf. Anzeichen und Symptome schlossen

Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Ausschlag ein, bei einigen Patienten traten Pruritus,

Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und Kopfschmerzen auf.

Für das Auftreten von verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen nach einem Infliximab-freien

Intervall von mehr als 1 Jahr sind nur unzureichende Daten verfügbar, aber begrenzte Daten ausklinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mitzunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt 4.4).

In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT-I-

Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.

Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2-3-mal häufiger)dazu, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu zeigen. Die gleichzeitige Gabe von

Immunsuppressiva schien die Häufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zureduzieren.

In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab im Bereich von 1 bis20 mg/kg angewendet wurden, wurden Antikörper gegen Infliximab bei 14 % der Patienten mit einerimmunsuppressiven Therapie und bei 24 % der Patienten ohne immunsuppressive Therapienachgewiesen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche das empfohlene Dosierungsschema zur

Wiederholungsbehandlung mit Methotrexat erhalten hatten, entwickelten 8 % der Patienten Antikörpergegen Infliximab. 15 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die 5 mg/kg Infliximab mit oder ohne

Methotrexat erhielten, bildeten Antikörper. Diese traten bei 4 % der Patienten auf, die vor der

Anwendung von Infliximab Methotrexat erhalten hatten, und bei 26 % der Patienten, die vor der

Anwendung von Infliximab kein Methotrexat erhalten hatten. Bei Morbus-Crohn-Patienten, die eine

Erhaltungstherapie erhielten, traten bei insgesamt 3,3 % der Patienten, die Immunsuppressiva erhielten,und bei 13,3 % der Patienten, die keine Immunsuppressiva erhielten, Antikörper gegen Infliximab auf.

Bei den intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der Antikörperbildung 2-3-mal höher.

Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives Ergebnis das Vorhandensein von

Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Bei einigen Patienten, die hohe Titer von Antikörpern gegen

Infliximab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte Wirksamkeit vor. Unter den Psoriasis-

Patienten, die mit Infliximab als Erhaltungstherapie behandelt wurden und nicht gleichzeitig

Immunmodulatoren erhielten, entwickelten ungefähr 28 % Antikörper gegen Infliximab (siehe

Abschnitt 4.4: 'Infusionsbedingte Reaktionen (IBR) und Überempfindlichkeit“).

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive

Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten

Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigstenberichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose,

Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 25 %der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.

In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen,einschließlich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten,höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kgoder höher (siehe Abschnitt 4.4).

In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren

Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfällewaren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich

Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5 780 Patienten behandelt wurden, dies entspricht5 494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungenohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1 600 mit Placebo behandelten Patienten,entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphomfestgestellt.

In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend6 234 Patientenjahren (3 210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen

Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.

Fälle bösartiger Erkrankungen, einschließlich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss,die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit Infliximabin vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt. Neun dieser

Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95 % KI 2,65 %-10,6 %]). Unter den77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95 % KI 0,03 %-7,0 %]). Die Mehrzahl dermalignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an

Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurdenverglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschließlich jener im

Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patientenbeschrieben, die mit Infliximab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle trat bei

Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oder jungeerwachsene Männer (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Infliximab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF)wurde bei mit Infliximab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer

Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosisvon 10 mg/kg (d. h. dem Doppelten der zugelassenen Dosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 35 %) mit3 Infliximab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38verstarben 9 von 101 mit Infliximab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im

Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohnefeststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gemeldet.

Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz berichtet, auchbei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen. Einige dieser Patientenwaren jünger als 50 Jahre.

In klinischen Studien wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die

Infliximab erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung, beobachtet. Erhöhungender ALT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurden beobachtet (siehe

Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei Patienten, die

Infliximab erhielten, in einem größeren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen, sowohl bei

Anwendung von Infliximab als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.

Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedoch traten bei einer kleinen

Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und

AST-Anstiege entwickelten, symptomlos und die Abweichungen gingen sowohl unter Fortführung der

Therapie als auch nach dem Absetzen von Infliximab oder einer Modifikation der begleitenden

Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach Markteinführung wurden bei

Patienten, die Infliximab erhielten (siehe Abschnitt 4.4), Fälle von Ikterus und Hepatitis, einige mit

Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet.

Tabelle 2 Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien

Indikation Anzahl der Mediane

Patienten3 Nachbeobachtung ≥ 3 x ULN ≥ 5 x ULN(Wo)4

Placeb Inflixima Placeb Inflixima Placeb Inflixima Placeb Infliximao b o b o b o b

Rheumatoide

Arthritis1 375 1 087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %

Morbus

Crohn2 324 1 034 53,7 54,0 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 %

Morbus

Crohn bei

Kindern und n.a. 139 n.a. 53,0 n.a. 4,4 % n.a. 1,5 %

Jugendlichen

Colitisulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %

Colitisulcerosa bei

Kindern und n.a. 60 n.a. 49,4 n.a. 6,7 % n.a. 1,7 %

Jugendlichen

Ankylo-sierende 76 275 24,1 101,9 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %

Spondylitis

Psoriasis-

Arthritis 98 191 18,1 39,1 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %

Plaque-

Psoriasis 281 1 175 16,1 50,1 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %1 Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.2 Placebo-Patienten in den 2 Phase-III-Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase indie Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-

Gruppe enthalten. Placebo-Patienten in der Phase-IIIb-Studie zu Morbus Crohn, SONIC, erhielten zusätzlich zu den Placebo-

Infliximab-Infusionen eine tägliche Dosis von 2,5 mg/kg AZA als aktive Kontrolle.3 Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde.4 Mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.

Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und beidenen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einenpositiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel. Neue

Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten,verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 % dermit Infliximab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen

Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Infliximab wurde in einer klinischen Studie mit 120 Patienten (im Alter von 4-17 Jahren) mit aktiverjuveniler rheumatoider Arthritis trotz vorangegangener Methotrexat-Behandlung untersucht. Die

Patienten erhielten 3 oder 6 mg/kg Infliximab in einem 3-Dosen-Induktionsschema (Wochen 0, 2, 6bzw. Wochen 14, 16, 20), gefolgt von einer Erhaltungstherapie jede 8. Woche in Kombination mit

Infusionsreaktione

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 35 % der Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis auf, die3 mg/kg erhielten, verglichen mit 17,5 % der Patienten, die 6 mg/kg erhielten. In der 3 mg/kg

Infliximab-Gruppe hatten 4 von 60 Patienten eine ernsthafte infusionsbedingte Reaktion und 3 Patientenberichteten eine mögliche anaphylaktische Reaktion (von denen 2 unter den ernsthafteninfusionsbedingten Reaktionen waren). In der 6 mg/kg-Gruppe hatten 2 von 57 Patienten eine ernsthafteinfusionsbedingte Reaktion, von denen einer eine mögliche anaphylaktische Reaktion hatte (siehe

Abschnitt 4.4).

Antikörper gegen Infliximab entwickelten 38 % der Patienten, die 3 mg/kg erhielten, verglichen mit12 % der Patienten in der 6 mg/kg-Gruppe. Die Antikörper-Titer waren unter 3 mg/kg deutlich höherals unter 6 mg/kg.

Infektionen traten bei 68 % (41/60) der Kinder auf, die 3 mg/kg über 52 Wochen erhielten, bei 65 %(37/57) der Kinder, die Infliximab 6 mg/kg über 38 Wochen erhielten, und bei 47 % (28/60) der Kinder,die Placebo über 14 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde in der REACH-Studie (siehe Abschnitt 5.1) häufiger bei

Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn als bei erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten berichtet:

Anämie (10,7 %), Blut im Stuhl (9,7 %), Leukopenie (8,7 %), Hautrötung (8,7 %), Virusinfektionen(7,8 %), Neutropenie (6,8 %), bakterielle Infektionen (5,8 %) und allergische Reaktionen im Bereichder Atemwege (5,8 %). Darüber hinaus wurden Knochenfrakturen (6,8 %) berichtet, ein

Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt. Weitere Besonderheiten siehe nachfolgend.

In der REACH-Studie kam es bei 17,5 % der randomisierten Patienten zu einer oder mehrereninfusionsbedingten Reaktionen. Es traten keine schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen auf.2 Patienten in der REACH-Studie hatten nicht schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen.

Antikörper gegen Infliximab entwickelten 3 (2,9 %) der Kinder und Jugendlichen.

In der REACH-Studie wurde über Infektionen bei 56,3 % der randomisierten Patienten, die mit

Infliximab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, diealle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen, die alle 12 Wochen die Infusionenerhielten (73,6 % bzw. 38,0 %). Dagegen wurde bei 3 Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 4 Patienten,die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Die

Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren Infektionen der oberen Atemwege und

Pharyngitis, und die schweren Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren Abszesse.

Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend) und zwei Fälle von Herpes zoster (beide nichtschwerwiegend) wurde berichtet.

Insgesamt entsprachen die Nebenwirkungen, die in der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen (C0168T72) beschrieben wurden, den Nebenwirkungen, die in den Studien zu Colitisulcerosa bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2) berichtet wurden. Die in der Studie C0168T72 amhäufigsten beschriebenen Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis,

Abdominalschmerzen, Fieber und Kopfschmerzen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung wareine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine

Verschlechterung der Colitis ulcerosa mit einer höheren Inzidenz bei Patienten, die alle 12 Wochen

Infusionen erhielten, als bei jenen, die alle 8 Wochen Infusionen erhielten.

Insgesamt traten bei 8 von 60 behandelten Patienten (13,3 %) eine oder mehrere infusionsbedingten

Reaktionen auf, bei 4 von 22 Patienten (18,2 %) in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine

Erhaltungstherapie erhielt, und bei 3 von 23 Patienten (13,0 %) in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine

Erhaltungstherapie erhielt. Es wurden keine schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionenbeschrieben. Alle infusionsbedingten Reaktionen waren leichten bis mittleren Schweregrades.

Bis Woche 54 wurden bei 4 Patienten (7,7 %) Antikörper gegen Infliximab nachgewiesen.

In der Studie C0168T72 wurden bei 31 von 60 behandelten Patienten (51,7 %) Infektionen beschrieben,und 22 Patienten (36,7 %) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Therapie. In Bezug aufden Anteil an Patienten mit Infektionen waren die Studie C0168T72 und die Studie zu Morbus Crohnbei Kindern und Jugendlichen (REACH) vergleichbar, allerdings war dieser Anteil in der Studie

C0168T72 höher als in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2). Die

Gesamtinzidenz an Infektionen in der Studie C0168T72 betrug 59 % [13/22[ in der Gruppe, die alle8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 60,9 % (14/23) in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine

Erhaltungstherapie erhielt. Die häufigsten Infektionen des Respirationstrakts waren Infektionen deroberen Atemwege (12 % [7/60]) und Pharyngitis (8 % [5/60]). Bei 12 % aller behandelten Patienten(7/60) wurden schwerwiegende Infektionen beschrieben.

In dieser Studie umfasste die Gruppe der 12- bis 17-Jährigen mehr Patienten als die Gruppe der 6- bis11-Jährigen (75,0 % [45/60]) versus 25,0 % [15/60]). Wenngleich die Anzahl an Patienten in deneinzelnen Subgruppen zu gering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkung des

Lebensalters auf die Sicherheit betreffende Ereignisse ziehen zu können, war der Anteil an Patienten,bei denen ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftrat bzw. die die Studie aufgrund vonunerwünschten Ereignissen abbrechen mussten, in der jüngeren Altersgruppe höher als in der älteren

Altersgruppe. Während der Anteil an Patienten mit Infektionen in der jüngeren Altersgruppe ebenfallshöher war, war der Anteil an Patienten mit schwerwiegenden Infektionen in beiden Altersgruppenvergleichbar. Insgesamt waren der Anteil an unerwünschten Ereignissen und der Anteil aninfusionsbedingten Reaktionen in der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen und in der Gruppe der 12- bis17-Jährigen vergleichbar.

Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende Nebenwirkungen mit Infliximab bei

Kindern und Jugendlichen umfassten Malignome, einschließlich des hepatosplenalen T-Zell-

Lymphoms, vorübergehende Anomalitäten der Leberenzyme, Lupus-ähnliche Syndrome und positive

Autoantikörper (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit

Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %) alsbei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten, betrugdie Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren im

Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg wurden ohnetoxische Wirkungen verabreicht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB02.

Flixabi ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohlan lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxin-α(TNFβ) bindet.

Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays.

Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einerveranlagungsbedingten Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nachdem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen.

In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem

Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFαgefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziertdie Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten

Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die

Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die

Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6) und

C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten

Hämoglobinspiegeln - einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozytenaus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf dieproliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellen vonunbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-Patienten führte die Behandlung mit Infliximab zu einer

Verringerung der epidermalen Entzündung und zu einer Normalisierung der

Keratinozytendifferenzierung in den Psoriasis-Plaques. Bei Psoriasis-Arthritis reduzierte einekurzzeitige Behandlung mit Infliximab die Anzahl der T-Zellen und Blutgefäße in der Synovia und inder psoriatischen Haut.

Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichungvon Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die

Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen

Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die

Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nurunwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung der Anzahl der Lymphozyten, der Monozyten undder neutrophilen Granulozyten im Normbereich bewegte. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren

Blutkreislauf (Peripheral blood mononuclear cells, PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandeltwurden, sprachen im Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten

Proliferation auf Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximabkeine wesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine

Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen

Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellenreduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferon-γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische

Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von

Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellenverringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhautbei mit Infliximab behandelten Patienten nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden

Pivotalstudien geprüft: ATTRACT und ASPIRE. In beiden Studien war eine Begleitmedikation mitstabilen Dosen von Folsäure, oralen Corticosteroiden (≤ 10 mg/Tag) und/oder nichtsteroidalen

Antiphlogistika (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSARs) zulässig.

Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Symptomatik gemäß den Kriterien des American

College of Rheumatology (ACR20 für ATTRACT, Landmark-ACR-N für ASPIRE), die Verhinderungvon Gelenkschäden und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der

Symptomatik war als mindestens 20 %ige Verbesserung (ACR20) in der Anzahl druckschmerzhafterund geschwollener Gelenke sowie in 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: (1) Gesamturteil des Arztes,(2) Gesamturteil des Patienten, (3) Messung der Funktion/Behinderung, (4) visuelle analoge

Schmerzskala und (5) Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein. ACR-Nbenutzt die gleichen Kriterien wie ACR20 und errechnet sich als niedrigste prozentuale Verbesserungder Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medians derverbleibenden 5 Komponenten des ACR-Ansprechens. Die Gelenkschäden (Erosionen und

Verschmälerung des Gelenkspalts) sowohl in Händen als auch Füßen wurden als Änderung vom

Ausgangswert nach dem modifizierten van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore (0-440) gemessen. Der

Health Assessment Questionnaire (HAQ; Skalierung 0-3) wurde zur Messung des Verlaufs derdurchschnittlichen Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten im Vergleich zum

Ausgangs-Score verwendet.

Die Placebo-kontrollierte ATTRACT-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 30, 54 und102 Wochen von 428 Patienten aus, die trotz Behandlung mit Methotrexat eine aktive rheumatoide

Arthritis hatten. Annähernd 50 % der Patienten gehörten zur Funktionsklassifikation III. Die Patientenerhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie stabile

Methotrexat-Dosen (Median: 15 mg/Woche) und sollten während des gesamten Verlaufs der Studie aufstabilen Dosen gehalten werden.

Die Ergebnisse der Woche 54 (ACR20, modifizierter van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore und HAQ)sind in Tabelle 3 dargestellt. Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR50 und ACR70) im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat wurde in den Wochen 30 und 54 beobachtet.

Eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des

Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt(Tabelle 3).

Die klinischen Ergebnisse, die nach 54 Wochen festgestellt wurden, konnten über 102 Wochenaufrechterhalten werden. Aufgrund der Anzahl von Behandlungsabbrüchen während der Studie kannder Unterschied zwischen der mit Infliximab und der allein mit Methotrexat behandelten Gruppe nichtquantifiziert werden.

Tabelle 3 Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR20, Gelenkschäden und körperlicher

Funktionsfähigkeit in Woche 54, ATTRACT

Infliximabb3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Gesamt

Kontrollea alle alle alle alle Inflixima8 Wo. 4 Wo. 8 Wo. 4 Wo. bb

Patienten mit ACR20-

Ansprechen/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340ausgewertete Patienten (17 %) (42 %) (48 %) (59 %) (59 %) (52 %)(%)c

Gesamt-Scored(modifizierter van-der-

Heijde-Sharp-Score)

Änderung vom

Ausgangswert 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ±8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9(Mittelwert ± SDc)

Medianc 0,1(Interquartiler Bereich) 4,0 0,5(0,5;9,7) (-1,5;3,0) (- 0,5 -0,5 0,02,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)

Patienten ohne

Verschlechterung/ 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285ausgewertete Patienten (20 %) (48 %) (49 %) (48 %) (67 %) (53 %)(%)c

HAQ-Änderunggegenüber

Ausgangswerte 87 86 85 87 81 339(ausgewertete Patienten)

Mittelwert ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ±0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4a Kontrolle = Alle Patienten hatten eine aktive RA trotz Behandlung mit stabilen Methotrexat-Dosen über 6 Monate vor

Einschluss in die Studie und sollten während des gesamten Verlaufs der Studie auf stabilen Dosen gehalten werden. Eine

Begleitmedikation mit stabilen Dosen von oralen Corticosteroiden (≤ 10 mg/Tag) und/oder NSAR war zulässig. Zusätzlichwurde den Patienten Folsäure gegeben.b Alle Verabreichungen von Infliximab in Kombination mit Methotrexat und Folsäure sowie teilweise mit Corticosteroidenund/oder NSARc p < 0,001 für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolled Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.e HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkung an.

Die ASPIRE-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 54 Wochen bei 1 004 Methotrexat-naiven

Patienten mit früher (≤ 3 Jahren Krankheitsdauer, Median 0,6 Jahre) aktiver rheumatoider Arthritis (im

Median 19 geschwollene und 31 druckschmerzhafte Gelenke) aus. Alle Patienten erhielten Methotrexat(optimiert auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab inden Wochen 0, 2 und 6 und nachfolgend alle 8 Wochen. Die Ergebnisse von Woche 54 sind in

Tabelle 4 dargestellt.

Nach 54 Wochen Behandlung führten beide Dosierungen von Infliximab und Methotrexat zu einerstatistisch signifikant überlegenen Besserung der Symptomatik im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Methotrexat, gemessen anhand des Anteils an Patienten, die ein ACR-20-, -50- und -70- Ansprechenerlangten.

Mehr als 90 % der Patienten der ASPIRE-Studie hatten mindestens zwei auswertbare radiologische

Untersuchungen. Eine Reduktion der Progressionsrate von strukturellen Gelenkschäden wurde in

Woche 30 und 54 für die Infliximab- und Methotrexat-Gruppe im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Methotrexat beobachtet.

Tabelle 4 Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR-N, Gelenkschäden und körperlicher

Funktionsfähigkeit in Woche 54, ASPIRE

Infliximab + Methotrexat

Placebo +

Methotrexat 3 mg/kg 6 mg/kg Kombiniert

Studienpatienten randomisiert 282 359 363 722

Prozentsatz Besserung hinsichtlich

ACR

Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Änderung vom Ausgangswert immodifizierten van-der-Heijde-Sharp-

Gesamt-Scoreb

Mittelwert ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Median 0,43 0,00 0,00 0,00

Besserung gegenüber dem

Ausgangswert des HAQ gemitteltüber die Zeit von Woche 30 bis

Woche 54c

Mittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65a p < 0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.b Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkung an.d p = 0,030 und p < 0,001 für die 3 mg/kg- bzw. 6 mg/kg-Behandlungsgruppe vs. Placebo und Methotrexat.

Daten, die eine Dosistitration bei rheumatoider Arthritis unterstützen, wurden in der ATTRACT-,

ASPIRE- und der START-Studie erhoben. START war eine randomisierte, multizentrische,doppelblinde, 3-armige, Parallelgruppen-Sicherheits-Studie. In einem Studienarm (Gruppe 2, n = 329)durften Patienten mit unzureichendem Ansprechen in Schritten von 1,5 mg/kg von einer Dosis von3 mg/kg ausgehend bis zu einer Dosis von 9 mg/kg titriert werden. Die Mehrheit (67 %) dieser

Patienten benötigte keine Dosistitration. Von den Patienten, für die eine Dosistitration erforderlich war,erreichten 80 % ein klinisches Ansprechen, von diesen benötigte die Mehrheit (64 %) nur eine

Anpassung von 1,5 mg/kg.

Die Wirksamkeit einer Einmaldosis-Behandlung von Infliximab wurde bei 108 Patienten mit aktivem

Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in einer randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Dosis-Wirkungsstudie geprüft. Von diesen 108 Patienten wurden27 mit der empfohlenen Dosierung von 5 mg/kg Infliximab behandelt. Alle Patienten hatten aufkonventionelle Therapieformen nicht angemessen angesprochen. Die gleichzeitige Behandlung mitstabilen Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 92 % der Patienten erhielten weiterhin diese

Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen. Dies warals eine Absenkung des CDAI um ≥ 70 Punkte bezogen auf den Ausgangswert bei einer Bewertungnach 4 Wochen und ohne Erhöhung der Begleitmedikation oder Durchführung chirurgischer

Maßnahmen zur Behandlung des Morbus Crohn definiert. Patienten, die in Woche 4 ein Ansprechenzeigten, wurden bis Woche 12 weiter beobachtet. Sekundäre Endpunkte waren der Anteil an Patientenmit klinischer Remission in Woche 4 (CDAI < 150) und das klinische Ansprechen im Verlauf der Zeit.

In Woche 4 war nach Gabe einer Einzeldosis bei 22/27 (81 %) der mit Infliximab behandelten

Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16 %) der mit Placebobehandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erkennbar (p < 0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurdebei 13/27 (48 %) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4 %) der mit Placebobehandelten Patienten eine klinische Remission (CDAI < 150) erreicht. Der Beginn des Ansprechenswurde innerhalb von 2 Wochen beobachtet, das maximale Ansprechen wurde nach 4 Wochen erreicht.

Bei der letzten Untersuchung nach 12 Wochen war bei 13/27 (48 %) der mit Infliximab behandelten

Patienten immer noch ein Ansprechen vorhanden.

Die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab wurde in einer 1-jährigen klinischen

Studie geprüft (ACCENT I).

Insgesamt 573 Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI ≥ 220 und ≤ 400)erhielten eine Einzelinfusion von 5 mg/kg in Woche 0. 178 der 580 eingeschlossenen Patienten(30,7 %) hatten eine schwergradige Erkrankung (CDAI-Wert > 300 und gleichzeitige Anwendung von

Corticosteroiden und/oder Immunsuppressiva), entsprechend der im Anwendungsgebiet definierten

Population (siehe Abschnitt 4.1). In Woche 2 wurden alle Patienten auf ein klinisches Ansprechen hinuntersucht und auf eine der 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Erhaltungstherapie mit Placebo,

Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Infliximab und Erhaltungstherapie mit 10 mg/kg Infliximab. Alle3 Gruppen erhielten Infusionen in den Wochen 2 und 6 und danach alle acht Wochen.

Von den 573 randomisierten Patienten zeigten 335 (58 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 2. Diese

Patienten wurden als Woche-2-Responder eingestuft und in die primäre Analyse mit einbezogen (siehe

Tabelle 5). Bei den als Woche-2-Non-Responder eingestuften Patienten zeigten 32 % (26/81) der

Placebo-Erhaltungsgruppe und 42 % (68/163) der Infliximabgruppe ein klinisches Ansprechen in

Woche 6. Im weiteren Verlauf zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der Spät-

Responder.

Zusätzliche primäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150) in

Woche 30 und der Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens bis Woche 54. Eine Reduktion der

Corticoiddosis war ab Woche 6 zulässig.

Tabelle 5 Einflüsse auf Ansprech- und Remissionsraten, Daten aus ACCENT I (Woche-2-

Responder)

ACCENT I (Woche-2-Responder)% der Patienten

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie

Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg mit 10 mg/kgmit Placebo Infliximab Infliximab(n = 110) (n = 113) (n = 112)(p-Wert) (p-Wert)

Mediane Zeit bis zum Verlust des 19 Wochen 38 Wochen > 54 Wochen

Ansprechens bis Woche 54 (0,002) (< 0,001)

Woche 30

Klinisches Ansprechena 27,3 51,3 59,1(< 0,001) (< 0,001)

Klinische Remission 20,9 38,9 45,5(0,003) (< 0,001)

Steroidfreie Remission 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57)(0,008) (0,001)

Woche 54

Klinisches Ansprechena 15,5 38,1 47,7(< 0,001) (< 0,001)

Klinische Remission 13,6 28,3 38,4(0,007) (< 0,001)

ACCENT I (Woche-2-Responder)% der Patienten

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie

Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg mit 10 mg/kgmit Placebo Infliximab Infliximab(n = 110) (n = 113) (n = 112)(p-Wert) (p-Wert)

Anhaltende steroidfreie

Remissionb 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56)(0,075) (0,002)a Reduktion des CDAI um ≥ 25 % und ≥ 70 Punkte.b CDAI < 150 in Woche 30 und 54 ohne Begleitmedikation mit Corticosteroiden in den 3 Monaten vor Woche 54 bei

Patienten, die Corticosteroide zu Studienbeginn erhielten.

Von Woche 14 an konnten Patienten, die zunächst auf die Therapie angesprochen und im Verlauf denklinischen Nutzen verloren hatten, auf eine um 5 mg/kg höhere Infliximab-Dosis als die, der siezunächst zugeordnet waren, wechseln. 89 % (50/56) der Patienten, die unter einer Erhaltungstherapiemit 5 mg/kg Infliximab nach Woche 14 das klinische Ansprechen verloren hatten, sprachen auf eine

Behandlung mit 10 mg/kg Infliximab wieder an.

Eine Verbesserung der Parameter der Lebensqualität, eine Reduktion der krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte und der Anwendung von Corticosteroiden wurde in der Infliximab-

Erhaltungstherapiegruppe im Vergleich zur Placebo-Erhaltungstherapiegruppe in den Wochen 30 und54 festgestellt.

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiven Vergleichsstudie (SONIC) wurde Infliximab mit oderohne AZA bei 508 erwachsenen Patienten mit mäßig- bis schwergradig aktivem Morbus Crohn(Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 450), die Biologika- und Immunsuppressiva-naivwaren und eine mediane Erkrankungsdauer von 2,3 Jahren hatten, geprüft. Vor Studienbeginn erhielten27,4 % der Patienten systemische Corticosteroide, 14,2 % der Patienten Budesonid und 54,3 %

Patienten 5-ASA-Präparate. Die Patienten wurden auf eine AZA-Monotherapie, Infliximab-

Monotherapie oder Infliximab-AZA-Kombinationstherapie randomisiert. Infliximab wurde in einer

Dosis von 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einertäglichen Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht.

Der primäre Endpunkt der Studie war die corticosteroidfreie klinische Remission in Woche 26. Diesewar als der Anteil an Patienten mit klinischer Remission (CDAI < 150) definiert, welcher mindestens3 Wochen keine systemischen oralen Corticosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid, ineiner täglichen Dosis von > 6 mg, eingenommen hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Der

Anteil an Patienten mit einer Heilung der Schleimhaut in Woche 26 war signifikant größer in der

Infliximab-AZA-Kombinationsgruppe (43,9 %, p < 0,001) und in der Infliximab-Monotherapiegruppe(30,1 %, p = 0,023) als in der AZA-Monotherapiegruppe (16,5 %).

Tabelle 6 Prozent der Patienten mit corticosteroidfreier klinischer Remission in Woche 26,

SONIC

AZA Infliximab Infliximab + AZA

Monotherapie Monotherapie Kombinationstherapie

Woche 26

Alle randomisierten Patienten 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169) 56,8 % (96/169)(p = 0,006)* (p < 0,001)*

* p-Werte bedeuten jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. AZA-Monotherapie.

Ähnliche Tendenzen beim Erreichen einer corticosteroidfreien klinischen Remission wurden in

Woche 50 beobachtet. Außerdem wurde mit Infliximab eine Verbesserung der Lebensqualität,gemessen anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), beobachtet.

Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an94 Patienten mit Fistelbildung bei Morbus Crohn überprüft, deren Fisteln mindestens seit 3 Monatenbestanden. Einunddreißig dieser Patienten wurden mit 5 mg/kg Infliximab behandelt. Ungefähr 93 %der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive Behandlung erhalten.

Die gleichzeitige Verabreichung stabiler Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83 % der

Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Therapien. Die Patienten erhielten dreimalig, in

Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Das Follow-up der Patienten dauerte26 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechenaufwiesen, ohne dass die Anwendung von Arzneimitteln erhöht oder chirurgische Maßnahmendurchgeführt wurden. Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥ 50 % Reduktion der Anzahl derauf leichten Druck sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestenszwei aufeinander folgenden Untersuchungen (4 Wochen Abstand).

Bei 68 % (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten,wurde im Vergleich zu 26 % (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechenerreicht (p = 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximabbehandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen.

Zusätzlich wurde bei 55 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13 % der mit

Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p = 0,001).

Die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn mit

Fistelbildung wurde in einer 1-jährigen klinischen Studie (ACCENT II) geprüft. Insgesamt erhielten306 Patienten 3 Dosen von Infliximab 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6. Vor der Behandlung wiesen87 % der Patienten perianale Fisteln auf, 14 % hatten Abdominalfisteln, 9 % rektovaginale Fisteln. Dermediane CDAI-Score betrug 180. In Woche 14 wurden 282 Patienten hinsichtlich ihres klinischen

Ansprechens beurteilt und entweder auf Placebo oder Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis Woche 46randomisiert.

Die Woche-14-Responder (195/282) wurden bezüglich des primären Endpunktes, der Zeit von

Randomisierung bis zum Verlust des Ansprechens, hin untersucht (siehe Tabelle 7). Eine Reduktion der

Corticosteroiddosis war ab Woche 6 zulässig.

Tabelle 7 Einflüsse auf die Ansprechrate, Daten aus ACCENT II (Woche-14-Responder)

ACCENT II (Woche-14-Responder)

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapiemit Placebo mit 5 mg/kg(n = 99) Infliximab p-Wert(n = 96)

Mediane Zeit bis zum Verlust des

Ansprechens bis Woche 54 14 Wochen > 40 Wochen < 0,001

Woche 54

Ansprechen von Fisteln (%)a 23,5 46,2 0,001

Vollständiges Ansprechen von Fisteln(%)b 19,4 36,3 0,009a Reduktion der Anzahl der sezernierenden Fisteln um ≥ 50 % verglichen mit dem Ausgangswert über einen Zeitraumvon ≥ 4 Wochenb Abwesenheit jeglicher sezernierender Fisteln

Von Woche 22 an konnten Patienten, die anfangs auf die Therapie angesprochen und im weiteren

Verlauf den klinischen Nutzen verloren hatten, auf eine Wiederbehandlung alle 8 Wochen mit einer um5 mg/kg höheren Infliximab-Dosis als die, der sie zunächst zugeordnet waren, wechseln. Unter den

Patienten der 5 mg/kg-Infliximab-Gruppe, die nach Woche 22 aufgrund des Verlustes des Ansprechensder Fisteln die Behandlungsgruppe wechselten, sprachen 57 % (12/21) auf die Behandlung mit10 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen an.

Hinsichtlich des Anteils der Patienten mit anhaltendem Verschluss aller Fisteln bis Woche 54, mit

Symptomen wie Proktalgie, mit Abszessen und mit Harnwegsinfektionen, und hinsichtlich der Anzahlneuer Fisteln während der Therapie bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und

Infliximab.

Die Erhaltungstherapie mit Infliximab alle 8 Wochen reduzierte signifikant die krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte und chirurgischen Maßnahmen im Vergleich zu Placebo. Darüber hinauswurde eine Reduktion in der Anwendung von Corticosteroiden und eine Verbesserung der

Lebensqualität beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-

Subscore ≥ 2), die auf eine konventionelle Therapie [orale Corticosteroide, Aminosalizylate und/oder

Immunmodulatoren (6-MP, AZA)] unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend warenstabile Dosen oraler Aminosalizylate, Corticosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamenteerlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg oder 10 mg/kg

Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlichin Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Corticosteroide war nach Woche 8 erlaubt.

Tabelle 8 Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und

Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 und 2

Placebo Infliximab5 mg/kg 10 mg/kg Kombiniert

Randomisierte Patienten 244 242 242 484

Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und dauerhaftem klinischen Ansprechen

Klinisches Ansprechen in

Woche 8a 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 %

Klinisches Ansprechen in

Woche 30a 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 %

Dauerhaftes Ansprechen(Klinisches Ansprechensowohl in Woche 8 als auch in 19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

Woche 30)a

Anteil der Patienten in klinischer Remission und dauerhafter Remission

Klinische Remission in

Woche 8a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 %

Klinische Remission in

Woche 30a 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 %

Dauerhafte Remission(Remission sowohl in Woche 8 5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 %als auch in Woche 30)a

Anteil der Patienten mit Mukosaheilung

Mukosaheilung in Woche 8a 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 %

Mukosaheilung in Woche 30a 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 %a p < 0,001 für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT-1-Studie bis einschließlich Woche 54 untersucht.

In Woche 54 zeigten 44,9 % der Patienten der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe einklinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8 % in der Placebo-Behandlungsgruppe (p < 0,001). Klinische

Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in derkombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo- Behandlungsgruppe(34,6 % im Vergleich zu 16,5 %, p < 0,001, und 46,1 % im Vergleich zu 18,2 %, p < 0,001). Der Anteilder Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in derkombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo- Behandlungsgruppe (37,9 %versus 14,0 %, p < 0,001, bzw. 20,2 % versus 6,6 %, p < 0,001).

Im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe war ein höherer Anteil der Patienten der kombinierten

Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Corticosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung derklinischen Remission sowohl in Woche 30 (22,3 % versus 7,2 %, p < 0,001, kombinierte ACT-1- und

ACT-2-Daten) als auch in Woche 54 (21,0 % versus 8,9 %, p = 0,022, ACT-1-Daten) abzusetzen.

Die Analyse der kombinierten Daten aus den ACT-1- und ACT-2-Studien und deren Verlängerungenfür den Zeitraum von Studienbeginn bis einschließlich Woche 54 zeigte unter der Behandlung mit

Infliximab eine Reduktion der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen und chirurgischen

Maßnahmen. Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen war in den 5- und10 mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppen signifikant geringer als in der Placebo-Behandlungsgruppe(mittlere Anzahl der Hospitalisierungen pro 100 Patientenjahre: 21 und 19 versus 40 in der Placebo-

Behandlungsgruppe; p = 0,019 bzw. p = 0,007). Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingtenchirurgischen Maßnahmen war in den 5- und 10 mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppen ebenfallsgeringer als in der Placebo-Behandlungsgruppe (mittlere Anzahl der chirurgischen Maßnahmen pro100 Patientenjahre: 22 und 19 versus 34; p = 0,145 bzw. p = 0,022).

Der Anteil der Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 54 Wochen nach derersten Infusion der Prüfmedikation eine Kolektomie durchgeführt wurde, wurde aus der ACT-1- und

ACT-2-Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst. In der 5 mg/kg-Infliximab-

Behandlungsgruppe (28/242; 11,6 % [n.s.]) und in der 10 mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppe(18/242; 7,4 % [p = 0,011]) wurde bei weniger Patienten eine Kolektomie durchgeführt als in der

Placebo-Behandlungsgruppe (36/244; 14,8 %).

Die Reduktion der Inzidenz von Kolektomien wurde auch in einer anderen randomisierten

Doppelblindstudie (C0168Y06) bei stationären Patienten (n = 45) mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa untersucht, die nicht auf intravenöse Corticosteroide ansprachen und daher einerhöhtes Risiko für eine Kolektomie hatten. Bei Patienten, die eine Einzeldosis von 5 mg/kg Infliximaberhielten, kam es innerhalb von 3 Monaten nach Infusion der Prüfmedikation zu signifikant weniger

Kolektomien als bei Patienten, die Placebo erhielten (29,2 % versus 66,7 %, p = 0,017).

In ACT 1 und ACT 2 verbesserte Infliximab die Lebensqualität. Dies zeigte sich in einer statistischsignifikanten Verbesserung sowohl des IBDQ (ein krankheitsspezifisches Maß) als auch des 36-Punkte-

Kurzform-Fragebogens (generischer SF-36).

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] Score ≥ 4 und spinale Schmerzen ≥ 4 auf einer Skala von1 bis 10) untersucht.

In der ersten Studie (P01522), die eine dreimonatige doppelblinde Phase umfasste, erhielten70 Patienten in den Wochen 0, 2, 6 entweder Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo(35 Patienten in jeder Gruppe). Zu Woche 12 wurden die Patienten der Placebo-Gruppe bis Woche 54auf 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen umgestellt. Nach dem ersten Jahr der Studie setzten 53 Patientendie Behandlung in einer entblindeten Studienphase bis Woche 102 fort.

In der zweiten klinischen Studie (ASSERT) wurden 279 Patienten randomisiert und erhielten entweder

Placebo (Gruppe 1, n = 78) oder 5 mg/kg Infliximab (Gruppe 2, n = 201) in den Wochen 0, 2, 6 undanschließend alle 6 Wochen bis Woche 24. Danach erhielten alle Patienten alle 6 Wochen Infliximabbis Woche 96. Gruppe 1 erhielt 5 mg/kg Infliximab. In Gruppe 2, beginnend mit der Infusion in

Woche 36, erhielten alle Patienten, die in zwei aufeinander folgenden Untersuchungen einen

BASDAI ≥ 3 hatten, alle 6 Wochen 7,5 mg/kg Infliximab bis Woche 96.

In der ASSERT-Studie wurde eine Verbesserung der Symptome bereits ab Woche 2 beobachtet. In

Woche 24 war die Anzahl der Patienten, die gemäß den ASAS-20-Kriterien angesprochen hatten, 15/78(19 %) in der Placebo-Gruppe und 123/201 (61 %) in der 5-mg/kg-Infliximab-Gruppe (p < 0,001).95 Patienten aus Gruppe 2 setzten die Behandlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In Woche 102wurden immer noch 80 Patienten mit Infliximab behandelt. Von diesen sprachen 71 (89 %) gemäß den

ASAS-20-Kriterien an.

In der Studie P01522 wurde eine Verbesserung der Symptome ebenfalls ab Woche 2 beobachtet. In

Woche 12 war die Zahl der Patienten, die gemäß den BASDAI-50-Kriterien angesprochen hatten, 3/35(9 %) in der Placebo-Gruppe und 20/35 (57 %) in der 5 mg/kg-Gruppe (p < 0,01). 53 Patienten setztendie Behandlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In Woche 102 wurden immer noch 49 Patienten mit

Infliximab behandelt. Von diesen zeigten 30 (61 %) ein Ansprechen gemäß BASDAI 50.

In beiden Studien wurden auch die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität, gemessen mitdem BASFI und dem Score für die physischen Komponenten des SF-36, signifikant verbessert.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde in zwei multizentrischen, Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis bestimmt.

In der ersten klinischen Studie (IMPACT) wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Infliximabbei 104 Patienten mit aktiver polyartikulärer Psoriasis-Arthritis geprüft. Während der 16-wöchigendoppelblinden Phase erhielten die Patienten in den Wochen 0, 2, 6 und 14 entweder Infliximab in einer

Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Patientender Placebo-Gruppe auf Infliximab umgestellt, und alle Patienten erhielten dann Infliximab 5 mg/kg alle8 Wochen bis Woche 46. Nach dem ersten Studienjahr setzten 78 Patienten in einer Open-Label-

Verlängerung die Behandlung bis Woche 98 fort.

In der zweiten Studie (IMPACT 2) wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Infliximab bei200 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (≥ 5 geschwollene Gelenke und ≥ 5 druckschmerzhafte

Gelenke) geprüft. Bei 46 % der Patienten wurde eine stabile Dosierung von Methotrexat(≤ 25 mg/Woche) beibehalten. Während der 24-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patientenentweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6, 14 und 22 (100 Patienten je Gruppe).

In Woche 16 wurden 47 Patienten mit < 10 % Verbesserung bezüglich der Anfangssituation in der

Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke unter Placebo auf Infliximab umgestellt(early escape). In Woche 24 wurden alle mit Placebo behandelten Patienten auf Infliximab umgestellt.

Die Behandlung wurde für alle Patienten bis einschließlich Woche 46 fortgesetzt.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit für IMPACT und IMPACT 2 sind in Tabelle 9 dargestellt:

Tabelle 9 Wirkung auf ACR und PASI in IMPACT und IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2*

Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab(Woche 16) (Woche 16) (Woche 98) (Woche 24) (Woche 24) (Woche 54)

Randomisierte Patienten 52 52 n.a.a 100 100 100

ACR-Ansprechen (% der Patienten)

N 52 52 78 100 100 100

ACR-20- 5(10 %) 34 (65 %) 48 (62 %) 16 (16 %) 54 (54 %) 53 (53 %)

Ansprechen*

ACR-50- 0(0 %) 24 (46 %) 35 (45 %) 4 (4 %) 41(41 %) 33 (33 %)

Ansprechen*

ACR-70- 0(0 %) 15 (29 %) 27 (35 %) 2 (2 %) 27 (27 %) 20 (20 %)

Ansprechen*

PASI-Ansprechen (% der Patienten)b

IMPACT IMPACT 2*

Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab(Woche 16) (Woche 16) (Woche 98) (Woche 24) (Woche 24) (Woche 54)

N 87 83 82

PASI-75- 1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)

Ansprechen**

* ITT-Analyse: Patienten mit fehlenden Daten als Non-Responder eingestufta Die Daten der Woche 98 für IMPACT schließen kombinierte Placebo-Crossover- und Infliximab-Patienten ein, die mit der

Open-Label- Verlängerung begonnen haben.b Basierend auf Patienten mit anfänglichem PASI ≥ 2,5 für IMPACT und Patienten mit ≥ 3 % BSA anfänglich von Psoriasisbetroffener Haut in IMPACT 2

** PASI-75-Ansprechen für IMPACT nicht angeführt, da n zu klein war; p < 0,001 für Infliximab vs. Placebo in Woche 24 für

IMPACT 2

In IMPACT und IMPACT 2 wurde ein klinisches Ansprechen bereits in Woche 2 beobachtet und biseinschließlich Woche 98 bzw. Woche 54 aufrechterhalten. Die Wirksamkeit wurde sowohl mit als auchohne gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat gezeigt. Eine Abnahme der peripheren

Aktivitätsparameter, die für Psoriasis-Arthritis charakteristisch sind (wie z. B. die Anzahlgeschwollener Gelenke, die Anzahl schmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und

Auftreten von Enthesiopathie), wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt.

Die radiologischen Veränderungen wurden in IMPACT 2 untersucht. Röntgenaufnahmen der Händeund Füße wurden zu Anfang, in Woche 24 und 54 erstellt. Die Behandlung mit Infliximab reduziertedie Progressionsrate peripherer Gelenkschäden verglichen mit der Placebo-Behandlung zum primären

Endpunkt in Woche 24. Der primäre Endpunkt wurde als Veränderung vom Ausgangswert immodifizierten Gesamt-vdH-S-Score (mittlerer Score ± Standardabweichung betrug 0,82 ± 2,62 in der

Placebo-Gruppe verglichen mit -0,70 ± 2,53 in der Infliximab-Gruppe; p < 0,001) gemessen. In der

Infliximab-Gruppe blieb in Woche 54 die mittlere Veränderung im modifizierten Gesamt-vdH-S-Scoreunter 0.

Mit Infliximab behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung ihrer körperlichen

Funktion, bewertet mittels HAQ. Eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität wurde ebenfalls gezeigt, gemessen anhand der physischen und mentalen

Komponentenscores des Fragebogens SF-36 in IMPACT 2.

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei randomisierten multizentrischen Doppelblindstudien,

SPIRIT und EXPRESS, bestimmt. Die Patienten in beiden Studien wiesen eine Psoriasis vom Plaque-

Typ auf (betroffene Körperoberfläche [Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % und Psoriasis Area and

Severity Index [PASI-Wert] ≥ 12). Der primäre Zielparameter war in beiden Studien der prozentuale

Anteil der Patienten, die in Woche 10 eine Verbesserung des PASI um mindestens 75 % im Vergleichzum Studienbeginn erzielten.

In der SPIRIT-Studie wurde die Wirksamkeit der Induktionstherapie mit Infliximab bei 249 Patientenmit einer Psoriasis vom Plaque-Typ, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten,ermittelt. Die Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit Infliximab 3 mg/kg oder5 mg/kg oder eine Infusion mit Placebo. Patienten mit einem PGA-Wert von ≥ 3 konnten in Woche 26eine zusätzliche Infusion derselben Therapie erhalten.

In der SPIRIT-Studie lag der Anteil der Patienten, die in Woche 10 PASI 75 erreichten bei 71,7 % inder Behandlungsgruppe mit Infliximab 3 mg/kg, bei 87,9 % in der Behandlungsgruppe mit Infliximab5 mg/kg und bei 5,9 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001). In Woche 26, zwanzig Wochen nach derletzten Induktionsdosis, sprachen 30 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 5 mg/kg und13,8 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 3 mg/kg mit einer Verbesserung des PASI ummindestens 75 % auf die Therapie an. Zwischen Woche 6 und Woche 26 kehrten die Symptome der

Psoriasis allmählich zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Rezidiv bei mehr als 20 Wochen lag. Eswurde kein Rebound-Effekt beobachtet.

In der EXPRESS-Studie wurde die Wirksamkeit der Induktions- und Erhaltungstherapie mit Infliximabbei 378 Patienten mit einer Psoriasis vom Plaque-Typ ermittelt. Die Patienten erhielten in den

Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit Infliximab 5 mg/kg oder Placebo und danach eine

Erhaltungstherapie im Abstand von 8 Wochen bis Woche 22 in der Placebo-Gruppe bzw. Bis Woche 46in der Infliximab-Gruppe. In Woche 24 wechselten die Patienten aus der Placebo-Gruppe zur

Induktionstherapie mit Infliximab (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infliximab(5 mg/kg). Die Nagel-Psoriasis wurde nach dem Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) bewertet.71,4 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit PUVA, Methotrexat, Ciclosporin oder Acitretinerhalten, wobei diese nicht notwendigerweise therapieresistent waren. Die wichtigsten Ergebnisse sindin Tabelle 10 dargestellt. Bei den mit Infliximab behandelten Patienten zeigten sich signifikante

PASI-50-Verbesserungen bei der ersten Studienvisite (Woche 2) und PASI-75-Verbesserungen bei derzweiten Studienvisite (Woche 6). In der Untergruppe der Patienten, die zuvor systemische Therapienerhalten hatten, war die Wirksamkeit gegenüber der Gesamtpopulation der Studienteilnehmervergleichbar.

Tabelle 10 Übersicht über das PASI-Ansprechen, das PGA-Ansprechen und den Prozentsatzder Patienten mit abgeheilten Nägeln in den Wochen 10, 24 und 50 (EXPRESS-Studie)

Placebo → Infliximab5 mg/kg Infliximab(in Woche 24) 5 mg/kg

Woche 10

N 77 301

Verbesserung um ≥ 90 % 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a

Verbesserung um ≥ 75 % 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a

Verbesserung um ≥ 50 % 6 (7,8 %) 274 (91,0 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oder ableichtgradig (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)

Woche 24

N 77 276

Verbesserung um ≥ 90 % 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a

Verbesserung um ≥ 75 % 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a

Verbesserung um ≥ 50 % 5 (6,5 %) 248 (89,9 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oderleichtgradig (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

Woche 50

N 68 281

Verbesserung um ≥ 90 % 34 (50,0 %) 127 (45,2 %)

Verbesserung um ≥ 75 % 52 (76,5 %) 170 (60,5 %)

Verbesserung um ≥ 50 % 61 (89,7 %) 193 (68,7 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oderleichtgradig (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %)

Alle Nägel abgeheiltc

Woche 10 1/65(1,5 %) 16/235 (6,8 %)

Woche 24 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)a

Woche 50 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)a p < 0,001 für jede der Infliximab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppeb n = 292c Die Analyse basierte auf Patienten mit Nagel-Psoriasis zu Studienbeginn (81,8 % der Patienten). Die durchschnittlichen

NAPSI-Werte zu Studienbeginn betrugen 4,6 und 4,3 in der Infliximab- und in der Placebo-Gruppe

Signifikante Verbesserungen seit Studienbeginn wurden im DLQI (p < 0,001) und den physischen undmentalen Komponenten des SF-36 (p < 0,001 für den Vergleich jeder Komponente) gezeigt.

In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mitmäßiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer pädiatrischer CDAI von 40)und einem nicht ausreichenden Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg Infliximab in den

Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6-MP, AZA oder Methotrexat eingestelltsein (35 % erhielten außerdem Corticosteroide zu Studienbeginn). Patienten, bei denen der Prüfarzt in

Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximabentweder alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das

Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einemkürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare Kinder und Jugendlichewechselten das Dosierungsschema (9 Patienten in der Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen, und23 Patienten in der Erhaltungsgruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurden). 24 dieser Patienten(75,0 %) erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen zeigten, betrug 88,4 % (99/112).

Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission in Woche 10 aufwiesen, betrug 58,9 % (66/112).

In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen, in der Gruppe, diealle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6 %, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiertwurde (35,3 %, 18/51; p = 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8 % (29/52) zu 23,5 % (12/51)in der Gruppe, die alle 8 Wochen, zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p < 0,001).

Daten über Fisteln wurden aus den PCDAI-Scores abgeleitet. Von den 22 Patienten mit Fisteln zu

Beginn der Therapie zeigten 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) und 68,2 % (15/22) in Woche 10, 30 bzw.54 eine komplette Abheilung der Fisteln in der kombinierten Erhaltungsgruppe (Patienten, die alle 8und alle 12 Wochen therapiert wurden).

Zusätzlich wurden statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in der Lebensqualität und

Körpergröße sowie eine signifikante Reduktion des Corticosteroidgebrauchs gegenüber den

Ausgangswerten festgestellt.

Die multizentrische, randomisierte, offene klinische Parallelgruppenstudie C0168T72 untersuchte die

Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei 60 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren(Altersmedian: 14,5 Jahre) mit mittel- bis schwergradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6-12;

Endoskopie-Subscore ≥ 2), die auf konventionelle Therapien unzureichend angesprochen hatten. Bei

Studienbeginn erhielten 53 % der Patienten eine immunmodulatorische Therapie (6-MP, AZA und/oder

Methotrexat) und 62 % der Patienten Corticosteroide. Ein Absetzen der Immunmodulatoren bzw. ein

Ausschleichen der Corticosteroide war nach Woche 0 erlaubt.

Alle Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Induktionstherapie mit Infliximab 5 mg/kg.

Patienten, die in Woche 8 nicht auf die Infliximab-Therapie angesprochen hatten (n = 15), erhieltenkein weiteres Arzneimittel und wurden hinsichtlich der Sicherheit nachbeobachtet. In Woche 8 wurden45 Patienten randomisiert und erhielten entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen eine

Erhaltungstherapie mit Infliximab 5 mg/kg.

Der Anteil an Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 8 betrug 73,3 % (44/60). In Bezug aufdas klinische Ansprechen in Woche 8 waren die Patienten mit immunmodulatorischer

Begleitmedikation bei Studienbeginn und die Patienten ohne immunmodulatorische Begleitmedikationbei Studienbeginn vergleichbar. Der Anteil an Patienten mit klinischer Remission in Woche 8 betrug33,3 % (17/51), bestimmt anhand des Scores des Aktivitätsindexes für Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI).

In Woche 54 betrug der Anteil an Patienten in klinischer Remission (bestimmt anhand des PUCAI-

Scores) 38 % (8/21) in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 18 % (4/22)in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Bei den Patienten, die bei

Studienbeginn mit Corticosteroiden behandelt worden waren, betrug der Anteil an Patienten, die eineklinische Remission aufwiesen und in Woche 54 keine Corticosteroide erhielten, 38,5 % (5/13) in der

Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 0 % (0/13) in der Gruppe, die alle12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt.

In dieser Studie umfasste die Gruppe der 12- bis 17-Jährigen mehr Patienten als die Gruppe der 6- bis11-Jährigen (45/60 versus 15/60). Wenngleich die Anzahl an Patienten in den einzelnen Subgruppen zugering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkung des Lebensalters ziehen zukönnen, war die Anzahl an Patienten, deren Dosis erhöht wurde oder bei denen die Behandlungaufgrund unzureichender Wirksamkeit beendet wurde, in der jüngeren Altersgruppe höher.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Infliximab enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen bei allen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Arthritis,juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis und Morbus

Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Einmalige intravenöse Infusionen von 1, 3, 5, 10 oder 20 mg/kg Infliximab führten zu einem linearen,dosisproportionalen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der

Konzentration-Zeit-Kurve (AUC). Das Verteilungsvolumen im Steady State (mittleres Vd von 3,0 bis4,1 Liter) war von der verabreichten Dosis unabhängig und deutete darauf hin, dass Infliximabhauptsächlich in das vaskuläre Kompartiment verteilt wird. Eine Zeitabhängigkeit der Pharmakokinetikwurde nicht beobachtet. Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt. Im Urin wurdekein unverändertes Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen altersbedingten oder vom

Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Die Pharmakokinetik von Infliximab wurde beigeriatrischen Patienten nicht untersucht. Untersuchungen an Patienten mit Leber- und

Nierenerkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Bei Einzeldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg betrugen die mittleren Werte für Cmax 77, 118 bzw.277 Mikrogramm/ml. Die mittlere terminale Halbwertszeit war bei diesen Dosen im Bereich von 8 bis9,5 Tagen. Bei den meisten Patienten konnte Infliximab bei der empfohlenen Einzeldosis von 5 mg/kgfür Morbus Crohn und der Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle 8 Wochen für rheumatoide Arthritis übermindestens 8 Wochen im Serum nachgewiesen werden.

Die wiederholte Anwendung von Infliximab (5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 bei Morbus Crohn mit

Fistelbildung, 3 mg/kg oder 10 mg/kg alle 4 oder 8 Wochen bei rheumatoider Arthritis) führte nach der

Applikation der zweiten Dosis zu einer leichten Kumulation von Infliximab im Serum. Im weiterenzeitlichen Verlauf wurde keine klinisch relevante Kumulation beschrieben. Nach der Anwendung dieses

Therapieschemas war Infliximab bei den meisten Morbus-Crohn-Patienten mit Fisteln über 12 Wochen(Bereich von 4-28 Wochen) im Serum nachweisbar.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa(n = 60), Morbus Crohn (n = 112), juveniler rheumatoider Arthritis (n = 117) und Kawasaki-

Erkrankung (n = 16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die Infliximab-

Exposition vom Körpergewicht auf nicht lineare Art abhängig war. Nach Anwendung von 5 mg/kg

Infliximab alle 8 Wochen lag die erwartete mediane Infliximab-Exposition im Steady State (Flächeunter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State, AUCss) bei Kindern und Jugendlichen im Altervon 6 bis 17 Jahren etwa 20 % niedriger als die bei Erwachsenen. Die mediane AUCss bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 2 bis ≤ 6 Jahren wird etwa 40 % niedriger als die bei Erwachsenen erwartet,wenn auch die Anzahl der Patienten, die dieser Einschätzung zugrunde liegen, begrenzt ist.

Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Dahersind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab beschränkt. Eine Studie zur

Entwicklungstoxizität, die an Mäuse mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der diefunktionelle Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale

Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinenreproduktiven Funktion war die Anzahl trächtiger Mäuse nach Anwendung des gleichen analogen

Antikörpers reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oderweibliche Tiere zurückzuführen ist. In einer Toxizitätsstudie über 6 Monate bei wiederholter Gabe an

Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper gegen murinen TNFα verwendet wurde, wurden beieinigen der behandelten männlichen Mäuse kristalline Ablagerungen auf der Linsenkapsel beobachtet.

Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden, umdie Bedeutung dieses Befundes für den Menschen zu ermitteln.

Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Infliximabzu beurteilen. Studien an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei

Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Vor der Rekonstitution des Arzneimittels:

4 Jahre bei 2 °C - 8 °C.

Flixabi darf bei Temperaturen bis maximal 25 °C für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 6 Monatenaufbewahrt werden, wobei jedoch das ursprüngliche Verfalldatum nicht überschritten werden darf. Dasneue Verfalldatum muss auf dem Umkarton schriftlich vermerkt werden. Nach der Entnahme aus der

Kühllagerung darf Flixabi nicht mehr in die Kühllagerung zurückgegeben werden.

Nach der Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung ist bei 2 °C bis 8 °C für bis zu34 Tage belegt und für weitere 24 Stunden bei 25 °C nach Entnahme aus der Kühlung. Ausmikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung unverzüglich appliziert werden. Dauer und

Bedingungen für die Aufbewahrung vor der Anwendung unterliegen der Verantwortung des

Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer sollte im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Zu den Aufbewahrungsbedingungen bei bis zu 25 °C vor der Rekonstitution des Arzneimittels siehe

Abschnitt 6.3.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-1-Durchstechflasche mit Gummistopfen und Aluminiumbördelverschluss, der durch eine

Kunststoffkappe geschützt ist.

Flixabi ist in Packungen mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Durchstechflasche(n) verfügbar. Es werdenmöglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Handhabung1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Flixabi-Durchstechflaschen. Jede Flixabi-

Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte Gesamtvolumen anhergestellter Flixabi-Lösung.

2. Lösen Sie den Inhalt jeder Flixabi-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke unteraseptischen Bedingungen auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oderkleineren Nadel. Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche und reinigen Sie die

Oberseite mit 70 %igem Alkohol. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des

Gummistopfens ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Flascheninnenwandentlangrinnen. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, um daslyophilisierte Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie ein zu langes oder zu heftiges Bewegen. NICHT

SCHÜTTELN. Eine Schaumbildung der Lösung bei der Herstellung ist nicht ungewöhnlich.

Lassen Sie die Lösung fünf Minuten lang stehen. Prüfen Sie, ob die Lösung farblos bis hellgelbund opalisierend ist. Da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt, können sich in der Lösungeinige wenige feine, durchscheinende Partikel bilden. Verwenden Sie die Lösung nicht, wennopake Partikel, eine Verfärbung oder andere Fremdpartikel vorhanden sind.

3. Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der aufgelösten Flixabi-Dosis auf 250 ml mit einer

Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Die rekonstituierte Flixabi-Lösung darf mitkeinem anderen Lösungsmittel verdünnt werden. Zur Verdünnung entnehmen Sie jenes Volumender Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) aus der 250-ml-Glasflasche oder dem250-ml-Infusionsbeutel, welches dem Volumen der hergestellten Flixabi-Lösung entspricht. Fügen

Sie die hergestellte Flixabi-Lösung langsam zu der 250-ml-Infusionsflasche oder dem

Infusionsbeutel hinzu. Vermischen Sie die Lösung vorsichtig. Verwenden Sie für Volumina über250 ml entweder größere Infusionsbeutel (z. B. 500 ml, 1 000 ml) oder mehrere 250-ml-

Infusionsbeutel um sicherzustellen, dass die Konzentration der Infusionslösung 4 mg/ml nichtüberschreitet. Falls die Infusionslösung nach Rekonstitution und Verdünnung gekühlt gelagertwurde, soll sie vor Schritt 4 (Infusion) über einen Zeitraum von 3 Stunden bei bis 25 °C gelagertwerden, um Raumtemperatur anzunehmen. Nur die im Infusionsbeutel zubereitete Flixabi-Lösungdarf mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden.

4. Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreichtwerden (siehe Abschnitt 4.2). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen,pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (maximale Porengröße 1,2 µm). Da kein

Konservierungsmittel zugesetzt ist, wird empfohlen, mit der Verabreichung der Lösung so baldwie möglich zu beginnen, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung.

Werden die Rekonstitution und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, sokann die Flixabi-Infusionslösung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden, sofern sie bei 2 °Cbis 8 °C aufbewahrt wird. Wird die Lösung nicht unverzüglich appliziert, unterliegen Dauer und

Bedingungen für die Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung der

Verantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer sollte im Normalfall 24 Stunden bei2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt (siehe Abschnitt 6.3 oben).

Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrtwerden.

5. Es wurden keine physikalisch-biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung dergleichzeitigen Verabreichung von Flixabi mit anderen Mitteln durchgeführt. Flixabi darf nichtgleichzeitig über dieselbe intravenöse Zuleitung mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden.

6. Flixabi sollte vor der Verabreichung auf sichtbare Fremdpartikel und Verfärbung überprüftwerden. Lassen sich opake Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel visuell feststellen, darf die

Lösung nicht verwendet werden.

7. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 102616 LR Delft

Niederlande

EU/1/16/1106/001

EU/1/16/1106/002

EU/1/16/1106/003

EU/1/16/1106/004

EU/1/16/1106/005

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.