Merkblatt FLEBOGAMMA DIF 50mg / ml infusionslösung

Flebogamma DIF 50 mg/ml Infusionslösung

Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg)

Ein ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen ………..50 mg(Reinheit von mindestens 97% IgG)

Jede Flasche mit 10 ml enthält: 0,5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 50 ml enthält: 2,5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 100 ml enthält: 5 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 200 ml enthält: 10 g normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Flasche mit 400 ml enthält: 20 g normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 66,6 %

IgG2 28,5 %

IgG3 2,7 %

IgG4 2,2 %

Der Mindestspiegel an Anti-Masern-IgG beträgt 4,5 IU/ml.

Der maximale IgA-Gehalt beträgt 50 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus menschlichem Spenderplasma.

Ein ml enthält 50 mg D-Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent und farblos oder hellgelb.

Flebogamma DIF ist isotonisch, mit einer Osmolalität von 240 bis 370 mOsm/kg.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (2-18 Jahre) bei:

- Primären Immunmangelkrankheiten (PID) mit eingeschränkter Antikörperproduktion

- Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten mit schweren oder rezidivierenden Infektionen,ineffektiver antimikrobieller Behandlung und entweder nachgewiesenem Versagenspezifischer Antikörper (PSAF, proven specific antibody failure)* oder einem Serum-IgG-

Spiegel <4 g/l

*PSAF = Nichterreichen eines mindestens 2-fachen Anstiegs des IgG-Antikörpertiters gegen

Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe

Prä-/postexpositionelle Masernprophylaxe bei suszeptiblen Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen(2-18 Jahre), bei denen eine aktive Immunisierung kontraindiziert oder nicht ratsam ist.

Die offiziellen Empfehlungen zur Anwendung von intravenösem humanem Immunglobulin in derprä-/postexpositionellen Masernprophylaxe und in der aktiven Immunisierung sind ebenfalls zubeachten.

Immunmodulation bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (2-18 Jahre) bei:

- Primärer Immunthrombozytopenie (ITP) bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder vor

Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl

- Guillain-Barré-Syndrom

- Kawasaki-Syndrom (in Verbindung mit Acetylsalicylsäure; siehe Abschnitt 4.2)

- Chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP)

- Multifokaler motorischer Neuropathie (MMN)

Die intravenöse Immunglobulin (IVIg)-Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwachtwerden, der über Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems verfügt.

Dosierung und Dosierungsschema sind abhängig von der Indikation.

Bei jedem Patienten kann in Abhängigkeit von der klinischen Reaktion eine individuelle

Dosisanpassung notwendig sein. Bei untergewichtigen oder übergewichtigen Patienten muss die aufdem Körpergewicht basierende Dosis möglicherweise angepasst werden.

Folgende Dosierungsangaben können als Empfehlung gelten.

Substitutionstherapie bei primären Immunmangelkrankheiten

Bei der Dosierung sollte ein IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens6 g/l oder innerhalb des altersangepassten normalen Referenzbereichs der Population angestrebtwerden. Nach Behandlungsbeginn werden 3-6 Monate benötigt, um ein Gleichgewicht (Steady-State-

IgG-Spiegel) einzustellen. Die empfohlene einmal zu verabreichende Initialdosis liegt bei0,4-0,8 g/kg, gefolgt von mindestens 0,2 g/kg verabreicht alle 3-4 Wochen.

Um einen IgG-Talspiegel von 6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von0,2-0,8 g/kg/Monat erforderlich. Das Dosierungsintervall kann nach Erreichen eines Steady-State3-4 Wochen betragen.

IgG-Talspiegel sollten bestimmt und im Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit bewertetwerden. Zur Reduktion der Häufigkeit von bakteriellen Infektionen kann es notwendig sein, die

Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben.

Substitutionstherapie bei sekundären Immundefekten (gemäß Definition in Abschnitt 4.1)

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen.

IgG-Talspiegel sollten bestimmt und im Zusammenhang mit der Infektionshäufigkeit bewertetwerden. Die Dosis ist nach Bedarf anzupassen, um einen optimalen Schutz gegen Infektionen zuerreichen. Bei Patienten mit persistierender Infektion kann eine Erhöhung erforderlich sein. Eine

Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient infektionsfrei bleibt.

Prä-/postexpositionelle Masernprophylaxe

Postexpositionelle Prophylaxe

Wenn ein suszeptibler Patient Masern ausgesetzt war, sollte mit einer Dosis von 0,4 g/kg, die so baldwie möglich und innerhalb von 6 Tagen nach der Exposition gegeben wird, ein Masern-

Antikörperspiegel im Serum von > 240 mIU/ml für mindestens 2 Wochen erzielt werden. Die

Serumspiegel sollten nach 2 Wochen überprüft und dokumentiert werden. Zur Aufrechterhaltung eines

Serumspiegels von 240 mIU/ml kann möglicherweise die einmalige Gabe einer weiteren Dosis von0,4 g/kg nach 2 Wochen erforderlich sein.

Wenn ein Patient mit PID/SID Masern ausgesetzt war und regelmäßig IVIg-Infusionen erhält, solltedie Anwendung einer zusätzlichen Dosis IVIg so bald wie möglich und innerhalb von 6 Tagen nachder Exposition in Erwägung gezogen werden. Mit einer Dosis von 0,4 g/kg sollte ein Serumspiegelvon > 240 mIU/ml Masern-Antikörper für mindestens 2 Wochen erzielt werden.

Präexpositionelle Prophylaxe

Wenn bei einem Patienten mit PID/SID das Risiko einer künftigen Masernexposition besteht und eralle 3-4 Wochen eine IVIg-Erhaltungsdosis von weniger als 0,53 g/kg erhält, sollte diese Dosiseinmalig auf 0,53 g/kg erhöht werden. Damit sollte ein Serumspiegel von >240 mIU/ml Masern-

Antikörper für mindestens 22 Tage nach der Infusion erzielt werden.

Immunmodulation:

Primäre Immunthrombozytopenie

Es gibt zwei alternative Behandlungsschemata:

▪ 0,8-1 g/kg an Tag 1; diese Dosis kann innerhalb von 3 Tagen einmal wiederholt werden.

▪ 0,4 g/kg täglich für 2-5 Tage. Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.

Jeweils 0,4 g/kg/Tag über 5 Tage (mögliche Wiederholung der Behandlung bei einem Rezidiv).

Kawasaki-Syndrom2,0 g/kg sind als Einzeldosis zu geben. Die Patienten sollten gleichzeitig mit Acetylsalicylsäurebehandelt werden.

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Initialdosis: 2 g/kg, verteilt auf 2-5 aufeinander folgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg, verteilt auf 1-2 aufeinander folgende Tage alle 3 Wochen.

Der Behandlungserfolg sollte nach jedem Zyklus bewertet werden; falls nach 6 Monaten keine

Behandlungswirkung zu beobachten ist, soll die Behandlung abgesetzt werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, soll die Langzeitbehandlung basierend auf dem Ansprechen des

Patienten und der Ansprechdauer dem Ermessen des Arztes überlassen bleiben. Die Dosierung und die

Behandlungsintervalle sind gegebenenfalls an den individuellen Krankheitsverlauf anzupassen.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Initialdosis: 2 g/kg, verteilt auf 2-5 aufeinanderfolgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg alle 2 bis 4 Wochen oder 2 g/kg alle 4 bis 8 Wochen.

Der Behandlungserfolg sollte nach jedem Zyklus bewertet werden; falls nach 6 Monaten keine

Behandlungswirkung zu beobachten ist, soll die Behandlung abgesetzt werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, soll die Langzeitbehandlung basierend auf dem Ansprechen des

Patienten und der Ansprechdauer dem Ermessen des Arztes überlassen bleiben. Die Dosierung und die

Behandlungsintervalle sind gegebenenfalls an den individuellen Krankheitsverlauf anzupassen.

Die Dosierungsempfehlungen sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Indikation Dosis Häufigkeit der Infusionen

Substitutionstherapie:

Primäre Immunmangelkrankheiten Initialdosis:

0,4 - 0,8 g/kg

0,2 - 0,8 g/kg Alle 3 - 4 Wochen

Sekundäre Immundefekte (gemäß 0,2 - 0,4 g/kg Alle 3 - 4 Wochen

Definition in Abschnitt 4.1)

Prä-/postexpositionelle Masernprophylaxe:

Postexpositionelle Prophylaxe bei 0,4 g/kg So bald wie möglich und innerhalb vonsuszeptiblen Patienten 6 Tagen, möglicherweise mit einmaliger

Wiederholung nach 2 Wochen zur

Aufrechterhaltung eines Masern-

Antikörper-Serumspiegels > 240 mIU/ml

Postexpositionelle Prophylaxe bei 0,4 g/kg Zusätzlich zur Erhaltungstherapie eine

Patienten mit PID/SID Extradosis innerhalb von 6 Tagen nach der

Exposition

Präexpositionelle Prophylaxe bei 0,53 g/kg Wenn ein Patient eine Erhaltungsdosis von

Patienten mit PID/SID weniger als 0,53 g/kg alle 3-4 Wochenerhält, sollte diese Dosis einmal aufmindestens 0,53 g/kg erhöht werden

Immunmodulation:

Primäre Immunthrombozytopenie 0,8 - 1 g/kg Am ersten Tag, ggf. innerhalb von 3 Tageneinmal wiederholenoder0,4 g/kg/Tag Für 2 - 5 Tage

Guillain-Barré-Syndrom 0,4 g/kg/Tag Für 5 Tage

Kawasaki-Syndrom 2 g/kg Als Einzeldosis zusammen mit

Acetylsalicylsäure

Chronische inflammatorische Initialdosis:

demyelinisierende 2 g/kg In aufgeteilten Dosen über 2 - 5 Tage

Polyradikuloneuropathie (CIDP)

1 g/kg Alle 3 Wochen in aufgeteilten Dosen über1 - 2 Tage

Indikation Dosis Häufigkeit der Infusionen

Multifokale motorische Neuropathie Initialdosis:

(MMN) 2 g/kg In aufgeteilten Dosen über2 - 5 aufeinanderfolgende Tage

Erhaltungsdosis:1 g/kg Alle 2 - 4 Wochenoder2 g/kg Alle 4 - 8 Wochen in aufgeteilten Dosenüber 2 - 5 Tage

Flebogamma DIF 50 mg/ml ist bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (2 - 18 Jahre) ist nicht unterschiedlich zu der bei

Erwachsenen, da die Dosierung für jede Indikation nach dem Körpergewicht erfolgt und demklinischen Befund der oben genannten Erkrankungen angepasst werden muss.

Es liegen keine Anhaltspunkte dafür vor, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, sie ist aus klinischen Gründen berechtigt; siehe

Abschnitt 4.4.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, sie ist aus klinischen Gründen berechtigt; siehe

Abschnitt 4.4.

Zur intravenösen Anwendung.

Während der ersten 30 Minuten sollte Flebogamma DIF 50 mg/ml mit einer anfänglichen

Infusionsgeschwindigkeit von 0,01 - 0,02 ml/kg/min intravenös infundiert werden. Siehe

Abschnitt 4.4. Bei Nebenwirkungen ist entweder die Infusionsgeschwindigkeit zu senken oder die

Infusion abzubrechen. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsgeschwindigkeit allmählich aufmaximal 0,1 ml/kg/min gesteigert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Immunglobulin vom Menschen) oder einen der sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).

Hereditäre Fruktoseintoleranz (siehe Abschnitt 4.4)

Da bei Säuglingen und kleinen Kindern (0 - 2 Jahre) eine hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI)möglicherweise noch nicht diagnostiziert wurde und tödlich verlaufen kann, darf ihnen dieses

Arzneimittel nicht verabreicht werden.

Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die Anwendungeines IgA-haltigen Arzneimittels zu Anaphylaxie führen kann.

Sorbitol

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, essei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI)möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die

Sorbitol/Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppekontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine

Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im

Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

- nicht empfindlich auf normales Immunglobulin vom Menschen reagieren, indem das Produktam Anfang langsam infundiert wird (mit einer anfänglichen Infusionsgeschwindigkeit von0,01 - 0,02 ml/kg/min)

- für die Infusionsdauer sorgfältig auf etwaige Symptome überwacht werden. Insbesondere

Patienten, die das erste Mal normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, Patienten, dievon einem anderen IVIg umgestellt wurden, oder solche, die eine längere Behandlungspauseseit der letzten Infusion hatten, sollten in einer Behandlungseinrichtung mit kontrollierter

Umgebung für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der ersten

Infusion überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu erkennen undsicherzustellen, dass bei Auftreten von Problemen sofort eine Notfallbehandlung eingeleitetwerden kann. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minutenunter Beobachtung bleiben.

Bei allen Patienten erfordert die Verabreichung von IVIg:

- adäquate Flüssigkeitszufuhr vor Beginn der IVIg-Infusion.

- Überwachung der Harnproduktion.

- Überwachung des Serumkreatininspiegels.

- Vermeidung einer Begleittherapie mit Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Nebenwirkungen ist entweder die Infusionsgeschwindigkeit zu senken oder die Infusionabzubrechen. Die erforderliche Behandlung ist von der Art und Schwere der Nebenwirkung abhängig.

Infusionsbedingte Reaktion

Mit der Infusionsgeschwindigkeit können verschiedene Nebenwirkungen verbunden sein, wie z. B.

Kopfschmerz, Flush, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Giemen, Tachykardie, Schmerzen im unteren

Rücken, Übelkeit und Hypotonie. Die unter Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit mussgenau eingehalten werden. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und während des gesamten

Infusionszeitraums sorgfältig auf etwaige Symptome zu beobachten.

Nebenwirkungen können häufiger auftreten

- bei Patienten, die das erste Mal mit normalem Immunglobulin vom Menschen behandeltwerden, oder, in seltenen Fällen, wenn das Immunglobulin-Präparat gewechselt wird oder wennein langer Abstand zur vorausgegangenen Infusion besteht.

- bei Patienten mit einer aktiven Infektion oder einer zugrunde liegenden chronischen

Entzündung.

Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.

Anaphylaktische Reaktionen können auftreten bei Patienten:

- mit nicht nachweisbarem IgA, die Anti-IgA-Antikörper aufweisen.

- die eine vorausgegangene Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen vertragenhaben.

Im Falle eines Schocks ist eine medizinische Standardbehandlung für Schockzustände einzuleiten.

Thromboembolie

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von IVIg undthromboembolischen Ereignissen wie Herzinfarkt, apoplektischer Insult (inklusive Schlaganfall),

Lungenembolie und tiefer Venenthrombose vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstiegder Blutviskosität während der hohen Zufuhr von Immunglobulinen bei Hochrisikopatientenzurückzuführen. Vorsicht ist geboten bei der Verordnung und Infusion von intravenösem

Immunglobulin bei adipösen Patienten und Patienten mit bereits vorliegenden Risikofaktoren fürthrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und einer

Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, bei Patienten mit erworbeneroder angeborener Thrombophilie, bei Patienten mit längeren Phasen von Immobilisierung, bei

Patienten mit schwerer Hypovolämie und bei Patienten mit Krankheiten, welche die Blutviskositäterhöhen).

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Ereignisse sollte IVIg mit der niedrigsten

Infusionsgeschwindigkeit und mit der niedrigsten, noch sinnvollen Dosis verabreicht werden.

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter IVIg-Therapie berichtet. In den meisten

Fällen bestanden Risikofaktoren wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus,

Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65 Jahre.

Die renalen Parameter sollten vor der Infusion von IVIg sowie in geeigneten Abständen beurteiltwerden, insbesondere bei Patienten, bei denen ein potenziell erhöhtes Risiko für die Entwicklung einesakuten Nierenversagens besteht. Bei Patienten mit einem Risiko für ein akutes Nierenversagen sollten

IVIg-Produkte mit der niedrigstmöglichen Infusionsrate und der niedrigstmöglichen Dosis verabreichtwerden. Bei einer Niereninsuffizienz sollte ein Abbruch der IVIg-Behandlung in Betracht gezogenwerden.

Berichte von eingeschränkter Nierenfunktion und akutem Nierenversagen liegen für viele zugelassene

Immunglobuline vor, die verschiedene Stabilisatoren wie Saccharose, Glukose und Maltose enthalten,wobei diejenigen, die Saccharose als Stabilisator enthalten, einen unverhältnismäßig hohen Anteildaran hatten. Daher sollte bei Risikopatienten die Verwendung von IVIg-Produkten ohne diesesonstigen Bestandteile erwogen werden. Flebogamma DIF enthält keine Saccharose, Maltose oder

Glukose.

Aseptische Meningitis (AMS)

Es wird berichtet, dass in Zusammenhang mit der Behandlung mit IVIg eine AMS aufgetreten ist. Das

Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach der IVIg-Behandlung auf.

Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose von bis zu mehreren tausend Zellenpro mm3, überwiegend von der granulozytären Reihe, sowie erhöhten Proteinspiegeln von bis zumehreren hundert mg/dl.

AMS kann häufiger bei hochdosierter (2 g/kg) IVIg-Behandlung auftreten.

Patienten mit solchen Anzeichen und Symptomen sollten einer gründlichen neurologischen

Untersuchung unterzogen werden, einschließlich Liquoruntersuchungen, um andere Meningitis-

Ursachen auszuschließen.

Ein Abbruch der IVIg-Behandlung hat zu einer Remission der AMS innerhalb von mehreren Tagenohne Folgeschäden geführt.

IVIg-Produkte können Blutgruppen-Antikörper enthalten, die als Hämolysine wirken können und einein-vivo-Anlagerung von Immunglobulinen an Erythrozyten induzieren, was zu einem positiven

Antiglobulintest (Coombs-Test) und - in seltenen Fällen - zu einer Hämolyse führen kann. Aufgrunddes erhöhten Erythrozytenabbaus kann sich in Folge einer IVIg-Therapie eine hämolytische Anämieentwickeln. Patienten, die mit IVIg behandelt werden, sollten auf klinische Symptome einer Hämolyseüberwacht werden. (siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Leukopenie

Nach Behandlung mit IVIgs wurde über eine vorübergehende Abnahme der Neutrophilenzahlund/oder Neutropenie-Episoden, manchmal schwerwiegend, berichtet. Diese treten in der Regelinnerhalb von Stunden oder Tagen nach Gabe von IVIg auf und bilden sich innerhalb von 7 bis14 Tagen spontan zurück.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)

Bei Patienten, die IVIg erhielten, wurde in einigen Fällen über ein akutes nicht-kardiogenes

Lungenödem [transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (Transfusion Related Acute Lung

Injury; TRALI)] berichtet. TRALI ist durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieberund Hypotonie gekennzeichnet. TRALI-Symptome entwickeln sich typischerweise während oderinnerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion, häufig innerhalb von 1 - 2 Stunden. Daher müssen

Patienten, die IVIg erhalten, diesbezüglich überwacht werden und die IVIg-Infusion muss beipulmonalen Nebenwirkungen sofort abgebrochen werden. TRALI ist eine potenzielllebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige Versorgung auf der Intensivstation erfordert.

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

Nach der Anwendung von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg vonverschiedenen, passiv übertragenen Antikörpern im Blut des Patienten zu falsch positiven

Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z.B. A, B, D, kann einigeserologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper, wie z.B. den direkten Antiglobulintest(DAT, direkter Coombs-Test), beeinträchtigen.

Übertragbare Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung von Infektionen durch Arzneimittel ausmenschlichem Blut oder Blutplasma, schließen die Auswahl der Spender und das Screening dereinzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur

Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der

Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der

Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch fürbislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Maßnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie das humane

Immunschwächevirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) undgegen nicht-umhüllte Hepatitis-A-Viren und Parvovirus B19 betrachtet.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Hepatitis A oder Parvovirus B19 durch Immunglobuline nichtübertragen werden. Es wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur

Virussicherheit leistet.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Behandlung eines Patienten mit Flebogamma DIF Name und

Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und

Produktcharge herzustellen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 7,35 mg Natrium pro 100 ml, entsprechend 0,37 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Bei Verabreichung von Flebogamma DIF an Kinder und Jugendliche empfiehlt es sich, die

Vitalparameter des Patienten zu überwachen.

Virus-Lebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von abgeschwächten Virus-

Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Arzneimittels soll daher ein

Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei

Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine

Masernimpfung erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.

Schleifendiuretika

Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden.

Es ist zu erwarten, dass für Kinder und Jugendliche die gleichen Wechselwirkungen bestehen, wie siefür Erwachsene beschrieben sind.

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keinekontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren nur mit Vorsicht gegeben werden.

Für IVIg-Produkte wurde gezeigt, dass sie die Plazenta passieren, insbesondere während des letzten

Drittels der Schwangerschaft.

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den

Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Stillzeit liegen keinekontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegebenwerden. Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es sind keine negativen

Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten.

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilitäterwarten.

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch mancheunerwünschten Wirkungen von Flebogamma DIF, wie Schwindelgefühl, beeinträchtigt sein. Patienten,bei denen unerwünschte Wirkungen während der Behandlung auftreten, sollten warten bis dieseüberwunden sind, bevor sie selbst fahren oder Maschinen bedienen.

Nebenwirkungen durch normales Immunglobulin vom Menschen (nach abnehmender Häufigkeit) sind(siehe auch Abschnitt 4.4):

▪ Schüttelfrost, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen,

Übelkeit, Gelenkschmerzen, Hypotonie und moderate Schmerzen im unteren Rücken

* Reversible hämolytische Reaktionen; insbesondere bei Patienten mit Blutgruppe A, B und AB,und (selten) hämolytische Anämie, die eine Transfusion erfordert

* (selten) ein plötzlicher Blutdruckabfall und in Einzelfällen ein anaphylaktischer Schock, auchwenn der Patient keine Überempfindlichkeit gegenüber vorheriger Anwendung gezeigt hat

* (selten) vorübergehende Hautreaktionen (einschließlich kutanem Lupuserythematodes - Häufigkeit unbekannt)

* (sehr selten) thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall,

Lungenembolie, tiefe Venenthrombosen

* Fälle reversibler aseptischer Meningitis

* Fälle von erhöhtem Serumkreatininspiegel und/oder Auftreten von akuter Niereninsuffizienz

* Fälle transfusionsbedingter akuter Lungeninsuffizienz (TRALI)

Zu Sicherheitsinformationen hinsichtlich übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Liste der unerwünschten Reaktionen

Die folgende Liste verwendet die MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und bevorzugter

Begriff).

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt:

- Sehr häufig (≥ 1/10)

- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

- Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

- Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- Sehr selten (< 1/10 000)

- nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem

Schweregrad aufgelistet.

Quelle ist die Sicherheitsdatenbank von klinischen Studien und nach der Markteinführungdurchgeführten Sicherheitsstudien an insgesamt 128 mit Flebogamma DIF 50 mg/mlbehandelten Patienten (insgesamt 1318 Infusionen)

MedDRA- Häufigkeit pro Häufigkeit

Nebenwirkung

Systemorganklasse (SOC) Patient pro Infusion

Infektionen und parasitäre

Nasopharyngitis Gelegentlich Gelegentlich

Erkrankungen

Erkrankungen des

Überempfindlichkeit Gelegentlich Selten

Immunsystems

Psychiatrische Erkrankungen Anomales Verhalten Gelegentlich Selten

Migräne Gelegentlich Selten

Erkrankungen des

Kopfschmerz Sehr häufig Häufig

Nervensystems

Schwindelgefühl Häufig Gelegentlich

Tachykardie Häufig Häufig

Kardiovaskuläre Erkrankung Gelegentlich Selten

Hypertonie Häufig Gelegentlich

Diastolische Hypertonie Häufig Gelegentlich

Systolische Hypertonie Gelegentlich Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hypotonie Häufig Häufig

Diastolische Hypotonie Häufig Häufig

Blutdruckschwankungen Gelegentlich Selten

Flush Gelegentlich Selten

Bronchitis Häufig Gelegentlich

Dyspnoe Gelegentlich Selten

Asthma Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Atemwege, Epistaxis Gelegentlich Seltendes Brustraums und Husten mit Auswurf Gelegentlich Gelegentlich

Mediastinums Husten Gelegentlich Selten

Giemen Häufig Gelegentlich

Kehlkopfschmerz Gelegentlich Selten

Beschwerden an der Nase Gelegentlich Selten

Durchfall Häufig Gelegentlich

Erbrechen Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des

Schmerzen im Oberbauch Häufig Gelegentlich

Gastrointestinaltrakts

Bauchschmerzen Häufig Gelegentlich

Übelkeit Häufig Gelegentlich

Ausschlag mit Jucken Gelegentlich Gelegentlich

Kontaktdermatitis Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Haut und Urtikaria Häufig Gelegentlichdes Unterhautgewebes Pruritus Gelegentlich Gelegentlich

Ausschlag Gelegentlich Selten

Hyperhidrosis Gelegentlich Selten

Gelenkschmerzen Häufig Gelegentlich

Muskelschmerzen Häufig Gelegentlich

Skelettmuskulatur-,

Rückenschmerzen Häufig Gelegentlich

Bindegewebs- und

Nackenschmerzen Gelegentlich Selten

Knochenerkrankungen

Schmerzen in einer Extremität Gelegentlich Selten

Muskelkrämpfe Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Nieren und

Harnretention Gelegentlich Selten

Harnwege

MedDRA- Häufigkeit pro Häufigkeit

Nebenwirkung

Systemorganklasse (SOC) Patient pro Infusion

Fieber Sehr häufig Häufig

Brustkorbschmerz Gelegentlich Seltenperipheres Ödem Gelegentlich Selten

Frösteln Häufig Gelegentlich

Schüttelfrost Häufig Gelegentlich

Schmerzen Häufig Gelegentlich

Schwäche Gelegentlich Selten

Allgemeine Erkrankungen

Reaktion an der Injektionsstelle Häufig Gelegentlichund Beschwerden am

Erythem an der Infusionsstelle Gelegentlich Selten

Verabreichungsort

Extravasat an der Infusionsstelle Gelegentlich Selten

Juckreiz an der Injektionsstelle Gelegentlich Selten

Entzündung an der Infusionsstelle Gelegentlich Selten

Schwellung an der Injektionsstelle Gelegentlich Selten

Ödem an der Injektionsstelle Gelegentlich Selten

Schmerzen an der Infusionsstelle Gelegentlich Selten

Schmerzen an der Injektionsstelle Gelegentlich Selten

Blutdruckanstieg Gelegentlich Selten

Erhöhter systolischer Blutdruck Häufig Gelegentlich

Erniedrigter systolischer Blutdruck Gelegentlich Gelegentlich

Untersuchungen

Anstieg der Körpertemperatur Häufig Gelegentlich

Alanin-Aminotransferase erhöht Gelegentlich Selten

Positiver Coombs-Test Häufig Gelegentlich

Verletzung, Vergiftung unddurch Eingriffe bedingte Infusionsbedingte Reaktion Gelegentlich Gelegentlich

Komplikationen

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Die seit Zulassung des Arzneimittels in beiden Konzentrationen nach dem Inverkehrbringen amhäufigsten gemeldeten ADR waren Schmerzen im Brustkorb, Flush, Blutdruckanstieg und -abfall,

Unwohlsein, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und

Schüttelfrost.

Die Ergebnisse zur Sicherheit der 29 in die PID-Studien eingeschlossenen Kinder und Jugendlichen(≤ 17 Jahre) wurden ausgewertet. Es wurde festgestellt, dass der Anteil von Patienten mit

Kopfschmerzen, Fieber, Tachykardie und Hypotonie bei den Kindern höher als bei den Erwachsenenwar. Die Beurteilung der Vitalparameter bei den Kindern und Jugendlichen in klinischen Studienergab kein Muster von klinisch relevanten Veränderungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überdosierung kann, insbesondere bei Risikopatienten, einschließlich Kleinkindern, älteren Patientenoder Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, zu Volumenüberlastung und

Hyperviskosität führen (siehe Abschnitt 4.4).

Information zu Überdosierung bei Kindern wurde mit Flebogamma DIF nicht ermittelt. Wie bei

Erwachsenen und wie bei allen anderen intravenösen Immunglobulinen kann Überdosierung zu

Flüssigkeitsüberlastung und Hyperviskosität führen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline, Immunglobuline, normal human,zur intravasalen Anwendung, ATC-Code: J06BA02.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich funktionell intaktes

Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der

Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichenmenschlichen Plasmas.

Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wiederin den Normbereich anheben.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständiggeklärt, schließt aber immunmodulatorische Effekte mit ein. Ein signifikanter Anstieg der mittleren

Thrombozytenzahl wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit chronischer ITP erzielt(64.000/µl), allerdings wurden Normalwerte nicht erreicht.

Drei klinische Studien wurden mit Flebogamma DIF durchgeführt, zwei zur Substitutionstherapie bei

Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit (eine sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindernüber 10 Jahren und eine weitere bei Kindern zwischen 2 und 16 Jahren) und eine andere zur

Immunmodulation bei erwachsenen Patienten mit immunthrombozytopenischer Purpura.

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständig im

Kreislauf des Empfängers verfügbar.

Es verteilt sich relativ rasch zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewichtzwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa 3 - 5 Tagen erreicht.

Flebogamma DIF 50 mg/ml hat eine Halbwertszeit von etwa 30 - 32 Tagen. Diese Halbwertszeitkann, insbesondere bei primären Immundefekten, von Patient zu Patient variieren.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Bei Kindern und Jugendlichen sind keine Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften zuerwarten.

Prä-/postexpositionelle Masernprophylaxe (siehe Hinweise)

Bei suszeptiblen Patienten wurden keine klinischen Studien zur prä-/postexpositionellen

Masernprophylaxe durchgeführt.

Flebogamma DIF 50 mg/ml erfüllt die Mindestspezifikation für den Masern-Antikörpertiter von0,36 x CBER-Standard (Center for Biologics Evaluation and Research). Die Dosierung stützt sich aufpharmakokinetische Berechnungen, die Körpergewicht, Blutvolumen und die Halbwertszeit der

Immunglobuline berücksichtigen. Diese Berechnungen sagen Folgendes voraus:

▪ Serumtiter nach 13,5 Tagen = 270 mIU/ml (Dosis: 0,4 g/kg), dies bietet eine Sicherheitsmarge,die mehr als doppelt so hoch ist wie der WHO-Schutztiter von120 mIU/ml▪ Serumtiter nach 22 Tagen (t1/2) = 180 mIU/ml (Dosis: 0,4 g/kg)▪ Serumtiter nach 22 Tagen (t1/2) = 238,5 mIU/ml (Dosis: 0,53 g/kg -präexpositionelle

Prophylaxe).

Studien zur akuten Toxizität wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Die Sicherheit von

Flebogamma DIF wird durch nicht-klinische Studien gestützt, in denen bei Dosierungen von bis zu2500 mg/kg keine Mortalität auftrat und keine bestätigten relevanten unerwünschten Auswirkungenauf das Atemwegs-, Kreislauf- oder zentral-nervöse System beobachtet wurden.

Studien zur chronischen Toxizität und zur embryo-fetalen Toxizität sind aufgrund der Induktion von

Antikörpern und der Wechselwirkung mit Antikörpern nicht durchführbar. Auswirkungen des

Produkts auf das Immunsystem des Neugeborenen wurden nicht untersucht.

D-Sorbitol

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln oder mit anderen IVIg-Präparaten gemischt werden.

2 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml oder 400 ml Durchstechflasche (Typ II Glas) mit Stopfen(Chlorbutylgummi).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Arzneimittel vor Gebrauch auf Raumtemperatur (nicht mehr als 30 °C) bringen.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent und farblos oder hellgelb sein. Lösungen, die trüb sindoder einen Bodensatz aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Instituto Grifols, S.A.

Can Guasc, 2 - Parets del Vallès08150 Barcelona - Spanien

EU/1/07/404/001-005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2017

MM.JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.