FIRAZYR 30mg 10mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Firazyr 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede 3-ml-Fertigspritze enthält Icatibant-Acetat entsprechend 30 mg Icatibant.

Jeder ml der Lösung enthält 10 mg Icatibant.

Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Bei der Lösung handelt es sich um eine klare und farblose Flüssigkeit.

Firazyr ist angezeigt für die symptomatische Behandlung akuter Attacken eines hereditären

Angioödems (HAE) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit C1-Esterase-

Inhibitor-Mangel.

Firazyr ist für die Anwendung unter der Anleitung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt.

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene ist eine subkutane Injektion von Firazyr 30 mg.

In den meisten Fällen ist eine einzelne Injektion von Firazyr ausreichend, um eine Attacke zubehandeln. Bei unzureichender Linderung oder Wiederauftreten der Symptome kann 6 Stunden spätereine zweite Injektion von Firazyr erfolgen. Wenn auch die zweite Injektion keine ausreichende

Symptomlinderung bewirkt bzw. ein Wiederauftreten der Symptome festgestellt wird, kann nachweiteren 6 Stunden eine dritte Injektion von Firazyr verabreicht werden. Innerhalb von 24 Stundendürfen maximal 3 Injektionen von Firazyr verabreicht werden.

In den klinischen Studien sind maximal 8 Injektionen von Firazyr pro Monat angewendet worden.

Die anhand des Körpergewichts bestimmte empfohlene Dosis von Firazyr für Kinder und Jugendliche(im Alter von 2 bis 17 Jahren) ist in der Tabelle 1 unten angegeben.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche

Körpergewicht Dosis (Injektionsvolumen)12 kg bis 25 kg 10 mg (1,0 ml)26 kg bis 40 kg 15 mg (1,5 ml)41 kg bis 50 kg 20 mg (2,0 ml)51 kg bis 65 kg 25 mg (2,5 ml)> 65 kg 30 mg (3,0 ml)

In der klinischen Studie wurde nicht mehr als 1 Firazyr-Injektion pro HAE-Attacke verabreicht.

Empfehlungen zum Dosierungsschema für Kinder, die jünger als 2 Jahre sind oder deren

Körpergewicht weniger als 12 kg beträgt, können nicht gegeben werden, da die Sicherheit und

Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht erwiesen ist.

Für Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Es wurde festgestellt, dass die systemische Exposition gegenüber Icatibant bei älteren Menschen höherist. Die Bedeutung dieses Sachverhalts für die Sicherheit von Firazyr ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Firazyr ist für die subkutane Anwendung, vorzugsweise im Abdominalbereich, bestimmt.

Wegen des zu verabreichenden Volumens sollte die Firazyr-Injektionslösung langsam injiziertwerden.

Jede Firazyr-Spritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Anleitung zur Anwendung, siehe Packungsbeilage.

Anwendung durch Pflegepersonen/Selbstanwendung

Die Entscheidung zur Anwendung von Firazyr durch eine Pflegeperson oder durch den Patientenselbst sollte nur von einem Arzt getroffen werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Therapiedes hereditären Angioödems verfügt (siehe Abschnitt 4.4).

Firazyr kann von den Patienten selbst oder von Pflegepersonen angewendet werden, sofern sie zuvordurch medizinisches Fachpersonal in der subkutanen Injektionstechnik geschult worden sind.

Kinder und Jugendliche im Alter von 2-17 Jahren

Firazyr darf von Pflegepersonen nur verabreicht werden, wenn sie zuvor durch medizinisches

Fachpersonal in der subkutanen Injektionstechnik geschult worden sind.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Laryngeale Attacken

Patienten mit laryngealen Attacken sollten nach einer Injektion in einer geeigneten medizinischen

Einrichtung behandelt werden, bis der Arzt eine Entlassung als sicher erachtet.

Ischämische Herzkrankheit

Unter ischämischen Bedingungen kann sich durch Blockierung des Bradykinin-Rezeptors Typ 2 eine

Verschlechterung der Herzfunktion und eine Verminderung der Durchblutung der Herzkranzgefäßeergeben. Bei der Anwendung von Firazyr bei Patienten mit akuter ischämischer Herzkrankheit oderinstabiler Angina pectoris ist daher Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Schlaganfall

Obgleich es Hinweise auf einen günstigen Effekt einer B2-Rezeptorblockade unmittelbar nach einem

Schlaganfall gibt, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Icatibant die positive neuroprotektive

Spätphasenwirkung von Bradykinin abschwächt. Entsprechend ist bei der Anwendung von Icatibantbei Patienten in den Wochen nach einem Schlaganfall Vorsicht angezeigt.

Anwendung durch Pflegepersonen/Selbstanwendung

Patienten, die zuvor noch nicht mit Firazyr behandelt wurden, sollten die erste Behandlung in einermedizinischen Einrichtung oder unter der Anleitung eines Arztes erhalten.

Im Falle einer unzureichenden Linderung oder eines Wiederauftretens der Symptome nach der

Selbstbehandlung oder Verabreichung durch eine Pflegeperson wird empfohlen, dass der Patient oderdie Pflegeperson ärztlichen Rat einholt. Bei Erwachsenen sollte die Anwendung mehrerernacheinander gegebener Dosen, die zur Behandlung einer Attacke erforderlich sein können, in einermedizinischen Einrichtung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung mehrerer nacheinandergegebener Dosen zur Behandlung einer Attacke bei Jugendlichen oder Kindern liegen keine Datenvor.

Patienten mit laryngealen Attacken sollten grundsätzlich medizinischen Rat einholen und in einermedizinischen Einrichtung beobachtet werden, auch wenn sie die Injektion zu Hause erhalten haben.

Dieses Arzneimittel enthält pro Fertigspritze weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Über die Anwendung von Firazyr zur Behandlung von mehr als einer HAE-Attacke bei Kindern und

Jugendlichen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Es werden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit CYP450erwartet (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Firazyr und Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmernwurde nicht untersucht. ACE-Hemmer sind bei HAE-Patienten infolge einer möglichen Erhöhung des

Bradykininspiegels kontraindiziert.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Für Icatibant liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zeigten

Auswirkungen auf die Einnistung in den Uterus und während der Geburt (siehe Abschnitt 5.3), aberdas mögliche Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Firazyr sollte während einer Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzengegenüber dem möglichen Risiko für den Fetus überwiegt (z. B. zur Behandlung potenzielllebensgefährlicher laryngealer Attacken).

Icatibant wird in die Milch laktierender Ratten in ähnlichen Konzentrationen wie im mütterlichen Blutsezerniert. Es wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der neugeborenen Rattenfestgestellt.

Es ist nicht bekannt, ob Icatibant in die menschliche Muttermilch übertritt, aber es wird empfohlen,dass stillende Mütter, die Firazyr anwenden möchten, in den 12 Stunden nach der Behandlung nichtstillen.

Bei Ratten wie auch bei Hunden kam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu Auswirkungenauf die Geschlechtsorgane. Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen

Mäusen und Ratten (siehe Abschnitt 5.3). In einer Studie mit 39 gesunden Männern und Frauen, dieinsgesamt 9 Dosierungen zu je 30 mg alle 6 Stunden, verteilt auf jeweils 3 Dosierungen alle 3 Tageerhalten hatten, gab es gegenüber dem Ausgangswert weder bei Männern noch bei Frauen klinischsignifikante Veränderungen der basalen und GnRH-stimulierten Konzentration der

Reproduktionshormone. Icatibant hatte bei Frauen keine signifikanten Auswirkungen auf die

Progesteron-Konzentration in der Lutealphase und die Lutealfunktion sowie auf die Länge des

Menstruationszyklus. Bei Männern hatte Icatibant keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl,

Motilität und Morphologie der Spermien. Es ist unwahrscheinlich, dass das für diese Studieverwendete Dosierungsschema im klinischen Einsatz beibehalten wird.

Firazyr hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nach Anwendung von Firazyr sind Abgeschlagenheit, Lethargie, Müdigkeit, Schläfrigkeitund Schwindel berichtet worden. Diese Symptome können als Ergebnis einer HAE-Attacke auftreten.

Patienten sollte empfohlen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zubedienen, wenn sie sich müde fühlen oder ein Schwindelgefühl haben.

In den für die Zulassung verwendeten klinischen Studien wurden insgesamt 999 HAE-Attacken mit30 mg Firazyr behandelt, die subkutan durch medizinisches Fachpersonal verabreicht wurden. Firazyr30 mg s.c. wurden durch medizinisches Fachpersonal an 129 gesunde Probanden und an 236 Patientenmit HAE verabreicht.

Fast alle Studienteilnehmer, die in klinischen Studien mit Icatibant subkutan behandelt worden sind,entwickelten Reaktionen an der Injektionsstelle (gekennzeichnet durch Hautirritation, Schwellung,

Schmerzen, Erythem oder Brennen). Diese Reaktionen waren im Allgemeinen ihrem Schweregradnach leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne weitere Maßnahmen ab.

Die Häufigkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig(≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis<1/1 000); sehr selten (<1/10 000).

Alle nach der Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen sind kursiv dargestellt.

Table 2: Berichtete Nebenwirkungen von Icatibant

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff(Häufigkeitskategorie)

Erkrankungen des Nervensystems(Häufig, ≥1/100 bis <1/10) Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts(Häufig, ≥1/100 bis <1/10) Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes(Häufig, ≥1/100 bis <1/10) Ausschlag

Erythem

Pruritus(Nicht bekannt) Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am

Verabreichungsort(Sehr häufig, ≥1/10) Reaktionen an der Injektionsstelle*(Häufig, ≥1/100 bis <1/10) Fieber

Untersuchungen(Häufig, ≥1/100 bis <1/10) Transaminasen erhöht

* Blauer Fleck an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Brennen an der Injektionsstelle, Erythem ander Injektionsstelle, Injektionsstelle Hypästhesie, Injektionsstelle gereizt, Injektionsstelle Taubheitsgefühl,

Injektionsstelle Ödem, Schmerzen an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Druckgefühl, Injektionsstellejuckend, Schwellung an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle und Wärme an der

Injektionsstelle.

In den klinischen Studien erhielten insgesamt 32 pädiatrische Patienten mit HAE (8 Kinder im Altervon 2 bis 11 Jahren und 24 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren) eine Behandlung mit Icatibant.

Einunddreißig Patienten erhielten eine Einzeldosis Icatibant und 1 Patient (ein Jugendlicher) erhielt

Icatibant zur Behandlung von zwei HAE-Attacken (zwei Dosen insgesamt). Firazyr wurde alssubkutane Injektion in einer Dosierung von 0,4 mg/kg Körpergewicht bis zu einer Maximaldosis von30 mg verabreicht.

Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten, die Icatibant als subkutane Injektion erhalten hatten,traten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, wie Erythem, Schwellung, Brennen, Schmerzen der Hautund Juckreiz/Pruritus. Diese waren in der Regel leicht bis mäßig stark ausgeprägt und entsprachen denbei Erwachsenen berichteten Reaktionen. Bei 2 pädiatrischen Patienten traten als schwer bewertete

Reaktionen an der Injektionsstelle auf, die innerhalb von 6 Stunden vollständig abklangen. Dabeihandelte es sich um Erythem, Schwellung, Brennen und Wärmegefühl.

Während der klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der

Reproduktionshormone beobachtet.

In den kontrollierten Studien der Phase III wurden bei wiederholter Behandlung bei Erwachsenen inseltenen Fällen vorübergehend positive Testergebnisse auf Anti-Icatibant-Antikörper beobachtet. Die

Wirksamkeit blieb bei allen Patienten erhalten. Ein mit Firazyr behandelter Patient wurde vor undnach der Firazyr-Therapie positiv auf Anti-Icatibant-Antikörper getestet. Der Patient wurde 5 Monatelang nachuntersucht; dabei waren die späteren Tests auf Anti-Icatibant-Antikörper negativ. Unter

Firazyr wurden keine Hypersensibilitätsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Daten zu Überdosierungen vor.

Eine Dosis von 3,2 mg/kg intravenös (etwa das 8-Fache der therapeutischen Dosis) verursachte beigesunden Personen ein transientes Erythem, Jucken, Hitzegefühl oder Hypotonie. Ein therapeutisches

Eingreifen war nicht erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des hereditären

Angioödems, ATC-Code: B06AC02.

HAE (eine autosomal dominante Krankheit) wird durch Fehlen bzw. Eine Funktionsstörung des C1-

Esterase-Inhibitors verursacht. HAE-Attacken gehen mit einer erhöhten Ausschüttung von Bradykinineinher, bei dem es sich um den wichtigsten Faktor bei der Entwicklung klinischer Symptome handelt.

HAE äußert sich in Form intermittierender Attacken eines subkutanen und/oder submukosalen Ödemsder oberen Atemwege, der Haut und des Magen-Darm-Traktes. Eine Attacke dauert üblicherweise 2bis 5 Tage.

Icatibant ist ein selektiver kompetitiver Antagonist des Bradykininrezeptors Typ 2 (B2). Es handeltsich um ein synthetisches Dekapeptid mit einer ähnlichen Struktur wie Bradykinin, aber mit 5 nichtproteinogenen Aminosäuren. Bei HAE sind erhöhte Bradykininkonzentrationen die wichtigsten

Einflussfaktoren bei der Entwicklung klinischer Symptome.

Bei gesunden jungen Personen wurde durch Anwendung von Icatibant in einer Dosierung von0,8 mg/kg über 4 Stunden, von 1,5 mg/kg/Tag oder 0,15 mg/kg/Tag für 3 Tage die Entwicklung einerbradykinininduzierten Hypotonie, Vasodilatation und Reflextachykardie verhindert. Icatibant erwiessich als kompetitiver Antagonist, wenn die Bradykinin-Testdosis auf das 4-Fache erhöht wurde.

Daten zur Wirksamkeit stammten aus einer ersten offenen Phase-II-Studie und drei kontrollierten

Phase-III-Studien.

Die klinischen Studien der Phase III (FAST-1 und FAST-2) waren randomisierte, kontrollierte

Doppelblindstudien mit - bis auf das verwendete Vergleichspräparat - gleichem Design (eine mitoraler Tranexamsäure als Vergleichspräparat und eine placebokontrolliert). Es wurden insgesamt130 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Icatibant-Dosis von 30 mg (63 Patienten) oderein Vergleichspräparat (entweder Tranexamsäure, 38 Patienten, oder ein Placebo, 29 Patienten).

Spätere HAE-Attacken wurden in einer offenen Anschlussstudie behandelt. Patienten mit Symptomeneines laryngealen Ödems erhielten eine offene Behandlung mit Icatibant. In den Phase-III-Studien warder primäre Wirksamkeitsendpunkt die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung, was mithilfeeiner visuellen Analogskala (VAS) festgestellt wurde. Die Tabelle 3 zeigt die Wirksamkeitsergebnissefür diese Studien.

FAST-3 war eine randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit 98 erwachsenen

Patienten im Alter von durchschnittlich 36 Jahren. Die Patienten wurden randomisiert auf zwei

Gruppen verteilt, die entweder Icatibant 30 mg oder Placebo als subkutane Injektion erhielten. Eine

Untergruppe der Patienten in dieser Studie entwickelte akute HAE-Attacken unter der Behandlung mit

Androgenen, Antifibrinolytika bzw. Cl-Inhibitoren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeitbis zum Einsetzen der Symptomlinderung. Die Beurteilung erfolgte dabei mithilfe einer dreiteiligenzusammengesetzten visuellen Analogskala (VAS-3), auf der die Schwellung der Haut, Hautschmerzenund Bauchschmerzen beurteilt wurden. Die Tabelle 4 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse für FAST-3.

In diesen Studien war der mittlere Zeitraum bis zum Einsetzen der Symptomlinderung bei Patientenunter Icatibantbehandlung kürzer (2,0 2,5 bzw. 2,0 Std.) als bei Gabe von Tranexamsäure (12,0 Std.)und Placebo (4,6 bzw. 19,8 Std.). Der Behandlungseffekt von Icatibant wurde durch die sekundären

Wirksamkeitsendpunkte bestätigt.

Unabhängig von der Altersgruppe, vom Geschlecht, der Rasse und dem Gewicht sowie von der

Anwendung oder Nichtanwendung von Androgenen oder Antifibrinolytika waren die Zeit bis zum

Einsetzen der Symptomlinderung und die Zeit bis zum Einsetzen der Linderung des Primärsymptomsin der zusammenfassenden Analyse dieser kontrollierten Phase-III-Studien gleich.

In den kontrollierten Phase-III-Studien war die Reaktion auch über wiederholte Attacken hinweggleichbleibend. Insgesamt 237 Patienten erhielten 1.386 Dosierungen mit 30 mg Icatibant zur

Behandlung von 1.278 akuten HAE-Attacken. Bei den ersten 15 mit Firazyr behandelten Attacken(1.114 Dosierungen für 1.030 Attacken) war die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der

Symptomlinderung bei den Attacken gleich (2,0 bis 2.5 Stunden). Dabei wurden 92,4% dieser HAE-

Attacken mit einer Firazyr-Einzeldosis behandelt.

Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse von FAST-1 und FAST-2

Kontrollierte klinische Studie von FIRAZYR im Vergleich zu Tranexamsäure bzw.

Placebo: Wirksamkeitsergebnisse

FAST-2 FAST-1

Icatibant Tranexamsäure Icatibant Placebo

Anzahl der Patienten Anzahl derin der ITT- 36 38 Patienten in der 27 29

Population ITT-Population

Basis-VAS-Wert Basis-VAS-Wert63,7 61,5 69,3 67,7(mm) (mm)

Änderung zwischen Änderung zwischen

Basiswert und -41,6 -14,6 Basiswert und -44,8 -23,54 Stunden 4 Stunden

Unterschied Unterschiedzwischen den zwischen den

- 27,8 (-39,4-16,2) p < 0,001 -23,3 (-37,1-9,4) p = 0,002

Behandlungen Behandlungen(95 % CI, p-Wert) (95 % CI, p-Wert)

Änderung zwischen Änderung zwischen

Basiswert und -54,0 -30,3 Basiswert und -54,2 -42,412 Stunden 12 Stunden

Unterschied Unterschiedzwischen den zwischen den

- 24,1 (-33,6-14,6) p < 0,001 -15,2 (-28,6-1,7) p = 0,028

Behandlungen Behandlungen(95 % CI, p-Wert) (95 % CI, p-Wert)

Mittlere Zeit bis Mittlere Zeit biszum Einsetzen der zum Einsetzen der

Symptomlinderung Symptomlinderung(Stunden) (Stunden)

Alle Episoden Alle Episoden2,0 12,0 2,5 4,6(N = 74) (N = 56)

Ansprechrate (%, Ansprechrate (%,

VI) 4 Stunden nach VI) 4 Stunden nach

Beginn der Beginn der

Behandlung Behandlung

Alle Episoden 80,0 30,6 Alle Episoden 66,7 46,4(N = 74) (63,1 91,6) (16,3 48,1) (N = 56) (46,0 83,5) (27,5 66,1)

Kontrollierte klinische Studie von FIRAZYR im Vergleich zu Tranexamsäure bzw.

Placebo: Wirksamkeitsergebnisse

FAST-2 FAST-1

Icatibant Tranexamsäure Icatibant Placebo

Mittlere Zeit bis Mittlere Zeit biszum Einsetzen der zum Einsetzen der

Symptomlinderung: Symptomlinderung:alle Symptome alle Symptome(Std.): (Std.):

Bauchschmerzen 1,6 3,5 Bauchschmerzen 2,0 3,3

Hautschwellung 2,6 18,1 Hautschwellung 3,1 10,2

Hautschmerzen 1,5 12,0 Hautschmerzen 1,6 9,0

Mittlere Zeit bis Mittlere Zeit biszum fast zum fastvollständigen vollständigen

Abklingen der Abklingen der

Symptome (Std.) Symptome (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden10,0 51,0 8,5 19,4(N = 74) (N = 56)

Mittlere Zeit bis zur Mittlere Zeit bis zur

Regression der Regression der

Symptome, nach Symptome, nach

Patient (Std.) Patient (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden0,8 7,9 0,8 16,9(N = 74) (N = 56)

Mittlere Zeit bis zur Mittlere Zeit bis zur

Verbesserung der Verbesserung der

Gesamtverfassung Gesamtverfassungdes Patienten, nach des Patienten, nach

Arzt (Std.) Arzt (Std.)

Alle Episoden Alle Episoden1,5 6,9 1,0 5,7(N = 74) (N = 56)

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für FAST-3

Wirksamkeitsergebnisse: FAST-3, kontrollierte Phase - ITT-Population

Endpunkt Statistische Firazyr Placebo p-Wert

Maßzahl(n = 43) (n=45)

Primärer Endpunkt

Zeit bis zum Einsetzen der Medianwert 2,0 19,8 < 0,001

Symptomlinderung - mehrteilige

VAS (Stunden)

Wirksamkeitsergebnisse: FAST-3, kontrollierte Phase - ITT-Population

Endpunkt Statistische Firazyr Placebo p-Wert

Maßzahl(n = 43) (n=45)

Andere Endpunkte

Zeit bis zum Einsetzen der Medianwert 1,5 18,5 < 0,001

Linderung des Primärsymptoms(Stunden)

Veränderung des Mittelwert -19,74 -7,49 < 0,001zusammengesetzten VAS-Wertes2 Std. nach der Behandlung

Veränderung des Mittelwert -0,53 -0,22 < 0,001zusammengesetzten Probanden-

Eigenbewertungswerts nach2 Stunden

Veränderung des Mittelwert -0,44 -0,19 < 0,001zusammengesetzten Prüfarzt-

Bewertungswerts nach 2 Stunden

Zeit bis zur nahezu vollständigen Medianwert 8,0 36,0 0,012

Symptomlinderung (Stunden)

Zeit bis zur ersten Medianwert 0,8 3,5 < 0,001

Symptomverbesserung gemäß

Probanden-Eigenbewertung(Stunden)

Zeit bis zur ersten visuellen Medianwert 0,8 3,4 < 0,001

Symptomverbesserung gemäß

Prüfarztbewertung (Stunden)

Insgesamt 66 Patienten wurden in diesen kontrollierten klinischen Studien der Phase III wegen

HAE-Attacken behandelt, die den Kehlkopf betrafen. Die Ergebnisse waren in Bezug auf die Zeit biszum Einsetzen der Symptomlinderung ähnlich wie bei Patienten mit nicht den Kehlkopf betreffenden

HAE-Attacken.

Mit insgesamt 32 Patienten wurde eine offene, nicht randomisierte einarmige Studie (HGT-FIR-086)durchgeführt. Alle Patienten erhielten mindestens eine Dosis Icatibant (0,4 mg/kg Körpergewicht, biszu einer Maximaldosis von 30 mg). Die Mehrzahl der Patienten wurde mindestens 6 Monate langnachbeobachtet. Elf Patienten waren im präpubertären Alter und 21 Patienten entweder im pubertärenoder postpubertären Alter.

Die zur Beurteilung der Wirksamkeit betrachtete Population bestand aus 22 Patienten, die wegen einer

HAE-Attacke mit Icatibant behandelt worden waren (11 präpubertäre und 11 pubertäre/postpubertäre).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen einer Symptomlinderung (time toonset of symptom relief, TOSR). Die Messung erfolgte dabei anhand eines prüfarztermitteltenkombinierten Symptom-Scores. Die Zeit bis zum Einsetzen einer Symptomlinderung war definiert alsdie Zeitdauer (in Stunden) bis zum Eintreten einer Verbesserung der Symptome in einer

Größenordnung von 20 %.

Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Symptomlinderung 1,0 Stunden (95 %

Konfidenzintervall, 1,0-1,1 Stunden). An den Zeitpunkten 1 bzw. 2 Stunden nach der Behandlunghatte bei etwa 50 % bzw. 90 % der Patienten eine Symptomlinderung eingesetzt.

Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zu einer größtmöglichen Symptomlinderung (frühesterposttherapeutischer Zeitpunkt, zu dem alle Symptome entweder leicht ausgeprägt oder abgeklungenwaren) 1,1 Stunden (95 % Konfidenzintervall, 1,0-2,0 Stunden).

Die Pharmakokinetik von Icatibant wurde in Studien mit intravenöser und subkutaner Anwendung beigesunden Freiwilligen und Patienten charakterisiert. Das pharmakokinetische Profil von Icatibant bei

Patienten mit HAE ist dem bei gesunden Freiwilligen ähnlich.

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Icatibant 97 %. Es dauertetwa 30 Minuten, bis eine maximale Konzentration erreicht ist.

Das Verteilungsvolumen (Vss) von Icatibant liegt bei etwa 20 bis 25 L. Die Bindung an

Plasmaproteine liegt bei 44 %.

Der Großteil von Icatibant wird von proteolytischen Enzymen in inaktive Metaboliten umgewandelt,die überwiegend im Harn ausgeschieden werden.

In vitro-Studien haben bestätigt, dass Icatibant nicht durch oxidative Stoffwechselwege abgebaut wird,dass es kein Inhibitor wichtiger Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) ist und es nicht CYP 1A2 und 3A4 induziert.

Icatibant wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung eliminiert, während weniger als 10 % einer

Icatibantdosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden. Die Clearance beträgt ungefähr15-20 l/Std. und ist von der Dosis unabhängig. Die terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 1bis 2 Stunden.

Die Daten deuten auf einen altersbezogenen Rückgang bei der Clearance hin, woraus sich eine um50-60 % höhere Exposition bei älteren Menschen (75 - 80 Jahre) im Vergleich zu Patienten im Altervon 40 Jahren ergibt. Geschlecht

Gewichtsbereinigte Daten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Clearance kein Unterschiedzwischen Männern und Frauen besteht.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Limitierte Daten deuten an, dass eine Icatibant-Behandlung durch eine Leber- oder

Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst wird.

Die Datenlage zur Wirkung bei einzelnen Ethnien ist begrenzt. Die verfügbaren Expositionsdatendeuten darauf hin, dass hinsichtlich der Clearance kein Unterschied zwischen nicht weißen (n = 40)und weißen (n = 132) Probanden besteht.

In der Studie HGT-FIR-086 wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Icatibant beipädiatrischen HAE-Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 5.1). Nach Verabreichung einer einmaligensubkutanen Dosis (0,4 mg/kg bis maximal 30 mg) beträgt die Zeit bis zur höchsten Konzentration etwa30 Minuten. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Hinsichtlich der Expositiongegenüber Icatibant wurden keine Unterschiede zwischen HAE-Patienten mit bzw. ohne eine Attackebeobachtet. Wie die Modellierung der Populationspharmakokinetik zeigte, - für die sowohl Daten von

Erwachsenen als auch von pädiatrischen Patienten verwendet wurden - besteht zwischen der

Clearance von Icatibant und dem Körpergewicht ein Zusammenhang. Dabei wurden in derpädiatrischen HAE-Population niedrigere Clearance-Werte bei geringerem Körpergewicht beobachtet.

Die Modellierung anhand einer Dosierung nach Körpergewicht zeigte, dass die erwartete Expositiongegenüber Icatibant in der pädiatrischen HAE-Population (siehe Abschnitt 4.2) geringer als die

Exposition ist, die in den mit erwachsenen HAE-Patienten durchgeführten Studien beobachtet wurde.

Bei Ratten und Hunden sind Studien mit Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von bis zu 6

Monaten bzw. bis zu 9 Monaten durchgeführt worden. Bei Ratten wie bei Hunden wurde einedosisabhängige Verminderung der Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone beobachtet. Zudem kames bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu einer reversiblen Verzögerung der Geschlechtsreife.

Die anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) definierte maximale tägliche Exposition, bei derhöchsten Dosis, bei der noch keine schädliche Wirkung erkennbar ist (NOAEL-Konzentration), betrugin der über 9 Monate laufenden Studie bei Hunden das 2,3-Fache des AUC-Werts bei erwachsenen

Menschen nach einer subkutanen Dosis von 30 mg. Eine NOAEL-Konzentration war in der Studie an

Ratten nicht messbar, jedoch zeigten sämtliche aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse vollständigoder partiell reversible Auswirkungen bei den behandelten Ratten. Bei allen an Ratten getesteten

Dosen wurde eine Nebennierenhypertrophie beobachtet, die nach Einstellung der Behandlung mit

Icatibant zurückging. Die klinische Relevanz der Nebennierenbefunde ist nicht bekannt.

Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen Mäusen (Höchstdosis80,8 mg/kg/Tag) und Ratten (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag).

In einer 2-Jahres-Studie zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Icatibant bei Ratten hatten

Tagesdosen, die Expositionskonzentrationen von bis zu ungefähr dem 2-Fachen der Konzentration, dienach einer therapeutischen Dosis bei Menschen erzielt wurde, produzierten, keine Auswirkung auf das

Vorkommen oder die Morphologie von Tumoren. Die Ergebnisse weisen nicht auf ein karzinogenes

Potential von Icatibant hin.

In einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo war Icatibant nicht genotoxisch.

Bei Ratten (Höchstdosis 25 mg/kg/Tag) und Kaninchen (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag) war Icatibantnach subkutaner Injektion während der frühen embryonalen und fetalen Entwicklung nicht teratogen.

Icatibant ist ein wirksamer Antagonist von Bradykinin, und eine Behandlung in hoher Dosierung kanndaher in der Frühphase einer Trächtigkeit Auswirkungen auf den Einnistungsvorgang in den Uterusund auf die anschließende Stabilität des Keims im Uterus haben. Diese uterinen Effekte äußern sichauch in einem späten Trächtigkeitsstadium, da Icatibant bei Ratten tokolytisch wirkt und zu einemverzögerten Geburtseintritt führt mit erhöhter Belastung für den Fetus (fetaler Distress) und Tod unterder Geburt bei hoher Dosis (10mg/kg/Tag).

In einer 2-wöchigen Dosisfindungsstudie in juvenilen Ratten wurde eine maximal verträglichesubkutane Dosis von 25 mg/kg/Tag ermittelt. In der Pivotalstudie zur Toxizität bei Jungtieren, in dernicht geschlechtsreife Ratten 7 Wochen lang täglich 3 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine Atrophie der

Hoden und Nebenhoden beobachtet. Die beobachteten Mikroskopiebefunde waren teilweisereversibel. Bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden wurden ähnliche Wirkungen von Icatibant aufdas reproduktive Gewebe beobachtet. Diese Befunde entsprachen den berichteten Wirkungen auf die

Gonadotropine und erwiesen sich in den anschließenden behandlungsfreien Zeiträumen als reversibel.

Untersuchungen in vitro (hERG Kanal) und an verschiedenen Modellen in vivo (ventrikuläre

Stimulation, körperliche Belastung sowie Koronarligatur beim Hund im Vergleich zur gesunden

Kontrolle) ergaben keine Hinweise auf eine Beeinflussung hämodynamischer Parameter durch

Icatibant. An mehreren Tiermodellen wurde jedoch beobachtet, dass Icatibant eine kardiale Ischämieverstärkt, obgleich bei akuter Ischämie ein nachteiliger Effekt nicht einheitlich aufgezeigt werdenkonnte.

Natriumchlorid

Eisessig (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über 25○C lagern.

Nicht einfrieren.

3 ml Lösung in einer 3-ml-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Kolbenstopfen (mit Fluorcarbonpolymerbeschichtetes Brombutyl). Die Packung enthält eine Injektionsnadel (25 G; 16 mm).

Packung mit einer Fertigspritze und einer Injektionsnadel oder Mehrfachpackung mit drei

Fertigspritzen und drei Injektionsnadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lösung sollte klar und farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die angemessene anzuwendende Dosis wird anhand des Körpergewichts bestimmt (siehe

Abschnitt 4.2).

Wenn die erforderliche Dosis weniger als 30 mg (3 ml) beträgt, werden zur Entnahme und

Verabreichung der geeigneten Dosis folgende Gegenstände benötigt:

- Adapter (proximaler und/oder distaler weiblicher Luer-Lock-Anschluss/Verbinder)

- 3-ml-Spritze (empfohlen) mit Graduierung

Die Icatibant-Fertigspritze und alle übrigen Teile sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen nach Gebrauch in einem durchstichsicheren Behältnis entsorgtwerden.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irland

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Juli 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.