Merkblatt FINTEPLA 2.2mg / ml mündliche lösung

Fintepla 2,2 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Ein ml enthält 2,2 mg Fenfluramin (als 2,5 mg Fenfluraminhydrochlorid).

Glucose (aus Mais): 0,627 mg/ml

Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215): 0,23 mg/ml

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219): 2,3 mg/ml

Schwefeldioxid (E 220): 0,000009 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Klare, farblose, leicht viskose Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 5.

Fintepla wird angewendet bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren zur Behandlung von

Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom und dem Lennox-Gastaut-Syndrom als

Zusatztherapie zu anderen Antiepileptika.

Die Behandlung mit Fintepla ist von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Arzteinzuleiten und zu überwachen.

Fintepla wird gemäß dem Programm für den kontrollierten Zugang zu Fintepla verordnet undabgegeben (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder (ab einem Alter von 2 Jahren), Jugendliche und Erwachsene

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für das Dravet-Syndrom (DS) und das Lennox-Gastaut-

Syndrom (LGS)ohne gleichzeitige Anwendung von mit gleichzeitiger Anwendung von

Stiripentol* Stiripentol (nur Patienten mit DS)

Gewichtsbasierte Empfohlene Gewichtsbasierte Empfohlene

Dosierung ++ Tageshöchstdosis Dosierung ++ Tageshöchstdosis

Tag 0 0,1 mg/kg 0,1 mg/kg(Anfangsdosis)+ zweimal täglich 26 mg zweimal täglich 17 mg(13 mg zweimal (8,6 mg zweimal

Tag 7 0,2 mg/kgzweimal täglich täglich, d. h. Erhaltungsdosis täglich, d. h.

6,0 ml zweimal 0,2 mg/kg 4,0 ml zweimaltäglich) zweimal täglich täglich)

Tag 14** 0,35 mg/kgzweimal täglich Nicht zutreffend

* Bei Patienten, die nicht gleichzeitig Stiripentol anwenden und eine schnellere Titration benötigen,kann die Dosis alle 4 Tage erhöht werden.+Bei Patienten mit Dravet-Syndrom kann die Dosierung bei Bedarf basierend auf dem klinischen

Ansprechen auf die empfohlene Höchstdosis erhöht werden.

**Bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom sollte die Dosierung je nach Verträglichkeit auf dieempfohlene Erhaltungsdosis erhöht werden (d. h. Tag 14).

++Das Dosisvolumen bis zur empfohlenen Höchstdosis ist gemäß folgender Formel zu berechnen:

Gewicht (kg) x gewichtsbasierte Dosierung (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = Dosis in ml, zweimal täglicheinzunehmen

Die berechnete Dosis ist auf den nächstgelegenen Skalierungsschritt zu runden.

Wenn die berechnete Dosis 3,0 ml oder weniger beträgt, ist die grün bedruckte 3-ml-Spritze zuverwenden.

Wenn die berechnete Dosis mehr als 3,0 ml beträgt, ist die lilafarben bedruckte 6-ml-Spritze zuverwenden.

Die nachfolgende Tabelle darf nur zur Überprüfung des berechneten Dosisvolumens verwendetwerden. Tabelle 2 ersetzt nicht die Berechnung des spezifischen Dosisvolumens.

Tabelle 2: Dosisvolumen (Bereich) in ml zur Überprüfung der Berechnung

Dosierung ohne gleichzeitige Anwendung von Dosierung mit gleichzeitiger

STP* Anwendung von STP**

Gewichts- Anfangsdosis Tag 7-13 ab Tag 14 Anfangs- ab Tag 7bereich dosis0,1 mg/kg 0,2 mg/kg 0,35 mg/kg 0,1 mg/kg 0,2 mg/kgzweimal täglich zweimal täglich zweimal täglich zweimal zweimaltäglich täglich3-5 kg 0,2-0,3 ml 0,3-0,5 ml 0,5-0,8 ml 0,2-0,3 ml 0,3-0,5 ml5-7 kg 0,3-0,4 ml 0,5-0,7 ml 0,8-1,2 ml 0,3-0,4 ml 0,5-0,7 ml7-10 kg 0,4-0,5 ml 0,7-1 ml 1,2-1,6 ml 0,4-0,5 ml 0,7-1 ml10-15 kg 0,5-0,7 ml 1-1,4 ml 1,6-2,4 ml 0,5-0,7 ml 1-1,4 ml15-20 kg 0,7-1 ml 1,4-1,9 ml 2,4-3,2 ml 0,7-1 ml 1,4-1,9 ml20-30 kg 1-1,4 ml 1,9-2,8 ml 3,2-4,8 ml 1-1,4 ml 1,9-2,8 ml30-38 kg 1,4-1,8 ml 2,8-3,5 ml 4,8-6 ml 1,4-1,8 ml 2,8-3,5 ml(Höchstdosis)38-43 kg 1,8-2 ml 3,5-4 ml 6 ml 1,8-2 ml 3,5-4 ml(Höchstdosis) (Höchstdosis)43-55 kg 2-2,5 ml 4-5 ml 6 ml 2-2,5 ml 4 ml(Höchstdosis) (Höchstdosis)55-65 kg 2,5-3 ml 5-6 ml 6 ml 2,5-3 ml 4 ml(Höchstdosis) (Höchstdosis) (Höchstdosis)65-86 kg 3-4 ml 6 ml 6 ml 3-4 ml 4 ml(Höchstdosis) (Höchstdosis) (Höchstdosis) (Höchstdosis)86-130 kg 4-6 ml 6 ml 6 ml 4 ml 4 ml(Höchstdosis) (Höchstdosis) (Höchstdosis) (Höchstdosis) (Höchstdosis)

*Ohne gleichzeitige Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 13 mg zweimal täglich entspricht 6ml zweimal täglich.

**Mit gleichzeitiger Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 8,6 mg zweimal täglich entspricht4 ml zweimal täglich.

Beim Absetzen der Behandlung ist die Dosis schrittweise zu verringern. Wie bei allen Antiepileptikaist ein abruptes Absetzen nach Möglichkeit zu vermeiden, um das Risiko eines vermehrten Auftretensvon Krampfanfällen und eines Status epilepticus zu minimieren. Etwa 3-6 Monate nach der letzten

Dosis der Fenfluramin-Behandlung muss eine abschließende Echokardiografie durchgeführt werden.

Generell wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla Patienten mit leichter bis schwerer

Nierenfunktionsstörung verabreicht wird, aber es kann eine langsamere Titration in Betracht gezogenwerden. Werden Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. (Siehe

Abschnitt 5.2)

Fintepla wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium untersucht. Es ist nichtbekannt, ob Fenfluramin oder sein aktiver Metabolit, Norfenfluramin, dialysierbar ist.

Es liegen keine spezifischen klinischen Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentolbei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Deswegen wird die Anwendung von Fintepla bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die mit Stiripentol behandelt werden, nicht empfohlen.

Generell wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla ohne gleichzeitige Anwendung von

Stiripentol bei Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A und

B) angewendet wird.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C), die nicht gleichzeitig mit

Stiripentol behandelt werden, beträgt die Höchstdosis 0,2 mg/kg zweimal täglich und die

Tageshöchstdosis 17 mg.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden.

Wird von Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patientenmit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung vor. Deswegen wird die Anwendung von Finteplabei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung, die mit Stiripentol behandelt werden,nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fintepla bei älteren Patienten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fintepla bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Fintepla ist zum Einnehmen.

Fintepla kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Fintepla ist mit im Handel erhältlichen Magen- und Nasensonden kompatibel (siehe Abschnitt 6.6).

Fintepla enthält eine sehr geringe Menge verdaulicher Kohlenhydrate und ist mit einer ketogenen

Ernährung kompatibel.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aorten- oder Mitralklappenvitium.

Einnahme innerhalb von 14 Tagen nach der Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern, da einerhöhtes Risiko für das Auftreten eines Serotoninsyndroms besteht.

Aorten- oder Mitralklappenvitium und pulmonale arterielle Hypertonie

Da Fälle von Herzklappenvitien und pulmonaler arterieller Hypertonie gemeldet wurden, diemöglicherweise durch die Anwendung von höher dosiertem Fenfluramin zur Behandlung von

Adipositas bei Erwachsenen verursacht wurden, muss die Herzfunktion mittels Echokardiografieüberwacht werden. Patienten mit Herzklappenvitien oder pulmonaler arterieller Hypertonie waren vonden kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung von Fenfluramin für die Behandlung des

Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms ausgeschlossen. In diesen Studien wurdenweder pulmonale arterielle Hypertonie noch Herzklappenvitien beobachtet. Daten nach der

Markteinführung zeigen jedoch, dass sie auch bei Dosierungen auftreten können, die zur Behandlungdes Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn der Behandlung muss bei Patienten eine Echokardiografie durchgeführt werden, um vorder Behandlung einen Ausgangszustand zu ermitteln (siehe Abschnitt 4.3) und etwaige vorbestehende

Herzklappenvitien oder pulmonale Hypertonien auszuschließen.

Die Überwachung mittels Echokardiografie sollte in den ersten 2 Jahren alle 6 Monate undanschließend jährlich erfolgen. Sobald die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird,muss 3-6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin-Behandlung eine abschließende

Echokardiografie durchgeführt werden.

Wenn eine Echokardiografie auf pathologische Veränderungen der Herzklappen schließen lässt, ist zueinem früheren Zeitpunkt eine Folge-Echokardiografie in Erwägung zu ziehen, um zu untersuchen, obdie Anomalie anhält. Wenn in der Echokardiografie pathologische Anomalien festgestellt werden,wird empfohlen, den Nutzen und die Risiken einer weiteren Behandlung mit Fenfluramin zusammenmit dem verordnenden Arzt, der Betreuungsperson und dem Kardiologen gegeneinander abzuwägen.

Wenn die Behandlung aufgrund eines Aorten- oder Mitralklappenvitiums abgebrochen wird, sind eineangemessene Überwachung und Nachbeobachtung gemäß den lokalen Leitlinien zur Behandlung von

Aorten- oder Mitralklappenvitien durchzuführen.

Wenn die Ergebnisse der Echokardiografie auf eine pulmonale arterielle Hypertonie hinweisen, ist die

Echokardiografie so schnell wie möglich sowie innerhalb von 3 Monaten zu wiederholen, um diese

Befunde zu bestätigen. Wenn der Echokardiografie-Befund bestätigt wird und auf eine erhöhte

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer pulmonalen arteriellen Hypertonie hinweist, definiert als'intermediäre Wahrscheinlichkeit“ gemäß den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC)und der European Respiratory Society (ERS), sollte dies zu einer Nutzen-Risiko-Bewertung über die

Fortsetzung der Therapie mit Fintepla seitens des verordnenden Arztes, der Betreuungsperson und des

Kardiologen führen. Wenn der Befund aus der Echokardiografie nach der Bestätigung auf eine hohe

Wahrscheinlichkeit für eine pulmonale arterielle Hypertonie gemäß der Definition der Leitlinien der

ESC und der ERS hinweist, wird empfohlen, die Behandlung mit Fenfluramin abzubrechen.

Verminderter Appetit und Gewichtsverlust

Fenfluramin kann zu vermindertem Appetit und Gewichtsverlust führen (siehe Abschnitt 4.8). Eineadditive Wirkung auf die Verminderung des Appetits kann auftreten, wenn Fenfluramin mit anderen

Antiepileptika wie z. B. Stiripentol kombiniert wird. Das Ausmaß der Gewichtsabnahme scheintdosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeitwieder an Gewicht zu. Das Gewicht des Patienten ist zu überwachen. Vor Beginn der Behandlung mit

Fenfluramin bei Patienten mit Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa in der Anamnese ist eine

Nutzen-Risiko-Bewertung durchzuführen.

Programm für den kontrollierten Zugang zu Fintepla

Es wurde ein Programm für den kontrollierten Zugang eingerichtet, 1) um dennichtbestimmungsgemäßen Gebrauch zur Gewichtskontrolle bei adipösen Patienten zu verhindern und2) um zu bestätigen, dass verordnende Ärzte über die Notwendigkeit einer regelmäßigen

Überwachung der Herzfunktion bei mit Fintepla behandelten Patienten informiert wurden.

Somnolenz

Fenfluramin kann Somnolenz verursachen.

Andere das Zentralnervensystem dämpfende Mittel, einschließlich Alkohol, könnten die Wirkung von

Fenfluramin bzgl. Somnolenz verstärken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Suizidales Verhalten und Suizidgedanken

Suizidales Verhalten und Suizidgedanken wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika inverschiedenen Anwendungsgebieten behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierterplacebokontrollierter Studien mit Antiepileptika, die Fenfluramin nicht umfassten, hat ein geringfügigerhöhtes Risiko für suizidales Verhalten und Suizidgedanken gezeigt. Der Mechanismus dieses

Risikos ist nicht bekannt, und anhand der verfügbaren Daten ist die Möglichkeit eines erhöhten

Risikos im Zusammenhang mit Fenfluramin nicht auszuschließen. Patienten und Betreuungspersonenvon Patienten sind anzuweisen, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von suizidalem

Verhalten und Suizidgedanken auftreten.

Serotoninsyndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann bei der Behandlung mit Fenfluramin ein

Serotoninsyndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, auftreten, insbesondere beigleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Wirkstoffe (einschließlich SSRI, SNRI, trizyklischer

Antidepressiva oder Triptane), bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die den Metabolismusvon Serotonin beeinträchtigen (wie z. B. MAOI) oder bei gleichzeitiger Anwendung von

Antipsychotika, die Auswirkungen auf die serotonergen Neurotransmittersysteme haben können (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome des Serotoninsyndroms können Veränderungen des geistigen Zustands (z. B.

Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck,

Hyperthermie), neuromuskuläre Anomalien (z. B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/odergastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen.

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Fenfluramin und anderen serotonergen Wirkstoffen, die dieserotonergen Systeme beeinflussen können, klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige

Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei

Dosiserhöhungen. Bei Verdacht auf ein Serotoninsyndrom sollte eine Dosisreduktion oder das

Absetzen der Therapie mit Fintepla und/oder anderen serotonergen Wirkstoffen in Betracht gezogenwerden.

Vermehrtes Auftreten von Krampfanfällen

Wie bei anderen Antiepileptika kann während der Behandlung mit Fenfluramin eine klinisch relevante

Zunahme der Häufigkeit von Krampfanfällen auftreten, was eine Anpassung der Dosis von

Fenfluramin und/oder gleichzeitig angewendeten Antiepileptika oder aber, wenn das Nutzen-Risiko-

Verhältnis negativ ist, das Absetzen von Fenfluramin erfordern kann.

Cyproheptadin

Cyproheptadin ist ein starker Serotoninrezeptor-Antagonist und kann daher die Wirksamkeit von

Fenfluramin reduzieren. Wenn zusätzlich zur Behandlung mit Fenfluramin Cyproheptadin angewendetwird, sind die Patienten auf eine Verschlimmerung der Krampfanfälle zu beobachten. Wenn bei einem

Patienten, der Cyproheptadin anwendet, die Behandlung mit Fenfluramin eingeleitet wird, kann die

Wirksamkeit von Fenfluramin reduziert sein.

Glaukom

Fenfluramin kann zu Mydriasis führen und ein Winkelblockglaukom herbeiführen. Bei Patienten miteiner akuten Verminderung der Sehschärfe ist die Therapie abzubrechen. Ein Therapieabbruch ist in

Erwägung zu ziehen, wenn Augenschmerzen auftreten und keine andere Ursache gefunden werdenkann.

Wirkung von CYP1A2- und CYP2B6-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren führt zu einer

Verminderung der Fenfluramin-Konzentrationen im Plasma, was die Wirksamkeit von Fenfluraminherabsetzen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktors mit Fenfluraminals notwendig angesehen wird, ist der Patient auf eine herabgesetzte Wirksamkeit zu überwachen. Indiesem Fall kann eine Erhöhung der Fenfluramin-Dosis in Erwägung gezogen werden, wobei das

Doppelte der maximalen Tagesdosis (52 mg/Tag) nicht überschritten werden darf (siehe

Abschnitt 4.2). Im Falle der Beendigung der Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2B6-

Induktor während der Erhaltungstherapie mit Fenfluramin ist eine schrittweise Verringerung der

Fenfluramin-Dosis auf die vor Beginn der Behandlung mit dem Induktor verabreichte Dosis in

Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkung von CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern

Der Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmerkann zu einer höheren Fenfluramin-Exposition führen, weshalb unerwünschte Ereignisse zuüberwachen sind; bei manchen Patienten ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion notwendig.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit

Fluvoxamin (einem starken CYP1A2-Hemmer) im Steady-State (50 mg einmal täglich) bei gesunden

Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 2,1-Fache und die Cmax um das 1,2-Facheund sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,3-Fache und die Cmax um das 1,4-Facheverglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit

Paroxetin (einem starken CYP2D6-Hemmer) im Steady-State (30 mg einmal täglich) bei gesunden

Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 1,8-Fache und die Cmax um das 1,1-Facheund sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,2-Fache und die Cmax um das 1,3-Facheverglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Dieses Arzneimittel enthält Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) und Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219), die Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufenkönnen.

Es enthält außerdem Schwefeldioxid (E 220), das selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und

Bronchospasmen hervorrufen kann.

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tageshöchstdosis von 12 ml,

d. h., es ist nahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Glucose. Glucose kann schädlich für die Zähne sein (Karies).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen das Zentralnervensystem dämpfenden

Wirkstoffen erhöhen das Risiko einer verstärkten Dämpfung des Zentralnervensystems. Beispiele fürsolche das Zentralnervensystem dämpfenden Wirkstoffe sind andere serotonerge Wirkstoffe(einschließlich SSRI, SNRI, trizyklischer Antidepressiva oder Triptane), Wirkstoffe, die den

Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (wie z. B. MAOI) oder Antipsychotika, die dieserotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wirkung von Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat auf Fenfluramin im Steady-State

Im Steady-State führte in den Phase-III-Studien die gleichzeitige Anwendung von 0,2 mg/kg zweimaltäglich (0,4 mg/kg/Tag) und höchstens 17 mg/Tag Fenfluramin mit einem antiepileptischen Standard-

Arzneimittel-Behandlungsschema bestehend aus Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat,verglichen mit 0,35 mg/kg zweimal täglich (0,7 mg/kg/Tag) und höchstens 26 mg/Tag Fenfluraminohne Stiripentol, zu einer 130%igen Zunahme der AUC0-24 von Fenfluramin und zu einer 60%igen

Abnahme der AUC0-24 von Norfenfluramin (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkung von Cannabidiol auf Fenfluramin im Steady-State

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mitwiederholten Gaben von Cannabidiol vergrößerte, verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein, die

AUC0-INF von Fenfluramin um 59 % und die Cmax um 10 % und verkleinerte die AUC0-INF von

Norfenfluramin um 22 % und die Cmax um 33 %. Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen

Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit wiederholten Gaben von Cannabidiol hatte,verglichen mit der alleinigen Gabe von Cannabidiol, keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Cannabidiol. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Fenfluramin gleichzeitig mit

Cannabidiol angewendet wird.

Wirkung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und 2C19-Induktor und einem mäßig starken

CYP1A2-, 2B6-, 2C8- und 2C9-Induktor) oder starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren

Rifampicin induziert mehrere CYP-Enzyme, die Fenfluramin und Norfenfluramin verstoffwechseln.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit

Rifampicin im Steady-State (600 mg einmal täglich) bei gesunden Freiwilligen verkleinerte die AUC0-tvon Fenfluramin um 58 % und die Cmax um 40 % und sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluraminum 50 % und erhöhte die Cmax von Norfenfluramin um 13 % verglichen mit der Gabe von Fenfluraminallein. Eine Erhöhung der Fenfluramin-Dosis kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin odereinem starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktor erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit

Fluvoxamin (einem starken CYP1A2-Hemmer) im Steady-State (50 mg einmal täglich) bei gesunden

Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 2,1-Fache und die Cmax um das 1,2-Facheund sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,3-Fache und die Cmax um das 1,4-Facheverglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit

Paroxetin (einem starken CYP2D6-Hemmer) im Steady-State (30 mg einmal täglich) bei gesunden

Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 1,8-Fache und die Cmax um das 1,1-Facheund sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,2-Fache und die Cmax um das 1,3-Facheverglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Wirkung von Fenfluramin auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg zusammen mit einereinzelnen Dosis einer Kombination aus Stiripentol, Clobazam und Valproinsäure hatte, verglichen mitder alleinigen Gabe der Kombination aus Stiripentol, Clobazam und Valproinsäure, weder

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Stiripentol noch auf die Pharmakokinetik von Clobazamoder seines N-Desmethyl-Metaboliten Norclobazam noch auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure.

Wirkung von Fenfluramin auf CYP2D6-Substrate

In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Fenfluramin möglicherweise CYP2D6 hemmt. Es wurdeberichtet, dass die Desipramin-Konzentrationen im Steady-State bei gleichzeitiger Anwendung von

Fenfluramin etwa um das 2-Fache ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Fenfluramin mit

CYP2D6-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen.

Wirkung von Fenfluramin auf CYP2B6- und CYP3A4-Substrate

In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Fenfluramin möglicherweise CYP2B6 sowie intestinales

CYP3A4 induziert. Die gleichzeitige Anwendung von Fenfluramin mit CYP2B6-Substraten oder

CYP3A4-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen verringern.

Wirkung von Fenfluramin auf MATE1-Substrate

In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Norfenfluramin (Haupt- und pharmakologisch aktiver

Metabolit) bei klinisch relevanten Konzentrationen möglicherweise MATE1 hemmt. Die gleichzeitige

Anwendung von Fenfluramin mit MATE1-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der

Anwendung von Fenfluramin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, bei Nichtvorliegen einer Toxizität beim Vater-oder Muttertier (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fintepla während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Fenfluramin/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Fenfluramin /

Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Fintepla verzichtet werden soll/die Behandlung mit Fintepla zu unterbrechen ist.

Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Bis zu klinischen Dosen von 104 mg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die menschliche Fertilitätfestgestellt. Tierexperimentelle Studien lassen jedoch darauf schließen, dass Fintepla möglicherweise

Auswirkungen auf die weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Fintepla hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da es zu Somnolenz und Ermüdung führen kann. Patienten sind anzuweisen, kein

Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichend Erfahrung haben, umabzuwägen, ob das Arzneimittel negative Auswirkungen auf ihre Fähigkeiten hat (siehe

Abschnitt 4.8).

In doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien zum Dravet- und Lennox-Gastaut-

Syndrom wurden insgesamt 414 Patienten mit Fenfluramin behandelt, und die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen sind verminderter Appetit (31,9 %), Ermüdung (17,6 %), Diarrhö(16,7 %) und Somnolenz (15 %).

Die im Zusammenhang mit Fenfluramin in placebokontrollierten klinischen Studien und nach

Markteinführung berichteten Nebenwirkungen sind in den nachstehenden Tabellen nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind als sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar) definiert.

Tabelle 3. Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß Sehr häufig Häufig Nicht bekannt

MedDRA

Infektionen und parasitäre Bronchitis

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Anomales Verhalten Reizbarkeit

Erkrankungen Aggression

Agitiertheit

Schlaflosigkeit

Stimmungsschwankungen

Erkrankungen des Somnolenz Ataxie Serotoninsyndrom

Nervensystems Erniedrigter

Muskeltonus

Lethargie

Status epilepticus

Herzerkrankungen Herzklappenvitium

Erkrankungen der Pulmonale arterielle

Atemwege, des Brustraums Hypertonieund Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Obstipation

Gastrointestinaltrakts Hypersalivation

Erkrankungen der Haut und Ausschlagdes Unterhautgewebes

Allgemeine Erkrankungen Ermüdungund Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewicht erniedrigt

Glukose im Bluterniedrigt

Prolaktin im Bluterhöht

Verminderter Appetit und Gewichtsverlust

Fenfluramin kann zu vermindertem Appetit und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studienbei Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom trat bei 34,7 % der mit Fenfluraminbehandelten Patienten verminderter Appetit als Nebenwirkung auf, verglichen mit 7,6 % der Patientenunter Placebo, und bei ca. 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten trat eine

Gewichtsabnahme auf, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In den kontrolliertenklinischen Studien bei Kindern und Erwachsenen mit Lennox-Gastaut-Syndrom trat bei 28,8 % dermit Fenfluramin behandelten Patienten verminderter Appetit als Nebenwirkung auf, verglichen mit15,3 % der Patienten unter Placebo, und bei ca. 8,1 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten trateine Gewichtsabnahme auf, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Das Ausmaß der

Appetitverminderung und der Gewichtsabnahme schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patientennahmen bei fortgesetzter Behandlung mit Fenfluramin im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu.

Status epilepticus und Krampfanfälle (Epilepsie, Anfallscluster, Veränderung der Anfälle)

In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom betrug die beobachtete Häufigkeit eines

Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,5 % und in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe 5,1 %.

In der klinischen Phase-III-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) betrug die beobachtete

Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,0 % und in der Fenfluramin-Gruppe1,5 %. In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom und zum LGS gab es keine

Studienabbrüche aufgrund eines Status epilepticus.

In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluraminbehandelten Patienten (6,9 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placeboerhielten (10,6 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehendeingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 3,7 % häufiger im

Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren

Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (9,1 %) und bei Patienten unter Placebo (9,2 %)berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden,waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 6,1 % häufiger im Vergleich zu 1,0 %unter Placebo.

In der LGS-Studie der Phase III betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von

Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 44,4 Tage in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen und36,6 Tage in der Placebo-Gruppe.

Echokardiografische Sicherheitsuntersuchungen

In den klinischen Studien für das Dravet-und das Lennox-Gastaut-Syndrom wurde mittels

Echokardiografie auf ein Herzklappenvitium/Herzklappenvitien und pulmonale arterielle Hypertonieuntersucht. Bei keinem Patienten trat in den abgeschlossenen klinischen Studien für beide

Indikationen ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. Die Prozentzahlenfür eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale

Aortenklappenregurgitation aus den gepoolten doppelblinden klinischen Studien zum Dravet- und

Lennox-Gastaut-Syndrom sind nachstehend aufgeführt. Diese werden von den ESC/EACTS-Leitlinienals nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder

Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur.

* Minimale Mitralklappenregurgitation:

- Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 18,6 % (77/414)

- Placebo: 13,9 % (32/230)

* Leichte Mitralklappenregurgitation:

- Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 0,7 % (3/414)

- Placebo: 0 % (0/230)

* Minimale Aortenklappenregurgitation:

- Kombinierte Fenfluramin-Gruppe; 2,4 % (10/414)

- Placebo: 0,9 % (2/230)

Nach der Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie bei einem Kind in Verbindungmit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet. Nach Absetzen von Fenfluraminbildete sich die Reaktion zurück. Ebenfalls nach der Markteinführung wurde ein Herzklappenvitiumbei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Lethargie, Somnolenz und Ermüdung (hierunter sind Ermüdung/Asthenie/Unwohlsein/verringerte

Aktivität zusammengefasst)

In den kontrollierten Studien bei Patienten mit dem Dravet-Syndrom wurde Lethargie mit 9,7 %häufig; Somnolenz und Ermüdung wurden in den kombinierten Behandlungsgruppen mit Fenfluraminmit 13,9 % bzw. 19 % sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut-

Syndrom wurde Lethargie mit 4,5 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Fenfluramin häufigberichtet. Ermüdung und Somnolenz wurden mit 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufigberichtet. Lethargie, Somnolenz und Ermüdung/Asthenie wurden mehrheitlich in den ersten beiden

Wochen der Behandlung mit Fenfluramin als Nebenwirkung berichtet und waren leicht bismittelschwer ausgeprägt. Ein Studienabbruch aufgrund von Lethargie, Somnolenz oder

Ermüdung/Asthenie war selten und in den meisten Fällen klangen diese Nebenwirkungen beifortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet-Syndrombrachen in den kombinierten Behandlungsgruppen mit Fenfluramin 0,5 % und 1,4 % der Patienten die

Studie aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie 4 brachen 1,5 % der Patientender Behandlungsgruppe mit Fenfluramin die Studie aufgrund von Somnolenz ab.

In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden währenddes 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %)in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw.6,1 %). In Studie 4 betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den kombinierten

Fenfluramin-Gruppen 25,4 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während diemittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen 36,7 Tageim Vergleich zu 38,2 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.

In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden Diarrhö und Obstipation inden höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von> 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥ 0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer biszum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einermittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥ 0,6 mg/kg/Tag diemittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.

Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von Diarrhö und Obstipation war leicht odermittelschwer.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde nur eine begrenzte Menge von Daten zu den klinischen Wirkungen und der Behandlungeiner Überdosierung von Fenfluramin gemeldet. Agitiertheit, Schläfrigkeit, Verwirrtheit,

Hitzewallungen, Tremor (oder Zittern), Fieber, Schwitzen, Bauchschmerzen, Hyperventilation underweiterte, nicht reagierende Pupillen wurden bei Dosen von Fenfluramin berichtet, die deutlich höherwaren als jene, die im Programm zur klinischen Prüfung angewendet wurden.

Die Vitalfunktionen sind engmaschig zu überwachen, und bei Krämpfen, Arrhythmien oder

Atemschwierigkeiten ist eine unterstützende Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika; ATC-Code: N03AX26.

Fenfluramin ist eine Serotonin freisetzende Substanz und stimuliert dadurch mehrere 5-HT-Rezeptor-

Subtypen durch die Freisetzung von Serotonin. Fenfluramin kann Krampfanfälle reduzieren, indem esals Agonist an bestimmten Serotoninrezeptoren im Gehirn, einschließlich der Rezeptoren 5-HT1D,5-HT2A, und 5-HT2C, sowie am Sigma-1-Rezeptor wirkt. Der genaue Wirkmechanismus von

Fenfluramin beim Dravet-Syndrom und beim Lennox-Gastaut-Syndrom ist nicht bekannt.

Dravet-Syndrom

Kinder und junge Erwachsene mit Dravet-Syndrom

Die Wirksamkeit von Fenfluramin bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom wurdein drei randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten Studien (1501, 1502, 1504) untersucht.

Studie 1 (n = 119) und Studie 3 (n = 143) sind die prospektiven, zusammengefassten Analysen derersten aufgenommenen 119 Patienten (Studie 1) und der verbleibenden, nachfolgend eingeschlossenen143 Patienten (Studie 3) aus den zwei identischen doppelblinden, placebokontrollierten Studien,

ZX008-1501 und ZX008-1502. Die Studien 1501 und 1502 wurden parallel durchgeführt; das Designwar identisch: 3-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudien, bestehend aus einer 6-wöchigen Baseline-Phase gefolgt von einer 2-wöchigen

Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase, so dass die Behandlung insgesamt14 Wochen dauerte. Patienten mit begleitender Stiripentol-Behandlung wurden nicht in diese Studienaufgenommen. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine von zwei Fenfluramin-Dosen(0,7 mg/kg/Tag oder 0,2 mg/kg/Tag, maximal 26 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Das mittlere(Standardabweichung) Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 9,0 (4,7) Jahre in Studie 1 und9,3 (4,7) Jahre in Studie 3, mit einer Spanne von 2 bis 18 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war≥ 6 Jahre alt (73,9 % in Studie 1 und 74,6 % in Studie 3). Alle eingeschlossenen Patienten hatten eineunzureichende Kontrolle ihrer Erkrankung unter mindestens einem Antiepileptikum, mit oder ohne

Stimulation des Nervus vagus und/oder mit ketogener Ernährung, wobei die am häufigstengleichzeitig verwendeten Antiepileptika (≥ 25 % insgesamt) Valproat, Clobazam, Topiramat und

Levetiracetam waren.

Tabelle 5. Dravet-Syndrom: Studie 1 und Studie 3, Ergebnisse zum primären

Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten währendder Erhaltungsphase

Studie 1 Studie 3

Placebo Fenfluramin Fenfluramin Placebo Fenfluramin Fenfluramin0,2 mg/kg/ 0,7 mg/kg/ 0,2 mg/kg/ 0,7 mg/kg/ Tag

Tag Tag Tag

Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle (CSF: convulsive seizure frequency) während der Erhaltungsphase

CSF bei Baseline, 40 39 40 48 46 48*

N, Median (aus 28 Tagen) 31,4 17,5 21,2 12,7 18,0 13,0(min.; max.) (3,3; (4,8; 623,5) (4,9; 127,0) (4,0; 229,3) (4,0; 1464,0) (2,7; 2700,7)147,3)39 39 40 48 46 48

CSF am Ende der25,7 17,1 4,9 10,6 7,6 3,2

Erhaltungsphase(3,6; (0,0; 194,3) (0; 105,5) (1,0; 139,0) (0,0; 2006,8) (0,0; 3651,7)

N, Median (min.; max.)204,7)

Reduzierung der - 36,7 % 67,3 % - 49,3 % 65,7 %mittleren monatlichen p = 0,016 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001

Baseline-adjustierten

CSF-Häufigkeit im

Vergleich zu Placebo%-Reduzierung der konvulsiven Krampfanfälle während der Erhaltungsphase

Anzahl (%) der Patienten 4 17 (43,6 %) 29 (72,5 %) 4 (8,3 %) 21 (45,7 %) 33 (68,8 %)mit einer Reduzierung (10,3 % ES1 = 33,3 % ES = 62,2 % ES=37,3 % ES=60,4 %der monatlichen ) RR2: 4,25 RR: 7,07 RR: 5,48 RR: 8,25konvulsiven

Krampfanfälle um≥ 50 % - Veränderunggegenüber Baseline

Anzahl (%) der Patienten 2 (5,1 % 10 (25,6 %) 21 (52,5 %) 2 (4,2 %) 9 (19,6 %) 23 (47,9 %)mit einer Reduzierung ) ES = 20,5 % ES = 47,4 % ES=15,4 % ES=43,7 %der monatlichen RR: 5,00 RR: 10,24 RR: 4,70 RR: 11,50konvulsiven

Krampfanfälle um≥ 75 % - Veränderunggegenüber Baseline

Studie 1 Studie 3

Placebo Fenfluramin Fenfluramin Placebo Fenfluramin Fenfluramin0,2 mg/kg/ 0,7 mg/kg/ 0,2 mg/kg/ 0,7 mg/kg/ Tag

Tag Tag Tag

Anzahl (%) der Patienten 0 (0 %) 6 (15,4 %) 6 (15,0 %) 0 (0 %) 1 (2,2 %) 10 (20,8 %)mit einer Reduzierung ES = 15,4 % ES = 15,0 %der monatlichenkonvulsiven

Krampfanfälle um≥ 100 % - Veränderunggegenüber Baseline

Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle während der Titrations- und Erhaltungsphase

Längster Zeitraum ohne 9,5 Tag 15,0 Tage 25,0 Tage 10,0 Tage 18,5 Tage 30 Tage

Krampfanfälle (Median) e p = 0,035 p < 0,001 p = 0,0002 p < 0,00011 Effektstärke (ES) (Risikodifferenz) berechnet als Wirkstoff-Placebo-Verhältnis; 2RR: Relatives Risiko

*49 Patienten wurden aufgenommen und nur 48 erhielten die Behandlung

Studie 2 (zuvor als '1504“ bezeichnet) (N = 87) war eine 2-armige, multizentrische, randomisierte,doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, die aus einer 6-wöchigen Baseline-Phasegefolgt von einer 3-wöchigen Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase bestand, sodassdie Behandlung insgesamt 15 Wochen dauerte. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu

Fenfluramin 0,4 mg/kg/Tag (maximal 17 mg/Tag) oder Placebo zusätzlich zu ihrem stabilen, im

Rahmen der Standardbehandlung angewendeten Behandlungsschema bestehend aus Stiripentol (plus

Clobazam und/oder Valproat) und möglicherweise anderen Antiepileptika randomisiert. Das mittlere(Standardabweichung) Alter der in Studie 2 aufgenommenen Patienten betrug 9,1 (4,80) Jahre, miteiner Spanne von 2 bis 19 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war ≥ 6 Jahre alt (72,4 %), und die

Minderheit < 6 Jahre (27,6 %); die Mehrheit war männlich (57,5 %) und, wo berichtet, weiß (59,8 %).

Alle aufgenommenen Patienten hatten eine unzureichende Kontrolle ihrer Erkrankung untermindestens einem Antiepileptikum (einschließlich Stiripentol), mit oder ohne Stimulation des Nervusvagus und/oder ketogene Ernährung. Die mediane Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle pro 28 Tagebetrug bei Studienbeginn 10,7 in der Placebo-Gruppe bzw. 14,0 in der mit Fenfluramin 0,4 mg/kg/Tagbehandelten Gruppe.

Tabelle 6. Dravet-Syndrom: Studie 2 (ursprünglich als Studie ZX008-1504 bezeichnet),

Ergebnisse zum primären Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären

Wirksamkeitsendpunkten während der Erhaltungsphase

Placebo + Fenfluramin

Stiripentol 0,4 mg/kg/Tag +

Stiripentol

Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle während der Erhaltungsphase

N Baseline 44 43

Median (min.; max.) 10,7 14,3(2,7; 162,7) (2,7; 213,3)

N Am Ende der Erhaltungsphase 44 42

Median (min.; max.) 11,4 3,9(0,7; 169,3) (0,0; 518,0)

Reduzierung der mittleren monatlichen Baseline- - 54,9 %adjustierten Häufigkeit konvulsiver p < 0,001

Krampfanfälle im Vergleich zu Placebo% Reduzierung der konvulsiven Krampfanfälle während der Erhaltungsphase

Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung 4 (9,1 %) 23 (54,8 %)der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ES1 = 45,7 %≥ 50 % - Veränderung gegenüber Baseline RR2: 6,02

Placebo + Fenfluramin

Stiripentol 0,4 mg/kg/Tag +

Stiripentol

Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung 2 (4,5 %) 17 (40,5 %)der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ES = 36,0 %≥ 75 % - Veränderung gegenüber Baseline RR: 8,90

Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung 0 (0 %) 2 (4,8 %)der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ES = 4,8 %≥ 100 % - Veränderung gegenüber Baseline

Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle während der Titrations- und Erhaltungsphase

Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle 13,0 Tage 22,0 Tage(Median) p = 0,0041 Effektstärke (ES) (Risikodifferenz) berechnet als Wirkstoff - Placebo-Verhältnis; 2 RR: Relatives Risiko

Die Population mit Dravet-Syndrom in Studie 1, Studie 2 und Studie 3 bestand überwiegend auspädiatrischen Patienten und nur 11 erwachsenen Patienten, die 18 bis 19 Jahre alt waren (3,2 %); daherwurden nur in begrenztem Umfang Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten in der erwachsenen

Population mit Dravet-Syndrom gewonnen.

Im Rahmen der offenen Anschlussstudie gewonnene Daten

Patienten mit Dravet-Syndrom, die an Studie 1, Studie 2 und Studie 3 teilnahmen, hatten die

Möglichkeit, an einer offenen Anschlussstudie teilzunehmen (Studie 5). Das primäre Ziel der offenen

Anschlussstudie (Open-label extension, OLE) war die langfristige Sicherheit von Fenfluramin bei

Dosen von 0,2 mg/kg/Tag bis 0,7 mg/kg/Tag zu untersuchen, wobei eine Titration der Fenfluramin-

Dosis vorgenommen werden konnte, um die Behandlung zu optimieren. Es wurden Daten für374 Patienten berichtet, die an der offenen Studie teilnahmen und bis zu 3 Jahre lang Fenfluraminerhielten (medianer Behandlungszeitraum: 824 Tage; Spanne: 7-1280). Während des gesamten OLE-

Behandlungszeitraums wurde eine mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit konvulsiver

Krampfanfälle (CSF) gegenüber Baseline von -66,81 % (p < 0,001) beobachtet. Von den375 Studienteilnehmern brachen 12,8 % die Studie aufgrund mangelnder Wirksamkeit, 2,9 %aufgrund unerwünschter Ereignisse und 5,3 % auf Anraten von Ärzten oder Familie ab.

Lennox-Gastaut-Syndrom

Kinder und Erwachsene mit Lennox-Gastaut-Syndrom

Die Wirksamkeit von Fenfluramin zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit

Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten im Alter von 2 bis 35 Jahren wurde in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 4, Teil 1) untersucht. Teil 1 umfasst 2 unabhängigvoneinander analysierte Kohorten, Kohorte A und Kohorte B. Kohorte A ist die Kohorte für dieprimäre Analyse und umfasst Patienten aus Nordamerika, Europa und Australien; in Kohorte Bwurden Patienten aus Japan aufgenommen.

Studie 4, Teil 1, Kohorte A

Studie 4, Teil 1, Kohorte A verglich eine Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N = 87) und von 0,2 mg/kg/Tag(N = 89) (bis zu einer Höchstdosis von 26 mg pro Tag) Fenfluramin mit Placebo (N = 87). Die

Patienten hatten ein diagnostiziertes Lennox-Gastaut-Syndrom und eine unzureichende Kontrolle ihrer

Erkrankung unter mindestens einem Antiepileptikum, mit oder ohne Stimulation des Nervus Vagusund/oder ketogener Ernährung. Die Studie verfügte über eine 4-wöchige Baseline-Phase, in der beiden Patienten mindestens 8 Sturzanfälle unter stabiler medikamentöser Antiepileptikatherapieauftreten mussten. Sturzanfälle umfassten generalisierte tonisch-klonische, sekundär generalisierteklonisch-tonische, tonische, atonische oder tonisch-atonische Anfälle, für die bestätigt wurde, dass siezu Stürzen führen. Auf die Baseline-Phase folgte die Randomisierung in eine 2-wöchige

Titrationsphase und eine anschließende 12-wöchige Erhaltungsphase mit stabiler Dosis.

In Studie 4, Teil 1, nahmen 99 % der Patienten gleichzeitig 1 bis 4 Antiepileptika ein. Die amhäufigsten angewandten Antiepileptika (bei mindestens 25 % der Patienten) waren Clobazam(45,2 %), Lamotrigin (33,5 %) und Valproat (55,9 %).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Studie 4, Teil 1, war die prozentuale Veränderung der

Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage während der kombinierten 14-wöchigen Titrations- und

Erhaltungsphase (d. h. des Behandlungszeitraums) gegenüber Baseline in der Gruppe mit0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die wichtigsten sekundären Endpunkteumfassten den Anteil der Patienten, die eine ≥ 50%ige Reduzierung der Häufigkeit von Sturzanfällenüber 28 Tage in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zur Placebo-Gruppegegenüber Baseline erreichten, sowie der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung (minimale,starke oder sehr starke Verbesserung) auf der CGI-I-Skala (Clinical Global Impression −

Improvement) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluraminim Vergleich zur Placebo-Gruppe erreichten.

In Studie 4, Teil 1, war die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über28 Tage gegenüber Baseline (Reduzierung) in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im

Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant größer (Tabelle 7). Innerhalb von 2 Wochen nach

Behandlungsbeginn wurde eine Reduzierung der Sturzanfälle beobachtet und die Wirkung blieb überden 14-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten.

Bei den Patienten mit ≥ 124 Sturzanfällen über 28 Tage während der Baseline betrug die Reduzierungder Häufigkeit von Sturzanfällen in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin -19,98 %, in der

Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin -7,37 % und in der Placebo-Gruppe -11,21 %.

Tabelle 7. Lennox-Gastaut-Syndrom: Studie 4, Teil 1, Kohorte A: Ergebnisse zum primären

Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten währendder Erhaltungsphase

Studie 4, Teil 1, Kohorte A

Fenfluramin

Placebo 0,7 mg/kg/Tag(N = 87) (N = 87)

Prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen während der

Erhaltungsphase gegenüber der Baseline-Phase

Zusammenfassende Statistik der Häufigkeit von Sturzanfällen a

Median in der Baseline-Phase 53,00 82,00

Median während der Erhaltungsphase 47,33 55,73

Median der prozentualen Veränderung -7,28 -27,16während der Erhaltungsphasegegenüber der Baseline-Phase

Nichtparametrisches Modell bp-Wert für den Vergleich zu Placebo — 0,0018

Studie 4, Teil 1, Kohorte A

Fenfluramin

Placebo 0,7 mg/kg/Tag(N = 87) (N = 87)

HL-Schätzung der medianen Differenz (A - P)

Schätzung (SE) — -20 (5,795)95 %-KI — -31,61; -8,89

Prozentualer Anteil der Patienten mit ≥ 50%iger-Reduzierung der Häufigkeit von

Sturzanfällen während der Erhaltungsphase gegenüber der Baseline-Phase(50-%-Responderrate)≥ 50%ige Reduzierung der Häufigkeit 11 (12,6) 27 (31,4)von Sturzanfällen, n (%)p-Wert im Vergleich zu Placebo c 0,0044

Prozentualer Anteil der Patienten mit Verbesserung d in der CGI-I-Bewertungdurch den Prüfarzt am Ende der Erhaltungsphase

Patienten mit Wert 1, 2 oder 3, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8)p-Wert vs. Placebo e 0,0567

ANCOVA = Kovarianzanalyse; A-P = aktive Gruppe - Placebo-Gruppe; CGI I = Clinical Global Impression - Improvement;

KI = Konfidenzintervall; Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage; HL = Hodges-Lehmann; SE = Standardfehler (Standard Error)a Die Werte der Baseline-Phase, Titrations- und Erhaltungsphase sowie der prozentualen Veränderung der Erhaltungsphase gegenüberder Baseline-Phase für die Anfallshäufigkeit über 28 Tage sind in der originalen Skala angegeben.

b Die Ergebnisse basieren auf einem nichtparametrischen ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe (3 Stufen) und Gewichtsstrata(< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) als Faktor, Rang der Anfallshäufigkeit in der Baseline-Phase als Kovariate und Rang der prozentualen

Veränderung der Anfallshäufigkeit gegenüber der Baseline-Phase während der Behandlung (Erhaltungsphase) als Ansprechwertc Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell, das eine kategoriale abhängige Variable (Erreichung einer

Prozentpunktreduzierung, ja oder nein), Gewichtsgruppenstrata (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) und Häufigkeit von Sturzanfällen bei Baseline als

Kovariate umfasste.

d Minimal, stark oder sehr stark verbesserte Basierend auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test zum Vergleich der aktiven Behandlung mit Placebo nach Adjustierung für

Gewichtsstrata

Die mediane prozentuale Reduzierung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage erreichte für dieniedrigere Fenfluramin-Dosis (0,2 mg/kg/Tag) während der Erhaltungsphase gegenüber Baseline im

Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz (die mediane Veränderung zwischen der Gruppevon Patienten mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin und Placebo in prozentualer Veränderung gegenüber

Baseline während der Erhaltungsphase betrug -11,48 [95 %-KI -26,61; 3,31]).

Der Anfallstyp mit der größten medianen Veränderung gegenüber Baseline in der Gruppe mit0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im Vergleich zu Placebo waren generalisierte tonisch-klonische Anfälle (-45,7 % 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin [n = 38] versus 3,7 % Placebo [n = 38]).

Studie 4, Teil 1, Kohorte B

Diese Studie verglich eine Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N = 11) und eine Dosis von 0,2 mg/kg/Tag(N = 11) (bis zu einer Höchstdosis von 26 mg pro Tag) Fenfluramin mit Placebo (N = 11).

Aufgrund der geringen Größe von Kohorte B wurde der primäre Endpunkt der Studie nur anhand der

Daten von Kohorte A in Teil 1 bewertet.

Die Ergebnisse aus Kohorte B bestätigen den in Kohorte A berichteten klinischen Nutzen von

Fenfluramin bei der Zusatzbehandlung von Sturzanfällen im Zusammenhang mit LGS bei japanischen

Patienten.

Tabelle 8: Lennox-Gastaut-Syndrom: Studie 4, Teil 1, Kohorte B: Ergebnisse zum primären

Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten währendder Erhaltungsphase

Studie 4, Teil 1, Kohorte B

Fenfluramin

Placebo 0,7 mg/kg/Tag(N = 11) (N = 11)

Primärer Endpunkt: Prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen während der

Erhaltungsphase gegenüber der Baseline-Phase

Zusammenfassende Statistik der Häufigkeit von Sturzanfällen a

Median in der 53,00 58,00

Baseline-Phase

Median während der 51,90 31,86

Erhaltungsphase

Median der -18,18 -45,07prozentualen

Veränderungwährend der

Erhaltungsphasegegenüber der

Baseline-Phase

HL-Schätzung der medianen Differenz (A - P)

Schätzung (SE) -25,54 (17,000)95 %-KI (-57,57; 9,07)

Wesentlicher sekundärer Endpunkt: Prozentualer Anteil der Patienten mit ≥ 50%iger-Reduzierungder Häufigkeit von Sturzanfällen während der Erhaltungsphase gegenüber der Baseline-Phase(50 %-Responderrate)≥ 50%ige 1 (9,1 %) 4 (36,4 %)

Reduzierung der

Häufigkeit von

Sturzanfällen, n (%)

ANCOVA = Kovarianzanalyse; A-P = aktive Gruppe - Placebo-Gruppe; KI = Konfidenzintervall; Häufigkeitvon Sturzanfällen = Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage; HL = Hodges-Lehmann; SE = Standardfehler(Standard Error)a Die Werte der Baseline-Phase, Erhaltungsphase sowie der prozentualen Veränderung der Erhaltungsphasegegenüber der Baseline-Phase für die Anfallshäufigkeit über 28 Tage sind in der originalen Skalaangegeben.

Im Rahmen der offenen Anschlussstudie gewonnene Daten

Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die Studie 4 (ZX008-1601), Teil 1, abgeschlossen hatten,konnten an Teil 2, einer offenen, 52-wöchigen Anschlussstudie mit flexibler Dosis teilnehmen. Dieprimäre Zielsetzung von Studie 4, Teil 2, war die Untersuchung der langfristigen Sicherheit und

Verträglichkeit von Fenfluramin in einer Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag bis 0,7 mg/kg/Tag.279 Patienten wurden in die offene Anschlussstudie aufgenommen und erhielten einen Monat lang0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin, anschließend wurde die Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert.

Die Sicherheitsdaten aus der offenen Anschlussstudie zu Studie 4 stimmen mit dem bekannten

Sicherheitsprofil von Fenfluramin überein.

Von den 177 LGS-Patienten, die für ≥ 12 Monate mit Fenfluramin behandelt wurden, erhielten 24,3 %

Fenfluramin in einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 45,2 % erhielten Fenfluraminin einer mittleren Tagesdosis von 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und 30,5 % erhielten Fenfluramin in einermittleren Tagesdosis von ≥ 0,6 mg/kg/Tag.

Der häufigste Grund für das Absetzen während der offenen Anschlussstudie war fehlende Wirkung(58 [20,8 %]), Nebenwirkung (15 [5,4 %]) und Ausscheiden auf Wunsch des Patienten (17 [6,1 %]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fintepla eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zum Dravet-

Syndrom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin wurde bei gesunden Probanden, beipädiatrischen Patienten mit dem Dravet-Syndrom und bei pädiatrischen und erwachsenen Patientenmit dem Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Fenfluramin im Steady-

State liegt im Bereich von 3 bis 5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenfluramin beträgtca. 68 %-83 %. Die Einnahme von Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Fenfluramin oder Norfenfluramin.

Für Fenfluramin ist die Cmax bei gesunden Probanden ca. 3 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosiserreicht und beträgt 28,6 ng/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin und sie beträgt59,3 ng/ml nach einer Dosis von 0,7 mg/kg Fenfluramin. Die AUCinf beträgt 673 ng × h/ml bzw.1660 ng × h/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg bzw. 0,7 mg/kg. Für Norfenfluramin ist die Cmax beigesunden Probanden ca. 12 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis erreicht und beträgt 11,7 ng/mlbzw. 16,1 ng/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg bzw. 0,7 mg/kg. Die AUCinf beträgt 798 ng × h/mlbzw. ca. 800 ng × h/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg bzw. 0,7 mg/kg. Cmax und AUCinf von

Fenfluramin scheinen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kgdosisproportional anzusteigen. Cmax und AUCinf von Norfenfluramin steigen bei gesunden Probandenüber den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg weniger als dosisproportional an. Bei der Dosisvon 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg eine 0,5-fache Zunahme der AUCinf zuverzeichnen. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg ein 0,7-facher

Anstieg der Cmax zu verzeichnen.

Bei pädiatrischen Patienten mit Dravet-Syndrom beträgt die Exposition im Steady-State (AUC0-24)nach einer Fenfluramin-Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe 371 ng*h/ml für

Fenfluramin und 222 ng*h/ml für Norfenfluramin. Bei pädiatrischen Patienten beträgt die AUC0-24 im

Steady-State nach einer Fenfluramin-Dosierung von 0,7 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe miteiner Höchstdosis von 26 mg/Tag 1400 ng*h/ml für Fenfluramin und 869 ng*h/ml für Norfenfluraminnach einer Dosis von 0,7 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe. Die Cmax,ss betrug 68,6 ng/ml für

Fenfluramin und 37,8 ng/ml für Norfenfluramin. Wenn gleichzeitig Stiripentol gegeben wird, beträgtdie AUC0-24 im Steady-State nach einer Dosis von 0,2 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe1030 ng*h/ml für Fenfluramin und 139 ng*h/ml für Norfenfluramin; nach einer Dosis von0,35 mg/kg/Tag bei zweimal täglicher Gabe beträgt die AUC0-24 im Steady-State 3240 ng*h/ml für

Fenfluramin und 364 ng*h/ml für Norfenfluramin.

Bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom, die 0,7 mg/kg/Tag

Fenfluramin zweimal täglich, bis zu einer täglichen Gesamtdosis von 26 mg Fenfluramin erhielten, istdie systemische Fenfluramin-Exposition im Steady-State (Cmax und AUC0-24h) im Durchschnittgeringfügig niedriger. Dieser Unterschied zu Patienten mit Dravet-Syndrom wird jedoch nicht alsbedeutsam erachtet.

Die Plasmahalbwertszeit von Fenfluramin und Norfenfluramin lässt darauf schließen, dass ca. 94 %des Steady-State für Fenfluramin innerhalb von ca. 4 Tagen und für Norfenfluramin innerhalb von ca.5 Tagen (4 Halbwertszeiten) erreicht wären. Bei gesunden Probanden beträgt das

Akkumulationsverhältnis für die Cmax 3,7 für Fenfluramin und 6,4 für Norfenfluramin, und das

Akkumulationsverhältnis für die AUC0-24 beträgt 2,6 für Fenfluramin und 3,7 für Norfenfluramin.

Fenfluramin ist in vitro zu 50 % an humane Plasmaproteine gebunden, und die Bindung ist von der

Fenfluramin-Konzentration unabhängig. Nach oraler Anwendung bei gesunden Probanden beträgt dergeometrische Mittelwert (VK%) des Verteilungsvolumens (Vz/F) von Fenfluramin 11,9 l/kg (16,5 %).

Über 75 % des Fenfluramins wird vor der Elimination zu Norfenfluramin metabolisiert, und zwarprimär durch CYP1A2, CYP2B6 und CYP2D6. Anschließend wird Norfenfluramin zu inaktiven

Metaboliten desaminiert und oxidiert. Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang diese inaktiven

Metaboliten im Plasma und Urin vorhanden sind. Es ist nicht bekannt, ob andere Enzyme als CYPs(z. B. UGTs) am Metabolismus von Norfenfluramin beteiligt sind, aber Daten aus der Literatur lassendarauf schließen, dass Norfenfluramin in erheblichem Maße glucuronidiert werden könnte.

Fenfluramin und Norfenfluramin waren in vitro keine Substrate von P-Glykoprotein, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-

K.

Der Großteil einer oral angewendeten Fenfluramin-Dosis (> 90 %) wird im Urin hauptsächlich als

Metabolit ausgeschieden; weniger als 5 % finden sich in den Fäzes wieder. Nach oraler Anwendungvon Fenfluramin bei gesunden Probanden beträgt der geometrische Mittelwert (VK%) der Clearance(CL/F) von Fenfluramin 6,9 l/h (29 %), und die Halbwertszeit beträgt 20 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit von Norfenfluramin beträgt ca. 30 Stunden.

Genetische Polymorphismen

Es wurden keine Auswirkungen der Genotypen von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder

CYP3A4 auf die PK von Fenfluramin oder Norfenfluramin beobachtet.

Die renale Elimination ist der wichtigste Eliminationsweg von Fenfluramin, bei dem mehr als 90 %der angewendeten Dosis als Ausgangsstoff oder Metaboliten über den Urin eliminiert werden. In einer

Studie, in der die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (definiert durch eine anhand der Modification of Diet in Renal

Disease geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von < 30 ml/min/1,73 m2) und vergleichbaren gesunden

Freiwilligen untersucht wurde, vergrößerten sich die Cmax und die AUC0-t von Fenfluramin beischwerer Nierenfunktionsstörung um 20 % bzw. 87 %. Diese Anstiege der Fenfluramin-Expositionensind nicht klinisch signifikant. Geringe und nicht signifikante Veränderungen der AUC0-t und Cmax von

Norfenfluramin wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Es wird keine

Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörungverabreicht wird, aber es kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden. Werden

Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

In einer Studie, in der die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin bei

Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A, B bzw.

C) untersucht wurde, vergrößerte sich die AUC0-t von Fenfluramin bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung um 95 %, bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung um 113 % und bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 185 % im Verhältnis zu vergleichbaren Personenmit normaler Leberfunktion. Der Anstieg der Cmax von Fenfluramin lag zwischen 19 % und 29 % bei

Patienten mit Leberfunktionsstörungen. Die systemische Norfenfluramin-Exposition stieg bei

Patienten mit Leberfunktionsstörung entweder leicht um bis zu 18 % (AUC0-t) an oder sank um bis zu45 % (Cmax). Bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung stieg diemittlere Eliminationshalbwertszeit von Fenfluramin im Plasma auf 34,5 Stunden, 41,1 Stunden bzw.54,6 Stunden im Vergleich zu 22,8 Stunden bei Personen mit normaler Leberfunktion an. Dieentsprechende Eliminationshalbwertszeit von Norfenfluramin im Plasma betrug 54,0 Stunden,72,5 Stunden bzw. 69,0 Stunden im Vergleich zu 30,2 Stunden bei Personen mit normaler

Leberfunktion. Die Unterschiede in der Exposition bei leichter und mäßiger Leberfunktionsstörungwerden als nicht klinisch signifikant betrachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungsollte die Fenfluramin-Dosis verringert werden. [Siehe Abschnitt 4.2 'Dosierung und Art der

Anwendung“, 'Besondere Patientengruppen“.]

In der retrospektiven Analyse der Steady-State-Expositionen von Fenfluramin und Norfenfluramin in

Studie 2, Kohorte 2 (n = 12), zeigten sich keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei

Nichtanwendung oder Anwendung stabiler Dosen von Stiripentol bei Patienten mit Dravet-Syndromin den Phase-III-Studien, die in die Kategorie leichte Leberfunktionsstörung fielen, im Vergleich zu

Patienten mit normaler Leberfunktion (AST/ALT und BILI ≤ ULN).

Fenfluramin wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit mäßiger und schwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen, die mit Stiripentol behandelt werden.

Die Arzneimittelclearance und die pharmakokinetische Exposition von bzw. gegenüber Fenfluraminund Norfenfluramin sind über eine breite BMI-Spanne (12,3 kg/m² bis 35 kg/m²) hinweggleichbleibend.

Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin war bei männlichen und weiblichen

Patienten gleich.

Die Bewertung war durch den kleinen Stichprobenumfang nicht-weißer Patienten so weiteingeschränkt, dass keine Schlussfolgerung zu den Auswirkungen der Ethnie auf die Pharmakokinetikgezogen werden kann. Die genetischen Polymorphismen der Enzyme, die Fenfluramin metabolisieren,sind zwischen den verschiedenen Ethnien ähnlich und unterscheiden sich nur in ihrer Häufigkeit.

Daher ist zu erwarten, dass die Expositionsspanne ähnlich ist, wenngleich die mittlere Exposition jenach Ethnie leicht variieren kann.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität beiwiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum karzinogenen Potenzial sowie zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

In einer Laktationsstudie wurde Ratten oral radioaktiv markiertes Dexfenfluramin mit einer Dosis von1,2 mg/kg gegeben, und über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Dosisgabe wurden Plasma- und

Milchproben gesammelt. 2 Stunden nach der Gabe wurden sowohl Dexfenfluramin als auch

Nordexfenfluramin in der Milch nachgewiesen, und die Konzentrationen nahmen über einen Zeitraumvon 24 Stunden ab. Nach 24 Stunden wurde in der Milch kein Dexfenfluramin nachgewiesen.

Nordexfenfluramin war nach 24 Stunden in geringen Mengen vorhanden. Das Verhältnis der

Radioaktivität zwischen Milch und Plasma (Milch:Plasma) betrug nach 2 Stunden 9 ± 2 und nach24 Stunden 5 ± 1. Basierend auf einem Körpergewichtsvergleich ist die humanäquivalente Dosis(0,2 mg/kg Dexfenfluramin) geringer als die für den Menschen empfohlene Fenfluramin-Höchstdosis.

Reproduktion und Entwicklung

Bei trächtigen Ratten und Kaninchen waren Fenfluramin und Norfenfluramin plazentagängig. Die

Plasmaexpositionen bei Rattenföten waren höher als bei den Muttertieren, während die

Plasmaexpositionen bei Kaninchen zwischen Muttertieren und Föten vergleichbar waren; allerdingssind die Wirkungen bei menschlichen Föten nicht bekannt.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden unter Hochdosis im Zusammenhangmit einer Toxizität beim Muttertier eine Verringerung des fötalen Körpergewichts und ein Anstieg der

Inzidenz externer und skelettaler Fehlbildungen beobachtet. Keine fötalen Anomalien wurden bei

Expositionen festgestellt, die mindestens das Fünffache der Plasma-AUC bei Menschen betrugen,denen die maximale empfohlene therapeutische Dosis von Fenfluramin verabreicht wurde.

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Kaninchen wurden keine durch Fenfluraminbedingte externe, viszerale oder skelettale Fehlbildungen oder Variationen festgestellt, allerdingswurde für alle Dosen ein Anstieg der Abgänge nach der Einnistung als Folge einer durch Fenfluraminhevorgerufenen Toxizität (Körpergewichtsabnahme und verringerte Nahrungsaufnahme) beim

Muttertier nachgewiesen. Als zusätzliche klinische Anzeichen wurden erweiterte Pupillen, eineerhöhte Atemfrequenz und Zittern beobachtet. Die Plasmaexpositionen (AUC) bei Kaninchen warengeringer als die bei Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Fenfluramin-Höchstdosis.

In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten war die Toxizität beim Muttertier bei Hochdosis miteinem Anstieg der Totgeburten assoziiert. Bei Plasmaexpositionen (AUC), die dem Fünffachen derhumanen Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Fenfluramin-Höchstdosis entsprachen,wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die F0- und F1-Generationen beobachtet. Bei den

Nachkommen der ersten Generation wurden keine Wirkungen auf die allgemeine

Reproduktionsfunktion festgestellt.

Fenfluramin hatte keine Wirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten. Bei Weibchen wurde beimaternaltoxischen Dosen eine Reduzierung des Fertilitätsindex (definiert als der Anteil der Paarungen,die zu Trächtigkeit führten) beobachtet, die mit weniger Gelbkörper, deutlich weniger

Implantationsstellen und einem höheren Prozentsatz an prä- und post-Implantationsverlustenkorrelierte. Bei Plasmaexpositionen (AUC), die etwa äquivalent waren mit der humanen Expositionbei der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Fenfluramin-Höchstdosis, wurden keine

Auswirkungen auf den Fertilitätsindex festgestellt.

Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215)

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219)

Sucralose (E 955)

Hyetellose (E 1525), enthält

Natriumdihydrogenphosphat 7 H2O (E 339)

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (E 339)

Kirscharoma, Pulver, enthält:

Arabisches Gummi (E 414)

Glucose (aus Mais)

Ethylbenzoat

Natürliche Aromazubereitungen

Natürliche Aromastoffe

Aromastoffe

Maltodextrin (aus Mais)

Schwefeldioxid (E 220)

Kaliumcitrat (E 332)

Citronensäure-Monohydrat (E 330)

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit nach Anbruch

Dieses Arzneimittel nach Anbruch der Flasche nicht länger als 3 Monate verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Fintepla ist erhältlich in einer weißen Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einemkindergesicherten, manipulationssicheren Verschluss, verpackt in einem Umkarton, mit einem in die

Flasche drückbaren Adapter aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) und Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen aus Polypropylen (PP)/HDPE.

Zum Einnehmen der verordneten Dosis ist die in der Packung enthaltene Applikationsspritze für

Zubereitungen zu verwenden.

Flasche mit 60 ml Lösung zum Einnehmen, ein Flaschenadapter, zwei 3-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierungen und zwei 6-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Skalierungen.

Flasche mit 120 ml Lösung zum Einnehmen, ein Flaschenadapter, zwei 3-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierungen und zwei 6-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Skalierungen.

Flasche mit 250 ml Lösung zum Einnehmen, ein Flaschenadapter, zwei 3-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierungen und zwei 6-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Skalierungen.

Flasche mit 360 ml Lösung zum Einnehmen, ein Flaschenadapter, zwei 3-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,1-ml-Skalierungen und zwei 6-ml-Applikationsspritzen für

Zubereitungen zum Einnehmen mit 0,2-ml-Skalierungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Einsetzen des Flaschenadapters:

Beim ersten Öffnen der Flasche muss der Flaschenadapter in die Flasche gedrückt werden.

Hände waschen und abtrocknen.

Die Verpackung des Flaschenadapters entfernen.

Die Flasche auf eine flache, feste Oberfläche stellen.

Flasche öffnen.

Flasche gut festhalten.

Den Flaschenadapter an der offenen Oberseite der Flasche ausrichten.

Den Flaschenadapter mit der Handfläche in die Flasche drücken.

Der Flaschenadapter sollte mit der Oberkante der Flasche bündig abschließen.

Der Flaschenadapter verbleibt in der Flasche.

Der Flaschenverschluss kann bei eingesetztem Flaschenadapter auf die Flasche geschraubt werden.

Reinigen der Applikationsspritze:

Kolben aus der Spritze nehmen, um jedes Teil zu spülen.

Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen nach jeder Verwendung mit sauberem

Wasser abspülen und trocknen lassen.

Das Innere der Spritze und den Kolben abspülen.

Die Spritze und der Kolben können in einem Geschirrspüler gereinigt werden.

Zur Reinigung der Applikationsspritze kann mehrmals mithilfe des Kolbens sauberes Wasser in die

Applikationsspritze aufgezogen und wieder hinausgedrückt werden.

Die Applikationsspritze und der Kolben müssen vor der nächsten Verwendung vollständig trockensein.

Magen- und Nasensonden

Fintepla Lösung zum Einnehmen ist mit den meisten Magen- und Nasensonden für die enterale

Ernährung kompatibel.

Füllen Sie zum Spülen der Magen- oder Nasensonde die zur Dosisgabe verwendete

Applikationsspritze mit Wasser und spülen Sie damit die Sonde. Wiederholen Sie diesen Schritt 3-mal.

UCB Pharma S.A.,

Allée de la Recherche 60,

B-1070 Bruxelles,

Belgien

EU/1/20/1491/001

EU/1/20/1491/002

EU/1/20/1491/003

EU/1/20/1491/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.