FIASP 100U / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

1 ml Lösung enthält 100 Einheiten Insulin aspart* (entsprechend 3,5 mg).

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 300 Einheiten Insulin aspart in 3 ml Lösung.

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Jede Patrone enthält 300 Einheiten Insulin aspart in 3 ml Lösung.

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche enthält 1.000 Einheiten Insulin aspart in 10 ml Lösung.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Jede Patrone enthält 160 Einheiten Insulin aspart in 1,6 ml Lösung.

*Insulin aspart wird durch rekombinante DNS-Technologie gentechnisch in Saccharomyces cerevisiaehergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Injektionslösung (FlexTouch).

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Injektionslösung (Penfill).

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Injektionslösung.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Injektionslösung (PumpCart).

Klare, farblose, wässrige Lösung.

Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1

Jahr.

Fiasp ist ein mahlzeitenbezogenes Insulin zur subkutanen Anwendung bis zu 2 Minuten vor Beginnder Mahlzeit. Es besteht auch die Möglichkeit zur Anwendung bis zu 20 Minuten nach Beginn der

Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosierung von Fiasp ist individuell und wird gemäß dem Bedarf des Patienten festgelegt. Fiasp,das per subkutaner Injektion verabreicht wird, sollte mit einem intermediär wirkenden oder langwirkenden Insulin kombiniert werden, das mindestens einmal pro Tag verabreicht wird. Bei einem

Basal-Bolus-Behandlungsschema können ungefähr 50 % des Insulinbedarfs durch Fiasp, der Rest voneinem intermediär wirkenden oder lang wirkenden Insulin gedeckt werden.

Der individuelle, tägliche Gesamt-Insulinbedarf von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern kannvariieren und liegt in der Regel zwischen 0,5 und 1 Einheit/kg/Tag.

Eine Überwachung des Blutzuckerspiegels und eine Anpassung der Insulindosis werden empfohlen,um eine optimale Einstellung des Blutzuckers zu erreichen.

Bei erhöhter körperlicher Aktivität, einer Änderung der Ernährungsgewohnheiten oder

Begleiterkrankungen der Patienten kann eine Anpassung der Dosis notwendig sein. Unter solchen

Bedingungen muss der Blutzuckerspiegel entsprechend überwacht werden.

Die Wirkdauer variiert abhängig von Dosis, Injektionsstelle, Durchblutung, Temperatur und dem

Ausmaß der körperlichen Aktivität.

Patienten unter einer Basal-Bolus-Behandlung, die eine mahlzeitbezogene Dosis vergessen haben,werden angewiesen, ihren Blutzuckerspiegel zu messen, um zu entscheiden, ob eine Insulindosisnotwendig ist. Bei der nächsten Mahlzeit sollen die Patienten zu ihrem gewohnten Dosierungsschemazurückkehren.

Die Wirkstärke von Insulinanaloga, einschließlich Fiasp, wird in Einheiten ausgedrückt. Eine(1) Einheit Fiasp entspricht 1 Internationalen Einheit Humaninsulin oder 1 Einheit anderer schnellwirkender Insulinanaloga.

Der frühe Wirkeintritt muss berücksichtigt werden, wenn Fiasp verschrieben wird (siehe

Abschnitt 5.1).

Beginn einer Insulintherapie

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Die empfohlene anfängliche Dosis für Insulin-naive Patienten mit Diabetes Typ 1 liegt bei ungefähr50 % der täglichen Insulingesamtdosis und sollte nach Größe und Zusammensetzung der Mahlzeitenauf die Mahlzeiten verteilt werden. Der Rest der täglichen Insulingesamtdosis sollte als intermediärwirkendes oder lang wirkendes Insulin verabreicht werden. Im Allgemeinen können zur Berechnungder anfänglichen täglichen Insulingesamtdosis für Insulin-naive Patienten mit Typ 1 Diabetes 0,2 bis0,4 Einheiten pro Kilogramm Körpergewicht angesetzt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 Einheiten zu einer oder mehreren Mahlzeiten. Die Anzahl der

Injektionen und die nachfolgende Titration hängen von dem individuellen Ziel-Blutzuckerwert sowieder Größe und Zusammensetzung der Mahlzeiten ab.

Dosisanpassungen können täglich auf Basis der selbst gemessenen Plasmaglucosewerte(self-measured plasma glucose, SMPG) vom Vortag/von den Vortagen gemäß Tabelle 1 erwogenwerden.

* Die Dosis vor dem Frühstück sollte entsprechend dem SMPG vor dem Mittagessen des Vortagsangepasst werden

* Die Dosis vor dem Mittagessen sollte entsprechend dem SMPG vor dem Abendessen des

Vortags angepasst werden

* Die Dosis vor dem Abendessen sollte entsprechend dem SMPG vor dem Zubettgehen des

Vortags angepasst werden

Tabelle 1 Dosisanpassung

SMPG (self-measured plasma glucose) (siehe oben) Dosisanpassungmmol/l mg/dl Einheit< 4 < 71 -14-6 71-108 Keine Anpassung> 6 > 108 +1

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fiasp bei älteren Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren sinderwiesen. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers wird empfohlen und die Insulindosis mussindividuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Die therapeutische Erfahrung mit

Patienten ≥ 75 Jahre ist begrenzt.

Nierenfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des Patienten verringern. Bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosisindividuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen können den Insulinbedarf des Patienten verringern. Bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen muss die Überwachung des Blutzuckers intensiviert und die Dosisindividuell angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Fiasp kann bei Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 1 Jahr angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.1). Es gibt keine klinische Erfahrung in der Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindernim Alter von unter 2 Jahren.

Es wird empfohlen, Fiasp vor der Mahlzeit (0-2 Minuten) zu verabreichen, mit der Flexibilität, dasseine Anwendung bis zu 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit in Situationen möglich ist, in denen

Ungewissheit über die Einnahme der Mahlzeit besteht.

Umstellung von anderen Insulinarzneimitteln

Während der Umstellung von anderen Bolusinsulinen auf Fiasp und in den ersten nachfolgenden

Wochen wird eine engmaschige Überwachung des Blutzuckers empfohlen. Die Umstellung von einemanderen Bolusinsulin kann in Einheiten eins zu eins vorgenommen werden. Die Umstellung eines

Patienten von einem anderen Insulintyp, -hersteller oder einer anderen Insulinmarke auf Fiasp mussunter strenger medizinischer Überwachung erfolgen und kann eine Veränderung der Dosis erforderlichmachen.

Dosis und Zeitpunkt der Gabe gleichzeitig angewendeter intermediär wirkender oder lang wirkender

Insulinarzneimittel oder einer anderen begleitenden antidiabetischen Behandlung müssen eventuellangepasst werden.

Es wird empfohlen, Fiasp subkutan mittels Injektion in die Bauchdecke oder den Oberarm zuverabreichen (siehe Abschnitt 5.2). Innerhalb desselben Bereichs sind die Injektionsstellen stetsregelmäßig zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zureduzieren (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8).

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen (FlexTouch) gibt 1-80 Einheiten in Schritten von 1 Einheit ab.

FlexTouch liegt eine Packungsbeilage mit einer detaillierten Bedienungsanleitung bei, die befolgtwerden muss. Für Anweisungen zur Anwendung, siehe 'Bedienungsanleitung“ am Ende der

Packungsbeilage.

Der Fertigpen ist nur für subkutane Injektionen geeignet. Falls die Anwendung einer Spritze oderintravenösen Injektion notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche verwendet werden. Falls die

Anwendung einer Infusionspumpe notwendig ist, sollte eine Durchstechflasche oder eine PumpCart

Patrone verwendet werden.

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Anwendung mit einem wiederverwendbaren Insulinpen

Falls die Anwendung einer Spritze oder intravenösen Injektion notwendig ist, sollte eine

Durchstechflasche verwendet werden. Falls die Anwendung einer Infusionspumpe notwendig ist,sollte eine Durchstechflasche oder eine PumpCart Patrone verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Anwendung mit einer Spritze

Die Durchstechflasche muss mit Insulinspritzen mit der entsprechenden Dosierskala (Einheiten-U100oder 100 Einheiten/ml) verwendet werden.

Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion (Continuous subcutaneous insulin infusion - CSII)

Fiasp Injektionslösung in einer Durchstechflasche kann für die CSII in Insulininfusionspumpenangewendet werden und deckt sowohl den Bolus-Insulinbedarf (ungefähr 50 %) als auch den Basal-

Insulinbedarf. Es kann gemäß den Anweisungen des Pumpenherstellers verabreicht werden, bevorzugtin die Bauchdecke. Wird Fiasp mit einer Insulininfusionspumpe angewendet, darf es nicht verdünntoder mit anderen Insulinarzneimitteln gemischt werden.

Patienten, die eine CSII anwenden, müssen in den Gebrauch der Pumpe eingewiesen werden und denrichtigen Schlauch und das korrekte Reservoir für die Pumpe benutzen (siehe Abschnitt 6.6). Das

Infusionsset (Schlauch und Kanüle) muss gemäß den Anweisungen in der Bedienungsanleitung des

Infusionssets gewechselt werden.

Patienten, die Fiasp mit Hilfe einer CSII anwenden, müssen für den Fall, dass die Pumpe versagt, auchin der Gabe von Insulin per Injektion geschult sein und eine alternative Insulintherapie bei sich haben.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Anwendung über CSII

Die Patrone (PumpCart) ist nur für die Verwendung mit einem Insulininfusions-Pumpensystem, dasfür die Verwendung mit dieser Patrone geeignet ist, vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6).

Fiasp deckt sowohl den Bolus-Insulinbedarf (ungefähr 50 %) als auch den Basal-Insulinbedarf. Eskann gemäß den Anweisungen des Pumpenherstellers verabreicht werden, bevorzugt in den Bauch.

Die Infusionsstelle ist innerhalb des gewählten Bereichs zu wechseln, um das Risiko einer

Lipodystrophie zu reduzieren.

Patienten, die eine CSII anwenden, müssen in den Gebrauch der Pumpe eingewiesen werden und denrichtigen Schlauch für die Pumpe benutzen (siehe Abschnitt 6.6). Das Infusionsset (Schlauch und

Kanüle) muss gemäß den Anweisungen in der Bedienungsanleitung des Infusionssets gewechseltwerden.

Patienten, die Fiasp mit Hilfe einer CSII anwenden, müssen für den Fall, dass die Pumpe versagt, auchin der Gabe von Insulin per Injektion geschult sein und eine alternative Insulintherapie bei sich haben.

Die Patrone (PumpCart) ist nur für CSII in Pumpensystemen geeignet, die für die Insulininfusionvorgesehen sind. Falls die Anwendung einer Spritze oder intravenösen Injektion notwendig ist, sollteeine Durchstechflasche verwendet werden.

Intravenöse Anwendung

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Falls notwendig, kann Fiasp auch intravenös von medizinischem Fachpersonal gegeben werden.

Bei intravenöser Anwendung sollte es in Konzentrationen von 0,5 Einheiten/ml bis 1 Einheit/ml

Insulin aspart in Infusionssystemen, unter Verwendung von Infusionsbeuteln aus Polypropylen,gegeben werden.

Fiasp darf nicht mit anderen Insulinen oder anderen Arzneimitteln gemischt werden außer denen, diein Abschnitt 6.6 genannt werden. Für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der

Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Während der Infusion muss der Blutzuckerspiegel überwacht werden. Es muss darauf geachtetwerden, dass das Insulin in den Infusionsbeutel und nicht nur in den Einstich-Port injiziert wird.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Das Auslassen einer Mahlzeit oder ungeplante anstrengende körperliche Aktivität kann zu einer

Hypoglykämie führen.

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist(siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Patienten, deren Blutzuckereinstellung sich beispielsweise durch eine intensivierte Insulintherapiedeutlich verbessert hat, können die Warnsymptome einer Hypoglykämie verändert wahrnehmen undsollten dementsprechend beraten werden. Bei Patienten mit schon lange bestehendem Diabetesmellitus verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hypoglykämie entspricht im Allgemeinen dem Zeitprofil der

Wirkung des verabreichten Insulintyps. Infolge des früheren Wirkeintritts von Fiasp kann eine

Hypoglykämie im Vergleich zu anderen Bolusinsulinen möglicherweise früher nach der

Injektion/Infusion auftreten (siehe Abschnitt 5.1).

Da Fiasp bis zu 2 Minuten vor Beginn der Mahlzeit verabreicht werden sollte, mit der Möglichkeit der

Anwendung bis zu 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit, ist die Zeit bis zum Wirkeintritt bei

Patienten mit Begleiterkrankungen oder anderen Therapien, die eine verzögerte Resorption der

Nahrung erwarten lassen, zu beachten.

Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittelnach dem Beginn der letzten Mahlzeit des Tages angewendet wird, um eine nächtliche Hypoglykämiezu vermeiden.

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose

Unzureichende Dosierungen oder das Unterbrechen der Therapie kann insbesondere bei Patienten, die

Insulin benötigen, zu Hyperglykämie und möglicherweise zu diabetischer Ketoazidose führen, dietödlich sein kann.

Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion (CSII)

Bei Fehlfunktionen der Pumpe oder des Infusionssets kann es zu einer schnell einsetzenden

Hyperglykämie und Ketose kommen. Eine schnelle Erkennung und Korrektur der Ursache der

Hyperglykämie oder Ketose ist notwendig. Es kann eine zwischenzeitliche Therapie mit subkutanen

Injektionen notwendig werden.

Unsachgemäßer Gebrauch der PumpCart Patrone

Die Patrone (PumpCart) ist nur für die Verwendung mit einem Insulininfusions-Pumpensystemgeeignet, das für die Verwendung mit dieser Patrone vorgesehen ist. Es darf nicht mit anderen

Insulininjektionssystemen, die nicht für die Patrone entwickelt wurden, verwendet werden, da dies zueiner falschen Insulindosierung und folglich zu einer Hyper- oder Hypoglykämie führen kann (siehe

Abschnitt 6.6).

Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle regelmäßig zu wechseln, um das Risikoeiner Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren. Es besteht das potenzielle Risikoeiner verzögerten Insulinresorption und einer schlechteren Blutzuckerkontrolle nach Insulininjektionenan Stellen mit diesen Reaktionen. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nichtbetroffenen Bereich wurde darüber berichtet, dass dies zu Hypoglykämie führte. Nach einem Wechselder Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird eine Überwachungdes Blutzuckers empfohlen und eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann in Erwägung gezogenwerden.

Umstellung von einem anderen Insulinarzneimittel

Die Umstellung eines Patienten auf einen anderen Insulintyp oder eine andere Insulinmarke mussunter strenger medizinischer Überwachung erfolgen. Veränderungen der Stärke, Insulinmarke(Hersteller), des Insulintyps, des Ursprungs (tierisches, humanes Insulin oder Humaninsulinanalogon)und/oder des Herstellungsverfahrens (rekombinante DNS gegenüber Insulin tierischen Ursprungs)können eine Veränderung der Dosis erforderlich machen. Es kann sein, dass Patienten, die von einemanderen Insulintyp auf Fiasp umgestellt werden, eine veränderte Dosis gegenüber ihrem üblichen

Insulinarzneimittel benötigen.

Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen und fiebrige Zustände, erhöhen in der Regel den

Insulinbedarf des Patienten. Begleiterkrankungen der Nieren, Leber oder Erkrankungen mit Einflussauf Nebennieren, Hirnanhang- oder Schilddrüse können eine Anpassung der Insulindosis erforderlichmachen.

Kombination von Pioglitazon und Insulinarzneimitteln

Es gibt Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin,insbesondere Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz, verabreichtwurde. Dies sollte beachtet werden, falls eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und

Insulinarzneimitteln erwogen wird. Falls die Kombination angewendet wird, müssen die Patientenhinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemenbeobachtet werden. Pioglitazon muss beim Auftreten jeglicher Verschlechterung kardialer Symptomeabgesetzt werden.

Insulin-Ersttherapie und Verbesserung der Blutzuckereinstellung

Eine Intensivierung oder schnelle Verbesserung der Blutzuckereinstellung kann mit einervorübergehenden, reversiblen ophthalmologischen Refraktionsstörung, Verschlechterung derdiabetischen Retinopathie, akuter schmerzhafter peripherer Neuropathie und peripherem Ödemverbunden sein. Eine langfristige Verbesserung der Blutzuckereinstellung mindert jedoch das Risikoder diabetischen Retinopathie und Neuropathie.

Insulin-Antikörper

Die Anwendung von Insulin kann die Bildung von Insulin-Antikörpern verursachen. In seltenen Fällenkann das Vorhandensein solcher Insulin-Antikörper eine Anpassung der Insulindosis erforderlichmachen, um die Entwicklung einer Hyper- oder Hypoglykämie zu korrigieren.

Vermeidung von versehentlichen Verwechslungen/Medikationsfehlern

Die Patienten müssen angewiesen werden, vor jeder Injektion immer das Insulin-Etikett zuüberprüfen, um versehentliche Verwechslungen zwischen diesem Arzneimittel und anderen

Insulinarzneimitteln zu vermeiden.

Die Patienten müssen die Dosiseinheiten vor der Anwendung visuell überprüfen. Voraussetzung füreine Selbstinjektion durch den Patienten ist daher, dass dieser die Dosierskala ablesen kann. Blindeoder sehbehinderte Patienten müssen angewiesen werden, sich immer von einer Person mit gutem

Sehvermögen helfen zu lassen, die in der Gabe von Insulinen geschult ist.

Reisen in andere Zeitzonen

Bevor der Patient in andere Zeitzonen reist, sollte er sich mit seinem Arzt beraten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Der Glucosestoffwechsel wird von einigen Arzneimitteln beeinflusst.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf senken:

Orale Antidiabetika, Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer), Betarezeptorenblocker,

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Salicylate, anabole Steroide, Sulfonamide und

GLP-1-Rezeptor-Agonisten.

Die folgenden Substanzen können den Insulinbedarf erhöhen:

Orale Kontrazeptiva, Thiazide, Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika,

Wachstumshormone und Danazol.

Betarezeptorenblocker können die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern.

Octreotid/Lanreotid kann den Insulinbedarf entweder erhöhen oder senken.

Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder verringern.

Fiasp kann während der Schwangerschaft angewendet werden.

Daten aus zwei randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit Insulin aspart (322 +27 exponierte Schwangerschaften) lassen nicht auf Nebenwirkungen von Insulin aspart auf die

Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen im Vergleich mit löslichem

Humaninsulin schließen.

Es wird empfohlen, schwangere Frauen mit Diabetes (Typ 1 Diabetes, Typ 2 Diabetes oder

Schwangerschaftsdiabetes) während der gesamten Schwangerschaft und Frauen mit Diabetes, die eine

Schwangerschaft planen, intensiv zu überwachen und den Blutzuckerspiegel engmaschig zukontrollieren. Im ersten Trimenon fällt gewöhnlich der Insulinbedarf, steigt aber anschließend im

Verlauf des zweiten und dritten Trimenons wieder an. Nach der Entbindung kehrt der Insulinbedarfnormalerweise schnell wieder auf das Niveau vor der Schwangerschaft zurück.

Während der Stillzeit kann Fiasp uneingeschränkt zur Therapie eingesetzt werden. Die

Insulinbehandlung einer stillenden Mutter stellt kein Risiko für das Kind dar. Eventuell muss jedochdie Dosis angepasst werden.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion haben keine Unterschiede zwischen Insulin aspart und

Humaninsulin in Bezug auf die Fertilität gezeigt.

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen.

Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim

Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Dem Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämienbeim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episodenoder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonderswichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeugs ratsam ist.

Die während der Behandlung am häufigsten gemeldete Nebenwirkung ist Hypoglykämie (siehe

Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten).

Die unten dargestellten Nebenwirkungen (Tabelle 2) basieren auf Daten aus 6 abgeschlossenen,therapeutischen, konfirmatorischen Studien bei Erwachsenen. Die Häufigkeiten sind nach derfolgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntgemäß MedDRA

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Anaphylaktische

Immunsystems Reaktionen

Stoffwechsel- und Hypoglykämie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen der Allergische Lipodystrophie Kutane

Haut und des Hautreaktionen Amyloidose†

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Reaktionen an

Erkrankungen und der Injektions-

Beschwerden am /Infusionsstelle

Verabreichungsort† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung.

Die für Fiasp berichteten allergischen Hautreaktionen (1,8 % gegenüber 1,5 % beim

Vergleichspräparat) sind unter anderem Ekzem, Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria und

Dermatitis.

Bei Fiasp wurden gelegentlich generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (manifestiert durchgeneralisierten Hautausschlag und Gesichtsödem) berichtet (0,2 % gegenüber 0,3 % beim

Vergleichspräparat).

Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist.

Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und mit einervorübergehenden oder dauerhaften Störung der Gehirnfunktion oder sogar dem Tod enden. Die

Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Diese können sein: kalter Schweiß,kalte blasse Haut, Ermattung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder

Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, Heißhunger, Sehstörungen,

Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Hypoglykämie kannnach einer Injektion/Infusion von Fiasp im Vergleich zu anderen mahlzeitenbezogenen Insulinenaufgrund des früheren Wirkeintritts früher auftreten.

Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der

Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Lipodystrophie an der Injektions-/Infusionsstelle trat bei Patienten, die mit Fiasp behandelt wurden, auf (0,5 % gegenüber 0,2 % beim

Vergleichspräparat). Ein regelmäßiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen

Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe Abschnitt4.4).

Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Ausschlag, Rötungen, Entzündungen, Schmerzenund Blutergüsse) traten bei Patienten, die mit Fiasp behandelt wurden, auf (1,3 % gegenüber 1,0 %beim Vergleichspräparat). Bei Patienten, die eine CSII (n = 261) anwendeten: Reaktionen an der

Infusionsstelle (einschließlich Rötungen, Entzündungen, Reizungen, Schmerzen, Blutergüsse und

Juckreiz) wurden bei mit Fiasp behandelten Patienten berichtet (10,0 % gegenüber 8,3 % beim

Vergleichspräparat). Diese Reaktionen sind in der Regel leicht und vorübergehend und verschwindennormalerweise im Laufe der Behandlung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer therapeutischen konfirmatorischen Studie bei

Kindern mit Typ 1 Diabetes im Alter von 2 bis unter 18 Jahren untersucht. In der Studie wurden519 Patienten mit Fiasp behandelt. Insgesamt weisen Häufigkeit, Art und Schwere der

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen nicht auf einen Unterschied zu den Erfahrungen bei

Erwachsenen hin. Lipodystrophie (einschließlich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) an der

Injektionsstelle wurde in dieser Studie mit pädiatrischen Patienten im Vergleich zu den Studien bei

Erwachsenen häufiger berichtet (siehe oben). Bei Kindern und Jugendlichen wurde Lipodystrophie miteiner Häufigkeit von 2,1 % für Fiasp gegenüber 1,6 % für NovoRapid berichtet.

Andere spezielle Populationen

Basierend auf den Ergebnissen aus klinischen Studien mit Insulin aspart im Allgemeinen weisen

Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei älteren Patienten und Patientenmit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht auf einen Unterschied zu den allgemeinen

Erfahrungen in der Gesamtbevölkerung hin. Das Sicherheitsprofil bei sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre)oder Patienten mit mittelschweren bis schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist begrenzt.

Fiasp wurde bei älteren Patienten angewendet, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zuuntersuchen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für Insulin kann keine spezifische Überdosierung angegeben werden, eine Hypoglykämie kann sichjedoch stufenweise entwickeln, wenn, verglichen mit dem Bedarf des Patienten, zu hohe Dosengegeben werden:

* Leichte Hypoglykämien können durch orale Gabe von Glucose bzw. anderen zuckerhaltigen

Lebensmitteln behandelt werden. Diabetes-Patienten sollten deshalb immer glucosehaltige

Lebensmittel bei sich haben.

* Schwere Hypoglykämien, bei denen sich der Patient nicht selbst helfen kann, können mit einerintramuskulären oder subkutanen Injektion von Glucagon (0,5 bis 1 mg), die von einergeschulten Person gegeben wird, oder der intravenösen Gabe von Glucose durch einen Arztoder anderes medizinisches Fachpersonal behandelt werden. Spricht der Patient nicht innerhalbvon 10 bis 15 Minuten auf Glucagon an, ist Glucose intravenös zu geben. Sobald der Patientwieder bei Bewusstsein ist, empfiehlt sich die orale Gabe von Kohlenhydraten, um einen

Rückfall zu vermeiden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Insuline und Analoga zur Injektion, schnell wirkend

ATC-Code: A10AB05.

Fiasp ist eine schnell wirksame Insulin aspart-Formulierung.

Die Primärwirkung von Fiasp ist die Regulierung des Glucosestoffwechsels. Insuline, einschließlich

Insulin aspart, dem Wirkstoff in Fiasp, entfalten ihre spezifische Wirkung durch die Bindung an

Insulinrezeptoren. An Rezeptoren gebundenes Insulin senkt die Konzentration von Glucose im Blut,indem es die Aufnahme der Glucose in Zellen der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes verstärktund die Freisetzung von Glucose aus der Leber hemmt. Insulin hemmt die Lipolyse im Fettgewebe,hemmt die Proteolyse und verstärkt die Proteinsynthese.

Fiasp ist eine Insulin aspart-Formulierung für die Bolusgabe, die zusätzliches Nicotinamid(Vitamin B3) enthält, wodurch im Vergleich mit NovoRapid eine schnellere anfängliche Resorptionvon Insulin erreicht wird.

Der Wirkeintritt war bei Fiasp 5 Minuten früher und die Zeit bis zur maximalen Glucose-Infusionsrate11 Minuten früher als bei NovoRapid. Die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Fiasp tratzwischen 1 und 3 Stunden nach der Injektion ein. Die blutzuckersenkende Wirkung in den ersten30 Minuten (AUCGIR, 0-30 Min) war bei Fiasp 51 mg/kg und bei NovoRapid 29 mg/kg (Fiasp/NovoRapid

Verhältnis: 1,74 [1,47; 2,10] 95 % KI). Die gesamte blutzuckersenkende Wirkung und die maximaleblutzuckersenkende Wirkung (GIRmax) waren bei Fiasp und NovoRapid vergleichbar. Die

Gesamtwirkung und auch die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Fiasp steigen innerhalb destherapeutischen Dosisbereichs mit höheren Dosen linear an.

Fiasp hat einen früheren Wirkeintritt im Vergleich zu NovoRapid (siehe Abschnitt 5.2), was zu eineranschließenden erhöhten frühen blutzuckersenkenden Wirkung führt. Dies muss beachtet werden,wenn Fiasp verschrieben wird.

Die Wirkdauer war bei Fiasp im Vergleich mit NovoRapid kürzer; sie dauerte 3-5 Stunden.

Die intra-individuelle Variabilität (von Tag zu Tag) der blutzuckersenkenden Wirkung war bei Fiaspgering, sowohl für die frühe (AUCGIR, 0-1h, VK ~ 26 %) als auch die gesamte (AUCGIR, 0-12h,

VK ~ 18 %) und die maximale blutzuckersenkende Wirkung (GIRmax, VK ~ 19 %).

Fiasp wurde an 2.068 erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes (1.143 Patienten) und Typ 2 Diabetes(925 Patienten) in 3 randomisierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit (18-26 Behandlungswochen) untersucht. Darüber hinaus wurde Fiasp an 777 pädiatrischen Patienten mit

Typ 1 Diabetes in einer randomisierten Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit(26 Behandlungswochen) untersucht. In der Studie wurden keine Kinder im Alter von unter 2 Jahrenrandomisiert.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1

Der Behandlungseffekt von Fiasp wurde hinsichtlich des Erreichens der glykämischen Kontrolle beiprandialer oder postprandialer Verabreichung bewertet. Prandial verabreichtes Fiasp war in der

Senkung des HbA1c gegenüber NovoRapid nicht unterlegen, und die Verbesserung des HbA1c war bei

Fiasp statistisch signifikant besser. Postprandial verabreichtes Fiasp erreichte eine ähnliche HbA1c-

Senkung wie prandial verabreichtes NovoRapid (Tabelle 3).

Tabelle 3 Ergebnisse aus einer klinischen Studie mit 26-wöchiger Basal-Bolus-Behandlung von

Patienten mit Typ 1 Diabetes

Fiasp prandial Fiasp postprandial NovoRapid+ Insulin detemir + Insulin detemir prandial+ Insulin detemirn 381 382 380

HbA1c (%)

Ausgangswert  Studienende 7,6  7,3 7,6  7,5 7,6  7,4

Adjustierte Änderung gegenüber -0,32 -0,13 -0,17dem Ausgangswert

Geschätzter -0,15 [-0,23; -0,07]CE 0,04 [-0,04; 0,12]D

Behandlungsunterschied

HbA1c (mmol/mol)

Ausgangswert  Studienende 59,7  56,4 59,9  58,6 59,3  57,6

Adjustierte Änderung gegenüber -3,46 -1,37 -1,84dem Ausgangswert

Geschätzter -1,62 [-2,50; -0,73]CE 0,47 [-0,41; 1,36]D

Behandlungsunterschied

Blutzuckeranstieg 2 Stundenpostprandial (mmol/l)A

Ausgangswert  Studienende 6,1  5,9 6,1  6,7 6,2  6,6

Adjustierte Änderung gegenüber -0,29 0,67 0,38dem Ausgangswert

Geschätzter -0,67 [-1,29; -0,04]CE 0,30 [-0,34; 0,93]D

Behandlungsunterschied

Blutzuckeranstieg 1 Stundepostprandial (mmol/l)A

Ausgangswert  Studienende 5,4  4,7 5,4  6,6 5,7  5,9

Adjustierte Änderung gegenüber -0,84 1,27 0,34dem Ausgangswert

Geschätzter -1,18 [-1,65; -0,71]CE 0,93 [0,46; 1,40]D

Behandlungsunterschied

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert  Studienende 78,6  79,2 80,5  81,2 80,2  80,7

Adjustierte Änderung gegenüber 0,67 0,70 0,55dem Ausgangswert

Geschätzter 0,12 [-0,30; 0,55]C 0,16 [-0,27; 0,58]D

Behandlungsunterschied

Beobachtete Rate schwerer oder

BG-bestätigter HypoglykämienBpro Patientenjahr der Exposition(Prozentsatz der Patienten)59,0 (92,7) 54,4 (95,0) 58,7 (97,4)

Geschätztes 1,01 [0,88; 1,15]C 0,92 [0,81; 1,06]D

Inzidenzratenverhältnis

Ausgangs- und Studienende-Werte basieren auf dem Mittelwert der letzten verfügbaren,beobachteten Werte. Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls in '[ ]“

A Mahlzeitentest

B Schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) oder durch Blutglucosewert(BG) bestätigte Hypoglykämie, definiert als Episoden mit Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne

Berücksichtigung von Symptomen

C Der Unterschied bezieht sich auf prandial verabreichtes Fiasp - prandial verbreichtes NovoRapid

D Der Unterschied bezieht sich auf postprandial verabreichtes Fiasp - prandial verabreichtes

NovoRapid

E Statistisch signifikant besser bei prandial verabreichtem Fiasp33,3 % der Patienten, die mit prandial verabreichtem Fiasp behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-

Zielwert < 7 %, verglichen mit 23,3 % der Patienten, die mit postprandial verabreichtem Fiasp und28,2 % der Patienten, die mit prandial verabreichtem NovoRapid behandelt wurden. Die geschätzte

Wahrscheinlichkeit, einen HbA1c-Wert < 7 % zu erzielen, war statistisch signifikant größer mitprandial verabreichtem Fiasp als mit prandial verabreichtem NovoRapid (Odds Verhältnis: 1,47[1,02; 2,13] 95 % KI). Zwischen postprandial verabreichtem Fiasp und prandial verabreichtem

NovoRapid ergab sich kein signifikanter Unterschied.

Mit prandial verabreichtem Fiasp wurde nach 1 Stunde und nach 2 Stunden ein signifikant niedrigererpostprandialer Glucoseanstieg erreicht als mit prandial verabreichtem NovoRapid. Postprandialverabreichtes Fiasp führte zu einem höheren postprandialen Glucoseanstieg nach 1 Stunde und einemvergleichbaren postprandialen Glucoseanstieg nach 2 Stunden als bei prandial verabreichtem

NovoRapid (Tabelle 3).

Die mediane Gesamt-Bolusinsulin-Dosis am Studienende war für prandial verabreichtes Fiasp,postprandial verabreichtes Fiasp und prandial verabreichtes NovoRapid ähnlich (Änderung gegenüberdem Ausgangswert am Studienende: prandial verabreichtes Fiasp: 0,33→0,39 Einheiten/kg/Tag;postprandial verabreichtes Fiasp: 0,35→0,39 Einheiten/kg/Tag und prandial verabreichtes NovoRapid:0,36→0,38 Einheiten/kg/Tag). Die Veränderungen in der medianen Gesamt-Basalinsulin-Dosiszwischen Ausgangswert und Studienende waren vergleichbar bei prandial verabreichtem Fiasp(0,41→0,39 Einheiten/kg/Tag), postprandial verabreichtem Fiasp (0,43→0,42 Einheiten/kg/Tag) undprandial verabreichtem NovoRapid (0,43→0,43 Einheiten/kg/Tag).

Die Nichtunterlegenheit gegenüber NovoRapid hinsichtlich der Senkung des HbA1c zwischen

Ausgangswert und Studienende wurde bestätigt (Tabelle 4).

Tabelle 4 Ergebnisse aus einer klinischen Studie mit 26-wöchiger Basal-Bolus-Behandlung von

Patienten mit Typ 2 Diabetes

Fiasp NovoRapid+ Insulin glargin + Insulin glarginn 345 344

HbA1c (%)

Ausgangswert  Studienende 8,0  6,6 7,9  6,6

Adjustierte Änderung gegenüber dem -1,38 -1,36

Ausgangswert

Geschätzter Behandlungsunterschied -0,02 [-0,15; 0,10]

HbA1c (mmol/mol)

Ausgangswert  Studienende 63,5  49,0 62,7 48,6

Adjustierte Änderung gegenüber dem -15,10 -14,86

Ausgangswert

Geschätzter Behandlungsunterschied -0,24 [-1,60; 1,11]

Blutzuckeranstieg 2 Stundenpostprandial (mmol/l)A

Ausgangswert  Studienende 7,6  4,6 7,3  4,9

Adjustierte Änderung gegenüber dem -3,24 -2,87

Ausgangswert

Geschätzter Behandlungsunterschied -0,36 [-0,81; 0,08]

Blutzuckeranstieg 1 Stundepostprandial (mmol/l)A

Ausgangswert  Studienende 6,0  4,1 5,9  4,6

Adjustierte Änderung gegenüber dem -2,14 -1,55

Ausgangswert

Geschätzter Behandlungsunterschied -0,59 [-1,09; -0,09]C

Körpergewicht (kg)

Ausgangswert  Studienende 89,0  91,6 88,3  90,8

Adjustierte Änderung gegenüber dem 2,68 2,67

Ausgangswert

Geschätzter Behandlungsunterschied 0,00 [-0,60; 0,61]

Beobachtete Rate schwerer oder

BG-bestätigter HypoglykämienBpro Patientenjahr der Exposition 17,9 (76,8) 16,6 (73,3)(Prozentsatz der Patienten)

Geschätztes Inzidenzratenverhältnis 1,09 [0,88; 1,36]

Ausgangs- und Studienende-Werte basieren auf dem Mittelwert der letzten verfügbaren,beobachteten Werte. Angabe des 95 %-Konfidenzintervalls in '[ ]“

A Mahlzeitentest

B Schwere Hypoglykämie (Episode, bei der Fremdhilfe erforderlich war) oder durch Blutglucosewert(BG) bestätigte Hypoglykämie, definiert als Episoden mit Plasmaglucose < 3,1 mmol/l ohne

Berücksichtigung etwaiger Symptome

C Statistisch signifikant besser bei Fiasp

Die postprandiale Anwendung wurde bei Patienten mit Typ 2 Diabetes nicht untersucht.

74,8 % der Patienten, die mit Fiasp behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert < 7 %,verglichen mit 75,9 % der Patienten, die mit NovoRapid behandelt wurden. Es gab keinen statistischsignifikanten Unterschied zwischen Fiasp und NovoRapid hinsichtlich der geschätzten

Wahrscheinlichkeit, einen HbA1c-Wert < 7 % zu erzielen.

Die mediane Gesamt-Bolusinsulin-Dosis am Studienende war für Fiasp und NovoRapid ähnlich(Änderung gegenüber dem Ausgangswert am Studienende: Fiasp: 0,21→0,49 Einheiten/kg/Tag und

NovoRapid: 0,21→0,51 Einheiten/kg/Tag). Änderungen der medianen Gesamt-Basalinsulin-Dosisvom Ausgangswert bis Studienende waren für Fiasp (0,56→0,53 Einheiten/kg/Tag) und NovoRapid(0,52→0,48 Einheiten/kg/Tag) vergleichbar.

In den drei kontrollierten klinischen Studien waren 192 von 1.219 (16 %) mit Fiasp behandelten

Patienten mit Typ 1 Diabetes oder Typ 2 Diabetes ≥ 65 Jahre alt und 24 von 1.219 (2 %) waren≥ 75 Jahre alt. Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischenälteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion (CSII)

In einer 6-wöchigen, randomisierten (2:1), doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppenstudiewurde die Kompatibilität von Fiasp und NovoRapid für die Verabreichung mit einem CSII-System beierwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes untersucht. Es gab keine mikroskopisch bestätigten

Episoden von Infusionsset-Verschlüssen in der mit Fiasp (n = 25) oder mit NovoRapid (n = 12)behandelten Gruppe. Zwei Patienten aus der mit Fiasp behandelten Gruppe berichteten von jeweilszwei behandlungsbedingten Reaktionen an der Infusionsstelle.

In einer 2-wöchigen Crossover-Studie zeigte Fiasp eine größere postprandiale blutzuckersenkende

Wirkung jeweils 1 Stunde und 2 Stunden nach einem standardisierten Mahlzeitentest(Behandlungsunterschied: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07]95% KI bzw. -0,99 mmol/l [-1,95; -0,03]95% KI),verglichen mit NovoRapid bei Anwendung per CSII.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fiasp wurden in einer 1:1:1 randomisierten, aktiv kontrolliertenklinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes im Alter von 1 bis 18 Jahren übereinen Zeitraum von 26 Wochen untersucht (n = 777). In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit von prandial (0-2 Minuten vor der Mahlzeit) oder postprandial verabreichtem Fiasp(20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit) und prandial verabreichtem NovoRapid, beides in

Kombination mit Insulin degludec angewandt, verglichen.

Patienten im prandialen Fiasp Studienarm umfassten 16 Kinder im Alter von 2-5 Jahren, 100 Kinderim Alter von 6-11 Jahren und 144 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren. Patienten impostprandialen Fiasp Studienarm umfassten 16 Kinder im Alter von 2-5 Jahren, 100 Kinder im Altervon 6-11 Jahren und 143 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren.

Prandial verabreichtes Fiasp zeigte eine überlegene glykämische Kontrolle im Vergleich zuprandialem NovoRapid in Bezug auf die HbA1c-Änderung (geschätzter Behandlungsunterschied,

ETD: -0,17 % [-0,30; -0,03]95 % KI). Postprandial verabreichtes Fiasp zeigte eine nicht unterlegeneglykämische Kontrolle im Vergleich zu prandialem NovoRapid (ETD: 0,13 % [-0,01; 0,26]95 % KI).

Prandiales Fiasp zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des mittleren postprandialen

Blutzuckeranstiegs nach 1 Stunde über alle drei Hauptmahlzeiten im Vergleich zu NovoRapid(gemessen durch SMPG). Für postprandiales Fiasp begünstigte dieser Vergleich prandiales

NovoRapid.

Es wurde kein insgesamt erhöhtes Risiko für schwere oder durch den Blutglucosewert bestätigte

Hypoglykämien im Vergleich zu NovoRapid beobachtet.

Die beobachteten Wirkungen und Sicherheitsprofile waren in allen Altersgruppen vergleichbar.

Fiasp ist eine Insulin aspart-Formulierung für die mahlzeitenbezogene Gabe, bei der die Zugabe von

Nicotinamid (Vitamin B3) die anfängliche Resorption von Insulin beschleunigt. Insulin wurdeungefähr 4 Minuten nach Verabreichung im Blutkreislauf nachgewiesen (Abbildung 1). Die Zeit biszum ersten Auftreten im Blut war bei Fiasp zweimal so schnell (entsprechend 5 Minuten früher) unddie Zeit bis zum Erreichen von 50 % der Maximalkonzentration 9 Minuten kürzer als bei NovoRapid,wodurch in den ersten 15 Minuten vier Mal so viel Insulin und in den ersten 30 Minuten doppelt soviel Insulin verfügbar war.

Fiasp

NovoRapid

Zeit (min)

Abbildung 1 Mittleres Insulinprofil bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nach subkutaner

Injektion

Die Gesamt-Insulinexposition war bei Fiasp und NovoRapid vergleichbar. Die mittlere Cmax bei einer

Dosis von 0,2 Einheiten/kg Körpergewicht beträgt 298 pmol/l und ist vergleichbar mit der von

NovoRapid.

Die Gesamtexposition und die maximale Insulinkonzentration steigen innerhalb des therapeutischen

Dosisbereichs mit zunehmenden subkutanen Dosen von Fiasp proportional an.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Insulin aspart nach subkutaner Verabreichung von Fiasp in

Abdomen, Deltoideus und Oberschenkel liegt bei ungefähr 80 %.

Nach Verabreichung von Fiasp war die Zeit bis zum ersten Auftreten im Blut unabhängig von der

Injektionsstelle. Die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration und der Insulin aspart-

Gesamtexposition waren bei Verabreichung in Bauch, Oberarm und Oberschenkel vergleichbar. Diefrühe Insulinexposition und die Maximalkonzentration waren bei Verabreichung in Bauch und

Oberarm vergleichbar, aber bei Verabreichung in den Oberschenkel geringer.

Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion (CSII)

Bei Anwendung von CSII war die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration bei Fiasp26 Minuten kürzer als bei NovoRapid, wodurch in den ersten 30 Minuten ungefähr dreimal so viel

Insulin verfügbar war (Abbildung 2).

Insulin aspart-Konzentration (pmol/l)

Fiasp

NovoRapid

Zeit seit Bolusinjektion (min)

Abbildung 2 Mittlere Insulinprofile bei Patienten mit Typ 1 Diabetes bei Anwendung von

CSII (0-5 Stunden), adjustiert um die Basalinsulininfusion

Insulin aspart weist eine niedrige Bindungsaffinität an Plasmaproteine (< 10 %) auf, die der vonnormalem Humaninsulin ähnlich ist.

Das Verteilungsvolumen (Vd) nach intravenöser Verabreichung betrug 0,22 l/kg (z. B. 15,4 l bei einem

Patienten mit 70 kg); das entspricht dem Volumen der extrazellulären Flüssigkeit im Körper.

Der Abbau von Insulin aspart erfolgt ähnlich dem von Humaninsulin; alle gebildeten Metaboliten sindinaktiv.

Die Halbwertszeit von Fiasp nach subkutaner Injektion beträgt 57 Minuten und ist vergleichbar mit

NovoRapid.

Nach intravenöser Verabreichung von Fiasp war die Clearance schnell (1 l/h/kg), und die

Eliminationshalbwertszeit betrug 10 Minuten.

Bei älteren Patienten mit Typ 1 Diabetes zeigte Fiasp einen früheren Expositionseintritt und einehöhere frühe Insulinexposition als NovoRapid, die Gesamtexposition und die Maximalkonzentrationwaren jedoch ähnlich.

Die Insulin aspart-Gesamtexposition und die Maximalkonzentration nach Verabreichung von Fiaspwaren bei älteren Patienten um 30 % höher als bei jüngeren erwachsenen Patienten.

Insulin aspart-Konzentration,

Ausgangswert-adjustiert (pmol/l)

Die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Fiasp wurde in einerstudienübergreifenden Analyse der pharmakokinetischen Studien untersucht. Fiasp zeigte beiweiblichen und männlichen Patienten mit Typ 1 Diabetes einen vergleichbar früheren

Expositionseintritt und eine höhere frühe Insulinexposition als bei NovoRapid, während die

Gesamtexposition und die Maximalkonzentration im Vergleich zu NovoRapid ähnlich waren.

Die frühe und maximale Insulinexposition bei Fiasp war bei weiblichen und männlichen Patienten mit

Typ 1 Diabetes vergleichbar. Die Gesamt-Insulinexposition war jedoch bei weiblichen Patienten mit

Typ 1 Diabetes größer als bei männlichen.

Adipositas

Mit steigendem BMI (body mass index) verlangsamte sich die anfängliche Resorptionsrate; die

Gesamtexposition war jedoch in allen BMI-Bereichen ähnlich. Im Vergleich zu NovoRapid war der

Einfluss des BMI auf die Resorption bei Fiasp weniger ausgeprägt, wodurch die anfängliche

Exposition verhältnismäßig höher war.

Die Wirkung der ethnischen Zugehörigkeit (Schwarze gegenüber Weißen und Menschenlateinamerikanischer gegenüber nicht-lateinamerikanischer Herkunft) auf die Gesamt-

Insulinexposition bei Fiasp basiert auf Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse bei

Patienten mit Typ 1 Diabetes. Für Fiasp ergaben sich bezüglich der Exposition keine Unterschiedezwischen den untersuchten ethnischen Gruppen.

Eine Einzeldosis-Studie zur Pharmakokinetik von Insulin aspart wurde mit NovoRapid bei24 Patienten mit einer normalen bis stark eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Bei Patientenmit eingeschränkter Leberfunktion war die Resorptionsrate verringert und variierte stärker.

Eine Einzeldosis-Studie zur Pharmakokinetik von Insulin aspart wurde mit NovoRapid bei18 Patienten mit einer normalen bis stark eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Es wurde keinoffensichtlicher Effekt der Kreatinin-Clearance-Rate auf AUC, Cmax, CL/F und Tmax von Insulin aspartfestgestellt. Es lagen nur limitierte Daten für Patienten mit mittlerer oder stark eingeschränkter

Nierenfunktion vor. Patienten mit Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung benötigen, wurdennicht untersucht.

Bei Kindern (6-11 Jahre) und Jugendlichen (12-18 Jahre) zeigte Fiasp einen früheren

Expositionseintritt und eine höhere frühe Insulinexposition als NovoRapid, die Gesamtexposition und

Maximalkonzentration waren jedoch ähnlich.

Der Wirkeintritt und die frühe Insulinexposition bei Fiasp waren bei Kindern und Jugendlichenähnlich wie bei Erwachsenen. Die Gesamtexposition bei Fiasp war bei Kindern und Jugendlichen bei

Dosen von 0,2 Einheiten/kg Körpergewicht geringer als bei Erwachsenen, die maximale

Konzentration von Insulin aspart im Serum war jedoch in allen Altersgruppen ähnlich.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen. In-vitro-Studien zur Rezeptorbindungskinetik an Insulin- und

IGF-1-Rezeptoren und zu Auswirkungen auf das Zellwachstum zeigten, dass Insulin aspartdiesbezüglich keine relevanten Unterschiede zu Humaninsulin aufweist. Studien zeigen zudem, dassdie Dissoziation von Insulin aspart vom Insulinrezeptor äquivalent zu der von Humaninsulin ist.

Phenol

Metacresol (Ph.Eur.)

Glycerol

Zinkacetat

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph. Eur.)

Argininhydrochlorid

Nicotinamid (Vitamin B3)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Infusionsflüssigkeiten, nicht mitanderen Arzneimitteln verdünnt und gemischt werden.

30 Monate.

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 4 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Kann im Kühlschrank gelagert werden (2°C-8°C). Nichteinfrieren. Die Kappe auf dem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 4 Wochengelagert werden. Nicht über 30°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Falls die

Patrone als Ersatz mitgeführt wird und noch nicht verwendet wurde, sollte diese im Umkartonaufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Nach dem ersten Öffnen darf das Arzneimittel maximal 4 Wochen gelagert werden (einschließlich der

Zeit in einem Pumpenreservoir, siehe Abschnitt 6.6). Nicht über 30°C lagern. Kann im Kühlschrankgelagert werden (2°C-8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, umden Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Nach dem ersten Öffnen oder bei Verwendung als Ersatz darf das Arzneimittel maximal 2 Wochennicht über 30°C gelagert werden. Danach kann es bis zu 7 Tage nicht über 37 °C in einem

Insulininfusions-Pumpensystem, das für die Verwendung mit dieser Patrone geeignet ist, verwendetwerden (siehe Abschnitt 6.6). Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Wenn die Patrone als

Ersatz mitgeführt wird und noch nicht verwendet wurde, sollte diese im Umkarton aufbewahrt werden,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren. Vom Kühlaggregat fernhalten. Die Kappe aufdem Pen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren. Vom Kühlaggregat fernhalten. Die Patrone im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren. Vom Kühlaggregat fernhalten. Die

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren. Vom Kühlaggregat fernhalten. Die Patrone im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels oder bei Verwendung als Ersatz, siehe

Abschnitt 6.3.

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem Stopfen(Halobutylgummi/Polyisopren), enthalten in einem Mehrdosen-Einweg-Fertigpen aus Polypropylen,

Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol.

Jeder Fertigpen enthält 3 ml Lösung.

Packungsgrößen mit 1 (mit oder ohne Nadeln) Fertigpen, 5 (ohne Nadeln) Fertigpens und eine

Bündelpackung mit 10 (2 Packungen zu je 5) (ohne Nadeln) Fertigpens.

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem Stopfen(Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Umkarton.

Jede Patrone enthält 3 ml Lösung.

Packungsgrößen von 5 und 10 Patronen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Durchstechflasche (Typ 1 Glas), verschlossen mit einer Halobutyl/Polyisopren-Gummischeibe undeinem schützenden Schnappdeckel aus Kunststoff, um ein vor Manipulationen sicheres Behältnis ineinem Umkarton zu erhalten.

Jede Durchstechflasche enthält 10 ml Lösung.

Packungsgrößen von 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen und eine Bündelpackung mit5 (5 Packungen zu je 1) Durchstechflaschen.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Patrone (Typ 1 Glas) mit einem Kolben (Halobutylgummi) und einem Gummiverschluss(Halobutylgummi/Polyisopren) in einem Umkarton.

Jede Patrone enthält 1,6 ml Lösung.

Packungsgrößen von 5 Patronen und eine Bündelpackung mit 25 (5 Packungen zu je 5) Patronen.

Fiasp darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.

Einmal gefrorenes Fiasp darf nicht mehr verwendet werden.

Fiasp 100 Einheiten/ml FlexTouch Injektionslösung im Fertigpen

Der Fertigpen (FlexTouch) ist für die Verwendung mit Injektionsnadeln geeignet, die gemäß dem

ISO-Standard für Pen-Nadeln mit einer Länge zwischen 4 mm und 8 mm und einer Stärke zwischen30G und 32G nur für subkutane Injektionen entwickelt wurden.

Nadeln und Fertigpens dürfen nicht mit Anderen geteilt werden. Die Patrone darf nicht wiederaufgefüllt werden.

Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Penfill Injektionslösung in einer Patrone

Die Patrone (Penfill) ist für die Verwendung mit wiederverwendbaren Insulinpens von Novo Nordiskund Injektionsnadeln geeignet, die gemäß dem ISO-Standard für Pen-Nadeln mit einer Längezwischen 4 mm und 8 mm und einer Stärke zwischen 30G und 32G nur für subkutane Injektionenentwickelt wurden.

Nadeln und Patronen dürfen nicht mit Anderen geteilt werden. Die Patrone darf nicht wiederaufgefüllt werden.

Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Fiasp 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Nadeln und Spritzen dürfen nicht mit Anderen geteilt werden.

Der Patient muss die Nadel nach jeder Injektion entsorgen.

Anwendung über CSII

Wenn Fiasp aus einer Durchstechflasche entnommen wird, kann es wie in Abschnitt 4.2 und in der

Packungsbeilage beschrieben, für maximal 6 Tage in einer Infusionspumpe (CSII) angewendetwerden. Schläuche, deren Oberflächenmaterialien aus Polyethylen oder Polyolefin hergestellt sind,erwiesen sich im Rahmen einer Evaluierung als kompatibel im Gebrauch mit den Pumpen.

Intravenöse Anwendung

Fiasp ist bei Raumtemperatur in Infusionsflüssigkeiten, wie 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-

Injektionslösung oder 5 % Glucose-Injektionslösung, 24 Stunden lang stabil.

Bei intravenöser Anwendung sollte es in Konzentrationen von 0,5 Einheiten/ml bis 1 Einheit/ml

Insulin aspart in Infusions-Systemen mit Polypropylen-Infusionsbeuteln verwendet werden.

Fiasp 100 Einheiten/ml PumpCart Injektionslösung in einer Patrone

Die Patrone darf nicht mit Anderen geteilt oder wieder aufgefüllt werden.

Die Patrone (PumpCart) darf nur mit den folgenden Insulininfusions-Pumpensystemen verwendetwerden: Accu-Chek Insight und YpsoPump Insulinpumpen. Schläuche, deren Oberflächenmaterialienaus Polyethylen oder Polyolefin hergestellt sind, erwiesen sich im Rahmen einer Evaluierung alskompatibel im Gebrauch mit den Pumpen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

EU/1/16/1160/001

EU/1/16/1160/002

EU/1/16/1160/003

EU/1/16/1160/004

EU/1/16/1160/005

EU/1/16/1160/006

EU/1/16/1160/007

EU/1/16/1160/008

EU/1/16/1160/009

EU/1/16/1160/010

EU/1/16/1160/011

EU/1/16/1160/012

EU/1/16/1160/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.