Packungsbeilage FASLODEX 250mg / 5ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiöstrogene, ATC-Code: L02BA03

Fulvestrant ist ein kompetitiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist mit einer dem Östradiolvergleichbaren Affinität. Fulvestrant blockiert die trophischen Wirkungen der Östrogene, ohne partiellagonistische (östrogenartige) Aktivität. Der Wirkungsmechanismus ist mit einer Reduktion der

Östrogenrezeptorprotein-Spiegel verknüpft.

Klinische Studien mit postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass

Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. In

Übereinstimmung mit dem Fehlen von intrinsischen Östrogen-agonistischen Wirkungen war die

Expression des Progesteronrezeptors ebenfalls signifikant vermindert. Es wurde auch gezeigt, dass

Fulvestrant 500 mg bei Mammakarzinomen unter postmenopausalen, neoadjuvanten Bedingungen den

Östrogenrezeptor und den Proliferationsmarker Ki67 stärker reduziert als Fulvestrant 250 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem Mammakarzinom

Es wurde eine klinische Phase-3-Studie mit 736 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem

Mammakarzinom durchgeführt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach eineradjuvanten Hormontherapie oder in der Folge der Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankungeine Progression zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer

Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE Untergruppe) und313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetretenoder fortgeschritten war (AI Untergruppe). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von

Faslodex 500 mg (n=362) mit Faslodex 250 mg (n=374) verglichen. Das progressionsfreie Überleben(Progression-free survival, PFS) war der primäre Endpunkt; entscheidende sekundäre Endpunkte zur

Wirksamkeit waren objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR), klinische Nutzenrate(Clinical benefit rate, CBR) und Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Ergebnisse zur

Wirksamkeit aus der CONFIRM-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt (PFS)und entscheidende sekundäre Wirksamkeitsendpunkte aus der CONFIRM-Studie

Variable Art der Faslodex Faslodex Vergleich zwischen Gruppen

Schätzung; 500 mg 250 mg (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

Vergleich der (N=362) (N=374) Hazard Ratio 95%-CI p-Wert

PFS K-M Medianin Monaten;

Hazard Ratio

Alle Patientinnen 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006

- AE Untergruppe (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013

- AI Untergruppe (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195

OSb K-M Medianin Monaten;

Hazard Ratio

Alle Patientinnen 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c

- AE Untergruppe (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c

- AI Untergruppe (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c

Variable Art der Faslodex Faslodex Vergleich zwischen Gruppen

Schätzung; 500 mg 250 mg (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

Vergleich der (N=362) (N=374) Absoluter 95%-CI

Behandlung Unterschiedin %

ORRd % der

Patientinnen mit

OR;absoluter

Unterschiedin %

Alle Patientinnen 13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3

- AE Untergruppe (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3

- AI Untergruppe (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8

CBRe % der

Patientinnen mit

CB;absoluter

Unterschiedin %

Alle Patientinnen 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3

- AE Untergruppe (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6

- AI Untergruppe (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2a Faslodex ist angezeigt für Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetretenoder fortgeschritten war. Die Ergebnisse in der AI Untergruppe sind nicht beweiskräftig.b Die Darstellung des OS bezieht sich auf die finalen Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75 %.c Nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung zwischen den initialen Gesamtüberlebensanalysen bei einer

Datenreife von 50 % und den aktualisierten Überlebensanalysen bei einer Datenreife von 75 %.d ORR wurde bei den Patientinnen beurteilt, die bezüglich des Ansprechens bei Studienbeginn auswertbar waren (d. h.

die mit einer messbaren Erkrankung bei Studienbeginn: 240 Patientinnen in der Faslodex-500-mg-Gruppe und261 Patientinnen in der Faslodex-250-mg-Gruppe).

e Patientinnen mit bestem objektivem Ansprechen in Form vollständigen Ansprechens, teilweisen Ansprechens oderstabiler Erkrankung 24 Wochen.

PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OR:

Objective response (objektives Ansprechen); CBR: Clinical benefit rate (klinische Nutzenrate); CB: Clinical benefit(klinischer Nutzen); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); K-M: Kaplan-Meier; CI: Confidence intervall(Konfidenzintervall); AI: Aromatase inhibitor (Aromatasehemmer); AE: Anti-estrogen (Antiöstrogen).

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie im Double-Dummy-

Design mit Faslodex 500 mg versus Anastrozol 1 mg mit postmenopausalen Frauen mit ER-positivemund/oder PgR-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs durchgeführt, dievorher keine endokrine Therapie erhalten hatten. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 sequenziellrandomisiert, um entweder Fulvestrant 500 mg oder Anastrozol 1 mg zu erhalten.

Die Randomisierung wurde gemäß Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten oder metastasiert),vorangegangener Chemotherapie aufgrund fortgeschrittener Erkrankung und messbarer Erkrankungstratifiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie

Überleben (PFS), bewertet anhand von RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Zu den entscheidenden sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten Gesamtüberleben (OS) undobjektive Ansprechrate (ORR).

Das Durchschnittsalter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Bereich 36-90). Die Mehrzahl der Patientinnen (87,0 %) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf.

Fünfundfünfzig Prozent (55,0 %) der Patientinnen wiesen zu Studienbeginn eine viszerale

Metastasierung auf. Insgesamt 17,1 % der Patientinnen hatten vorher eine Chemotherapie gegen diefortgeschrittene Erkrankung erhalten; 84,2 % der Patientinnen hatten eine messbare Erkrankung.

Über die Mehrzahl der präspezifizierten Patientinnen-Subgruppen wurden konsistente Ergebnissebeobachtet. Für die Subgruppe der Patientinnen mit einer Erkrankung, die sich auf nichtviszerale

Metastasen (n=208) beschränkte, betrug die HR 0,592 (95%-CI: 0,419; 0,837) für den Faslodex-Armim Vergleich zum Anastrozol-Arm. Für die Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen(n=254) betrug die HR 0,993 (95%-CI: 0,740; 1,331) für den Faslodex-Arm im Vergleich zum

Anastrozol-Arm. Die Wirksamkeitsergebnisse der FALCON-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 1dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt(PFS) und entscheidende sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (Beurteilung durchden Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) - FALCON-Studie

Faslodex Anastrozol500 mg 1 mg(N=230) (N=232)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl von PFS-Ereignissen (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)

PFS-Hazard Ratio (95%-CI) und HR 0,797 (0,637 - 0,999)p-Wert p = 0.0486

PFS-Median [Monate (95%-CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)

Anzahl von OS-Ereignissen* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)

OS-Hazard Ratio (95%-CI) und HR 0,875 (0,629 - 1,217)p-Wert p = 0,4277

ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)

ORR-Odds-Ratio (95%-CI) und OR 1,074 (0,716 - 1,614)p-Wert p = 0,7290

Mediane DoR (Monate) 20,0 13,2

CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)

CBR-Odds-Ratio (95%-CI) und OR 1,253 (0,815 - 1,932)p-Wert p = 0,3045

*(31 % Datenreife) - keine finale OS-Analyse

**für Patientinnen mit messbarer Erkrankung

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den

Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) - FALCON-Studie

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Behandlung ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232)

Anzahl von Patientinnen mit Risiko

FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0

ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0

Es wurden zwei klinische Phase-3-Studien mit insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mitfortgeschrittenem Mammakarzinom abgeschlossen, die ein Wiederauftreten der Erkrankung währendoder nach einer adjuvanten endokrinen Therapie oder in der Folge einer endokrinen Therapie derfortgeschrittenen Erkrankung eine Progression zeigten. Im Patientinnenkollektiv der Studien hattensiebenundsiebzig Prozent (77 %) Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs. In diesen Studien wurden die

Sicherheit und Wirksamkeit einer monatlichen Anwendung von Faslodex 250 mg mit der täglichen

Einnahme von 1 mg Anastrozol (Aromatasehemmer) verglichen. Insgesamt war Faslodex in einereinmal monatlichen Dosierung von 250 mg im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben, dasobjektive Ansprechen und Zeit bis zum Tod mindestens ebenso wirksam wie Anastrozol. Für keinendieser Endpunkte gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden

Behandlungsgruppen. Das progressionsfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Die gemeinsame

Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass es bei 83 % der Patientinnen, die Faslodex erhielten, zueiner Progression kam, verglichen mit 85 % der Patientinnen, die Anastrozol erhielten. Diegemeinsame Auswertung beider Studien hat gezeigt, dass die Hazard Ratio von Faslodex 250 mggegenüber Anastrozol für das progressionsfreie Überleben 0,95 (95%-CI 0,82 bis 1,10) war. Dieobjektive Ansprechrate für Faslodex 250 mg betrug 19,2 % im Vergleich zu 16,5 % für Anastrozol.

Die mediane Zeit bis zum Tod betrug 27,4 Monate für die mit Faslodex behandelten Patientinnen und27,6 Monate für Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden. Die Hazard Ratio von Faslodex250 mg gegenüber Anastrozol für die Zeit bis zum Tod war 1,01 (95%-CI 0,86 bis 1,19).

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Eine internationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallelgruppen-Studie der Phase 3mit Faslodex 500 mg plus Palbociclib 125 mg im Vergleich zu Faslodex 500 mg plus Placebo wurdedurchgeführt bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, dernicht für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung geeignet war, bzw. bei Frauenmit metastasiertem Brustkrebs, unabhängig von ihrem Menopausenstatus, deren Erkrankung nacheiner vorausgehenden endokrinen Therapie im Rahmen des (neo-)adjuvanten oder metastasierten

Settings fortschritt.

Insgesamt 521 prä/peri- und postmenopausale Frauen, bei denen nach oder innerhalb von 12 Monatennach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie bzw. nach oder innerhalb eines Monats nach

PFS-Wahrscheinlichkeiteiner endokrinen Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression auftrat, wurden im

Verhältnis 2:1 auf die Behandlungsarme Faslodex plus Palbociclib oder Faslodex plus Placeborandomisiert und nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorausgehende endokrine Therapie,

Menopausenstatus bei Studienaufnahme (prä-/perimenopausal gegenüber postmenopausal) und der

Präsenz von viszeralen Metastasen stratifiziert. Prä-/perimenopausale Frauen erhielten den LHRH-

Agonisten Goserelin. Patientinnen mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler

Ausbreitung, die auf kurze Sicht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Komplikationen aufwiesen(einschließlich Patientinnen mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, perikardial, peritoneal],pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung), waren für den Einschluss in die Studienicht geeignet.

Die Patientinnen erhielten weiterhin die ihnen zugewiesene Behandlung bis zum Auftreten eines derfolgenden Ereignisse: objektiver Krankheitsfortschritt, symptomatische Verschlechterung, nichtakzeptable Nebenwirkungen, Tod oder Widerruf des Einverständnisses, je nachdem, was zuersteintrat. Ein Cross-over zwischen den Behandlungsarmen war nicht zulässig.

Hinsichtlich der demografischen Basisdaten und prognostischen Merkmale gab es zwischen den

Patientinnen des Faslodex-plus-Palbociclib-Arms und des Faslodex-plus-Placebo-Arms eine hohe

Übereinstimmung. Der Altersmedian der Studienteilnehmerinnen betrug 57 Jahre (Bereich 29-88). Inbeiden Behandlungsarmen war die Mehrheit der Patientinnen weißer Hautfarbe, hatte nachweislichauf eine vorhergehende endokrine Therapie angesprochen und war postmenopausal.

Etwa 20 % der Patientinnen waren prä-/perimenopausal. Alle Patientinnen hatten vorher einesystemische Therapie erhalten und die meisten Patientinnen aus beiden Behandlungsarmen hattenvorher eine Chemotherapie zur Behandlung ihrer Primärdiagnose erhalten. Mehr als die Hälfte (62 %)hatten einen ECOG-Performance-Status von 0; 60 % hatten viszerale Metastasen und 60 % hattenmehr als 1 vorhergehende endokrine Therapie zur Behandlung ihrer Primärdiagnose erhalten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte PFS, bewertet nach RECIST1.1. Unterstützende PFS-Analysen erfolgten auf Basis einer unabhängigen zentralen radiologischen

Untersuchung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten OR, CBR, Gesamtüberleben (overallsurvival, OS), die Sicherheit sowie der Endpunkt Zeit bis zur Verschlechterung (time to deterioration,

TTD) der Schmerzen.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt des durch den Prüfarzt bewerteten verlängerten PFS beider Zwischenanalyse, die basierend auf 82 % der geplanten PFS-Ereignisse durchgeführt wurde; die

Ergebnisse überschritten die vordefinierte Haybittle-Peto-Wirksamkeitsgrenze (α=0,00135) undwiesen damit eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS und einen klinisch bedeutsamen

Behandlungseffekt nach. Eine Aktualisierung der Wirksamkeitsdaten mit einer höheren Datenreife istin Tabelle 5 dargestellt.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten erfolgte die endgültige OS-Analysebasierend auf 310 Ereignissen (60 % der randomisierten Patientinnen). Es wurde eine Differenz desmedianen OS von 6,9 Monaten im Arm mit Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zum Arm mit

Placebo plus Fulvestrant festgestellt. Das Ergebnis war bei dem vordefinierten Signifikanzniveau von0,0235 (einseitig) nicht statistisch signifikant. Im Arm mit Placebo plus Fulvestrant erhielten 15,5 %der randomisierten Patientinnen nach der Krankheitsprogression eine Therapie mit Palbociclib undanderen CDK-Inhibitoren.

Die Ergebnisse des vom Prüfarzt bewerteten PFS und die endgültigen Daten zum OS aus der

PALOMA3-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die entsprechenden Kaplan-Meier-Kurven sind in

Abbildung 2 bzw. 3 dargestellt.

Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse - PALOMA3-Studie (Beurteilung durch den Prüfarzt,

Intent-To-Treat-Population)

Aktualisierte Analyse(Stichtag 23. Oktober 2015)

Faslodex plus Palbociclib Faslodex plus Placebo(N=347) (N=174)

Progressionsfreies Überleben

Median [Monate (95%-CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)

Hazard Ratio (95%-CI) 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001und p-Wert

Sekundäre Endpunkte

OR [% (95%-CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)

OR (messbare Erkrankung) 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)[% (95%-CI)]

CBR (% [95%-CI]) 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)

Finales Gesamtüberleben (OS)(Stichtag 13. April 2018)

Anzahl der Ereignisse (%) 201 (57,9) 109 (62,6)

Median [Monate (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)

Hazard Ratio (95% CI) und 0,814 (0,644; 1,029)p-Wert† p=0,0429†*

CBR = Klinische Nutzenrate; CI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen; OR = Objektive Ansprechrate

Ergebnisse für sekundäre Endpunkte basierend auf bestätigtem und unbestätigtem Ansprechen gemäß RECIST1.1

* Nicht statistisch signifikant† Einseitiger p-Wert nach Log-Rank-Test mit Stratifizierung nach Vorhandensein viszeraler Metastasen und

Sensibilität bezüglich einer vorausgehenden Hormontherapie bei Randomisierung

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben (Beurteilung durch den

Prüfarzt, Intent-To-Treat-Population) - PALOMA3-Studie (Stichtag23. Oktober 2015)100 Palbociclib+Fulvestrant90 Placebo+Fulvestrant0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatienten

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1

PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1

FUL = Fulvestrant; PAL = Palbociclib; PCB = Placebo.

Wahrscheinlichkeit desprogressionsfreien Überlebens (%)

In allen individuellen, durch die Stratifizierungs-Parameter und Baseline-Patientenmerkmaledefinierten Patienten-Subgruppen wurde im Faslodex-plus-Palbociclib-Arm eine Verringerung des

Risikos für Krankheitsprogression oder Tod beobachtet. Dies zeigte sich bei prä-/perimenopausalen

Frauen (HR von 0,46 [95%-CI: 0,28; 0,75]) und postmenopausalen Frauen (HR von 0,52 [95%-CI:0,40; 0,66]) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (HR von 0,50 [95%-CI: 0,38; 0,65]) undnichtviszeralen Metastasen (HR von 0,48 [95%-CI: 0,33; 0,71]). Ein Nutzen wurde darüber hinausunabhängig von der vorausgegangenen Therapielinie im metastasierten Setting beobachtet, ganzgleich ob es sich um 0 (HR von 0,59 [95%-CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR von 0,46 [95%-CI: 0,32; 0,64]),2 (HR von 0,48 [95%-CI: 0,30; 0,76]) oder ≥ 3 Therapielinien (HR von 0,59 [95%-CI: 0,28; 1,22])handelte.

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens (Intent-To-Treat-Population) -

PALOMA3-Studie (Stichtag 13. April 2018)100 Palbociclib+Fulvestrant

Placebo+Fulvestrant0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Zeit (Monate)

Anzahl Risikopatientinnen

PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17

PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7

FUL=Fulvestrant; PAL=Palbociclib; PCB=Placebo.

Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen (OR und TTR) zur Bewertung der Patienten-Subgruppen mitund ohne viszerale Erkrankung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 Wirksamkeitsergebnisse bei viszeraler und nichtviszeraler Erkrankung aus der

PALOMA3-Studie (Intent-To-Treat-Population)

Viszerale Erkrankung Nichtviszerale Erkrankung

Faslodex plus Faslodex plus Faslodex plus Faslodex plus

Palbociclib Placebo Palbociclib Placebo(N=206) (N=105) (N=141) (N=69)

OR [% (95%-CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5(28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0)

TTR*, Median 3,8 5,4 3,7 3,6[Monate (Bereich)] (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7)

* Ansprechraten-Ergebnisse, basierend auf bestätigten und unbestätigten Ansprechreaktionen

N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall; OR = objektives Ansprechen; TTR = Zeit bis zum ersten

Ansprechen des Tumors (time to first tumor response).

Die von den Patientinnen berichteten Symptome wurden mithilfe des Lebensqualitäts-

Kernfragebogens (QLQ)-C30 der European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC) und des zugehörigen Brustkrebsmoduls (EORTC QLQ-BR23) beurteilt. Insgesamt

Wahrscheinl. des Gesamtüberlebens (%)335 Patientinnen im Faslodex-plus-Palbociclib-Arm und 166 Patientinnen im Faslodex-plus-Placebo-

Arm füllten den Fragebogen bei der Baseline und bei mindestens einem Termin nach Baseline aus.

Die Zeit bis zur Verschlechterung wurde im Vorfeld als Zeit von der Baseline bis zur ersten Erhöhungdes Schmerzsymptom-Scores um ≥ 10 Punkte gegenüber der Baseline definiert. Die Ergänzung von

Palbociclib zu Faslodex führte zu einem Nutzen bei den Schmerzsymptomen durch die signifikante

Verzögerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptome gegenüber Faslodex plus

Placebo (Median-Wert von 8,0 Monaten gegenüber 2,8 Monaten. HR von 0,64 [95%-CI: 0,49; 0,85];p < 0,001).

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Präklinische Daten deuten nicht darauf hin, dass Fulvestrant eine stimulierende Wirkung auf daspostmenopausale Endometrium hat (siehe Abschnitt 5.3). Eine Studie über 2 Wochen mitpostmenopausalen gesunden Probandinnen, die mit 20 Mikrogramm Ethinylestradiol pro Tagbehandelt wurden, hat gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Faslodex 250 mg im Vergleich zur

Vorbehandlung mit Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des postmenopausalen

Endometriums führte. Das wurde durch Ultraschallmessungen der Dicke des Endometriums ermittelt.

Eine neoadjuvante Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit

Mammakarzinom, die entweder mit Faslodex 500 mg oder Faslodex 250 mg behandelt wurden, nichtzu klinisch signifikanten Änderungen der Endometriumdicke. Dies weist auf das Fehlen einesagonistischen Effekts hin. Es liegen keine Anzeichen für Nebenwirkungen auf das Endometrium beiden untersuchten Patientinnen mit Mammakarzinom vor. Bezüglich der Morphologie des

Endometriums sind keine Daten verfügbar.

In zwei Kurzzeit-Studien (1 und 12 Wochen) mit prämenopausalen Patientinnen mit gutartigergynäkologischer Erkrankung wurden zwischen Fulvestrant- und Placebo-Gruppen keine signifikanten

Unterschiede in der Dicke des Endometriums (gemessen mit Ultraschall) beobachtet.

Wirkungen auf die Knochen

Es gibt keine Langzeitdaten zur Wirkung von Fulvestrant auf die Knochen. Eine neoadjuvante

Behandlung mit einer Dauer von bis zu 16 Wochen führte bei Patientinnen mit Mammakarzinom, dieentweder mit Faslodex 500 mg oder Faslodex 250 mg behandelt wurden, zu keinen klinischsignifikanten Änderungen von Markern für Knochenabbau im Serum.

Faslodex ist für die Anwendung bei Kindern nicht indiziert. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hatfür Faslodex eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allenpädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Mammakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei 30 Mädchen im Alter von 1 bis 8 Jahren mit progressiver vorzeitiger Pubertät im Zusammenhangmit McCune-Albright-Syndrom (MAS) wurden in einer offenen Phase-2-Studie die Sicherheit,

Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Fulvestrant untersucht. Die pädiatrischen Patienten erhieltenmonatlich eine intramuskuläre Fulvestrant-Dosis von 4 mg/kg. Diese 12-monatige Studie untersuchteeine Anzahl von MAS-Endpunkten und zeigte eine Reduktion in der Häufigkeit von Vaginalblutungenund eine Reduktion in der Rate fortschreitender Knochenalterung. Die Steady-state-Konzentrationen(trough level) von Fulvestrant bei den Kindern in dieser Studie waren konsistent mit denjenigen bei

Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Aus dieser kleinen Studie haben sich keine neuen

Sicherheitsbedenken ergeben, 5-Jahres-Daten sind allerdings noch nicht verfügbar.