FASENRA 30mg injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Fasenra 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fasenra 30 mg Injektionslösung im Fertigpen

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 30 mg Benralizumab* in 1 ml.

Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 30 mg Benralizumab* in 1 ml.

*Benralizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter

DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion) in einer Fertigspritze

Injektionslösung (Injektion) im Fertigpen (Fasenra Pen)

Klare bis opaleszierende, farblose bis gelbe Lösung. Sie kann lichtdurchlässige oder weiße biscremefarbene Partikel enthalten.

Asthma

Fasenra ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit schweremeosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus lang wirksamer

Beta-Agonisten unzureichend kontrolliert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Fasenra ist angezeigt als Add-on-Therapie bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender oderrefraktärer eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Fasenra soll von einem Arzt initiiert werden, der Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von Erkrankungen hat, bei denen Benralizumab indiziert ist (siehe Abschnitt 4.1).

Nach sorgfältiger Einweisung in die subkutane Injektionstechnik und Schulung zu Anzeichen und

Symptomen von Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4), können sich Patienten ohnebekannte Anaphylaxie in der Vorgeschichte Fasenra selbst injizieren oder sich von ihren

Betreuungspersonen injizieren lassen, wenn der Arzt dies für angemessen hält, bei anschließenderärztlicher Betreuung nach Bedarf. Die Selbstapplikation soll nur bei Patienten in Betracht gezogenwerden, die bereits in der Anwendung von Fasenra erfahren sind.

Fasenra ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Auf Grundlage des Schweregrades der Erkrankung,dem Grad der Krankheitskontrolle und der Anzahl der Eosinophilen im Blut soll mindestens einmaljährlich über die Fortführung der Therapie entschieden werden.

Asthma

Die empfohlene Dosis von Benralizumab beträgt 30 mg als subkutane Injektion, die ersten drei Dosenin einem Abstand von 4 Wochen und anschließend alle 8 Wochen.

EGPA

Die empfohlene Dosis von Benralizumab beträgt 30 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen.

Bei Patienten, die lebensbedrohliche Manifestationen der EGPA entwickeln, soll überprüft werden, obeine Fortsetzung der Therapie erforderlich ist, da Fasenra in dieser Patientengruppe nicht untersuchtwurde.

Verpasste Dosis

Wenn eine Injektion am geplanten Termin versäumt wird, soll die Anwendung schnellstmöglichgemäß dem angezeigten Dosierungsschema fortgesetzt werden; es darf keine doppelte Dosisangewendet werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fasenra ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis17 Jahren mit Asthma nicht erwiesen. Zurzeit liegen begrenzte Daten von Kindern im Alter von 6 bis11 Jahren und Daten von Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren vor, die in den Abschnitten 4.8,5.1 und 5.2 beschrieben werden; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fasenra ist bei Kindern unter 6 Jahren mit Asthma nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fasenra ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit

EGPA nicht erwiesen.

Dieses Arzneimittel wird als subkutane Injektion verabreicht.

Das Arzneimittel sollte in den Oberschenkel oder in den Bauch injiziert werden. Wenn dasmedizinische Fachpersonal oder die Betreuungsperson die Injektion vornehmen, kann auch in den

Oberarm injiziert werden. Es sollte nicht in Körperbereiche injiziert werden, wo die Haut dünn,geprellt, gerötet oder verhärtet ist.

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung der Fertigspritze oder des Fertigpens ist in der

Information 'Hinweise zur Anwendung“ dargestellt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Asthma-Exazerbationen

Fasenra soll nicht zur Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen angewendet werden.

Die Patienten sollen angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn ihr Asthma nach

Behandlungsbeginn unkontrolliert bleibt oder sich verschlimmert.

Ein abruptes Absetzen von Corticosteroiden wird nach Beginn der Therapie mit Fasenra nichtempfohlen. Eine Reduktion der Corticosteroid-Dosen sollte, sofern angemessen, stufenweise und unterärztlicher Überwachung erfolgen.

Nach der Anwendung von Benralizumab sind akute systemische Reaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, Lichen urticatus,

Ausschlag) aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können innerhalb von Stunden nachder Anwendung auftreten, in einigen Fällen kam es jedoch zu einem verzögerten Eintritt (z. B. nach

Tagen).

Anaphylaxien in der Vorgeschichte unabhängig von Benralizumab können ein Risikofaktor für die

Entwicklung einer Anaphylaxie nach der Anwendung von Fasenra sein (siehe Abschnitt 4.3).

Entsprechend der klinischen Praxis sollten Patienten über einen angemessenen Zeitraum nach der

Anwendung von Fasenra überwacht werden.

Im Falle einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Fasenra dauerhaft abgesetzt werden und eineentsprechende Therapie soll initiiert werden.

Parasitäre Infektion (Helminthen)

Eosinophile können in die Immunantwort auf manche Helminthen-Infektionen involviert sein.

Patienten mit bekannten Helminthen-Infektionen wurden von der Teilnahme an klinischen Studienausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Benralizumab die Immunantwort eines Patienten auf eine

Helminthen-Infektion beeinflusst.

Patienten mit einer bestehenden Helminthen-Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit

Benralizumab diesbezüglich behandelt werden. Wenn sich Patienten während der Therapie infizierenund nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, sollte die Therapie mit Benralizumababgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Organgefährdende oder lebensbedrohliche EGPA

Fasenra wurde bei Patienten mit aktiven organgefährdenden oder lebensbedrohlichen Manifestationenvon EGPA nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In einer randomisierten,doppelblinden Parallelgruppenstudie mit 103 Patienten im Alter von 12 bis 21 Jahren mit schwerem

Asthma, scheint die durch eine saisonale Influenzaimpfung induzierte humorale Immunantwort voneiner Benralizumab-Behandlung nicht beeinträchtigt zu sein. Es ist nicht zu erwarten, dass

Benralizumab einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimittelnhat (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom-P450-Enzyme, Effluxpumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der

Clearance von Benralizumab beteiligt. Es besteht kein Hinweis darauf, dass der IL-5-Rezeptor-alphaauf Hepatozyten exprimiert wird. Eine Eosinophilen-Depletion führt nicht zu chronischensystemischen Veränderungen pro-inflammatorischer Zytokine.

Daten zur Anwendung von Benralizumab bei Schwangeren liegen in begrenztem Umfang vor(weniger als 300 Schwangerschaftsverläufe).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Monoklonale Antikörper, wie z. B. Benralizumab, werden mit fortschreitender Schwangerschaft lineardurch die Plazenta hindurch transportiert; aus diesem Grund ist eine potenzielle Exposition desungeborenen Kindes im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft wahrscheinlich größer.

Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Fasenra während der Schwangerschaft vermiedenwerden. Die Anwendung bei schwangeren Frauen sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wennder zu erwartende Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Benralizumab oder seine Metaboliten beim Menschen oder bei Tieren in die

Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die

Frau muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die

Behandlung mit Fasenra unterbrochen/auf die Behandlung verzichtet werden soll.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keineunerwünschten Wirkungen einer Benralizumab-Behandlung auf die Fertilität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Fasenra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Sicherheitsprofil von Benralizumab ist bei Asthma und EGPA ähnlich.

Die am häufigsten während der Behandlung von Asthma berichteten Nebenwirkungen sind

Kopfschmerzen (8 %) und Pharyngitis (3 %). Die am häufigsten während der Behandlung von EGPAberichtete Nebenwirkung sind Kopfschmerzen (17 %). Es sind Fälle von anaphylaktischen Reaktionenunterschiedlichen Schweregrades unter Benralizumab berichtet worden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit Benralizumab während klinischer Studien zu Asthma und

EGPA und aus Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Die Nebenwirkungshäufigkeiten werdengemäß der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich(≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der

Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Pharyngitisa Häufig

Erkrankungen

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionenb Häufig

Anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems K opfschmerzenc Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Häufig

Beschwerden am

Reaktion an der Injektionsstelled

Verabreichungsort

a. Pharyngitis wurde mittels der folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen definiert:

'Pharyngitis“, 'Pharyngitis bakteriell“, 'Virale Pharyngitis“, 'Pharyngitis durch Streptokokken“.

b. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mittels der folgenden zusammengefassten bevorzugten

Bezeichnungen definiert: 'Urtikaria“, 'Lichen urticatus“ und 'Ausschlag“. Beispiele der damit in

Verbindung stehenden gemeldeten Manifestationen und eine Beschreibung bis zu deren Beginn, siehe

Abschnitt 4.4.

c. Sehr häufig in der EGPA-Studie.

d. Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

In den placebokontrollierten Asthma-Studien traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B.

Schmerzen, Erytheme, Pruritus, Papula) bei 2,2 % der Patienten auf, die mit der empfohlenen

Benralizumab-Dosis behandelt wurden, im Vergleich zu 1,9 % bei Patienten, die mit Placebobehandelt wurden. Die Ereignisse waren in der Regel vorübergehend.

In einer 56-wöchigen Langzeit-Verlängerungsstudie (Studie 4) mit Asthma-Patienten aus den

Studien 1, 2 und 3 wurden 842 Patienten mit Fasenra in der empfohlenen Dosierung behandelt undverblieben in der Studie. Das Gesamtsicherheitsprofil war ähnlich wie in den oben beschriebenen

Asthma-Studien. Zusätzlich wurden in einer offenen Verlängerungsstudie zur Langzeitsicherheit(Studie 5) mit Asthma-Patienten aus vorherigen Studien 226 Patienten bis zu 43 Monate lang mit

Fasenra in der empfohlenen Dosierung behandelt. Zusammen mit der Behandlungsdauer ausvorherigen Studien entspricht dies einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,4 Jahren (Bereich8,5 Monate - 5,3 Jahre). Das Sicherheitsprofil während dieser Nachbeobachtungszeit entsprach dembekannten Sicherheitsprofil von Fasenra.

Daten bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Es wurden 108 Jugendliche im Alter von 12 bis17 Jahren mit Asthma in die Phase-III-Studien eingeschlossen (Studie 1: n=53, Studie 2: n=55). Vondiesen erhielten 46 Placebo, 40 erhielten Benralizumab alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen undanschließend alle 8 Wochen, und 22 erhielten Benralizumab alle 4 Wochen. Jugendliche Patienten im

Alter von 12 bis 17 Jahren (n=86) aus den Studien 1 und 2 setzten die Behandlung mit Benralizumabin Studie 4 für bis zu 108 Wochen fort. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei

Jugendlichen waren mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

In einer offenen, unkontrollierten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studie über48 Wochen mit einer begrenzten Anzahl an Kindern (n=28) mit unkontrolliertem schwerem Asthmawar das Sicherheitsprofil bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren ähnlich wie das bei Erwachsenenund Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Patienten mit eosinophilem Asthma Dosen von bis zu 200 mg

Benralizumab subkutan verabreicht ohne Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Benralizumab. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und entsprechend überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel beiobstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX10

Benralizumab ist ein anti-eosinophiler, humanisierter, afucosylierter, monoklonaler Antikörper (IgG1,kappa). Dieser bindet spezifisch an die Alpha-Untereinheit des menschlichen Interleukin-5-Rezeptors(IL-5Rα). Der IL-5-Rezeptor wird spezifisch auf der Oberfläche von Eosinophilen und Basophilenexprimiert. Das Fehlen von Fucose im Fc-Bereich von Benralizumab führt zu einer hohen Affinitätvon Benralizumab zu FcɣRIII-Rezeptoren auf Immuneffektorzellen, wie z. B. natürlichen Killerzellen(NK-Zellen). Dies führt durch eine verstärkte antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) zur Apoptose von Eosinophilen und

Basophilen, wodurch die eosinophile Entzündung reduziert wird.

Wirkung auf die Eosinophilen im Blut

Bei Patienten mit Asthma führt die Behandlung mit Benralizumab innerhalb von 24 Stunden nach derersten Dosis zu einer nahezu vollständigen Depletion der Eosinophilen im Blut, welche über diegesamte Behandlung erhalten wird. Die Depletion der Eosinophilen im Blut geht einher mit einer

Reduktion der eosinophilen Granula-Proteine im Serum (Eosinophil-derived Neurotoxin [eosinophilderived neurotoxin, EDN] und eosinophiles kationisches Protein [eosinophil cationic protein, ECP]),sowie einer Reduktion der Basophilen im Blut.

Bei Patienten mit EGPA war die Depletion der Eosinophilen im Blut konsistent mit dem in den

Asthma-Studien beobachteten Effekt. Die Depletion der Eosinophilen im Blut wurde beim ersten

Beobachtungszeitpunkt nach 1 Behandlungswoche festgestellt und wurde während des gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraums beibehalten.

Die Wirkung von Benralizumab auf die Eosinophilen in der Atemwegsschleimhaut bei Asthmatikernmit einer erhöhten Eosinophilenzahl im Sputum (mindestens 2,5 %) wurde in einer 12-wöchigen,randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-1-Studie mit 100 oder 200 mg

Benralizumab, subkutan angewendet, evaluiert. Im Bezug zur Baseline zeigte diese Studie einemediane Reduktion der Eosinophilen in der Atemwegsschleimhaut um 96 % in der mit Benralizumabbehandelten Gruppe verglichen mit einer Reduktion um 47 % in der Placebo-Gruppe (p=0,039).

Asthma

Die Wirksamkeit von Benralizumab wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, in parallelen Gruppendurchgeführten, placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer zwischen 28 und 56 Wochenbei Patienten im Alter von 12 bis 75 Jahren evaluiert.

Im Rahmen dieser Studien wurde Benralizumab in einer Dosis von 30 mg alle 4 Wochen für die ersten3 Dosen und anschließend alle 4 oder 8 Wochen als Add-on zur Hintergrundtherapie verabreicht undim Vergleich zu Placebo evaluiert.

In die beiden Exazerbationsstudien SIROCCO (Studie 1) und CALIMA (Studie 2) wurden insgesamt2510 Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma aufgenommen, davon waren 64 % weiblich,das mittlere Alter betrug 49 Jahre. Die Patienten hatten in den vorhergehenden 12 Monaten 2 odermehr Asthma-Exazerbationen (Mittelwert 3), die eine Behandlung mit oralen oder systemischen

Corticosteroiden erforderten. Außerdem wiesen sie trotz einer regelmäßigen Behandlung mithochdosierten inhalativen Corticosteroiden (ICS) (Studie 1) oder mittelhoch- oder hochdosierten ICS(Studie 2) und einem langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) beim Screening einen ACQ-6-Score(Asthma Control Questionnaire-6) von mindestens 1,5 und bei der Baseline eine reduzierte

Lungenfunktion auf (mittlere prognostizierte Einsekundenkapazität [FEV1] vor Bronchodilatation von57,5 %); 51 % bzw. 41 % dieser Patienten erhielten mindestens eine weitere Erhaltungstherapie.

In die Studie ZONDA (Studie 3) zur Reduktion oraler Corticosteroide wurden insgesamt 220 Asthma-

Patienten eingeschlossen (61 % waren weiblich; mittleres Alter 51 Jahre), die mit täglichangewendeten oralen Corticosteroiden (oral corticosteroids, OCS), 8 bis 40 mg pro Tag; median10 mg) zusätzlich zu regelmäßig angewendeten hochdosierten ICS und LABA behandelt wurden;wobei 53 % der Fälle mindestens eine weitere Erhaltungstherapie zur Aufrechterhaltung der Asthma-

Kontrolle erhielten. Die Studie begann mit einer 8-wöchigen Einleitungsphase, in der die OCS-Dosisauf die niedrigste wirksame Dosis unter Beibehaltung der Asthma-Kontrolle reduziert wurde. Die

Patienten hatten Eosinophilenzahlen im Blut von ≥150 Zellen/μl und mindestens eine Exazerbation inden vorhergehenden 12 Monaten.

Obwohl 2 Dosierungsschemata in den Studien 1, 2 und 3 untersucht wurden, ist das empfohlene

Dosierungsschema Benralizumab angewendet alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und anschließendalle 8 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), da bei häufigerer Dosierung kein zusätzlicher Nutzen beobachtetwurde. Die unten zusammengefassten Ergebnisse basieren auf dem empfohlenen Dosierungsschema.

Exazerbationsstudien

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate klinisch signifikanter Asthma-Exazerbationen bei

Patienten mit Eosinophilenzahlen von ≥300 Zellen/μl zur Baseline unter der Behandlung mithochdosierten ICS und LABA. Klinisch signifikante Asthma-Exazerbationen wurden als

Verschlechterung des Asthmas definiert, welche eine mindestens 3-tägige Behandlung mitoralen/systemischen Corticosteroiden und/oder das Aufsuchen einer Notaufnahme einschließlich

Behandlung mit oralen/systemischen Corticosteroiden und/oder eine Hospitalisierung erforderte. Bei

Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit OCS war dies definiert als eine vorübergehende

Erhöhung der dauerhaften oralen/systemischen Corticosteroid-Dosis für mindestens 3 Tage oder eineeinmalige Injektion eines Depot-Corticosteroids.

In beiden Studien kam es bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl von ≥300 Zellen/μl, die mit

Benralizumab behandelt wurden, zu einer signifikanten Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate im

Vergleich zu Placebo. Zusätzlich zeigte die Veränderung des mittleren FEV1 im Vergleich zur

Baseline bereits nach 4 Wochen eine Verbesserung, welche bis zum Behandlungsende erhalten blieb(Tabelle 2).

Eine Reduktion der Exazerbationsrate wurde unabhängig von der Eosinophilenzahl zur Baselinebeobachtet; allerdings wurde eine erhöhte Eosinophilenzahl zur Baseline als potenzieller Prädiktor fürein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung identifiziert, insbesondere in Bezug auf die FEV1.

Tabelle 2. Ergebnisse zur jährlichen Exazerbationsrate und Lungenfunktion am

Behandlungsende von Studie 1 und 2 nach Eosinophilenzahl

Studie 1 Studie 2

Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo

Eosinophilenzahl im Blut n=267 n=267 n=239 n=248≥300 Zellen/μla

Klinisch signifikante Exazerbationen

Anzahl 0,74 1,52 0,73 1,01

Differenz -0,78 -0,29

Rate Ratio (95-%-KI) 0,49 (0,37; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95)p-Wert <0,001 0,019

FEV1 vor Bronchodilatation (l)

Baseline-Mittelwert 1,660 1,654 1,758 1,815

Verbesserung zur Baseline 0,398 0,239 0,330 0,215

Differenz (95-%-KI) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204)p-Wert 0,001 0,010

Eosinophilenzahl im Blut n=131 n=140 n=125 n=122<300 Zellen/μlb

Klinisch signifikante Exazerbationen

Anzahl 1,11 1,34 0,83 1,38

Differenz -0,23 -0,55

Rate Ratio (95-%-KI) 0,83 (0,59; 1,16) 0,60 (0,42; 0,86)

FEV1 vor Bronchodilatation (l)

Mittlere Veränderung 0,248 0,145 0,140 0,156

Differenz (95-%-KI) 0,102 (-0,003; 0,208) -0,015 (-0,127; 0,096)

a. Intent-to-treat-Gruppe (Patienten unter Behandlung mit hochdosiertem ICS und Eosinophilenzahl im Blutvon ≥300 Zellen/μl).

b. Nicht ausgelegt, um einen Behandlungsunterschied bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut von<300 Zellen/μl nachzuweisen.

Insgesamt waren in den Studien 1 und 2 die numerische Reduktion der Exazerbationsrate und die

FEV1-Verbesserung größer, je höher die Eosinophilenzahl im Blut zur Baseline war.

Die Rate der Exazerbationen, die eine Hospitalisierung und/oder das Aufsuchen einer Notaufnahmeerforderlich machten, betrug bei Patienten, die Benralizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo 0,09gegenüber 0,25 (Rate Ratio 0,37; 95-%-KI: 0,20; 0,67; p≤0,001) in Studie 1 und entsprechend 0,12gegenüber 0,10 (Rate Ratio 1,23; 95-%-KI: 0,64; 2,35; p=0,538) in Studie 2. In Studie 2 gab es im

Placebo-Arm eine zu geringe Anzahl von Ereignissen, um Schlussfolgerungen in Bezug auf

Exazerbationen ziehen zu können, die eine Hospitalisierung oder das Aufsuchen einer Notaufnahmeerforderlich machten.

In den beiden Studien 1 und 2 erreichten Patienten, die Benralizumab erhielten, eine statistischsignifikante Reduktion ihrer Asthma-Symptome (Total Asthma Symptom Score) im Vergleich zu den

Patienten, die Placebo erhielten. Eine ähnliche Verbesserung zugunsten Benralizumab wurde im

Rahmen des Asthma-Fragebogens ACQ-6 und des standardisierten Fragebogens zur Lebensqualitätbei Asthmatikern ab 12 Jahren AQLQ(S)+12 (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for12 Years and Older) beobachtet (Tabelle 3).

Tabelle 3. Behandlungsunterschied in Bezug auf die mittlere Veränderung zur Baseline im

Asthma-Symptom-Gesamtscore, ACQ-6 und AQLQ(S)+12 am Behandlungsende - Patienten mithochdosiertem ICS und einer Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μl

Studie 1 Studie 2

Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo(na=267) (na=267) (na=239) (na=248)

Asthma-Symptom-Gesamtscoreb

Baseline-Mittelwert 2,68 2,74 2,76 2,71

Verbesserung zur -1,30 -1,04 -1,40 -1,16

Baseline

Differenz (95-%-KI) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04)p-Wert 0,012 0,019

ACQ-6

Baseline-Mittelwert 2,81 2,90 2,80 2,75

Verbesserung zur -1,46 -1,17 -1,44 -1,19

Baseline

Differenz (95-%-KI) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07)

AQLQ(S)+12

Baseline-Mittelwert 3,93 3,87 3,87 3,93

Verbesserung zur 1,56 1,26 1,56 1,31

Baseline

Differenz (95-%-KI) 0,30 (0,10; 0,50) 0,24 (0,04; 0,45)

a. Die Anzahl der Patienten (n) variiert leicht aufgrund der Anzahl von Patienten, von denen Daten für jede

Variable verfügbar waren. Die dargestellten Ergebnisse basieren auf den letzten verfügbaren Daten für jede

Variable.

b. Asthma-Symptom-Skala: Gesamt-Score von 0 (die wenigsten) bis 6 (die meisten); Asthma-Symptom-Scoresfür Tag und Nacht von 0 (die wenigsten) bis 3 (die meisten) Symptome. Individuelle Scores für Tag und

Nacht waren ähnlich.

Subgruppenanalysen anhand der Exazerbationen in der Vorgeschichte

Anhand von Subgruppenanalysen der Studien 1 und 2 wurde eine erhöhte Anzahl von Exazerbationenin der Vorgeschichte als ein möglicher Prädiktor für ein verbessertes Ansprechen der Patienten auf die

Behandlung identifiziert. Diese allein oder in Kombination mit der Eosinophilenzahl im Blut zur

Baseline könnten als Faktoren zur Identifikation von Patienten dienen, welche möglicherweisebesonders gut auf eine Benralizumab-Therapie ansprechen (Tabelle 4).

Tabelle 4. Exazerbationsrate und Lungenfunktion (FEV1) am Behandlungsende nach Anzahlder Exazerbationen im vorangegangenen Jahr - Patienten mit hochdosiertem ICS und einer

Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/μl

Studie 1 Studie 2

Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo(N=267) (N=267) (N=239) (N=248)

Baseline von 2 Exazerbationenn 164 149 144 151

Exazerbationsrate 0,57 1,04 0,63 0,62

Differenz -0,47 0,01

Rate Ratio (95-%- 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70; 1,46)

KI)

Mittlere FEV1- 0,343 0,230 0,266 0,236

Änderung vor

Bronchodilatation

Differenz (95-%- 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137)

KI)

Baseline von 3 oder mehr Exazerbationenn 103 118 95 97

Exazerbationsrate 0,95 2,23 0,82 1,65

Differenz -1,28 -0,84

Rate Ratio (95-%- 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74)

KI)

Mittlere FEV1- 0,486 0,251 0,440 0,174

Änderung vor

Bronchodilatation

Differenz (95-%- 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415)

KI)

Studien zur Dosisreduktion oraler Corticosteroide

In den Studien ZONDA (Studie 3), einer placebokontrollierten Studie, und PONENTE (Studie 6),einer einarmigen Open-Label-Studie, wurde die Wirkung von Benralizumab in Bezug auf die

Reduktion der Anwendung von OCS für die Erhaltungstherapie untersucht.

In Studie 3 war der primäre Endpunkt die prozentuale Reduktion der finalen OCS-Dosis während der

Wochen 24 bis 28 im Vergleich zur Baseline unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle. In

Tabelle 5 sind die Ergebnisse aus Studie 3 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirkungen von Benralizumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, Studie 3

Benralizumab Placebo(N=73) (N=75)

Wilcoxon-Rangsummentest (primäre Analysemethode)

Median % Reduktion der täglichen OCS-Dosis zur Baseline75 (60, 88) 25 (0,33)(95-%-KI)

Wilcoxon-Rangsummentest p-Wert <0,001

Proportionales Odds-Modell (Sensitivitätsanalyse)

Prozentuale Reduktion der OCS-Dosis gegenüber Baseline in Woche 28≥90 % Reduktion 27 (37 %) 9 (12 %)≥75 % Reduktion 37 (51 %) 15 (20 %)≥50 % Reduktion 48 (66 %) 28 (37 %)>0% Reduktion 58 (79 %) 40 (53 %)

Keine Veränderung oder keine Reduktion der OCS-Dosis 15 (21 %) 35 (47 %)

Odds Ratio (95-%-KI) 4,12 (2,22; 7,63)

Reduktion der täglichen OCS-Dosis auf 0 mg/Tag* 22 (52 %) 8 (19 %)

Odds Ratio (95-%-KI) 4,19 (1,58; 11,12)

Reduktion der täglichen OCS-Dosis auf ≤5 mg/Tag 43 (59 %) 25 (33 %)

Odds Ratio (95-%-KI) 2,74 (1,41; 5,31)

Exazerbationsrate 0,54 1,83

Rate Ratio (95-%-KI) 0,30 (0,17; 0,53)

Exazerbationsrate, die eine Hospitalisierung/Aufsuchen einer0,02 0,32

Notaufnahme erforderte

Rate Ratio (95-%-KI) 0,07 (0,01; 0,63)

* Nur Patienten mit einer optimierten OCS-Dosis zur Baseline von 12,5 mg oder weniger konnten während der

Studie eine OCS-Dosisreduktion von 100 % erreichen.

Lungenfunktion, Asthma-Symptom-Gesamtscore, ACQ-6 und AQLQ(S)+12 wurden auch in Studie 3untersucht und zeigten ähnliche Ergebnisse wie in Studie 1 und 2.

In die Studie 6 wurden 598 erwachsene Patienten mit schwerem Asthma eingeschlossen(Eosinophilenzahl im Blut von ≥150 Zellen/μl bei Studieneinschluss oder ≥300 Zellen/μl in denvorhergehenden 12 Monaten, wenn die Eosinophilenzahl im Blut <150 Zellen/μl bei Studieneinschlussbetrug), die von oralen Corticosteroiden abhängig waren. Die primären Endpunkte waren der Anteil an

Patienten, die unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle OCS absetzen konnten, und der Anteil an

Patienten, die unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle und unter Berücksichtigung der

Nebennierenfunktion eine finale OCS-Dosis von höchstens 5 mg erreichten. Der Anteil an Patienten,die die OCS-Erhaltungsdosis absetzen konnten, betrug 62,9 %. Der Anteil an Patienten, die eine finale

OCS-Dosis von höchstens 5 mg erreichten (unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle und ohne

Einschränkung der Nebennierenfunktion), betrug 81,9 %. Die Wirkung auf die OCS-Reduktion warähnlich, unabhängig von der Eosinophilenzahl im Blut bei Studieneinschluss (einschließlich Patientenmit einer Eosinophilenzahl im Blut von < 150 Zellen/μl), und wurde über einen zusätzlichen Zeitraumvon 24 bis 32 Wochen beibehalten. Die jährliche Exazerbationsrate war in Studie 6 vergleichbar mitder in den vorhergehenden Studien berichteten.

Langzeit-Verlängerungsstudien

Die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Benralizumab wurde in einer Phase-III-Studieuntersucht, der 56-wöchigen Verlängerungsstudie BORA (Studie 4). In die Studie wurden2123 Patienten, 2037 Erwachsene und 86 jugendliche Patienten (im Alter von 12 Jahren und älter) ausden Studien 1, 2 und 3 eingeschlossen. Studie 4 untersuchte die Langzeitwirksamkeit von

Benralizumab auf die jährliche Exazerbationsrate, Lungenfunktion, ACQ-6, AQLQ(S)+12 und die

Aufrechterhaltung der OCS-Reduktion in den zwei Dosierungsschemata, die in den Vorgängerstudienuntersucht worden waren.

Im empfohlenen Dosierungsschema wurde die Reduktion der jährlichen Exazerbationsrate, die in denplacebokontrollierten Vorgängerstudien 1 und 2 (bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut von≥300 Zellen/μl zur Baseline und die hochdosierte ICS anwendeten) beobachtet worden war, über daszweite Behandlungsjahr beibehalten (Tabelle 6). 73 % der Patienten, die Benralizumab in den

Vorgängerstudien 1 und 2 erhalten hatten, waren in der Verlängerungsstudie 4 exazerbationsfrei.

Tabelle 6. Exazerbationen über den verlängerten Behandlungszeitrauma

Placebob Benralizumab(N=338) (N=318)

Studie 1 & 2 Studie 1 & 2 Studie 4 Studie 1, 2 & 4c

Rate 1,23 0,65 0,48 0,56

a. Aus den Studien 1 und 2 in die Studie 4 aufgenommene Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut von≥300 Zellen/µl zur Baseline, die hochdosierte ICS anwendeten.

b. Patienten, die in den Studien 1 und 2 Placebo erhielten, wurden bis zum Ende der Vorgängerstudieneinbezogen (Woche 48 in Studie 1, Woche 56 in Studie 2).

c. Behandlungsdauer insgesamt: 104 - 112 Wochen.

Eine ähnliche Erhaltung der Wirksamkeit wurde während der Studie 4 in Bezug auf die

Lungenfunktion, ACQ-6 und AQLQ(S)+12 beobachtet (Tabelle 7).

Tabelle 7. Veränderung von Lungenfunktion, ACQ-6 und AQLQ(S)+12 gegenüber Baselinea

Studie 1 & 2 Studie 1 & 2 Studie 4 EOTd

Baselineb EOTc

FEV1 vor Bronchodilatation (l)n 318 305 290

Mittlere Baseline (SD) 1,741 (0,621) -- --

Veränderung zur Baseline (SD) e -- 0,343 (0,507) 0,404 (0,555)

ACQ-6n 318 315 296

Mittlere Baseline (SD) 2,74 (0,90) -- --

Veränderung zur Baseline (SD) e -- -1,44 (1,13) -1,47 (1,05)

AQLQ(S)+12n 307 306 287

Mittlere Baseline (SD) 3,90 (0,99) -- --

Veränderung zur Baseline (SD) e -- 1,58 (1,23) 1,61 (1,21)n=Anzahl Patienten mit Daten zum Zeitpunkt. SD = Standardabweichung.

a. Eosinophilenzahl im Blut von ≥300 Zellen/µl zur Baseline und Anwendung von hochdosierten ICS:

Benralizumab wurde im empfohlenen Dosierungsschema angewendet.

b. Integrierte Analyse der Studien 1 und 2; Baseline umfasst Erwachsene und Jugendliche.

c. Integrierte Analyse am Ende der Behandlung (End of Treatment, EOT) der Studie 1 (Woche 48) und

Studie 2 (Woche 56).

d. EOT für Studie 4 war Woche 48 (letzter Zeitpunkt für gemeinsame Daten von Erwachsenen und

Jugendlichen).

e. Baseline vor der Benralizumab-Behandlung in Studie 1 und 2.

Die Wirksamkeit in Studie 4 wurde auch bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut von<300 Zellen/μl zur Baseline untersucht und war konsistent mit Studie 1 und 2.

Auch die Aufrechterhaltung der erzielten Reduktion der täglichen OCS-Dosis wurde während der

Verlängerungsstudie bei Patienten, die aus der Studie 3 übergingen, beobachtet (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mediane prozentuale Reduktion der täglichen OCS-Dosis im Zeitverlauf (Studie 3und 4)a

Benra 30 mg alle 8 Wochen

Studie 3 Studie 4n =

Wochen

a. Patienten aus der Vorgängerstudie 3, die die Benralizumab-Behandlung in Studie 4 weiterführten. Die

Patienten durften nach mindestens 8 Wochen in Studie 4 in eine zweite Verlängerungsstudie übergehen,ohne die 56-wöchige Verlängerungsphase abzuschließen.

In Studie 5, einer zweiten Verlängerungsstudie zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitt 4.8), war diejährliche Exazerbationsrate (0,47) bei Patienten, die das zugelassene Dosierungsschema erhielten, mitder in den Vorgängerstudien 1, 2 (0,65) und 4 (0,48) berichteten vergleichbar.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Die Wirksamkeit von Benralizumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten

Nicht-Unterlegenheitsstudie mit einer Behandlungsdauer von 52 Wochen bei Patienten im Alter von18 Jahren und älter mit EGPA evaluiert. Insgesamt wurden 140 Patienten randomisiert, um entweder30 mg Benralizumab oder 300 mg Mepolizumab, alle 4 Wochen subkutan angewendet, zu erhalten.

Die eingeschlossenen Patienten hatten eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung in der

Vorgeschichte und erhielten eine stabile OCS-Therapie (OCS; ≥7,5 bis ≤50 mg/Tag

Prednisolon/Prednison), mit oder ohne eine stabile immunsuppressive Therapie (ausgenommen

Cyclophosphamid). Die mediane tägliche OCS-Dosis zur Baseline betrug 10 mg und 36 % erhielteneine immunsuppressive Therapie. Die OCS-Dosis wurde nach Ermessen des Prüfarztes schrittweisereduziert. Patienten mit aktiver organgefährdender oder lebensbedrohlicher EGPA waren von der

Studie ausgeschlossen.

Mediane prozentuale Reduktion

Remission

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer in Remission, definiert als Birmingham

Vasculitis Activity Score (BVAS) = 0 (keine aktive Vaskulitis) plus Prednisolon/Prednison-

Dosis ≤4 mg/Tag sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48. Benralizumab zeigte in Bezug auf denprimären Endpunkt eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Mepolizumab, siehe Tabelle 8. Ergebnissefür die Gesamtdauer der Remission und die Komponenten der Remission sind ebenfalls in Tabelle 8dargestellt.

Tabelle 8. Remission und Komponenten der Remission bei EGPA

Remission OCS≤4 mg/Tag BVAS=0(OCS≤4 mg/Tag +

BVAS=0)

Benraa Mepob Benraa Mepob Benraa Mepob

N=70 N=70 N=70 N=70 N=70 N=70

Patienten in Remission in Woche 36 und 48

Patienten, n (%)c 40 (58) 40 (57) 42 (61) 41 (58) 58 (83) 59 (84)

Differenz in der 1,21 2,64 -1,17

Remissionsrate (%)c(95-%-KI) (-14,12; 16,53) (-12,67; 17,95) (-13,27; 10,94)(p-Wert) (0,88)d (0,74)d e (0,85)d e

Gesamtdauer über 52 Wochen, n (%)0 Wochenf 9 (13) 15 (21) 9 (13) 12 (17) 0 0>0 bis <12 Wochen 13 (19) 10 (14) 11 (16) 12 (17) 0 2 (3)12 bis <24 Wochen 8 (11) 8 (11) 9 (13) 8 (11) 2 (3) 2 (3)24 bis <36 Wochen 20 (29) 19 (27) 19 (27) 18 (26) 6 (9) 7 (10)≥36 Wochen 20 (29) 18 (26) 22 (31) 20 (29) 62 (89) 59 (84)

N=Anzahl der Patienten in der Analyse.

a. Benralizumab (Benra) 30 mg angewendet alle 4 Wochen.

b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg angewendet alle 4 Wochen.

c. Modellbereinigte Prozentsätze.

d. Für den Test auf Überlegenheit verwendet.

e. Nicht formal in einem präspezifizierten multiplen Testverfahren getestet.

f. Remission wurde zu keinem Zeitpunkt erreicht.

Der Anteil der Patienten, die eine Remission innerhalb der ersten 24 Wochen der Behandlungerreichten und bis Woche 52 in Remission blieben, betrug 42 % für Benralizumab und 37 % für

Mepolizumab (Differenz in der Ansprechrate 5,54 %; 95-%-KI: -9,30; 20,37; nominaler p-Wert 0,46).

Unter Verwendung einer alternativen Remissionsdefinition von BVAS=0 plus Prednisolon/Prednison-

Dosis ≤7,5 mg/Tag wurde für diese Endpunkte eine konsistente Wirksamkeit zwischen den Gruppenfestgestellt.

Die Patienten erreichten den primären Remissionsendpunkt über die präspezifizierten Subgruppennach Demografie und Baseline-Charakteristika hinweg.

Die Hazard Ratio für die Zeit bis zum ersten Rezidiv (Vaskulitis, Asthma oder sinunasal) betrug 0,98(95-%-KI: 0,53; 1,82; nominaler p-Wert 0,95). Ein Rezidiv trat bei 30 % der Patienten unter

Benralizumab und 30 % der Patienten unter Mepolizumab auf. Die annualisierte Rezidivrate betrug0,50 für Patienten, die Benralizumab erhielten, gegenüber 0,49 für Patienten, die Mepolizumaberhielten (Rate Ratio 1,03; 95-%-KI: 0,56; 1,90; nominaler p-Wert 0,93). Die Arten des Rezidivswaren bei Patienten, die Benralizumab oder Mepolizumab erhielten, konsistent.

Orale Corticosteroide

Die durchschnittliche tägliche OCS-Dosis in den Wochen 48 bis 52 ist in Tabelle 9 dargestellt. Eine100%-ige Reduktion der OCS-Dosis wurde bei 41 % der Patienten, die Benralizumab erhielten,beobachtet, im Vergleich zu 26 % derjenigen, die Mepolizumab erhielten (Differenz 15,69 %; 95-%-

KI: 0,67; 30,71; nominaler p-Wert 0,04).

Tabelle 9. Durchschnittliche tägliche orale Corticosteroid-Dosis in den Wochen 48 bis 52 bei

EGPA

Anzahl (%) der Patienten

Benralizumaba (N=70) Mepolizumabb (N=70)0 mg 29 (41) 19 (27)>0 bis ≤4,0 mg 19 (27) 30 (43)>4,0 bis ≤7,5 mg 15 (21) 13 (19)>7,5 mg 7 (10) 8 (11)

N=Anzahl der Patienten in der Analyse.

a. Benralizumab 30 mg angewendet alle 4 Wochen.

b. Mepolizumab 300 mg angewendet alle 4 Wochen.

Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6)

Im ACQ-6 betrug die mittlere Veränderung gegenüber Baseline -0,57 für Benralizumabgegenüber -0,61 für Mepolizumab (Differenz 0,05; 95-%-KI: -0,18; 0,27; nominaler p-Wert 0,67).

Während der 48- bis 56-wöchigen Behandlungsphase der placebokontrollierten Phase-III-

Exazerbationsstudien entwickelten insgesamt 107 von 809 (13 %) Patienten mit Asthma, die mit

Benralizumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, eine behandlungsbedingte

Anti-Wirkstoff-Antikörper(antidrug antibody, ADA)-Antwort. Die meisten Antikörper warenneutralisierend und persistierend. Antikörper gegen Benralizumab wurden bei Patienten mit hohen

ADA-Titern im Vergleich zu Antikörper-negativen Patienten mit einer erhöhten Clearance von

Benralizumab und erhöhten Eosinophilenwerten im Blut in Verbindung gebracht; in seltenen Fällengingen die Eosinophilenwerte im Blut auf den Wert vor der Behandlung zurück. In aktuellen

Nachbeobachtungen von Patienten wurde kein Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen ADA undder Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.

Nach einem zweiten Behandlungsjahr hatten weitere 18 von 510 (4 %) Patienten mit Asthma aus denplacebokontrollierten Phase-III-Studien behandlungsbedingte Antikörper neu entwickelt. Insgesamtblieben die Titer bei Patienten, die in den Vorgängerstudien ADA-positiv waren, stabil oder nahmenim zweiten Behandlungsjahr ab. In Übereinstimmung mit den Vorgängerstudien wurde kein Hinweisauf einen Zusammenhang zwischen ADA und der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.

Insgesamt 6 von 67 (9 %) Patienten mit EGPA, die mit Benralizumab behandelt wurden, entwickeltenwährend der 52-wöchigen Behandlungsphase der aktiv kontrollierten Phase-III-Studie einebehandlungsbedingte ADA-Antwort. Eine neutralisierende Antikörper-Aktivität wurde bei einem der

ADA-positiven Patienten festgestellt.

Asthma

Es wurden 108 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma in die Phase-III-Studieneingeschlossen (Studie 1: n=53, Studie 2: n=55). Von diesen erhielten 46 Placebo, 40 erhielten

Benralizumab alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und anschließend alle 8 Wochen, und 22 erhielten

Benralizumab alle 4 Wochen. In diesen Studien betrug die Asthma-Exazerbationsrate bei jugendlichen

Patienten, die mit Benralizumab behandelt wurden und die das empfohlene Dosierungsschemaerhielten, 0,70 (n=40, 95-%-KI 0,42; 1,18) im Vergleich zu 0,41 unter Placebo (n=46, 95-%-KI 0,23;0,73) [Rate Ratio 1,70, 95-%-KI: 0,78; 3,69].

Jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (n=86) aus den Studien 1 und 2 setzten die

Behandlung mit Benralizumab in Studie 4 für bis zu 108 Wochen fort. Wirksamkeit und Sicherheitwaren konsistent mit den Vorgängerstudien.

In einer offenen, unkontrollierten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studie über48 Wochen mit einer begrenzten Anzahl an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (n=28) mitunkontrolliertem schwerem Asthma war das Ausmaß der Eosinophilen-Depletion im Blut ähnlich wiedas bei Erwachsenen und Jugendlichen.

Es können keine Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit zur Behandlung von Asthma bei

Kindern und Jugendlichen gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien mit Benralizumab in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in

Asthma gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien mit Benralizumab in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in

EGPA gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die nachfolgend dargestellten pharmakokinetischen Eigenschaften von Benralizumab basieren auf denpopulationspharmakokinetischen Analysen der Asthma-Studien. Die Pharmakokinetik von

Benralizumab war bei Patienten mit Asthma nach subkutaner Gabe in einem Dosierungsbereich von 2bis 200 mg dosisabhängig.

Nach subkutaner Gabe an Patienten mit Asthma ergab sich eine Resorptionshalbwertszeit von3,6 Tagen. Auf der Grundlage von Daten der populationspharmakokinetischen Analyse betrug diegeschätzte absolute Bioverfügbarkeit ca. 59 % und es gab keinen klinisch relevanten Unterschied im

Hinblick auf die relative Bioverfügbarkeit bei der Verabreichung in den Bauch, Oberschenkel oder

Oberarm.

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse betrug das zentrale und periphere

Verteilungsvolumen von Benralizumab 3,1 l bzw. 2,5 l bei einer 70 kg schweren Person.

Benralizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der durch proteolytische Enzymeabgebaut wird, die im Körper weit verbreitet und nicht auf das Lebergewebe beschränkt sind.

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse zeigte Benralizumab eine lineare

Pharmakokinetik; es gab keinen Hinweis auf eine rezeptorvermittelte Clearance. Die geschätztesystemische Clearance (CL) für Benralizumab betrug 0,29 l/Tag. Bei Patienten mit EGPA betrug diemodellbasierte geschätzte systemische Clearance 0,22 l/Tag. Nach subkutaner Gabe betrug diemittlere terminale Halbwertszeit etwa 15,5 Tage.

Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wirkte sich das Alter auf die Clearancevon Benralizumab nicht aus. Es sind jedoch keine Daten bei Patienten im Alter von über 75 Jahrenverfügbar.

Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse und Daten einer klinischen Studie wardie Pharmakokinetik von Benralizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahrenmit Asthma nach entsprechender Berücksichtigung des Körpergewichtes mit der von Erwachsenenvergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht, ethnische Herkunft

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass es keine signifikanten

Auswirkungen von Geschlecht und ethnischer Herkunft auf die Benralizumab-Clearance gab.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer

Nierenfunktionsstörung auf Benralizumab durchgeführt. Auf der Grundlage einerpopulationspharmakokinetischen Analyse war die Benralizumab-Clearance bei Probanden mit einer

Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min und Patienten mit einer normalen Nierenfunktionvergleichbar. Es liegen begrenzte Daten von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten unter30 ml/min vor; Benralizumab wird jedoch nicht über die Nieren abgebaut.

Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Benralizumab durchgeführt. Monoklonale IgG-

Antikörper werden nicht primär über die Leber abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass eine

Veränderung der Leberfunktion eine Auswirkung auf die Elimination von Benralizumab hat. Auf der

Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten hepatische Funktionsbiomarker(ALT, AST und Bilirubin) keine klinisch relevante Wirkung auf die Benralizumab-Clearance.

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen hatten häufig begleitendangewendete Arzneimittel (Montelukast, Paracetamol, Protonenpumpenhemmer, Makrolide und

Theophyllin/Aminophyllin) keine Wirkung auf die Clearance von Benralizumab bei Patienten mit

Asthma.

Da es sich bei Benralizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur

Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.

Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder zur Toxizität beiwiederholter Gabe an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. Eine intravenöse und subkutane Anwendung bei Cynomolgus-Affen war miteiner Reduktion der Anzahl der Eosinophilen im peripheren Blut und im Knochenmark verbunden,jedoch ohne toxikologische Befunde.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Cynomolgus-Affen wurden keine

Benralizumab-bezogenen, embryofötalen oder postnatalen Auswirkungen beobachtet.

Es wurden keine speziellen Studien an Tieren durchgeführt. Es wurde keine Benralizumab-bezogene

Verschlechterung der reproduktiven Parameter bei männlichen und weiblichen Cynomolgus-Affenbeobachtet. Eine Auswertung von Surrogatparametern in Bezug auf die Fertilität (einschließlich

Organgewicht und Histopathologie von Reproduktionsgewebe) bei Tieren, die mit Benralizumabbehandelt wurden, wiesen auf keine Beeinträchtigung der Fertilität hin. Bei Affen, die während der

Trächtigkeit exponiert waren, wurde bei den Nachkommen eine Reduktion der Eosinophilen gezeigt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Fasenra kann für maximal 14 Tage bei einer Raumtemperaturvon bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank muss Fasenra innerhalbvon 14 Tagen angewendet oder andernfalls entsorgt werden. Im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Nicht Hitze aussetzen.

Fertigspritze1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Typ-I-Glas zum Einmalgebrauch mit einer eingesetzten29-Gauge ½-inch-(12,7 mm)-Edelstahlnadel, einem RNS (Rigid needle shield) und

Fluorotec-beschichteten Kolbenstopfen in einem passiven Sicherheitssystem.

Packung beinhaltet 1 Fertigspritze.

Fertigpen1 ml Lösung in einem sterilen Fertigpen aus Typ-I-Glas zum Einmalgebrauch mit einer eingesetzten29-Gauge ½-inch-(12,7 mm)-Edelstahlnadel, einem RNS (Rigid needle shield) und

Fluorotec-beschichteten Kolbenstopfen in einem Fertigpen.

Packung beinhaltet 1 Fertigpen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lassen Sie die Fertigspritze bzw. den Fertigpen vor der Anwendung Raumtemperatur (20 °C bis25 °C) annehmen, indem Sie den Karton für etwa 30 Minuten außerhalb des Kühlschranksliegenlassen.

Untersuchen Sie Fasenra vor der Anwendung visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen.

Fasenra ist klar bis opaleszierend, farblos bis gelb und kann lichtdurchlässige oder weiße biscremefarbene Partikel enthalten. Verwenden Sie Fasenra nicht, wenn die Flüssigkeit trübe oderverfärbt ist oder wenn sie große Partikel oder fremde Bestandteile enthält.

Weitere Informationen und Anleitungen für die Vorbereitung und Anwendung von Fasenra mit der

Fertigspritze oder dem Fertigpen sind der Gebrauchsinformation und der Information 'Hinweise zur

Anwendung“ zu entnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/17/1252/001 1 Fertigspritze

EU/1/17/1252/002 1 Fertigpen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.