Merkblatt FARESTON 60mg tabletten

Fareston 60 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 60 mg Toremifen (als Citrat).

Eine Tablette enthält 28,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Weiße, runde, biplane, facettierte Tablette mit Prägung TO 60 auf einer Seite.

First-line Behandlung des hormonabhängigen metastasierenden Mammakarzinoms beipostmenopausalen Patientinnen. Fareston kann bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen

Tumoren nicht empfohlen werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg täglich.

Nierenschwäche

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.

Toremifen sollte jedoch bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2) vorsichtigeingesetzt werden.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Fareston bei Kindern und Jugendlichen.

Toremifen wird oral eingenommen. Toremifen kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommenwerden.

- Gegenanzeigen bei Langzeitanwendung von Toremifen sind vorbestehende

Endometriumhyperplasie und schwere Leberinsuffizienz.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Sowohl in vorklinischen Versuchen als auch bei der Anwendung am Menschen wurden in

Reaktion auf die Einnahme von Toremifen Veränderungen in der Elektrophysiologie des

Herzens, in Form einer QT-Verlängerung beobachtet. Im Sinne eines sicheren Gebrauchs des

Arzneimittels wird die Einnahme von Toremifen abgeraten für Patienten mit:

- vererbter oder anderer dokumentierter erworbener QT-Verlängerung

- gestörtem Elektrolythaushalt, insbesondere bei unbehandeltem Kaliummangel(Hypokaliämie)

- klinisch relevanter Bradykardie

- klinisch relevanten Herzrhythmusstörungen mit reduzierter linksventrikulärer

Auswurffraktion

- symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der medizinischen Vorgeschichte

Toremifen sollte nicht gemeinsam mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die das QT-

Intervall verlängern (siehe auch Abschnitt 4.5).

Vor Beginn der Behandlung sollte eine gynäkologische Untersuchung unter besonderer

Berücksichtigung vorbestehender Endometrium-Auffälligkeiten vorgenommen werden.

Gynäkologische Untersuchungen sollten wenigstens einmal jährlich wiederholt werden. Patienten mitzusätzlichen Risikofaktoren für ein Endometriumkarzinom, z. B. Patienten, die unter Hypertonie oder

Diabetes leiden, einen hohen BMI (> 30 kg/m2) haben oder mit einer Hormonersatzbehandlung in der

Anamnese sollten sorgfältig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Über Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie wurde berichtet. Die Anzahl von roten

Blutkörperchen, Leukozyten oder Blutplättchen sollte während einer Behandlung mit Farestonüberwacht werden.

Während der Behandlung mit Toremifen wurde über Schädigungen der Leber, einschließlich

Erhöhung der Leberenzyme (auf mehr als das Zehnfache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs),

Hepatitis und Gelbsucht, berichtet. Die meisten Fälle traten während der ersten Monate der

Behandlung auf. Die Schädigungen waren zumeist von hepatozellulärem Muster.

Patienten mit schweren thromboembolischen Erkrankungen in der Anamnese sollten generell nichtmit Toremifen behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.8)

Fareston verlängert in Abhängigkeit von der Dosierung bei einigen Patienten das QT-Intervall des

EKG. Die folgenden Informationen bezüglich der QT-Verlängerung ist von besonderer Bedeutung (zu

Gegenindikationen siehe Abschnitt 4.3).

Eine klinische QT-Studie in einem 5-Arm Paralleldesign (Placebo, Moxifloxacin 400 mg, Toremifen20 mg, 80 mg und 300 mg) wurde mit 250 männlichen Patienten durchgeführt, um die Effekte von

Toremifen auf die Dauer des QTc-Intervals zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieser Studie zeigeneinen klaren positiven Effekt von Toremifen in der 80-mg-Gruppe mit mittleren Verlängerungen von21 - 26 ms. In der 20-mg-Gruppe gibt es auch einen signifikanten Effekt, entsprechend den ICH-

Richtlinien mit einem oberen Konfidenzintervall von 10 - 12 ms. Diese Ergebnisse weisen deutlichauf einen stark Dosis-abhängigen Effekt hin. Da Frauen im Vergleich zu Männern generell zu einemlängeren QTs-Intervall tendieren, könnten sie auf QTc-Intervall verlängernde Medikamenteempfindlicher reagieren. Ältere Patienten könnten auch anfälliger sein für medikamentöse Einflüsseauf das QT-Intervall.

Fareston sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehendem proarrhythmischen

Zustand (besonders ältere Patienten) wie beispielsweise akute Herzmuskelischämie oder QT-

Verlängerung, da dies zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Herzrhythmusstörungen (inkl.

Torsade de pointes) und Herzstillstand führen kann (siehe auch Abschnitt 4.3).

Wenn sich während der Behandlung mit Fareston Anzeichen oder Symptome zeigen, die mit akuter

Herzmuskelischämie assoziiert werden, sollte die Behandlung beendet und ein EKG durchgeführtwerden.

Wenn das QTc-Intervall grösser als 500 ms ist, sollte Fareston nicht angewendet werden.

Patienten mit nicht-kompensierter Herzinsuffizienz oder schwerer Angina pectoris sollten sorgfältigüberwacht werden.

Da zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit Knochenmetastasen eine Hyperkalzämie auftretenkann, sollten diese Patienten unter genauer Beobachtung stehen.

Zu Patienten mit labilem Diabetes, zu Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder zu Patientenmit Herzinsuffizienz liegen keine systematischen Daten vor.

Fareston-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich Fareston und die folgenden Arzneimittel undmedizinischen Substanzen in ihrer verlängernden Wirkung auf das QT-Intervall gegenseitigverstärken. Dies kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Herzrhythmusstörungen,einschliesslich eines Torsade de pointes führen. Daher wird von einer Verschreibung von Farestonzusammen mit einem der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel abgeraten (siehe auch

Abschnitt 4.3):

- Antiarrhythmika Klasse IA (z. B. Quinidine, Hydroquinidine, Disopyramide),

- Antiarrhythmika Klasse III (z. B. Amiodarone, Sotalol, Dofetilide, Ibutilide),

- Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Pimozide, Sertindole, Haloperidol, Sultopride),

- einige antimikrobielle substanzen (Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin,

Antimalariamittel, insbesondere Halofantrin),

- bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin),

- andere (Cisapride, Vincamine IV, Bepridil, Diphemanil).

Arzneimittel, die die renale Kalziumausscheidung vermindern, zum Beispiel Thiazid-Diuretika,können die Hyperkalzämiegefahr erhöhen.

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin können die Stoffwechselrate von

Toremifen erhöhen und dadurch die Serumkonzentration reduzieren. In solchen Fällen kann eine

Verdopplung der Tagesdosis angebracht sein.

Bekanntlich kann die Interaktion zwischen Antiöstrogenen und warfarinartigen Antikoagulantien zueiner bedenklich verlängerten Blutungszeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von Toremifen mitsolchen Medikamenten sollte deshalb vermieden werden.

Theoretisch kann der Toremifen-Metabolismus von Arzneimitteln gehemmt werden, die das CYP3A-

Enzymsystem blockieren, welches für seinen Hauptstoffwechselweg verantwortlich ist. Beispiele fürsolche Arzneimittel sind antimykotisch wirksame Imidazol-Derivate (Ketoconazol); andere

Antimykotika (Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol); Proteasehemmer (Ritonavir, Nelfinavir),

Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin). Die gleichzeitige Anwendung dieser

Arzneimittel mit Toremifen sollte sorgfältig bedacht werden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Toremifen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Fareston darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.

Bei Ratten wurde eine verminderte Körpergewichtszunahme der Nachkommenschaft während der

Säugezeit beobachtet.

Fareston darf nicht während der Stillzeit verwendet werden.

Toremifen wird für Patientinnen nach der Menopause empfohlen.

Toremifen hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Hitzewallungen, Schwitzen,

Gebärmutterblutung, Leukorrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel und

Depression. Diese Reaktionen sind in der Regel leichter Natur und meist durch die Hormonwirkungvon Toremifen bedingt.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig ( 1/10),

Häufig ( 1/100, < 1/10),

Gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100),

Selten ( 1/10.000, < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der verfügbaren Daten nichtbestimmt werden).

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nichtklassen bekannt

Gutartige, Gebärmutter-bösartige und krebsunspezifische

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen Thrombo-des Blutes und zytopenie,des Anämie und

Lymphsystems Leukopenie

Stoffwechsel- Appetitlosigkeit Hypertrigly-und Ernährungs- zeridämiestörungen

Psychiatrische Depression Schlafstörungen

Erkrankungen

Erkrankungen Schwindel Kopfschmerzdes

Nervensystems

Augenerkran- Vorüberge-kungen hende Horn-hauttrübung

Erkrankungen Schwindeldes Ohrs unddes Labyrinths

Gefäßerkran- Hitzewallun- Thromboembo-kungen gen lische

Erkrankungen

Erkrankungen Dyspnoeder Atemwege,des Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit, Verstopfungdes Gastro- Erbrechenintestinaltrakts

Leber- und Trans- Gelbsucht Hepatitis,

Gallenerkran- aminasen- hepatischekungen anstieg Steatose

Erkankungen Schwitzen Hautaus- Alopezieder Haut und schlag,des Unterhaut- Juckreizzellgewebes

Erkrankungen Gebärmut- Schwellung der Polypen in Endometrialeder Geschlechts- terblutung, Gebärmutter- der Gebär- Hyperplasieorgane und der Leukorrhoe schleimhaut mutter

Brustdrüse

Allgemeine Müdigkeit, Gewichtszu-

Erkrankungen Ödeme nahmeund Beschwer-den am Verab-reichungsort

Es liegen Berichte über thromboembolische Erkrankungen einschließlich tiefer Venenthrombosen,

Thrombophlebitis und Lungenembolien vor (siehe auch Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit der Toremifen-Behandlung wurde über Veränderungen der Leberenzymwerte(Transaminasenanstieg) und in sehr seltenen Fällen über schwere Leberfunktionsstörungen(Gelbsucht) berichtet.

Zu Beginn der Toremifen-Behandlung wurde bei Patienten mit Knochenmetastasen in wenigen Fälleneine Hyperkalzämie beobachtet.

Während der Behandlung kann es aufgrund der teilweise östrogenen Wirkung von Toremifen zu einer

Endometriumhypertrophie kommen.

Wegen des zugrundeliegenden Wirkmechanismus/der östrogenen Stimulation besteht ein erhöhtes

Risiko von Endometriumveränderungen einschließlich Hyperplasie, Polypen und Krebs (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Fareston erhöht in Abhängigkeit von der Dosierung das QT Interval (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Studien mit gesunden freiwilligen Probanden wurden bei einer Tagesdosis von 680 mg Vertigo,

Kopfschmerzen und Schwindelanfälle beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte auch die

Veränderung des QTc Intervals in Abhängigkeit von der Fareston-Dosierung beachtet werden. Einspezifisches Gegenmittel existiert nicht, die Behandlung ist symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiöstrogen, ATC-Code: L02BA02.

Toremifen ist ein nichtsteroidales Triphenyläthylen-Derivat und gehört zu der Gruppe der

Antiöstrogene. Wie andere Vertreter seiner Klasse, z. B. Tamoxifen oder Clomifen, geht Toremifenmit den Östrogenrezeptoren eine Bindung ein und kann in Abhängigkeit von Behandlungsdauer,

Versuchstierspezies, Geschlecht, Erfolgsorgan oder der Prüfparameter entweder östrogene oderantiöstrogene oder beide Wirkungen entfalten. Im Allgemeinen wirken jedoch nichtsteroidale

Triphenyläthylen-Derivate bei Ratten und beim Menschen hauptsächlich antiöstrogen, bei Mäusenöstrogen.

Bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen ist die Behandlung mit Toremifen mit einer mäßigen

Reduktion des Gesamtcholesterins und der Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) verbunden.

Toremifen bindet kompetitiv zu Estradiol spezifisch an die Östrogenrezeptoren und hemmt die durch

Östrogen induzierte Stimulation der DNS-Synthese und der Zellreplikation. Bei experimentellhervorgerufenen Karzinomen und/oder hohen Dosierungen zeigt Toremifen nichtöstrogenabhängigetumorhemmende Wirkungen.

Die Tumorhemmwirkung von Toremifen auf Mammakarzinome ist in erster Linie durch die

Antiöstrogenwirkung bedingt, obgleich auch andere Mechanismen (wie Onkogen-Expression,

Sekretion von Wachstumsfaktor, Apoptoseauslösung und Beeinflussung der Zellzykluskinetik) bei dertumorhemmenden Wirkung eine Rolle spielen können.

Absorption

Toremifen wird nach oraler Verabreichung sofort absorbiert. Spitzenkonzentrationen im Serumwerden innerhalb von ca. 3 h (2 - 5 h) erreicht. Eine etwaige Nahrungsaufnahme hat keinen Einflussauf den Umfang der Absorption, kann aber die Spitzenkonzentrationen um 1,5 - 2 Stunden verzögern.

Die durch die Nahrungsaufnahme bedingten Veränderungen sind klinisch nicht relevant.

Die Serumkonzentrationskurve lässt sich als Biexponentialgleichung beschreiben. Die Halbwertszeitder ersten (der Verteilungs-) Phase beträgt durchschnittlich 4 h (2 h - 12 h), die der zweiten (der

Eliminations-) Phase durchschnittlich 5 Tage (2 - 10 Tage). Die Parameter (CL und V) konnten in

Ermangelung intravenöser Untersuchungen nicht bestimmt werden. Toremifen geht in erheblichem

Maße (> 99,5 %) Bindungen mit Serumproteinen, darunter vor allem Albumin, ein. Toremifen weistbei oral verabreichten Tagesdosen zwischen 11 mg und 680 mg eine lineare Serumkinetik auf. Die

Durchschnittskonzentration von Toremifen im Gleichgewichtszustand beträgt bei einer empfohlenen

Dosis von 60 mg täglich 0,9 µg/ml (0,6 - 1,3 µg/ml).

Toremifen unterliegt einem intensiven Metabolismus. Im menschlichen Serum ist N-demethyltoremifen mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 11 Tagen (4 - 20 Tagen) derwichtigste Metabolit. Seine Gleichgewichtskonzentrationen sind ungefähr zweimal höher als die der

Ausgangsverbindung. Es wirkt ähnlich antiöstrogen, aber etwas weniger tumorhemmend als die

Ausgangsverbindung und bindet noch stärker an Plasmaproteine als Toremifen; die

Proteinbindungsfraktion beträgt > 99,9 %.

Im menschlichen Serum wurden drei weitere, unbedeutendere Stoffwechselprodukte entdeckt:(Deaminohydroxy)toremifen, 4-Hydroxytoremifen und N,N-Didemethyltoremifen. Obwohl sietheoretisch interessante Hormonwirkungen haben, sind ihre Konzentrationen während der

Toremifenbehandlung zu gering, um biologisch relevant zu sein.

Toremifen wird hauptsächlich als Metabolit über den Stuhl ausgeschieden. Es ist von einementerohepatischen Kreislauf auszugehen. Etwa 10 % der verabreichten Dosis wird als Metabolit überden Urin ausgeschieden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung werden

Gleichgewichtskonzentrationen im Serum innerhalb von 4 bis 6 Wochen erreicht.

Kinetik bei Patienten

Die klinische Antitumorwirkung und die Serumkonzentrationen bei der empfohlenen Dosierung von60 mg täglich zeigen keine positive Korrelation.

Zum polymorphen Stoffwechsel liegen keine Informationen vor. Als Enzymkomplex, derbekanntermaßen für den Metabolismus von Toremifen beim Menschen verantwortlich ist, kann die

Zytochrom P450-abhängige Lebermischfunktions-Oxidase angegeben werden. Die wichtigste

Stoffwechselbahn, die N-Demethylierung, wird vor allem von CYP3A vermittelt.

Die Pharmakokinetik von Toremifen wurde in einer offenen Studie mit vier parallelen Gruppen mitjeweils 10 Probanden /Patienten untersucht: Gesunde Probanden, Patienten mit eingeschränkter(mittlerer SGOT-Wert 57 U/L - mittlerer SGPT-Wert 76 U/L - mittlerer gamma GT-Wert 329 U/L)oder aktivierter Leberfunktion (mittlerer SGOT-Wert 25 U/L - mittlerer SGPT-Wert 30 U/L -mittlerer gamma GT-Wert 91 U/L - Patienten mit Antiepileptikabehandlung) und Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin 176 µmol/L).

In dieser Studie war die Toremifenkinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nichtsignifikant verändert verglichen mit der von gesunden Probanden. Die Ausscheidung von Toremifenund seinen Metaboliten war signifikant erhöht bei Patienten mit aktivierter Leberfunktion underniedrigt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Die akute Toxizität von Toremifen ist gering, die LD-50 liegt bei Ratten und Mäusen bei über2.000 mg/kg. Bei wiederholten Toxizitätsstudien war eine Magenerweiterung die Todesursache bei

Ratten. In Studien zur akuten und chronischen Toxizität beziehen sich die meisten Befunde auf diehormonalen Wirkungen von Toremifen. Die anderen Befunde sind toxikologisch nicht signifikant.

Toremifen zeigte kein genotoxisches Potential und keine kanzerogene Wirkung bei Ratten. Bei

Mäusen verursachen Östrogene Ovarialtumore und testikuläre Tumore sowie Hyperostose und

Knochensarkome. Toremifen wirkt bei Mäusen artspezifisch östrogenartig und führt zur Bildungentsprechender Tumore. Es wird angenommen, dass diese Befunde für die Sicherheit bei der

Anwendung beim Menschen, bei dem Toremifen hauptsächlich als Antiöstrogen wirkt, von geringer

Bedeutung sind.

Nicht klinische in vitro und in vivo Studien haben gezeigt, das Toremifen und sein Metabolit zu einer

Verlängerung der Repolarisation des Herzens führen kann. Dies ist auf die Blockade der hERG

Kanäle zurückzuführen.

In vivo führten hohe Plasmakonzentrationen in Affen zu einer 24 % Verlängerung des QTc, was den

Beobachtungen zum QTc bei Menschen entspricht.

Es muss auch erwähnt werden, dass bei einer täglichen Dosis von 60 mg der Cmax in Affen(1.800 ng/ml) zweimal so hoch ist wie der beim Menschen beobachtete Mittelwert für Cmax.

Studien zum Wirkungspotential in isolierten Rattenherzen haben gezeigt, das Toremifen

Veränderungen in der Elektrophysiologie des Herzens auslöst ab einer Konzentration, die zehnmalhöher liegt als die Konzentration, die als frei im Plasma wirksam für den Menschen berechnet wurde.

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Polyvidon

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid.

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

Grüne PVC-Blisterpackung und Aluminiumfolie in Faltschachteln.

Packungsgrößen: 30 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI - 02200 Espoo

Finnland

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Februar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.