Merkblatt EYLEA 40mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze

Eylea 40 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 ml Injektionslösung enthält 40 mg Aflibercept*.

Eine Fertigspritze enthält ein entnehmbares Volumen von mindestens 0,09 ml, entsprechendmindestens 3,6 mg Aflibercept. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen2 mg Aflibercept enthalten sind, bei erwachsenenen Patienten oder eine Einzeldosis von 0,01 ml, indenen 0,4 mg Aflibercept enthalten sind, bei Frühgeborenen anzuwenden.

*Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1,hergestellt in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter DNA-

Technologie.

Jeder ml Injektionslösung enthält 0,3 mg Polysorbat 20 (E 432).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektionszubereitung)

Die Lösung ist eine klare, farblose bis blassgelbe und isoosmotische Lösung.

Eylea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung

* der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) (siehe

Abschnitt 5.1),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen

Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV])(siehe Abschnitt 5.1),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe

Abschnitt 5.1),

* einer Visusbeeinträchtigung aufgrund einer myopen choroidalen Neovaskularisation (mCNV)(siehe Abschnitt 5.1).

Eylea wird angewendet bei Frühgeborenen zur Behandlung

* einer Frühgeborenen-Retinopathie (retinopathy of prematurity; ROP) in Zone I (Stadium 1+, 2+,3 oder 3+), Zone II (Stadium 2+ oder 3+) oder einer AP-ROP (aggressiven posterioren

Frühgeborenen-Retinopathie).

Eylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.

Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer

Injektionen appliziert werden.

Feuchte AMD

Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit Eylea wird mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert. Das

Behandlungsintervall wird danach auf zwei Monate verlängert.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige

Behandlungsintervall aufrecht erhalten oder entsprechend einem 'Treat and Extend'

Dosierungsschema weiter verlängern. Dabei werden die Injektionsintervalle in 2- oder 4-wöchigen

Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund aufrecht zuerhalten. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das

Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Eine Verlaufskontrolle zwischen den einzelnen Injektionen ist nicht notwendig. Nach Ermessen des

Arztes kann das Kontrollintervall häufiger sein als das Injektionsintervall.

Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten oder weniger als 4 Wochen zwischen den Injektionenwurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Makulaödem infolge eines RVV (VAV oder ZVV)

Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Nach der Initialinjektion wird die Behandlung monatlich fortgeführt. Der Abstand zwischen zwei

Dosierungen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einerweiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.

Die monatliche Behandlung wird fortgeführt bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine

Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind. Drei oder mehr aufeinanderfolgendemonatliche Injektionen können notwendig sein.

Unter Aufrechterhaltung des funktionellen und/oder morphologischen Befundes kann das

Behandlungsintervall entsprechend einem 'Treat and Extend'-Schema schrittweise verlängert werden,allerdings liegen zu wenige Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu können. Wennsich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervallentsprechend verkürzt werden.

Die Kontroll- und Behandlungstermine sollten durch den behandelnden Arzt basierend auf demindividuellen Ansprechen des Patienten festgesetzt werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle

Untersuchung oder bildgebende Verfahren (z. B. eine optische Kohärenztomographie oder eine

Fluoreszenzangiographie) beinhalten.

Diabetisches Makulaödem

Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit Eylea wird mit fünf aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert,gefolgt von einer Injektion alle zwei Monate.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige

Behandlungsintervall aufrecht erhalten oder entsprechend einem 'Treat and Extend'

Dosierungsschema individuell festlegen. Dabei werden die Behandlungsintervalle in der Regel in2-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundaufrecht zu erhalten. Für Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten liegen begrenzte Daten vor.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das

Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden. Behandlungsintervalle von weniger als4 Wochen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einerweiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.

Myope choroidale Neovaskularisation

Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept als einmalige Injektion, entsprechend0,05 ml.

Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweisen, dass die Erkrankungweiterhin besteht, können weitere Injektionen erfolgen. Ein wiederholtes Auftreten sollte als erneute

Manifestation der Krankheit behandelt werden.

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Der Abstand zwischen zwei Injektionen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Frühgeborenen-Retinopathie (ROP)

Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 0,4 mg Aflibercept als einmalige intravitreale Injektion,entsprechend 0,01 ml.

Die Behandlung der ROP wird mit einer Einzelinjektion pro Auge initiiert, wobei am selben Tag inbeide Augen injiziert werden kann. Insgesamt können innerhalb von 6 Monaten ab

Behandlungsbeginn bis zu 2 Injektionen pro Auge angewendet werden, sofern Anzeichen einer

Krankheitsaktivität vorliegen. Das Behandlungsintervall zwischen zwei Injektionen in dasselbe Augesollte mindestens 4 Wochen betragen.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien mit Eyleadurchgeführt.

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosiserforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Es sind keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit

DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürandere Anwendungsgebiete als die ROP nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt in den

Anwendungsgebieten feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV keinen relevanten Nutzen von

Eylea bei Kindern und Jugendlichen.

Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischer Standards und geltenden Richtlinien nur voneinem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen.

Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines topischen

Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die

Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile

Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument)werden empfohlen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des

Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfungder Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles

Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten erwachsene Patienten instruiert werden, unverzüglich alle

Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung,

Photophobie, verschwommenes Sehen).

Patienten mit ROP sollten von Angehörigen der Gesundheitsberufe auf Anzeichen überwacht werden,die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Rötung/Reizung des Auges, Augentränen,

Lidschwellung, Photophobie).

Eltern und Betreuungspersonen sollten auch instruiert werden, auf alle Anzeichen, die auf eine

Endophthalmitis hinweisen, zu achten und diese unverzüglich zu melden.

Jede Fertigspritze sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Die Entnahmevon mehr als einer Dosis aus der Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender

Infektion erhöhen.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml

Injektionslösung). Das entnehmbare Volumen der Spritze ist die Menge, die aus der Spritzeentnommen werden kann und nicht vollständig genutzt werden darf. Für die Eylea Fertigspritzebeträgt das entnehmbare Volumen mindestens 0,09 ml. Die überschüssige Menge muss vor der

Injektion der empfohlenen Dosis verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle

Luftbläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweiteindrücken, bis die Grundfläche des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze der Kuppel) aufderselben Höhe ist wie die Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 0,05 ml, d.h. 2 mg

Aflibercept) (siehe Abschnitt 4.9 und 6.6).

Die Injektionskanüle wird 3,5-4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabeisollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach solltedas Injektionsvolumen von 0,05 ml injiziert werden; nachfolgende Injektionen sollten nicht anderselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Nicht verwendetes Produkt ist nach der Injektion zu verwerfen.

Bei der Behandlung von Frühgeborenen muss das pädiatrische Dosiergerät PICLEO zusammen mitder Fertigspritze angewendet werden, um eine Einzeldosis von 0,4 mg Aflibercept (entsprechend0,01 ml Injektionslösung) anzuwenden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Injektionskanüle sollte 1,0 bis 2,0 mm vom Limbus entfernt in Richtung des Sehnervs desbetroffenen Auges eingebracht werden.

Nicht verwendetes Produkt ist nach der Injektion zu verwerfen.

Zur Handhabung des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Bestehende oder vermutete okulare oder periokulare Infektion.

Bestehende schwere intraokulare Entzündung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Eylea, können zu einer Endophthalmitis,intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut oder iatrogenertraumatischer Katarakt führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immerangemessene aseptische Injektionsmethoden anzuwenden. Des Weiteren sollten die Patienteninnerhalb der ersten Woche nach der Injektion überwacht werden, um im Falle einer Infektion einefrühzeitige Behandlung zu ermöglichen.

Erwachsene Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine

Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignisse hinweisen.

Patienten mit ROP sollten von Angehörigen der Gesundheitsberufe auf Anzeichen überwacht werden,die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Rötung/Reizung des Auges, Augentränen,

Lidschwellung, Photophobie).

Eltern und Betreuungspersonen sollten auch instruiert werden, auf alle Anzeichen, die auf eine

Endophthalmitis hinweisen, zu achten und diese unverzüglich zu melden.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml)für erwachsene Patienten. Die überschüssige Menge muss vor der Anwendung verworfen werden(siehe Abschnitt 4.2 und 6.6).

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 0,4 mg Aflibercept (entsprechend0,01 ml) für Frühgeborene (siehe Abschnitt 6.6). Die Fertigspritze muss zusammen mit dempädiatrischen Dosiergerät PICLEO verwendet werden, um ein größeres als das empfohlene Volumenzu vermeiden, was zu einem erhöhten Augeninnendruck führen könnte (siehe Abschnitt 4.9 und 6.6).

Ein Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen

Injektionen, einschließlich derer mit Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht istbei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden,solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt). In allen Fällen müssen daher sowohl der

Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf angemessenbehandelt werden.

Da Eylea ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einerintraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da dieseklinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.

Systemische Effekte

Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arteriellerthromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.

Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehenkönnen. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit ZVV, VAV,

DMÖ oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorischeischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlungentsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Weitere Angaben

Wie bei anderen intravitrealen anti-VEGF-Behandlungen einer AMD, eines ZVV, eines VAV, eines

DMÖ und einer mCNV gilt auch Folgendes:

* Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Eylea wurdenicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandeltwerden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer unerwünschter

Ereignisse erhöht sein.

* Gleichzeitige Behandlung mit anderen anti-VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)

Arzneimitteln

Bisher liegen keine Erfahrungen zur gleichzeitigen Behandlung von Eylea mit anderen anti-

VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.

* Zu den Risikofaktoren, die nach einer anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD zur Entwicklungeines retinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe

Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer Eylea-Therapie ist Vorsicht bei

Patienten geboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen

Pigmentepitheleinrissen aufweisen.

* Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern Grad 3 oder 4 solltedie Behandlung ausgesetzt werden.

* Im Falle eines Einriss der Retina sollte die Behandlung unterbrochen und erst wiederaufgenommen werden, wenn der Riss adäquat verheilt ist.

* In folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt und nicht vor dem nächsten geplanten

Termin fortgesetzt werden:

o bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;o bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größeder Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht.

* Die Behandlung sollte 28 Tage vor oder nach einem durchgeführten oder geplantenintraokularen Eingriff ausgesetzt werden.

* Eylea sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der mögliche

Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6).

* Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monatenach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden (siehe Abschnitt 4.6).

* Es gibt begrenzte Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit ischämischem ZVV und

VAV. Bei Patienten mit den klinischen Anzeichen eines irreversiblen, ischämischen

Visusverlustes ist die Behandlung nicht empfohlen.

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene gelten auch für Frühgeborene mit ROP.

Das Langzeit-Sicherheitsprofil bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt.

Personengruppen mit begrenzten Daten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Personen mit einem aufgrund eines

Typ I-Diabetes verursachten DMÖ oder bei Diabetikern mit einem HbA1c über 12 % oder mitproliferativer diabetischer Retinopathie.

Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten,die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaloch hatten.

Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Eylea bei Diabetikern mit nichteingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte das Fehlen dieser Informationen bei der Behandlungentsprechender Patienten berücksichtigen.

Es gibt keine Erfahrungen zur Behandlung einer mCNV mit Eylea bei nicht-asiatischen Patienten, bei

Patienten mit vorbehandelter mCNV und bei Patienten mit extrafovealen Läsionen.

Information über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält­ weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“­ 0,003 mg Polysorbat 20 in jeder 0,01 ml Dosis oder 0,015 mg Polysorbat 20 in jeder0,05 ml Dosis, entsprechend 0,3 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine kombinierte Anwendung einer photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin und Eyleawurde nicht untersucht, daher liegt hierzu kein Sicherheitsprofil vor.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach derletzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Embryo- und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Auch wenn die systemische Exposition nach einer okularen Anwendung sehr gering ist, sollte Eyleawährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der erwartete Nutzen überwiegtdas potenzielle Risiko für den Fetus.

Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die

Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein großes Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dassdie Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von

Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.

Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea nicht empfohlen.

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin,dass Aflibercept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Diese Auswirkungen sind nach einer okularen Anwendung und der daraus resultierenden geringensystemischen Exposition nicht zu erwarten.

Die Injektion von Eylea hat durch mögliche, vorübergehende Sehstörungen aufgrund der Injektionoder der Augenuntersuchung geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Patienten sollen solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen,bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

In den acht Phase III-Studien stellten insgesamt 3.102 Patienten die Sicherheitspopulation dar. Vondiesen erhielten 2.501 Patienten die empfohlene Dosis von 2 mg.

Schwerwiegende okulare Nebenwirkungen im Studienauge, die mit dem Injektionsverfahren in

Zusammenhang standen, traten bei weniger als 1 von 1.900 intravitrealen Injektionen mit Eylea auf.

Diese beinhalteten Erblindung, Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt,

Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck (siehe Abschnitt 4.4.).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5 % der mit Eylea behandelten

Patienten) waren Bindehautblutung (25 %), Einblutung in die Retina (11 %), verminderte Sehschärfe(11 %), Augenschmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %),

Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %).

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die in den acht

Phase III-Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV auftraten undaller Wahrscheinlichkeit nach auf das Injektionsverfahren oder das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäßfolgender Konvention aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Alle während der Behandlung aufgetretenen Arzneimittelnebenwirkungen, über die bei

Patienten in Phase III Studien berichtet wurde (gepoolte Daten der Phase III Studien in den

Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV) oder aus Beobachtungen der Anwendungnach Markteinführung.

Systemorgan- Häufigkeit Nebenwirkungklasse

Erkrankungen Gelegentlich Überempfindlichkeit***des

Immunsystems

Augen- Sehr häufig verminderte Sehschärfe, Einblutung in die Retina, Bindehaut-erkrankungen blutung, Augenschmerzen

Häufig Einriss des retinalen Pigmentepithels*, Abhebung desretinalen Pigmentepithels, Netzhautdegeneration,

Glaskörperblutung, Katarakt, kortikale Katarakt,

Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion,

Hornhautabrasion, Anstieg des Augeninnendrucks,verschwommenes Sehen, Glaskörpertrübungen,

Glaskörperabhebung, Schmerzen an der Injektionsstelle,

Fremdkörpergefühl im Auge, erhöhter Tränenfluss,

Augenlidödem, Blutung an der Injektionsstelle, Keratitispunctata, Bindehauthyperämie, okulare Hyperämie

Gelegentlich Endophthalmitis**, Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Iritis,

Uveitis, Iridocyclitis, Linsentrübungen,

Hornhautepitheldefekt, Reizung an der Injektionsstelle,abnorme Empfindung im Auge, Reizung des Augenlids,

Schwebeteilchen in der Vorderkammer, Hornhautödem

Selten Erblindung, traumatische Katarakt, Vitritis, Hypopyon

Nicht bekannt Skleritis****

* Zustände, von denen bekannt ist, dass sie mit einer feuchten AMD einhergehen. Nur in Studien zufeuchter AMD beobachtet.

** Kulturpositive und kulturnegative Endophthalmitis

*** Aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung Berichte von Überempfindlichkeiteinschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und in Einzelfällen schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

**** Aus Berichten nach Markteinführung

Beschreibung einiger ausgesuchter Nebenwirkungen

Die Phase-III-Studien zur feuchten AMD zeigten eine erhöhte Inzidenz von Bindehautblutungen bei

Patienten, die antithrombotische Arzneimittel erhielten. Diese erhöhte Inzidenz war zwischen den

Patienten, die mit Ranibizumab und Eylea behandelt wurden, vergleichbar.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit dersystemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arteriellerthromboembolischer Ereignisse inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer

Anwendung von VEGF-Hemmern.

Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit

Eylea bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, RVV, mCNV und ROP beobachtet.

Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit

Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Eylea ein Potential für Immunreaktionen.

Die Sicherheit von Eylea bei der Behandlung der ROP wurde in einer 6-monatigen Phase III-Studiemit 75 Frühgeborenen untersucht, die zu Studienbeginn 0,4 mg Aflibercept erhielten. Das Langzeit-

Sicherheitsprofil bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt.

Nebenwirkungen, die bei mehr als einem der mit 0,4 mg Aflibercept behandelten Patienten berichtetwurden, waren Netzhautablösung, Einblutung in die Retina, Bindehautblutung, Blutung an der

Injektionsstelle, erhöhter Augeninnendruck und Augenlidödem.

Die für die Anwendungsgebiete bei Erwachsenen festgestellten Nebenwirkungen gelten auch für

Frühgeborene mit ROP, obwohl nicht alle in der Phase III-Studie beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden monatliche Dosen von bis zu 4 mg angewendet und in Einzelfällen kames zu Überdosierungen mit 8 mg.

Bei einer Überdosierung mit einem größeren Injektionsvolumen als üblich kann es zu einem Anstiegdes Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendrucküberwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, solltengeeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika/Antineovaskuläre Mittel

ATC-Code: S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen derhumanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter

DNA-Technologie hergestellt.

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als derennatürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-

Rezeptoren hemmt.

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF)gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogeneund chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindetan die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von

Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welches auch auf der Oberfläche von

Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zupathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. Bei diesen Prozessenkann es zwischen PlGF und VEGF-A zu Synergieeffekten kommen. Weiter ist bekannt, dass PlGF die

Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündungen fördert.

Feuchte AMD

Die feuchte AMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus.

Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder einem

Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Bei mit Eylea behandelten Patienten (initial drei Injektionen im monatlichen Abstand, gefolgt voneiner Injektion alle 2 Monate) verringerte sich die zentrale Netzhautdicke [CRT] schon kurz nach

Behandlungsbeginn und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich, was sich mit den

Ergebnissen von 0,5 mg Ranibizumab monatlich deckt.

In der VIEW1-Studie wurde bei beiden Studiengruppen eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfe deroptischen Kohärenztomografie (OCT) gemessen (in Woche 52: -130 Mikrometer bei 2 mg Eylea allezwei Monate bzw. -129 Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Bei beiden Studiengruppender VIEW2-Studie wurden in Woche 52 ebenfalls eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfe der OCTgemessen (-149 Mikrometer bei 2 mg Eylea alle zwei Monate bzw. -139 Mikrometer bei 0,5 mg

Ranibizumab monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe und die Abnahme der CRT wurden imzweiten Jahr der Studien weitgehend beibehalten.

Die ALTAIR-Studie wurde bei japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführtund zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien mit 3 initialen monatlichen Injektionen von2 mg Eylea, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate. Anschließend wurde die Behandlungentsprechend einem 'Treat and Extend“-Schema mit variablen Behandlungsintervallen (2-wöchigeoder 4-wöchige Anpassungsschritte) bis zu einem maximalen 16 Wochen Intervall nachvorspezifizierten Kriterien fortgesetzt. In Woche 52 wurde eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfeder OCT von -134,4 und -126,1 Mikrometer für die Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten gemessen. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit, im OCT gemessen, betrug68,3 % bzw. 69,1 % in Woche 52 in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen

Anpassungsschritten. Die Reduktion der CRT wurde in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der

ALTAIR-Studie im Allgemeinen aufrecht erhalten.

In der ARIES-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit eines 2 mg Eylea 'Treat and Extend“

Dosierungsschemas untersucht, das unmittelbar nach der Anwendung von drei initialen Injektionen immonatlichen Abstand und einer weiteren Injektion nach 2 Monaten initiiert wurde, und mit einem'Treat and Extend“ Dosierungsschema verglichen, das nach einjähriger Behandlung initiiert wurde.

Bei Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal eine häufigere als die Q8-Dosierungbenötigten, blieb die CRT weiterhin höher. Jedoch war die mittlere Abnahme der CRT vom

Ausgangswert bis Woche 104 -160,4 Mikrometer, vergleichbar mit den Patienten, die mit Q8 oderweniger häufigen Intervallen behandelt wurden.

Makulaödem infolge eines ZVV und eines VAV

Beim ZVV und VAV tritt eine Ischämie der Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von VEGF führt,dies wiederum bedingt eine Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von

Endothelzellen. Eine Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-

Schranke, erhöhter vaskulärer Permeabilität, einem retinalen Ödem und Neovaskularisation assoziiert.

In Patienten, die mit 6 aufeinander folgenden monatlichen Injektionen von 2 mg Eylea behandeltwurden, wurde eine beständige, schnelle und deutliche morphologische Verbesserung (ermittelt durch

Verbesserung der mittleren CRT) beobachtet. In Woche 24 war die Reduktion der CRT statistisch derjeweiligen Kontrollgruppe in allen drei Studien überlegen (COPERNICUS bei

ZVV: -457 vs. -145 Mikrometer; GALILEO bei ZVV: -449 vs. -169 Mikrometer; VIBRANT bei

VAV: -280 vs. -128 Mikrometer).

Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert wurde bis zum Ende jeder Studie(Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT)aufrechterhalten.

Diabetisches Makulaödem

Das diabetische Makulaödem entsteht infolge einer diabetischen Retinopathie und zeichnet sich durcheine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlustder Sehschärfe führen kann.

Mit Eylea behandelte Patienten, die in der Mehrzahl als Typ II-Diabetiker eingestuft wurden, wurdeein schnelles und deutliches Ansprechen der Netzhautmorphologie (CRT, DRSS-Auswertung)beobachtet.

In den Studien VIVIDDME und VISTADME wurden bei mit Eylea behandelten Patienten statistischsignifikant größere mittlere Abnahmen der CRT vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten der

Laserkontrolle. Diese betrugen in Woche 52 -192,4 bzw. -183,1 Mikrometer in den Eylea 2Q8-

Gruppen und -66,2 bzw. -73,3 Mikrometer in den Kontrollgruppen. Die Abnahmen der Netzhautdickewurden in Woche 100 mit -195,8 bzw. -191,1 Mikrometer in den Eylea 2Q8-Gruppen und -85,7bzw. -83,9 Mikrometer in den Kontrollgruppen aufrechterhalten.

Als Indikator für den Effekt auf die zugrundeliegende diabetische Retinopathie wurde eine

Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS in VIVIDDME und VISTADME in vorspezifizierter Art und

Weise ausgewertet. Der Wert auf der DRSS-Skala konnte bei 73,7 % der Patienten in VIVIDDME und98,3 % der Patienten in VISTADME eingestuft werden. In Woche 52 verzeichneten 27,7 % bzw. 29,1 %in den Eylea 2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % in den Kontrollgruppen eine Verbesserung um≥ 2 Stufen im DRSS. In Woche 100 waren die entsprechenden Anteile 32,6 % bzw. 37,1 % in den

Eylea 2Q8-Gruppen und 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen.

In der VIOLET-Studie wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von Eylea 2 mg zur

Behandlung des diabetischen Makulaödems nach einer mindestens einjährigen Behandlung mitkontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgendenmonatlichen Dosen initiiert, gefolgt von einer Dosis alle 2 Monate. In Woche 52 und Woche 100 der

Studie, d.h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT fürdas 'Treat and Extend“ (2T&E)-, pro re nata (2PRN)- bzw. 2Q8 Dosierungsschema mit -2,1, 2,2und -18,8 Mikrometer in Woche 52 und 2,3, -13,9 und -15,5 Mikrometer in Woche 100 klinischähnlich.

Myope choroidale Neovaskularisation

Myope choroidale Neovaskularisation (mCNV) ist eine häufige Ursache für Sehverschlechterung bei

Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich im Rahmen von

Wundheilungsreaktionen infolge von Rissen der Bruch`schen Membran und stellt dasschwerwiegendste das Sehvermögen bedrohende Ereignis im Rahmen der pathologischen Myopie dar.

Bei mit Eylea behandelten Patienten der MYRROR Studie (initial eine Injektion, zusätzliche

Injektionen bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten) nahm die CRT schon kurz nach

Behandlungsbeginn ab. Dieser Effekt zeigte sich in Woche 24 zugunsten von Eylea (-79 Mikrometerin der Eylea-Gruppe und -4 Mikrometer in der Kontrollgruppe). Bis Woche 48 konnte der Effekt von

Eylea aufrechterhalten werden. Zusätzlich verringerte sich die mittlere CNV Läsionsgröße.

Feuchte AMD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2)untersucht, wobei insgesamt 2.412 Patienten behandelt und der Wirksamkeit entsprechend ausgewertetwurden (1.817 bei Eylea). Das Alter der Patienten reichte von 49 bis 99 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren ungefähr 89 %(1.616/1.817) der Patienten, die in eine der Eylea-Behandlungsgruppen randomisiert wurden, 65 Jahreoder älter und ungefähr 63 % (1.139/1.817) waren 75 Jahre oder älter. In jeder Studie wurden die

Patienten randomisiert in einem 1:1:1:1 Verhältnis einem von 4 Dosierungsschemata zugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Eylea alle 8 Wochen, nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand(Eylea 2Q8);2) Anwendung von 2 mg Eylea alle 4 Wochen (Eylea 2Q4);3) Anwendung von 0,5 mg Eylea alle 4 Wochen (Eylea 0,5Q4); und4) Anwendung von 0,5 mg Ranibizumab alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).

Im zweiten Studienjahr wurde bei den Patienten weiter die bei Studienbeginn randomisiert zugeteilte

Dosis angewendet, allerdings basierend auf einem veränderten Dosierungsschema unter

Berücksichtigung der funktionellen und morphologischen Wiederbehandlungskriterien und ein durchein Protokoll definiertes maximales Dosierungsintervall von 12 Wochen.

In beiden Studien entsprach der primäre Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten des Per-

Protokoll-Sets, deren Sehvermögen erhalten blieb, d.h. der Visusverlust von weniger als15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der VIEW1-Studie blieb in Woche 52 bei 95,1 % der Patienten der Eylea 2Q8-Gruppe das

Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. Inbeiden Studien war Eylea der gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen undklinisch äquivalent.

In der VIEW2-Studie blieb in Woche 52 bei 95,6 % der Patienten der Eylea 2Q8-Behandlungsgruppedas Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe erhalten. Die

Behandlung mit Eylea war gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe nicht unterlegen und klinischäquivalent.

Ausführliche Ergebnisse der kombinierten Analyse beider Studien sind in nachfolgender Tabelle 2 und

Abbildung 1 zu finden.

Tabelle 2: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 (Primäre Analyse) und Woche 96; kombinierte

Daten der VIEW1 und VIEW2 Studien B)

Wirksamkeitsendpunkt Eylea 2Q8 E) Ranibizumab 0,5Q4(2 mg Eylea alle 8 Wochen, (0,5 mg Ranibizumab allenach initial 3 Injektionen im 4 Wochen)monatlichen Abstand)(N = 607) (N = 595)

Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96

Mittlere Anzahl an7,6 11,2 12,3 16,5

Injektionen seit Studienstart

Mittlere Anzahl an

Injektionen (von Woche 52 4,2 4,7bis 96)

Anteil der Patienten miteinem Verlust von< 15 Buchstaben im 95,33 %B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 %

Vergleich zum Ausgangswert(PPS A))

Differenz C) 0,9 % 0,8 %

D)(95 % KI) (-1,7; 3,5) F) (-2,3; 3,8) F)

Mittlere Veränderung der

BCVA, ermittelt durch

ETDRS A) 8,40 7,62 8,74 7,89

Buchstabenergebnisse im

Vergleich zum Ausgangswert

Differenz entsprechend LS A)

Änderung des Mittelwertes -0,32 -0,25(ETDRS-Buchstaben) C) (-1,87, 1,23) (-1,98, 1,49)(95 % KI) D)

Anteil Patienten mit einem

Gewinn von ≥ 15 Buchstaben30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 %im Vergleich zum

Ausgangswert

Differenz C) -1,5 % 1,8 %(95 % KI) D) (-6,8, 3,8) (-3,5, 7,1)

A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte berechnet aus ANCOVA

PPS: Per Protokoll Set

B) Full-Analysis-Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen außer Anteil der

Patienten mit intakter Sehschärfe in Woche 52, was dem PPS entspricht

C) Die Differenz ist der Wert aus der Eylea-Gruppe minus dem Wert aus der Ranibizumab-Gruppe. Einpositiver Wert favorisiert Eylea.

D) Konfidenzintervall (KI) approximativ mit der Normalverteilung berechnet

E) Nach initial 3 Injektionen im monatlichen Abstand

F) Ein Konfidenzintervall, das komplett oberhalb -10 % liegt, weist auf eine Nicht-Unterlegenheit von Eyleabezüglich Ranibizumab hin

Abbildung 1. Mittlere Änderung der Sehschärfezwischen Ausgangswert und Woche 96 für die kombinierten

Daten der Studien View1 und View2

Wochen

EYLEA 2 mg Q8 Wochen Ranibizumab 0,5 mg Q4 Wochen

In einer Analyse der kombinierten Daten von VIEW1 und VIEW2 zeigte Eylea im Vergleich zum

Ausgangswert klinisch relevante Änderungen beim vorbestimmten sekundären Wirksamkeitsendpunkt

National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) ohne klinisch bedeutsame

Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denen veröffentlichter

Studien vergleichbar und entsprach einer Verbesserung von 15 Buchstaben der bestkorrigierten

Sehschärfe (BCVA).

Im zweiten Studienjahr konnte die Wirksamkeit bis zur Abschlussuntersuchung in Woche 96aufrechterhalten werden. 2-4 % der Patienten erhielten alle Injektionen in monatlichem Abstand, ein

Drittel der Patienten benötigte zumindest eine Injektion in monatlichem Abstand.

Eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche war in beiden Studien bei allen Dosierungsgruppenerkennbar.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse,

Ausgangswert Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße) jeder Studie und der Gesamtanalyse stimmtenmit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein.

ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie bei 247 japanischen

Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Eylea mitzwei verschiedenen Intervallen (2 Wochen und 4 Wochen) eines 'Treat and Extend“

Dosierungsschemas untersucht.

Alle Patienten erhielten drei aufeinander folgende monatliche Injektionen von 2 mg Eylea, gefolgt voneiner Injektion alle 2 Monate. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei Behandlungsgruppenrandomisiert: 1) Eylea 'Treat and Extend“ mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 2) Eylea'Treat and Extend“ mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Die Verlängerung oder Verkürzung des

Behandlungsintervalls wurde basierend auf visuellen und/oder anatomischen, durch ein Protokolldefinierte Kriterien entschieden, wobei das maximale Behandlungsintervall 16 Wochen für beide

Gruppen betrug.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA in Woche 52 im

Vergleich zum Ausgangswert. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der

Patienten, die ≥ 15 Buchstaben nicht verloren haben, und der Anteil der Patienten, die mindestens15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zur Woche 52 gewonnen haben.

Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben)

In Woche 52 gewannen die Patienten im Behandlungsarm mit 2-wöchigen Anpassungsschrittendurchschnittlich 9,0 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gegenüber 8,4 Buchstaben in der

Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten [LS Mittelwertdifferenz in Buchstaben(95 % KI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die nicht ≥ 15 Buchstaben in denbeiden Behandlungsarmenverloren haben, war ähnlich (96,7 % in der Gruppe mit 2-wöchigen und95,9 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten). Der Anteil der Patienten, die in

Woche 52 ≥ 15 Buchstaben gewonnen haben, betrug 32,5 % in der Gruppe mit 2-wöchigen

Anpassungsschritten und 30,9 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Der Anteil der

Patienten, bei denen sich das Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder darüber hinaus verlängerte,lag bei 42,3 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 49,6 % in der Gruppe mit4-wöchigen Anpassungsschritten. Darüber hinaus wurden in der Gruppe mit 4-wöchigen

Anpassungsschritten bei 40,7 % der Patienten die Intervalle auf 16 Wochen ausgedehnt. Beim letzten

Besuch bis Woche 52 hatten 56,8 % und 57,8 % der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw.

4-wöchigen Anpassungsschritten ihre nächste Injektion im 12 Wochen Intervall oder darüber hinausgeplant.

Im zweiten Jahr der Studie wurde die Wirksamkeit im Allgemeinen bis einschließlich der letzten

Bewertung in Woche 96 aufrecht erhalten, mit einem durchschnittlichen Gewinn von 7,6 Buchstabenfür die Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 6,1 Buchstaben für die Gruppe mit4-wöchigen Anpassungsschritten. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf12 Wochen oder darüber hinaus verlängerten, betrug 56,9 % in der Gruppe mit 2-wöchigen

Anpassungsschritten und 60,2 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Beim letzten

Besuch vor Woche 96 hatten 64,9 % und 61,2 % der Patienten in der Gruppe mit 2-wöchigen bzw.

4-wöchigen Anpassungsschritten ihre nächste Injektion im Abstand von 12 Wochen oder darüberhinaus geplant. Im zweiten Jahr der Behandlung erhielten die Patienten sowohl in der Gruppe mit2-wöchigen als auch 4-wöchigen Anpassungsschritten durchschnittlich 3,6 bzw. 3,7 Injektionen. Überdie 2-jährige Behandlungsdauer erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil war den Zulassungsstudien VIEW1 und VIEW2ähnlich.

ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf

Wirksamkeit und Sicherheit untersuchte. Dabei wurde ein 'Treat and Extend“ Dosierungsschema, dasnach drei aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen, gefolgt von einer Verlängerung auf ein2-monatiges Behandlungsintervall, initiiert wurde, mit einem 'Treat and Extend“ Dosierungsschema,das nach dem ersten Behandlungsjahr initiiert wurde, verglichen.

Die ARIES-Studie untersuchte auch den Anteil der Patienten, die nach der Entscheidung des

Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten62 Patienten mindestens einmal im Verlauf der Studie eine häufigere Dosierung. Diese Patientenverblieben in der Studie und erhielten nach bester klinischer Beurteilung durch den Prüfarzt eine

Behandlung, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen. Die Behandlungsintervalle dieser Patientenkonnten danach wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Behandlungsintervall nach der

Entscheidung für eine häufigere Behandlung betrug 6,1 Wochen. In Woche 104 war die BCVA beiden Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal häufiger behandelt werden mussten,niedriger im Vergleich zu Patienten, bei denen dies nicht der Fall war. Die mittlere Veränderung der

BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zum Ende der Studie betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Vonden häufiger behandelten Patienten blieb bei 85,5 % das Sehvermögen erhalten, d. h. sie verlorenweniger als 15 Buchstaben, 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Die Sicherheitsdaten der

Patienten, die häufiger als alle 8 Wochen behandelt wurden, waren mit den Sicherheitsdaten in

VIEW 1 und VIEW 2 vergleichbar.

Makulaödem infolge eines ZVV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolgeeines ZVV (COPERNICUS und GALILEO) untersucht, wobei insgesamt 358 Patienten behandelt undhinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden (217 bei Eylea). Das Alter der Patienten reichte von22 bis 89 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren. In den ZVV-Studien warenungefähr 52 % (112/217) der Patienten, die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden,65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18 % (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden Studienwurden die Patienten in einem 3:2 Verhältnis entweder einer Anwendung von 2 mg Eylea alle4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe mit Scheininjektionen alle 4 Wochen randomisiertzugeordnet. Beide Studienarme erhielten je 6 Injektionen.

Nach 6 aufeinander folgenden monatlichen Injektionen erhielten Patienten eine Behandlung nur, wennsie die vorspezifizierten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, ausgenommen Patienten der

Kontrollgruppe in der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen erhielten(Kontrolle zur Kontrolle). Von diesem Zeitpunkt an wurden alle Patienten behandelt, wenn dievorspezifizierten Kriterien erfüllt waren.

In beiden Studien entsprach der primäre Wirksamkeitsendpunkt dem Anteil Patienten, die mindestens15 Buchstaben im BCVA in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Eine sekundäre

Wirksamkeitsvariable war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum

Ausgangswert.

In beiden Studien war der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikantzugunsten von Eylea. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde nach 3 Monaten erreicht, mitnachfolgender Stabilisierung der Sehschärfe und CRT bis Monat 6. Der statistisch signifikante

Unterschied blieb bis Woche 52 hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in nachfolgender Tabelle 3 und Abbildung 2zu finden.

Tabelle 3: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (vollständiges Analyseset mit LOCFC)) in den Studien COPERNICUS und

GALILEO

Wirksamkeitsendpunkt COPERNICUS GALILEO24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen

Eylea Kontrolle Eylea Kontrolle Eylea F) Kontrolle Eylea Kontrolle Eylea Kontrolle Eylea G) Kontrolle2 mg Q4 2 mg E) 2 mg E,F) 2 mg Q4 2 mg 2 mg G)(N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68)

Anteil Patienten mit einem

Gewinn von≥ 15 Buchstaben im 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4%

Vergleich zum

Ausgangswert

Gewichtete 27,9 %44,8 %

A,B, E) 25,9 % 26,7 % 38,3 % 28,0 %

Differenz (13,0,(11,8, 40,1) (13,1, 40,3) (24,4, 52,1) (13,3, 42,6)(95 % KI) (33,0, 56,6) 42,7)p-Wert p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004

Mittlere Veränderung der

BCVAC), ermittelt durch

C) 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2

Anzahl ETDRS(12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7)

Buchstaben im Vergleichzum Ausgangswert (SD)

Differenz im mittleren 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6

LSA,C,D,E)(95 % KI) (17,4, 26,0) (7,7, 17,7) (6,7, 17,0) (10,8, 18,7) (8,2, 18,2) (2,1, 13,1)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070

A) Differenz ist Eylea 2 mg Q4 minus Kontrolle

B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert für Regionen (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUSund Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorie Ausgangswert BCVA (> 20/200 und ≤ 20/200)

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

SD: Standardabweichung

LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte abgeleitet aus ANCOVA

D) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und Konfidenzintervall (KI) basierend auf einem ANCOVA Model mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. Rest der Welt für

COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorien BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)

E) In der COPERNICUS Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Eylea alle 4 Wochen von Woche 24 bis 52 nach Bedarf erhalten; Kontrolluntersuchungen fanden alle 4 Wochenstatt

F) In der COPERNICUS Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Eylea 2 mg Patienten Eylea 2 mg nach Bedarf alle 4 Wochen beginnend ab Woche 52 bis

Woche 96; Kontrolluntersuchungen waren vierteljährlich vorgeschrieben, konnten aber bis zu 4 wöchentlich stattfinden

G) In der GALILEO Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Eylea 2 mg Patienten Eylea 2 mg nach Bedarf alle 8 Wochen beginnend ab Woche 52 bis

Woche 68; Kontrolluntersuchungen waren alle 8 Wochen vorgeschrieben.

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu

Woche 76/100 nach Behandlungsgruppen für die COPERNICUS und GALILEO Studien(vollständiges Analyseset)festgelegte PRN mit monatlichen PRN mit verlängertenmonatliche Kontrollintervallen Kontrollintervallen

Wochenfestgelegte PRN mit monatlichen PRN mit verlängertenmonatliche Kontrollintervallen Kontrollintervallen

Wochen

Eylea 2 mg Kontrollgruppe

Zeigt den Wechsel der Kontrollgruppe zur PRN Behandlung mit Eylea 2 mg an

In der GALILEO Studie hatten 86,4 % (n = 89) der Eylea-Gruppe und 79,4 % (n = 54) der

Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es91,8 % (n = 89) in der Eylea-Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der Scheinbehandlungsgruppe. Dieser

Anteil wurde in Woche 76 mit 84,3 % (n = 75) in der Eylea-Gruppe und 84,0 % (n = 42) in der

Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten.

Mittlere Änderung der Sehschärfe Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben) (Buchstaben)

In der COPERNICUS Studie hatten 67,5 % (n = 77) der Eylea-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der

Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es87,4 % (n = 90) in der Eylea-Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Scheinbehandlungsgruppe. Dieser

Anteil wurde in Woche 100 mit 76,8 % (n = 76) in der Eylea-Gruppe und 78 % (n = 39) in der

Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten. Ab Woche 24 konnten Patienten der

Scheinbehandlungsgruppe eine Behandlung mit Eylea erhalten.

In den Subgruppen nach Perfusionsstatus (unterteilt bei Ausgangsmessung in perfundiert/nichtperfundiert) war die positive Wirkung einer Eylea-Behandlung vergleichbar. Behandlungseffekte inallen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswert der Sehschärfe, ZVV

Dauer) in jeder Studie waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation.

In der kombinierten Analyse der Daten von GALILEO und COPERNICUS konnten durch Eyleabedingte klinisch relevante Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich desvorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunktes National Eye Institute Visual Function

Questionnaire (NEI VFQ-25) gezeigt werden. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denenveröffentlichter Studien vergleichbar und entsprach einer Verbesserung von 15 Buchstaben derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Makulaödem infolge eines VAV

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurde in einer randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge eines VAV,inklusive hemisphärischer VAV (VIBRANT), untersucht. Insgesamt wurden 181 Patienten behandeltund waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Eylea). Das Alter der Patienten reichtevon 42 bis 94 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 65 Jahren. In der VAV-Studie warenungefähr 58 % (53/91) der Patienten, die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden,65 Jahre alt oder älter und ungefähr 23 % (21/91) waren 75 Jahre alt oder älter. In der Studie wurdendie Patienten in einem 1:1 Verhältnis randomisiert, entweder zu 2 mg Eylea angewendet alle8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder zu Laserkoagulation am Ausgangspunkt(Laserkontrollgruppe) zugeordnet. Patienten der Laserkontrollgruppe konnten zusätzliche

Laserkoagulationen (sogenannte 'Bedarfs-Laser-Behandlung') ab Woche 12 erhalten, wobei daskürzeste Intervall 12 Wochen war. Basierend auf vorspezifizierten Kriterien war es möglich, Patientender Lasergruppe ab Woche 24 eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Eylea zukommen zu lassen. Diesewurde alle 4 Wochen für 3 Monate, nachfolgend alle 8 Wochen angewendet.

In der VIBRANT Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil Patienten, bei denen sichdie BCVA in Woche 24 um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert verbesserthat. Dabei war die Eylea-Gruppe der Laserkontrollgruppe für den primären Endpunkt überlegen.

Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleichzum Ausgangswert, die in der VIBRANT Studie zugunsten von Eylea statistisch signifikant war. Die

Sehverbesserung trat schnell ein und erreichte ihren Höchstwert nach 3 Monaten mit

Aufrechterhaltung des Effekts bis Monat 12.

Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Eylea (aktive

Kontrolle/Eylea 2 mg Gruppe), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um ungefähr 5 Buchstabenvon Woche 24 zu 52 führte.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIBRANT Studie sind in nachfolgender Tabelle 4 und

Abbildung 3 zu finden.

Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und Woche 52 (vollständiges Analyseset mit LOCF)in der VIBRANT Studie

Wirksamkeitsendpunkt VIBRANT24 Wochen 52 Wochen

Eylea 2 mg Q4 aktive Kontrolle Eylea 2 mg Q8 aktive Kontrolle(Laser) (Laser)/Eylea 2 mgE)(N = 91) (N = 90) (N = 91)D) (N = 90)

Anteil Patienten mit einem

Gewinn von ≥ 15 Buchstaben52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 %im Vergleich zum

Ausgangswert (%)

Gewichtete Differenz A,B) (%) 26,6 % 16,2 %(95 % KI) (13,0, 40,1) (2,0; 30,5)p-Wert p = 0,0003 p = 0,0296

Mittlere Veränderung der

BCVA, ermittelt durch Anzahl 17,0 6,9 17,1 12,2

ETDRS Buchstaben im (11,9) (12,9) (13,1) (11,9)

Vergleich zum Ausgangswert

Differenz im mittleren LS A,C) 10,5 5,2(95 % KI) (7,1, 14,0) (1,7, 8,7)p-Wert p < 0,0001 p = 0,0035F)

A) Differenz ist Eylea 2 mg Q4 Wochen minus Laser Kontrolle

B) Differenz und 95% KI sind mittels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Nord-

Amerika gegenüber Japan) und Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)

C) LS Mittelwertdifferenz und 95% KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Behandlungsgruppe,

Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nord-Amerika gegenüber Japan) alsfeste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate

D) Beginnend ab Woche 24 bis Woche 48 wurden in der Eylea-Behandlungsgruppe bei allen Patienten das

Behandlungsintervall von 4 Wochen auf 8 Wochen verlängert

E) Beginnend ab Woche 24 konnten Patienten der Lasergruppe eine Bedarfsbehandlung mit Eylea erhalten,sofern Sie mindestens ein vorspezifiziertes Kriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Patienten dieser

Gruppe die Eylea Bedarfsbehandlung. Das kontinuierliche Regime für eine Bedarfsbehandlung mit Eyleawar dreimal Eylea 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen

F) nominaler p-Wert

Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im

Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 für die VIBRANT Studie

Der Anteil perfundierter Patienten war zur Ausgangsmessung in der Eylea-Gruppe 60 % und 68 % inder Lasergruppe. In Woche 24 betrugen die Perfusionsraten 80 % bzw. 67 %. In der Eylea-Gruppewurde der Anteil perfundierte Patienten bis Woche 52 aufrechterhalten. In der Lasergruppe, in der

Patienten für eine Bedarfsbehandlung mit Eylea ab Woche 24 geeignet waren, stieg der Anteilperfundierter Patienten auf 78 % in Woche 52 an.

Diabetisches Makulaödem

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in zwei randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit DMÖ (VIVIDDME und VISTADME)untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeitauswertbar, darunter 576 mit Eylea. Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 87 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 63 Jahren. In den DMÖ-Studien waren ungefähr 47 % (268/576) der

Patienten, die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter undungefähr 9 % (52/576) waren 75 Jahre alt oder älter. Bei der Mehrheit der Patienten beider Studien lagein Typ II-Diabetes vor.

In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert in einem 1:1:1 Verhältnis einem von3 Dosierungsschemata zugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Eylea alle 8 Wochen, nach initial 5 Injektionen im monatlichen Abstand(Eylea 2Q8);2) Anwendung von 2 mg Eylea alle 4 Wochen (Eylea 2Q4); und3) Laserkoagulation der Makula (aktive Kontrollgruppe).

Ab Woche 24 war es möglich, Patienten, die einen vorspezifizierten Schwellenwert des Visusverlusteserlitten hatten, eine zusätzliche Behandlung zukommen zu lassen: Patienten der Eylea-Gruppenkonnten eine Laserbehandlung und Patienten der Kontrollgruppe konnten Eylea erhalten.

In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA in

Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert. Beide Eylea-Gruppen (2Q8 und 2Q4) zeigten statistische

Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Der Nutzen wurde bis Woche 100 hindurcherhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIVIDDME und VISTADME Studien sind in nachfolgender

Tabelle 5 und Abbildung 4 zu finden.

Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52 und Woche 100 (vollständiges Analyseset mit LOCF) in den VIVIDDME und VISTADME Studien

Wirksamkeits-endpunkt VIVIDDME VISTADME52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen

Eylea aktive Eylea Eylea aktive Eylea Eylea aktive Eylea Eylea aktive

Eylea2 mg Q4 Kontrolle A

A 2 mg Q8 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8 2 mg Q4 Kontrolle 2 mg Q8 A 2 mg Q4 Kontrolle2 mg Q8(N = 136) (Laser) A (Laser) (N = 151) (N = 154) (Laser)(N = 135) (N = 136) (N = 151) (N = 154) (Laser)(N = 132) (N = 135) (N = 132) (N = 154) (N = 154)

Mittlere

Veränderung der

BCVA, ermitteltdurch Anzahl10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9

ETDRS E

Buchstaben im

Vergleich zum

Ausgangswert

Differenz im 9,39,1 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6mittleren LS B,C,E (6,5,(6,4, 11,8) (5,2, 11,3) (7,6, 13,8) (7,7, 13,2) (9,4, 15,0) (7,0, 13,3) (7,1, 14,2)(97,5 % KI) 12,0)

Anteil Patienten miteinem Gewinn von≥ 15 Buchstaben im 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 %

Vergleich zum

Ausgangswertadjustierte 24 % 23 % 26,1 % 23 % 34 %

Differenz D,C,E 19,0 % 20,1 % 25,8 %(13,5, (12,6, (14,8, (13,5, (24,1,(97,5 % KI) (8,0, 29,9) (9,6, 30,6) (15,1, 36,6)34,9) 33,9) 37,5) 33,1) 44,4)

A Nach initial 5 Injektionen im monatlichen Abstand

B mittlerer LS und KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate und einem Faktor für Behandlungsgruppe. Zusätzlich wurden

Regionen (Europa/Australien gegenüber Japan) als Faktoren für VIVIDDME und MI und/oder CVA in der Anamnese als Faktoren für VISTADME eingeschlossen

C Differenz ist Eylea-Gruppe minus aktive Kontroll-Gruppe (Laser)

D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test wird mittels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Europa/Australien gegenüber Japan) für

VIVIDDME und MI oder CVA in der Anamnese für VISTADME

E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

LOCF: Last Observation Carried Forward

LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA

KI: Konfidenzintervall

Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im

Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 100 für die VIVIDDME und VISTADME

Studien

Wochen

Wochen

Eylea 2 mg Q8 Wochen Eylea 2 mg Q4 Wochenaktive Kontrolle (Laser)

Im Allgemeinen stimmten die Behandlungseffekte in den auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter,

Geschlecht, Rasse, Ausgangswert HbA1c, Ausgangswert Sehschärfe, vorherige anti-VEGF-Therapie)in jeder Studie und in der kombinierten Analyse mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulationüberein.

In den Studien VIVIDDME bzw. VISTADME hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) eine vorherige anti-

VEGF-Therapie erhalten. Diese lag bei Studienbeginn mindestens 3 Monate zurück. Die

Behandlungseffekte der Untergruppe von Patienten mit vorangegangener anti-VEGF-Therapie warenvergleichbar mit Behandlungseffekten bei Patienten, die nicht mit VEGF-Inhibitoren therapiertwurden.

Patienten mit beidseitiger Erkrankung konnten eine anti-VEGF Behandlung des Partnerauges erhalten,falls dies vom behandelten Arzt als erforderlich bewertet wurde. In der VISTADME Studie erhielten bis

Woche 100 217 (70,7 %) der mit Eylea behandelten Patienten beidseitige Eylea-Injektionen. In der

VIVIDDME Studie erhielten 97 (35,8 %) der mit Eylea behandelten Patienten eine andere anti-VEGF-

Therapie des Partnerauges.

Mittlere Änderung der Sehschärfe Mittlere Änderung der Sehschärfe(Buchstaben) (Buchstaben)

Eine unabhängige vergleichende Studie (DRCR.net Protocol T) wertete ein flexibles Dosierschemaaus, das auf strikten OCT- und Visus Wiederbehandlungs-Kriterien beruht. In der Aflibercept-

Behandlungsgruppe (n = 224) erhielten Patienten mit diesem Behandlungsschema bis Woche 52durchschnittlich 9,2 Injektionen, was der Anzahl der Injektionen in der Eylea 2Q8-Gruppe von

VIVIDDME und VISTADME ähnlich ist. Dabei war die Gesamtwirksamkeit der

Aflibercept-Behandlungsgruppe von Protocol T mit der Eylea 2Q8-Gruppe von VIVIDDME und

VISTADME vergleichbar. In Protocol T wurde ein mittlerer Visusgewinn von 13,3 Buchstabenbeobachtet, wobei 42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswertgewannen. Ergebnisse zur Sicherheit zeigten, dass die Gesamtinzidenz der okularen und nicht-okularen Nebenwirkungen (inklusive ATEs) in allen Behandlungsgruppen in jeder der Studien undzwischen den Studien vergleichbar war.

In der VIOLET-Studie, einer 100-wöchigen multizentrischen, randomisierten, offenen, aktivkontrollierten Studie bei Patienten mit diabetischem Makulaödem, wurden drei verschiedene

Dosierungsschemata von Eylea 2 mg zur Behandlung des diabetischen Makulaödems nach einereinjährigen Behandlung mit kontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Behandlung mit5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen initiiert, gefolgt von einer Dosis alle 2 Monate. Die Studieuntersuchte die Nicht-Unterlegenheit von Eylea 2 mg nach einem 'Treat and Extend'

Dosierungschema (2T&E) und einem Dosierungsschema nach Bedarf (2PRN) im Vergleich zu Eylea2 mg, das alle 8 Wochen (2Q8) dosiert wurde, für das zweite und dritte Jahr der Behandlung. Beim2T&E Schema wurden die Injektionsintervalle mindestens 8 Wochen beibehalten und basierend aufdem klinischen und morphologischen Befund schrittweise verlängert, beim 2PRN Schema wurden die

Patienten alle 4 Wochen beobachtet und basierend auf dem klinischen und morphologischen Befundnach Bedarf injiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum

Ausgangswert) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe, wobei eine statistische

Nicht-Unterlegenheit (p<0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben) erreicht wurde. Die

Veränderungen der BCVA in Woche 100 im Vergleich zum Ausgangswert waren konsistent mit den

Ergebnissen der Woche 52: -0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben inder 2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der

Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 und 11,5 für die 2Q8-, 2T&E- bzw. 2PRN-Gruppe.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil in allen 3 Behandlungsgruppen war den

Zulassungsstudien VIVID und VISTA ähnlich.

In der 2T&E-Gruppe lag die Verlängerung und Verkürzung der Injektionsintervalle im Ermessen des

Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungsschritte von 2 Wochen empfohlen.

Myope choroidale Neovaskularisation

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea wurden in einer randomisierten, multizentrischen,doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studie bei therapienaiven, asiatischen Patienten mitmCNV untersucht. Insgesamt waren 121 behandelte Patienten hinsichtlich der Wirksamkeitauswertbar (90 mit Eylea). Das Alter der Patienten reichte von 27 bis 83 Jahren, mit einemdurchschnittlichen Alter von 58 Jahren. In der Studie zur mCNV waren ungefähr 36 % (33/91) der

Patienten, die in die Eylea-Behandlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter undungefähr 10 % (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.

Die Patienten wurden in einem 3:1 Verhältnis randomisiert und entweder zu 2 mg Eylea intravitrealoder zu Scheininjektion, einmalig zu Studienbeginn angewendet, zugeordnet. Weitere monatliche

Injektionen konnten, bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten, bis Woche 24 (Zeitpunkt der

Überprüfung des primären Endpunktes) angewendet werden. Ab Woche 24 konnten Patienten, die zu

Studienbeginn der Gruppe mit Scheininjektion zugeordnet wurden, die erste Eylea-Injektion erhalten.

Danach konnten Patienten beider Gruppen, bei anhaltender Erkrankung oder Wiederauftreten, weitere

Injektionen erhalten.

Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant zugunsten von Eyleafür den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den konfirmatorischen sekundären

Wirksamkeitsendpunkt (Anteil Patienten, deren BCVA sich um 15 Buchstaben verbesserte) in

Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die Unterschiede für beide Endpunkte wurden bis

Woche 48 aufrechterhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der MYRROR Studie sind in nachfolgender Tabelle 6 und

Abbildung 5 zu finden.

Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 (Primäre Analyse) und Woche 48 (vollständiges

Analyseset mit LOCFA)) in der MYRROR Studie

Wirksamkeitsendpunkt

MYRROR24 Wochen 48 Wochen

Eylea 2 mg Scheininjektion Eylea 2 mg Scheininjektion/(N = 90) (N = 31) (N = 90) Eylea 2 mg(N = 31)

Mittlere Veränderung der BCVAB),erhoben mittels ETDRS Sehtafeln 12,1 -2,0 13,5 3,9im Vergleich zum Ausgangswert (8,3) (9,7) (8,8) (14,3)(SD) B)

Differenz im mittleren LS C, D, E) 14,1 9,5(95 % KI) (10,8, 17,4) (5,4, 13,7)

Anteil Patienten mit einem Gewinnvon ≥ 15 Buchstaben im Vergleich 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 %zum Ausgangswertgewichtete Differenz D, F)29,2 % 21,0 %(95 % KI)(14,4, 44,0) (1,9, 40,1)

A) LOCF: Last Observation Carried Forward

B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

SD: Standardabweichung

C) LS: Kleinstquadrat-Mittelwert abgeleitet aus ANCOVA

D) KI: Konfidenzintervall

E) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und 95% KI basierend auf einem ANCOVA Model mit Behandlungsgruppe und

Länder (Länderbezeichnungen) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate

F) Differenz und 95% KI sind mittels Cochran-Mantel-Hänszel (CMH) Test berechnet, adjustiert für Länder(Länderbezeichnungen)

Abbildung 5: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 48nach Behandlungsgruppen für die MYRROR Studie (vollständiges Analyseset, LOCF)

Frühgeborenen-Retinopathie (ROP)

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Eylea 0,4 mg bei der Behandlung der ROP bei

Frühgeborenen wurden auf Basis der 6-Monats-Daten der multizentrischen, randomisierten, 2-armigen, offenen Parallelgruppenstudie FIREFLEYE bewertet. In dieser Studie wurde die intravitreale

Injektion von Eylea 0,4 mg mit einer Laserphotokoagulations-Behandlung (Laser) verglichen.

Geeignete Patienten hatten eine therapienaive ROP, die nach der International Classification for

Retinopathy of Prematurity eingestuft wurde und in mindestens einem Auge einen der folgenden

Netzhautbefunde aufwies:

* ROP in Zone I, Stadium 1+, 2+, 3 oder 3+ oder

* ROP in Zone II, Stadium 2+ oder 3+ oder

* AP-ROP (aggressive posteriore ROP)

Geeignete Patienten hatten bei der Geburt ein Gestationsalter von höchstens 32 Wochen oder ein

Geburtsgewicht von maximal 1.500 g. Am Behandlungstag betrug das Gewicht der Patienten ≥ 800 g.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Eylea 0,4 mg intravitreal oder eine

Laserbehandlung. Alle 113 zu Studienbeginn behandelten Patienten (Eylea 0,4 mg n = 75; Lasern = 38) wurden in der primären Wirksamkeitsanalyse ausgewertet.

Der Behandlungserfolg war definiert als Ausbleiben einer aktiven ROP und ungünstiger struktureller

Auswirkungen in beiden Augen 24 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Das

Erfolgskriterium (Nicht-Unterlegenheit der Therapie mit Eylea 0,4 mg gegenüber der konventionellen

Lasertherapie) wurde statistisch nicht erfüllt, obwohl der Behandlungserfolg mit Eylea 0,4 mg(85,5 %) im Vergleich zum Laser (82,1 %) nach 24 Wochen numerisch leicht erhöht war. Dieverfügbaren Daten von Kleinkindern im Alter von 2 Jahren aus der FIREFLEYE NEXT-

Extensionsstudie (54 Kleinkinder: 36 in der Eylea 0,4 mg Gruppe und 18 in der Lasergruppe)bestätigen jedoch tendenziell die Langzeitwirksamkeit von Eylea 0,4 mg.

Die Mehrzahl der Patienten, die mit Eylea 0,4 mg behandelt wurden, erhielt eine einzige Injektion pro

Auge (78,7 %) und wurde auf beiden Augen gleichzeitig behandelt (94,7 %). Kein Patient erhielt mehrals 2 Injektionen pro Auge.

Tabelle 7: Ergebnisse in Woche 24 (FIREFLEYE)

Behandlungserfolg

Behandlung Geschätzte 90 %-KI2 Vergleich Behandlungs- 90 %-KI2, 3

Ansprech- unterschied1wahrscheinlichkeit1

Eylea 0,4 mg 85,5 % (78,0 %, Eylea 3,4 % (-8 %,(N = 75) 91,3 %) 0,4 mg 16,2 %)vs. Laser

Laser 82,1 % (70,5 %,(N = 38) 90,8 %)

Ergebnisse basierend auf einer Bayes-Analyse mit nicht informativen A-priori-Verteilungen.1 Median der posterioren Verteilung2 KI: Konfidenzintervall3 Erfolgskriterium: Untere Grenze des 90 %-KI über -5 %

Während der 24 Wochen der Studie wechselte ein geringerer Anteil der Patienten aus der Eylea0,4 mg-Behandlungsgruppe aufgrund fehlenden Ansprechens zu einem anderen Behandlungsmodusals in der Lasertherapie-Gruppe (10,7 % vs. 13,2 %). Ungünstige strukturelle Befunde wurden voneinem ähnlichen Anteil der Patienten in der Eylea 0,4 mg-Behandlungsgruppe (6 Patienten, 8 %) im

Vergleich zur Lasertherapie-Gruppe (3 Patienten, 7,9 %) berichtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eylea eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der feuchten AMD, des

ZVV, des VAV, des DMÖ und der mCNV gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Zudem hat die Europäische Arzneimittel-Agentur für

Eylea eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in denfolgenden pädiatrischen Altersklassen für ROP gewährt: termingerechte Neugeborene, Säuglinge,

Eylea wird direkt in dem Glaskörper angewendet, um eine lokale Wirkung im Auge zu erreichen.

Resorption/Verteilung

Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption ausdem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit

VEGF beobachtet; allerdings ist nur 'freies Aflibercept' in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

In einer pharmakokinetischen Teilstudie mit 6 Patienten mit neovaskulärer feuchter AMD, denenregelmäßig Blutproben entnommen wurden, waren die maximalen Plasmakonzentrationen des freien

Aflibercept (systemische Cmax) innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von2 mg mit einem mittleren Wert von ungefähr 0,02 Mikrogramm/ml (Bereich 0 bis 0,054) gering undzwei Wochen nach der Dosisgabe bei fast allen Patienten nicht mehr nachweisbar. Aflibercept reichertsich auch nach intravitrealer Anwendung alle 4 Wochen nicht im Plasma an.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-malunter der Aflibercept-Konzentration, die zur Hemmung der biologischen Aktivität des systemischen

VEGF um 50 % in Tiermodellen nötig ist. In diesen wurden nach Erreichen systemischer Spiegel vonfreiem Aflibercept von ungefähr 10 Mikrogramm/ml Änderungen des Blutdrucks beobachtet, die sichnormalisierten, wenn die Spiegel unter ungefähr 1 Mikrogramm/ml fielen. Es wird angenommen, dassnach einer intravitrealen Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem

Aflibercept bei Patienten mehr als 100-mal geringer ist als die Konzentration von Aflibercept, dienötig war, um systemisches VEGF (2,91 Mikrogramm/ml) in einer Studie mit gesunden Probandenhalbmaximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen wie Änderungendes Blutdrucks unwahrscheinlich.

In den pharmakokinetischen Sub-Studien bei Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder mCNV war diemittlere Cmax von freiem Aflibercept im Plasma vergleichbar mit Werten im Bereich von 0,03 bis0,05 Mikrogramm/ml und individuelle Werte überschritten nicht 0,14 Mikrogramm/ml. Im

Allgemeinen sanken danach die Plasmakonzentrationen von freiem Aflibercept innerhalb einer Wocheauf Werte unterhalb oder nah an den unteren Bereichen der Bestimmungsgrenze. Nicht nachweisbare

Konzentrationen wurden bei allen Patienten vor der nächsten Anwendung nach 4 Wochen erreicht.

Da Eylea ein protein-basiertes Therapeutikum ist, wurden keine Studien zur Verstoffwechselungdurchgeführt.

Freies Aflibercept bindet VEGF und formt so einen stabilen und inerten Komplex. Wie bei anderengroßen Proteinen ist auch beim freien und gebundenen Aflibercept zu erwarten, dass es durchproteolytischen Abbau entfernt wird.

Es wurden keine speziellen Studien mit Eylea bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungendurchgeführt.

Pharmakokinetische Analysen von Patienten aus der VIEW2-Studie, von denen 40 % eine

Nierenfunktionsstörung aufwiesen (24 % leicht, 15 % mittelschwer und 1 % schwer), zeigten keine

Unterschiede hinsichtlich der Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach intravitrealer Anwendungalle 4 oder 8 Wochen.

Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit ZVV in der GALILEO-Studie, bei Patienten mit DMÖin der VIVIDDME-Studie und bei Patienten mit mCNV in der MYRROR Studie beobachtet.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aflibercept wurden bei Frühgeborenen mit ROP in einer

Dosis von 0,4 mg Aflibercept (pro Auge) untersucht. Nach intravitrealer Injektion waren die

Konzentrationen von freiem und gebundenem Aflibercept höher als bei erwachsenen Patienten mitfeuchter AMD nach Gabe von 2 mg (in ein Auge), aber niedriger als nach i.v.-Gabe der maximalverträglichen Dosis von 1 mg/kg bei erwachsenen Patienten. Die mittleren Konzentrationen vonfreiem Aflibercept sanken in Woche 4 nach der Gabe auf ungefähr 0,13 µg/ml ab. Die

Plasmakonzentrationen von freiem Aflibercept sanken innerhalb von ungefähr 8 Wochen auf Werteunterhalb oder nah an den unteren Bereich der Bestimmungsgrenze ab. Die mittleren Konzentrationenvom angepassten gebundenen Aflibercept stiegen in Woche 4 auf bis zu 1,34 µg/ml an und nahmendanach ab.

Eine explorative pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse zeigte keinen Zusammenhangzwischen der systemischen Aflibercept-Konzentration und pharmakodynamischen Wirkungen wiez.B. Blutdruckänderungen.

Präklinische Effekte hinsichtlich der Toxizität bei wiederholter Gabe wurden nur nach systemischen

Expositionen beobachtet, die wesentlich über der üblichen klinischen maximalenhumantherapeutischen Exposition nach intravitrealer Anwendung lagen. Die Relevanz für dieklinische Anwendung wird als gering bewertet.

Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurdenbei Affen beobachtet, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden und einer systemischen

Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen humanen Exposition lag. Beim No

Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge war die systemische Exposition für freies

Aflibercept, basierend auf Cmax und AUC, bei Affen um das 42- bzw. 56-Fache erhöht im Vergleich zuden entsprechenden Werten, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden und um das 2-Facheerhöht, basierend auf Cmax, im Vergleich zu den entsprechenden Werten, die bei Frühgeborenenbeobachtet wurden.

Es wurden keine Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Aflibercept durchgeführt.

Es wurde ein Effekt von Aflibercept auf die intrauterine Entwicklung in Studien zur embryonalen undfetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen, bei denen Aflibercept sowohl intravenös (3 bis60 mg/kg) als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) angewendet wurde, gezeigt. Der mütterliche NOAELwar bei Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nichtidentifiziert. Bei der 0,1 mg/kg Dosis war im Vergleich zu den entsprechenden Werten, die beim

Menschen nach einer intravitreal angewendeten Dosis von 2 mg beobachtet wurden, die systemische

Exposition, die auf Cmax und kumulativer AUC des freien Aflibercept basierte, ungefähr 17- bzw. 10-mal höher.

Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden im Rahmen einer 6-monatigen Studiebei Affen, die Aflibercept intravenös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg angewendet bekamen, untersucht.

Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, dieaufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und

Veränderungen der Morphologie und Motilität der Spermien beobachtet. Basierend auf Cmax und AUCdes freien Aflibercept bei 3 mg/kg intravenös angewendeter Dosis waren die systemischen

Expositionen ungefähr um das 4.900- bzw. 1.500-Fache höher als beim Menschen nach einerintravitreal angewendeten Dosis von 2 mg. Alle Änderungen waren reversibel.

Polysorbat 20 (E 432)

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O (zur Einstellung des pH-Wertes)

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die ungeöffnete Blisterpackung darf außerhalb des Kühlschranks bis zu 24 Stunden unter 25 °C

aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen der Blisterpackung muss die weitere Handhabung unteraseptischen Bedingungen erfolgen.

Lösung in Fertigspritze (Typ I Glas), die mit einer Dosierungslinie markiert und einem

Kolbenverschluss (aus elastischem Gummi) und einem Luer-Lock-Adapter mit Abdeckkappe (auselastischem Gummi) versehen ist. Jede Fertigspritze enthält ein entnehmbares Volumen vonmindestens 0,09 ml. Packungsgröße: 1 Fertigspritze.

Fertigspritze nur für einmaligen Gebrauch in einem Auge. Die Entnahme von mehr als einer Dosis ausder Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Die sterile Blisterpackung der Fertigspritze nicht außerhalb des sauberen Behandlungsraums öffnen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml)für erwachsene Patienten und mehr als die empfohlene Dosis von 0,4 mg Aflibercept (entsprechend0,01 ml) für Frühgeborene. Siehe die nachfolgenden Abschnitte 'Anwendung bei Erwachsenen' und'Anwendung bei Kindern und Jugendlichen“.

Die Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und/oder Verfärbung oder jegliche

Veränderung der äußeren Erscheinung überprüft werden und ist in diesem Falle zu verwerfen.

Für die intravitreale Injektion ist eine 30 G x 1/2 Zoll Injektionsnadel zu verwenden.

Anweisungen zur Anwendung der Fertigspritze:

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Bei der Vorbereitung der Fertigspritze zur Anwendung bei Frühgeborenen sind die Schritte 1 und 2unten und dann die Gebrauchsanweisung zu befolgen, die der Packung des pädiatrischen Dosiergeräts

PICLEO beiliegt.

Bei der Vorbereitung der Fertigspritze zur Anwendung bei Erwachsenen sind alle folgenden Schrittezu befolgen.

1. Erst vor der Anwendung von Eylea den Umkarton öffnen und die sterile Blisterpackung entnehmen.

Die Blisterpackung vorsichtig öffnen, so dass der Inhalt weiterhin steril bleibt. Die Spritze bis zumweiteren Gebrauch in der sterilen Ablage liegen lassen.

2. Unter sterilen Bedingungen die Spritze aus der sterilen Blisterpackung nehmen.

3. Um die Kappe der Spritze zu entfernen, mit einer Hand die

Spritze halten, während Daumen und Zeigefinger deranderen Hand die Kappe der Spritze festhalten. Hinweis:

Die Kappe der Spritze muss abgeschraubt werden (nichtabbrechen).

4. Um die Sterilität des Arzneimittels nicht zu gefährden, darf der Spritzenkolben nicht herausgezogenwerden.

5. Unter sterilen Bedingungen die Injektionsnadel fest auf die

Spitze des Luer-Lock-Adapters aufschrauben.

6. Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und auf

Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zu sehen sind, leichtmit dem Finger gegen die Spritze klopfen, bis die

Bläschen nach oben steigen.

7. Die überschüssige Menge muss vor der Anwendung verworfen werden. Um alle Bläschen undüberschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit eindrücken, bisdie Grundfläche des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze der Kuppel) auf derselben Höheist wie die Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 0,05 ml, d.h. 2 mg Aflibercept).

Hinweis: Diese genaue Positionierung des Kolbens ist sehr wichtig, da eine fehlerhafte Positionierungdes Kolbens zur Anwendung einer höheren oder geringeren als der empfohlenen Dosis führen kann.

ungs-8. Injektion unter vorsichtigem Drücken des Kolbens und mit konstantem Druck. Es darf kein liniezusätzlicher Druck ausgeübt werden, sobald der Kolben den Boden der Spritze erreicht hat. Einesichtbare Restlösung in der Spritze darf nicht angewendet werden.

9. Fertigspritze nur für einmaligen Gebrauch. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus der

Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/12/797/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Juli 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.