Packungsbeilage EYLEA 114.3mg / ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Angewendet bei: Makuladegeneration; diabetisches Makulaödem
Art der Anwendung: Injektion
Substanz: aflibercept (Fusionsprotein)
ATC: S01LA05 (Sinnesorgane | Mittel gegen Vaskuläre Augenerkrankungen | Antineovaskuläre Mittel)
Dieses Arzneimittel kann Sehstörungen verursachen.
Aflibercept ist ein Medikament, das zur Behandlung bestimmter ophthalmologischer und onkologischer Erkrankungen eingesetzt wird. In der Augenheilkunde wird es zur Behandlung der feuchten altersbedingten Makuladegeneration, des diabetischen Makulaödems, des Makulaödems infolge eines retinalen Venenverschlusses und der choroidalen Neovaskularisation eingesetzt. In der Onkologie wird es in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung bestimmter Krebsarten, wie z. B. metastasiertem kolorektalem Karzinom, verwendet.
Aflibercept wirkt als Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), indem es die Bildung abnormaler neuer Blutgefäße blockiert und den Flüssigkeitsaustritt aus Blutgefäßen reduziert. In der Augenheilkunde wird es durch intravitreale Injektionen verabreicht, in der Onkologie durch intravenöse Infusion.
Nebenwirkungen können Augenreizungen, Augenschmerzen, erhöhter Augeninnendruck oder lokale Entzündungen bei ophthalmologischer Anwendung umfassen. Bei onkologischer Anwendung können Nebenwirkungen wie Bluthochdruck, Müdigkeit, Durchfall oder ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten. Die Verabreichung sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen, und Patienten sollten ihren Arzt über andere Erkrankungen oder laufende Behandlungen informieren.
Allgemeine Daten zu EYLEA 114.3mg / ml
- Substanz: aflibercept
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W71862001
- Konzentration: 114.3mg / ml
- Darreichungsform: Injektionslösung in einer Fertigspritze
- Menge: 1
- Produktart: Originalpräparat
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Darreichungsformen erhältlich für aflibercept
Verfügbare Konzentrationen für aflibercept
- 114.3mg/ml
- 25mg/ml
- 40mg/ml
Packungsbeilage EYLEA 114.3mg/ml
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels EYLEA 114.3mg / ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält 114,3 mg Aflibercept*.
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 30,1 mg Aflibercept in 0,263 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, umeine Einzeldosis von 0,07 ml, in denen 8 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 21 mg Aflibercept in 0,184 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine
Einzeldosis von 0,07 ml, in denen 8 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.
*Aflibercept ist ein Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-
Rezeptoren (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen
IgG1, hergestellt in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter
DNA-Technologie.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJeder ml Injektionslösung enthält 0,3 mg Polysorbat 20 (E 432).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung (Injektionszubereitung)
Klare bis leicht opaleszente, farblose bis blassgelbe, isoosmotische Lösung mit einem pH-Wertvon 5,8.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Eylea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung
- der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) (siehe
Abschnitt 5.1)
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe
Abschnitt 5.1).
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen
Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV], Zentralvenenverschluss [ZVV] und
Hemi-Zentralvenenverschluss [HZVV]) (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer
Injektionen appliziert werden.
DosierungnAMD und DMÖ
Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Aflibercept, entsprechend 0,07 ml Lösung. Für die
Anwendungsgebiete nAMD und DMÖ ist die Dosierung gleich. Die 8-mg-Dosierung erfordert die
Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml.
Bei Patienten, die eine Behandlung beginnen, wird Eylea mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen
Injektionen angewendet. Danach kann der Arzt basierend auf dem funktionellen und/odermorphologischen Befund das Injektionsintervall auf bis zu 4 Monate verlängern. Anschließend könnenunter Aufrechterhaltung eines stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundes die
Behandlungsintervalle, wie z.B. mit einem 'Treat and Extend“-Dosierungsschema, weiter auf bis zu6 Monate verlängert werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten, die zuvor mit Eylea 40 mg/ml oder anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln behandeltwurden und auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt werden, kann sich das Behandlungsschema von demfür therapienaive Patienten unterscheiden. Behandlungsintervalle sollten basierend auf demfunktionellen und/oder morphologischen Befund festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit stabilem funktionellem und morphologischem Befund können vorherige
Behandlungsintervalle beibehalten oder nach der ersten Injektion von Eylea 114,3 mg/mlverlängert werden, wie z. B. mit einem 'Treat and Extend“-Dosierungsschema.
Bei Patienten mit suboptimalem funktionellem und/oder morphologischem Befund kann die
Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml mit bis zu 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosenbegonnen werden, gefolgt von einer Anpassung der Injektionsintervalle, wie z. B. mit einem'Treat and Extend“-Dosierungsschema.
Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das
Behandlungsintervall nach Ermessen des Arztes entsprechend verkürzt werden. Das Intervallzwischen 2 Injektionen sollte nicht kürzer als 1 Monat sein.
Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweist, dass der Patient nicht voneiner Fortsetzung der Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml beendetwerden.
Monatliche Injektionen von Eylea 8 mg für mehr als 3 aufeinanderfolgende Injektionen wurden in der
PULSAR (nAMD)- und PHOTON (DMÖ)-Studie nicht untersucht. Verfügbare Daten unterstützen die
Anwendung von mehr als 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen bei bestimmten Patienten,allerdings sind die Daten derzeit begrenzt.
Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollte sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem
Ermessen des Arztes richten. Für Fälle, in denen eine Behandlung ausgesetzt werden sollte, siehe
Abschnitt 4.4.
RVV
Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Aflibercept, entsprechend 0,07 ml Lösung. Die 8-mg-Dosierungerfordert die Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml.
Bei Patienten, die eine Behandlung beginnen, wird Eylea mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen
Injektionen angewendet. Danach kann der Arzt basierend auf dem funktionellen und/odermorphologischen Befund das Injektionsintervall verlängern (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten, die zuvor mit Eylea 40 mg/ml oder anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln behandeltwurden und auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt werden, kann sich das Behandlungsschema von demfür therapienaive Patienten unterscheiden. Behandlungsintervalle sollten basierend auf demfunktionellen und/oder morphologischen Befund festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Bei Patienten mit stabilem funktionellem und morphologischem Befund können vorherige
Behandlungsintervalle beibehalten oder nach der ersten Injektion von Eylea 114,3 mg/mlverlängert werden, wie z. B. mit einem 'Treat and Extend“-Dosierungsschema.
Bei Patienten mit suboptimalem funktionellem und/oder morphologischem Befund kann die
Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml mit bis zu 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosenbegonnen werden, gefolgt von einer Anpassung der Injektionsintervalle, wie z. B. mit einem'Treat and Extend“-Dosierungsschema.
Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das
Behandlungsintervall nach Ermessen des Arztes entsprechend verkürzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Das Intervall zwischen 2 Injektionen sollte nicht kürzer als 1 Monat sein.
Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweist, dass der Patient nicht voneiner Fortsetzung der Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml beendetwerden.
Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollte sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem
Ermessen des Arztes richten. Für Fälle, in denen eine Behandlung ausgesetzt werden sollte, siehe
Abschnitt 4.4.
Spezielle PatientengruppenPatienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien durchgeführt.
Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosiserforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere PatientenVerfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosiserforderlich ist.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten nAMD, DMÖ und RVV keinenrelevanten Nutzen von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen.
Art der AnwendungEylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.
Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischer Standards und geltenden Richtlinien nur voneinem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen.
Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines topischen
Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die
Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile
Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument)werden empfohlen.
Die Injektionskanüle wird 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabeisollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach wirddas Injektionsvolumen von 0,07 ml injiziert. Nachfolgende Injektionen sollten nicht an derselbenskleralen Einstichstelle erfolgen.
Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des
Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfungder Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles
Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.
Nach einer intravitrealen Injektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zumelden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie,verschwommenes Sehen).
Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendetwerden.
Nach der Injektion ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend dennationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zur Handhabung des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Okulare oder periokulare Infektion.
Bestehende schwere intraokulare Entzündung.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Durch die intravitreale Injektion bedingte ReaktionenIntravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Eylea, wurden mit Endophthalmitis, intraokularer
Entzündung, Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut und traumatischer Katarakt in Verbindunggebracht (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immer angemessene aseptische
Injektionsmethoden anzuwenden. Die Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptomezu melden, die auf eine Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignisse hinweisen,und sollten angemessen behandelt werden.
Erhöhter Augeninnendruck
Ein vorübergehendes Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach einerintravitrealen Injektion, einschließlich derer mit Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dahermüssen sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei
Bedarf angemessen behandelt werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlechteingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei≥ 30 mmHg liegt).
ImmunogenitätDa Aflibercept ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe
Abschnitt 5.1). Patienten sollten dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einerintraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da dieseklinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.
Systemische Effekte
Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arteriellerthromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehenkönnen (siehe Abschnitt 4.8).
Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV,die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken oder einen
Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit
Umsicht erfolgen.
Bilaterale Behandlung
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer bilateralen Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml je Auge wurdenicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann diesystemische Exposition und damit das Risiko systemischer Nebenwirkungen erhöht sein.
Gleichzeitige Anwendung anderer Anti-VEGF-ArzneimittelEs liegen begrenzte Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Eylea mit anderen Anti-VEGF
Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.
Aussetzen der BehandlungIn folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt werden:
bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von ≥ 30 Buchstaben im
Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe bei rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamina Stadium 3 oder 4 bei einem Einriss der Retina bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der
Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht bei einem durchgeführten oder geplanten intraokularen Eingriff innerhalb der vergangenen oderkommenden 28 Tage.
Einriss des retinalen PigmentepithelsZu den Risikofaktoren, die nach einer Anti-VEGF-Therapie bei nAMD zur Entwicklung einesretinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungendes retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer Therapie mit Aflibercept ist Vorsicht bei Patientengeboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen.
Frauen im gebärfähigen AlterFrauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach derletzten intravitrealen Injektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Personengruppen mit begrenzten Daten
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Eylea bei der Behandlung von Diabetikern mit einem HbA1cüber 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten,die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaforamenhatten. Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Eylea bei Diabetikern mit nichteingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte diese fehlenden Informationen bei der Behandlungentsprechender Patienten berücksichtigen.
Information über sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 0,021 mg Polysorbat 20 in jeder 0,07 ml Dosis, entsprechend 0,3 mg/ml.
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach derletzten intravitrealen Injektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden.
SchwangerschaftEs liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Eylea 114,3 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dererwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.
StillzeitSehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die
Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein großes Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dassdie Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von
Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.
Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml nichtempfohlen.
FertilitätEs liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studienmit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Aflibercept die männliche undweibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Injektion von Eylea hat aufgrund möglicher, vorübergehender Sehstörungen im Zusammenhangmit der Injektion oder der Augenuntersuchung einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinenbedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.
4.8 Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Katarakt (7,1 %), erhöhter Augeninnendruck (3,8 %),
Einblutung in die Retina (2,8 %), Glaskörperblutung (1,1 %), subkapsuläre Katarakt (0,6 %),
Netzhauteinriss (0,5 %), Kernkatarakt (0,4 %) und Netzhautablösung (0,4 %).
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen der mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Patientenwaren Katarakt (7,1 %), verminderte Sehschärfe (4,3 %), Bindehautblutung (4,0 %), erhöhter
Augeninnendruck (3,8 %), Glaskörperabhebung (3,5 %), Glaskörpertrübungen (3,2 %) und Einblutungin die Retina (2,8 %).
Das in den 4 klinischen Studien beobachtete Sicherheitsprofil war bei Patienten, die mit
Eylea 114,3 mg/ml (N = 1 808) und Eylea 40 mg/ml (N = 857) behandelt wurden, sowie bei Patientenmit nAMD, DMÖ und RVV ähnlich.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenInsgesamt 1 808 Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml bis zu 96 Wochen behandelt wurden, bildetendie Sicherheitspopulation in 4 klinischen Phase-II/III-Studien (CANDELA, PULSAR, PHOTON,
QUASAR).
Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die aller
Wahrscheinlichkeit nach auf den Injektionsvorgang oder das Arzneimittel zurückzuführen sind undberichtet wurden.
Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäßfolgender Konvention aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000,<1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.
Tabelle 1: Alle während der Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml aufgetretenen
Nebenwirkungen, über die bei Patienten mit nAMD, DMÖ oder RVV in Phase-II/III-Studienoder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurde
Systemorgan- Häufigkeit Nebenwirkungklasse
Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit*
Immunsystems
Augen- Häufig Katarakt, Anstieg des Augeninnendrucks,erkrankungen Glaskörpertrübung, Glaskörperabhebung,
Glaskörperblutung, Einblutung in die Retina, verminderte
Sehschärfe, Augenschmerzen, Bindehautblutung, Keratitispunctata, Hornhautabrasion
Gelegentlich Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Einriss des retinalen
Pigmentepithels, Abhebung des retinalen Pigmentepithels,
Uveitis, Iritis, Iridozyklitis, Vitritis, kortikale Katarakt,
Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion,verschwommenes Sehen, Schmerzen an der Injektionsstelle,
Fremdkörpergefühl im Auge, erhöhter Tränenfluss, Blutungan der Injektionsstelle, Bindehauthyperämie,
Linsentrübungen, Augenlidödem, okulare Hyperämie,
Reizung an der Injektionsstelle, Netzhautdegeneration,
Hornhautödem
Selten Erblindung, Endophthalmitis, Reizung des Augenlids
Nicht bekannt Skleritis**
* Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.
** Aus Berichten nach Markteinführung.
Die folgenden Nebenwirkungen von Eylea 40 mg/ml sind auch bei Eylea 114,3 mg/ml zu erwarten:
abnorme Empfindung im Auge, Hornhautepitheldefekt, Schwebeteilchen in der Vorderkammer,traumatische Katarakt, Hypopyon, schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Beschreibung ausgesuchter Nebenwirkungen
Produktklassenbezogene NebenwirkungenArterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit dersystemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko von ATEinklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern. Einegeringe Inzidenzrate von ATE wurde in klinischen Studien mit Aflibercept bei Patienten mit nAMD,
DMÖ und RVV beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischenden mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Gruppen und den mit Eylea 40 mg/ml behandelten
Vergleichsgruppen beobachtet.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei einer Überdosierung mit einem größeren Injektionsvolumen als üblich kann es zu einem Anstiegdes Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendrucküberwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, solltengeeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika/Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA05
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen derhumanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.
Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter
DNA-Technologie hergestellt.
WirkmechanismusDer vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF)gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogeneund chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindetan die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von
Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welcher auch auf der Oberfläche von
Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zupathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. PlGF kannunabhängig davon den VEGFR-1 aktivieren, um eine Entzündungsreaktion in der Netzhaut zu fördern.
Weiter ist bekannt, dass PlGF bei pathologischen Zuständen wie nAMD, diabetischer Retinopathie(DR), DMÖ und retinalem Venenverschluss (RVV) erhöht ist.
Pharmakodynamische WirkungenAflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als derennatürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-
Rezeptoren hemmt.
In tierexperimentellen Studien kann Aflibercept die pathologische Neovaskularisation und dievaskuläre Leckage bei einer Reihe verschiedener Modelle von Augenerkrankungen verhindern.
nAMDDie nAMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das
Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einem Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) undalle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen(2Q8), für das Anwendungsgebiet nAMD beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der
CNV-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert, als Veränderung der gesamten
Läsionsfläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert und als Veränderung derzentralen Netzhautdicke (CRT) im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.
In der gepoolten Gruppe der mit 8Q12 oder 8Q16 behandelten Patienten betrug die Reduktion der
CNV-Größe (LS-Mittelwert, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen[MMRM; mixed model repeated measures]) in Woche 12 -1,63 mm2 im Vergleich zu -1,17 mm2 beiden mit 2Q8 behandelten Patienten.
Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.
Tabelle 2: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 335) (N = 338) (N = 336)
Veränderung der gesamten Läsionsfläche im Vergleich zum Ausgangswert [mm2]
LS-Mittelwert A 12 -0,55 -0,30
Arithmetisches Mittel (SD),
- 0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 48 -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,55 -0,44(95 % KI) A,B (-1,04; -0,06) (-0,94; -0,06)
Arithmetisches Mittel (SD),
- 0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 60 -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,24 -0,29(95 % KI) A,B (-0,72; 0,24) (-0,79; 0,20)
Arithmetisches Mittel (SD),
- 0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 96 -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,25 -0,24(95 % KI) A,B(-0,72; 0,21) (-0,71; 0,22)
A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts als
Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierung verwendeten
Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktorensowie Termen für die Interaktion zwischen der Messung des Ausgangswerts und der Visite und für die
Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.
KI: Konfidenzintervall
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler
Abbildung 1: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom
Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie
- 146,82
- 148,75
- 151,97
Wochen
DMÖDas diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der
Netzhautkapillaren aus, was zu einem Verlust der Sehschärfe führen kann.
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) undalle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen(2Q8), für das Anwendungsgebiet DMÖ beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der
Leckage-Fläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.
Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.
Tabelle 3: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 328) (N = 163) (N = 167)
Veränderung der Leckage-FlächeA im Vergleich zum Ausgangswert [mm2]
Arithmetisches Mittel (SD), 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11)beobachtet 60 -13,9 (13,54) -12,0 (13,26) -14,4 (12,89)96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26)
A basierend auf Fluoreszenzangiographie-Messungen
SD: Standardabweichung
Abbildung 2: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom
Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie
- 158,39
- 191,26
- 193,99
Wochen
LS-Mittelwert-Veränderung LS-Mittelwert-Veränderungder CRT (µm) der CRT (µm)
ImmunogenitätNach einer bis zu 96-wöchigen Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml wurden bei 2,5 % bis 4,4 % der
Patienten, die wegen DMÖ und nAMD behandelt wurden, therapiebedingte Antikörper gegen Eylea114,3 mg/ml nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von Anti-Drug-Antikörpernauf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.
RVV
Beim RVV tritt eine Ischämie der Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von VEGF führt. Dieswiederum bedingt eine Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von
Endothelzellen. Eine Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-
Schranke assoziiert und diese erhöhte vaskuläre Permeabilität führt zu einem Netzhautödem, einer
Stimulation des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.
Tabelle 4: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der QUASAR-Studie
Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 293) (N = 301)
Veränderung der CRT im Vergleich zum Ausgangswert [µm]
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet -365,9 (239,9) -397,3 (257,7)
LS-Mittelwert (SE) A -370,9 (3,1) -370,8 (3,9)
Differenz der LS-Mittelwerte(95 % KI) A,B -0,1 (-10,0; 9,8)
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet -355,5 (239,5) -373,0 (252,1)
LS-Mittelwert (SE) A -361,1 (4,3) -353,7 (5,2)
Differenz der LS-Mittelwerte
A,B -7,4 (-20,7; 5,9)(95 % KI)
A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des CRT-Ausgangswertsals Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Randomisierungverwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und
RVV-Typ) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen dem CRT-Ausgangswert undder Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q8/3-Gruppe minus die 2Q4-Gruppe.
CRT: Zentrale Netzhautdicke
KI: Konfidenzintervall
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler
Abbildung 3: LS-Mittelwert-Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) vom
Ausgangswert bis Woche 64 (vollständiges Analyseset) in der QUASAR-Studie
- 353,7
- 361,1
Wochen2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)
Klinische Wirksamkeit und SicherheitnAMD
Studienziele
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten,multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PULSAR) bei Patienten mittherapienaiver nAMD untersucht.
Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) bei Patienten mit nAMD, die mit Eylea 114,3 mg/ml in
Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochenbehandelt wurden.
Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologischeund andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der
Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Aflibercept.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum
Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
Buchstaben-Scores.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleichzum Ausgangswert und der Anteil der Patienten ohne intraretinale Flüssigkeit (IRF) und ohnesubretinale Flüssigkeit (SRF) im zentralen Teilfeld in Woche 16.
Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der Anteil der Patienten, die in Woche 48mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteilder Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres
Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye
Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 48 im Vergleich zum
Ausgangswert.
LS-Mittelwert-Veränderungder CRT (µm)
In der PULSAR-Studie wurden insgesamt 1 009 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im
Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:
1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)
Alle Patienten erhielten 3 initiale Injektionen der ihnen zugewiesenen Dosis in 4-wöchigen
Intervallen. Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen war gemäß Studienprotokoll zuverkürzen, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:
1. Verlust von > 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und2. Zunahme der CRT um > 25 µm ab Woche 12 oder neue foveale Blutung oder neue foveale
Neovaskularisation.
Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, warengemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen für eine
Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterienerfüllt waren:
1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und2. keine Flüssigkeit im zentralen Teilfeld in der optischen Kohärenztomographie (OCT) und3. keine neu aufgetretene foveale Blutung oder foveale Neovaskularisation.
Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten,wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug inallen Gruppen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit
Eylea 40 mg/ml oder einem anderen Anti-VEGF-Arzneimittel erhalten.
Patientenmerkmale bei Studienbeginn
Die Patienten waren 50 bis 96 Jahre alt, wobei der Mittelwert 74,5 Jahre betrug.
Ungefähr 92 % (309/335) und 87 % (295/338) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppenrandomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 51 % (172/335) und 51 % (171/338)waren 75 Jahre oder älter.
ErgebnissePatienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) bzw. 7,0 (6,9) Injektionen.
In Woche 48 behielten 79,4 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe die Q12-Intervalle bei, während76,6 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe die Q16-Intervalle beibehielten.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) bzw. 9,0 (8,8) Injektionen.
In Woche 60 wurde das Behandlungsintervall bei 43,1 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe auf16 Wochen verlängert, und bei 38,5 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe wurde das
Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) bzw. 13,0 (12,8) Injektionen.
In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen 71,0 % der Patienten ein
Behandlungsintervall von ≥16 Wochen, 46,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von≥20 Wochen und 27,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei derfunktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.
Die Behandlung mit 8Q12 und 8Q16 war der Behandlung mit 2Q8 in Bezug auf den primären
Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVA in Woche 48“ und den wichtigensekundären Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVA in Woche 60“ nicht unterlegenund klinisch gleichwertig. Der Behandlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml auf die mittlere
Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.
Darüber hinaus war die Behandlung mit Eylea (gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen) der Behandlungmit 2Q8 in Bezug auf den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt 'Anteil der Patienten ohneintraretinale Flüssigkeit (IRF) und ohne subretinale Flüssigkeit (SRF) im zentralen Teilfeld in
Woche 16“ überlegen (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte der PULSAR-Studie
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 335) (N = 338) (N = 336)
Veränderung der BCVA, ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score im Vergleich zum Ausgangswert D
Arithmetisches Mittel (SD), 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 6,06 (0,77) 5,89 (0,72) 7,03 (0,74)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,97 -1,14(95 % KI) A,B 48(-2,87; 0,92) (-2,97; 0,69)p-Wert (einseitiger Nicht-
Unterlegenheitstest mit einer Grenze 0,0009 0,0011von 4 Buchstaben) A,B
Arithmetisches Mittel (SD), 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 6,37 (0,74) 6,31 (0,66) 7,23 (0,68)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,86 -0,92(95 % KI) A,B (-2,57; 0,84) (-2,51; 0,66)p-Wert (einseitiger Nicht-
Unterlegenheitstest mit einer Grenze 0,0002 < 0,0001von 4 Buchstaben) A,B
Arithmetisches Mittel (SD), 5,9 (14,2) 5,6 (13,7) 7,4 (13,8)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 96 5,59 (0,77) 5,52 (0,75) 6,60 (0,73)
Differenz der LS-Mittelwerte -1,01 -1,08(95 % KI) A,B (-2,82; 0,80) (-2,87; 0,71)
Patienten ohne IRF und ohne SRF im zentralen Teilfeld D
Anteil (LOCF) 63,3 % 51,6 %
Adjustierte Differenz des Anteils
B,C 11,7 % (5,3 %; 18,2 %)(95 % KI) 16p-Wert (einseitiger
Überlegenheitstest) B, C 0,0002
Anteil (LOCF) 71,1 % 66,8 % 59,4 %
Adjustierte Differenz des Anteils 48 11,7 % 7,5 %(95 % KI) B,C (4,5 %; 18,9 %) (0,1 %; 14,8 %)
Anteil (LOCF) 74,6 % 72,2 % 74,6 %
Adjustierte Differenz des Anteils 60 0,0 % -2,2 %(95 % KI) B,C (-6,6 %; 6,7 %) (-8,9 %; 4,4 %)
Anteil (LOCF) 69,6 % 63,6 % 66,5 %
Adjustierte Differenz des Anteils 96 3,0 % -3,0 %(95 % KI) B,C (-4,1 %; 10,1 %) (-10,2 %; 4,2 %)
Patienten, die einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40)erreichten D
Anteil (LOCF) 56,9 % 54,3 % 57,9 %
Adjustierte Differenz des Anteils 48 -0,2 % -2,2 %(95 % KI) B,C (-6,6 %; 6,2 %) (-8,4 %; 4,0 %)
Anteil (LOCF) 56,3 % 54,6 % 58,2 %
Adjustierte Differenz des Anteils 60 -1,1 % -2,3 %(95 % KI) B,C (-7,5 %; 5,3 %) (-8,7 %; 4,1 %)
Anteil (LOCF) 53,3 % 53,1 % 56,7 %
Adjustierte Differenz des Anteils 96 -2,7 % -2,4 %(95 % KI) B,C (-9,4 %; 4,0 %) (-9,1 %; 4,2 %)
Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert D
Anteil (LOCF) 20,7 % 21,7 % 22,1 %
Adjustierte Differenz des Anteils 48 -1,7 % -0,9 %(95 % KI) B,C (-7,8 %; 4,3 %) (-7,0 %; 5,1 %)
Anteil (LOCF) 60 23,7 % 23,1 % 23,3 %
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 335) (N = 338) (N = 336)
Adjustierte Differenz des Anteils 0,1 % -0,7 %(95 % KI) B,C (-6,2 %; 6,3 %) (-6,9 %; 5,5 %)
Anteil (LOCF) 22,2 % 22,8 % 24,2 %
Adjustierte Differenz des Anteils 96 -2,4 % -2,0 %(95 % KI) B,C (-8,4 %; 3,6 %) (-8,0 %; 4,1 %)
Letzte vorgesehene Behandlungsintervalle
Patienten mit ≥Q12 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-87,8 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 86,6 % 89,0 % n/a
Patienten mit ≥Q16 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-71,0 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 63,6 % 78,4 % n/a
Patienten mit ≥Q20 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-46,8 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 40,5 % 53,1 % n/a
Patienten mit Q24 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-27,8 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 24,7 % 30,8 % n/a
A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und denbei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-
Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und
Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.
C Mantel-Haenszel gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische
Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die für die Randomisierung verwendet wurden; Berechnungdes KI approximativ mit der Normalverteilung.
D Vollständiges Analyseset
E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden
KI: Konfidenzintervall
LOCF: Last Observation Carried Forward
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler
Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.
Abbildung 4: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-
Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie+6,60+5,59+5,52
Wochen
LS-Mittelwert-Veränderung der
Sehschärfe (Buchstaben)
Abbildung 5: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 96
Gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen27,8 % Q2446,8 %≥Q2071,0 %19,0 % Q20 ≥Q1687,8 %≥Q1224,2 % Q1616,8 % Q1212,2 % Q8
Aflibercept zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleichzum Ausgangswert hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National
Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen beiden Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum
Ausgangswert festgestellt.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht,geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert und Läsionstyp entsprachen den
Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.
Ergebnisse - PULSAR-Extensionsphase
Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene
Extensionsphase aufgenommen werden. 417 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteiltwurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle.
208 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf
Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Behandlungsintervallekonnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiterangepasst werden.
Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Behandlungseffektvon Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere
LS-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen betrug+3,41 Buchstaben bei der BCVA und -148,05 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Behandlungseffekt mit
Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswertbetrug +4,58 Buchstaben und -145,21 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 13,0 (13,5) bzw. 11,0 (12,2) Injektionen.
Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im
Median (Mittelwert) insgesamt 18,0 (17,7) Injektionen, von denen 5,0 (4,9) Injektionen nach der
Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studieangewendet wurden.
Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.
Tabelle 6: Wirksamkeitsendpunkte der PULSAR-Extensionsphase in Woche 1568Q12 fortgeführt 8Q16 fortgeführt 2Q8 umgestellt aufmit mit Eylea 114,3 mg/ml
Wirksamkeitsendpunkte
Eylea 114,3 mg/ml Eylea 114,3 mg/ml (N = 208)(N = 185) (N = 190)
Veränderung der BCVA im Vergleich zum+3,57 Buchstaben +3,23 Buchstaben +4,58 Buchstaben
Ausgangswert (LS-Mittelwert)
Veränderung der CRT im Vergleich zum
- 148,42 Mikrometer -147,54 Mikrometer -145,21 Mikrometer
Ausgangswert (LS-Mittelwert)
Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall A≥12 Wochen 76,2 % 78,4 % 78,5 %≥16 Wochen 53,5 % 62,1 % 42,5 %≥20 Wochen 37,8 % 42,6 % 16,1 %24 Wochen 23,8 % 24,2 % NA B
A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen
B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der
Studiendauer
DMÖStudienziele
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten,multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PHOTON) bei Patienten mit DMÖuntersucht.
Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der BCVA bei
Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im
Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen behandelt wurden.
Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologischeund andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der
Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Aflibercept.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum
Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
Buchstaben-Scores.
Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleich zum
Ausgangswert.
Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der Anteil der Patienten, die in Woche 48mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteilder Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres
Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye
Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 48 im Vergleich zum
Ausgangswert.
In der PHOTON-Studie wurden insgesamt 658 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im
Verhältnis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:
1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)
Patienten, die von anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden,erhielten die letzte Injektion der vorherigen Behandlung mindestens 12 Wochen vor Beginn der
Behandlung mit Eylea 114.3 mg/ml.
Alle Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen erhielten 3 initiale Injektionen und alle Patienten inder 2Q8-Gruppe erhielten 5 initiale Injektionen in 4-wöchigen Intervallen.
Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen war gemäß Studienprotokoll zu verkürzen, wennbeide der folgenden Kriterien erfüllt waren:
1. Verlust von > 10 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 in Verbindung mit anhaltendem oder sichverschlechterndem DMÖ und2. Zunahme der CRT um > 50 µm ab Woche 12.
Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, warengemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Gruppen für eine
Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterienerfüllt waren:
1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und2. CRT < 300 µm mit SD-OCT gemessen (oder < 320 µm bei Messung einschließlich RPE).
Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten,wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug inallen Gruppen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit
Eylea 40 mg/ml erhalten.
Patientenmerkmale bei Studienbeginn
Die Patienten waren 24 bis 90 Jahre alt, wobei der Mittelwert 62,3 Jahre betrug.
Ungefähr 44 % (143/328) und 44 % (71/163) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppenrandomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 11 % (36/328) und 14 % (14/163) waren75 Jahre oder älter.
Der Anteil der Patienten mit vorbehandeltem DMÖ war zwischen den Behandlungsgruppenausgeglichen (43,6 % in der 8Q12-, 43,6 % in der 8Q16- und 44,3 % in der 2Q8-Gruppe).
ErgebnissePatienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) bzw. 8,0 (7,9) Injektionen.
In Woche 48 behielten 91,0 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe die Q12-Intervalle bei, während89,1 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe die Q16-Intervalle beibehielten.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) bzw. 10,0 (9,8) Injektionen.
In Woche 60 wurde das Behandlungsintervall bei 42,6 % der Patienten in der 8Q12-Gruppe auf16 Wochen verlängert, und bei 34,2 % der Patienten in der 8Q16-Gruppe wurde das
Behandlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) bzw. 14,0 (13,8) Injektionen.
In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen 72,4 % der Patienten ein
Behandlungsintervall von ≥16 Wochen, 44,3 % der Patienten ein Behandlungsintervall von≥20 Wochen und 26,8 % der Patienten ein Behandlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei derfunktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.
Die Behandlung mit Eylea (sowohl in der 8Q12- als auch der 8Q16-Gruppe) war der Behandlung mit2Q8 in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVA in
Woche 48“ und den wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkt 'mittlere Veränderung der BCVAin Woche 60“ nicht unterlegen und klinisch gleichwertig. Der Behandlungseffekt von Eylea114,3 mg/ml auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.
Tabelle 7: Wirksamkeitsendpunkte der PHOTON-Studie
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 328) (N = 163) (N = 167)
Veränderung der BCVA, ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score im Vergleich zum Ausgangswert D
Arithmetisches Mittel (SD),8,77 (8,95) 7,86 (8,38) 9,21 (8,99)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 8,10 (0,61) 7,23 (0,71) 8,67 (0,73)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,57 -1,44(95 % KI) A,B (-2,26; 1,13) (-3,27; 0,39)p-Wert (einseitiger Nicht-
Unterlegenheitstest mit einer Grenze < 0,0001 0,0031von 4 Buchstaben) A,B
Arithmetisches Mittel (SD),9,05 (9,27) 7,96 (9,14) 9,62 (9,58)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 8,52 (0,63) 7,64 (0,75) 9,40 (0,77)
Differenz der LS-Mittelwerte -0,88 -1,76(95 % KI) A,B (-2,67; 0,91) (-3,71; 0,19)p-Wert (einseitiger Nicht-
Unterlegenheitstest mit einer Grenze 0,0003 0,0122von 4 Buchstaben) A,B
Arithmetisches Mittel (SD),8,82 (9,93) 7,50 (9,86) 8,41 (11,10)beobachtet
LS-Mittelwert (SE) A 96 8,15 (0,63) 6,59 (0,77) 7,70 (0,89)
Differenz der LS-Mittelwerte 0,45 -1,11(95 % KI) A,B(-1,55; 2,45) (-3,27; 1,05)
Patienten, die einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40)erreichten D
Anteil (LOCF) 65,3 % 62,6 % 63,0 %
Adjustierte Differenz des Anteils 2,45 % -0,67 %(95 % KI) B,C (-6,47 %; (-11,16 %; 9,82 %)11,36 %)
Anteil (LOCF) 64,7 % 62,0 % 60,6 %
Adjustierte Differenz des Anteils 60 4,34 % 1,63 %(95 % KI) B,C (-4,72 %; (-8,91 %; 12,17 %)13,40 %)
Anteil (LOCF) 66,9 % 61,3 % 63,0 %
Adjustierte Differenz des Anteils 96 4,01 % -1,51 %(95 % KI) B,C (-4,99 %; (-11,91 %; 8,89 %)13,01 %)
Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert D
Anteil (LOCF) 18,7 % 16,6 % 23,0 %
Adjustierte Differenz des Anteils -4,64 % -7,14 %(95 % KI) B,C 48(-12,30 %; (-15,45 %; 1,17 %)3,02 %)
Anteil (LOCF) 21,5 % 16,0 % 26,1 %
Adjustierte Differenz des Anteils -5,01 % -10,78 %
B,C 60(95 % KI) (-13,04 %; (-19,27 %; -2,29 %)3,02 %)
Anteil (LOCF) 24,5 % 19,6 % 26,1 %
Adjustierte Differenz des Anteils -1,88 % -7,07 %(95 % KI) B,C 96(-10,03 %; (-15,94 %; 1,80 %)6,28 %)
Letzte vorgesehene Behandlungsintervalle
Patienten mit ≥Q12 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-92,9 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 91,8 % 95,0 % n/a
Patienten mit ≥Q16 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-72,4 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 64,1 % 87,8 % n/a
Eylea 8Q12 Eylea 8Q16 Eylea 2Q8
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 328) (N = 163) (N = 167)
Patienten mit ≥Q20 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-44,3 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 43,0 % 46,8 % n/a
Patienten mit Q24 Behandlungsintervall E
Anteil (gepoolte 8Q12- und 8Q16-26,8 % n/a
Gruppen) 96
Anteil 23,8 % 32,4 % n/a
A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite und denbei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-
Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und
Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12- bzw. 8Q16-Gruppe minus die 2Q8-Gruppe.
C Mantel-Haenszel gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische
Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die bei der Randomisierung verwendet wurden; Berechnungdes KI approximativ mit der Normalverteilung.
D Vollständiges Analyseset
E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden
KI: Konfidenzintervall
LOCF: Last Observation Carried Forward
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler
Behandlungsintervalle wurden in einer vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.
Abbildung 6: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-
Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie+8,15+7,70+6,59
Wochen
LS-Mittelwert-Veränderung der
Sehschärfe (Buchstaben)
Abbildung 7: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 96
Gepoolte 8Q12- und 8Q16-Gruppen26,8 % Q2444,3 %≥Q2017,5 % Q20 72,4 %≥Q1692,9 %≥Q1228,1 % Q1620,5 % Q127,1 % Q8
Eylea zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum
Ausgangswert hinsichtlich des vorspezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National Eye
Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Gruppen beiden Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum
Ausgangswert festgestellt.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht,geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert, CRT-Ausgangswert und vorherige
DMÖ-Behandlung entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.
Die Behandlungseffekte in der Subgruppe vorbehandelter Patienten waren denen ähnlich, die beitherapienaiven Patienten beobachtet wurden.
Ergebnisse - PHOTON-Extensionsphase
Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene
Extensionsphase aufgenommen werden. 195 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteiltwurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle.
70 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf
Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Behandlungsintervallekonnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiterangepasst werden.
Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Behandlungseffektvon Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere
LS-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Gruppen betrug+7,2 Buchstaben bei der BCVA und -192,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Behandlungseffekt mit
Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswertbetrug +6,5 Buchstaben und -197,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Gruppen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median(Mittelwert) 13,0 (13,2) bzw. 11,0 (11,4) Injektionen.
Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im
Median (Mittelwert) insgesamt 19,0 (18,6) Injektionen, von denen 5,0 (4,8) Injektionen nach der
Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studieangewendet wurden.
Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.
Tabelle 8: Wirksamkeitsendpunkte der PHOTON-Extensionsphase in Woche 1568Q12 fortgeführt 8Q16 fortgeführt 2Q8 umgestellt aufmit mit Eylea 114,3 mg/ml
Wirksamkeitsendpunkte
Eylea 114,3 mg/ml Eylea 114,3 mg/ml (N = 70)(N = 103) (N = 49)
Veränderung der BCVA im Vergleich zum+6,8 Buchstaben +8,1 Buchstaben +6,5 Buchstaben
Ausgangswert (LS-Mittelwert)
Veränderung der CRT im Vergleich zum
- 190,3 Mikrometer -198,1 Mikrometer -197,4 Mikrometer
Ausgangswert (LS-Mittelwert)
Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall A≥12 Wochen 85,4 % 91,8 % 82,8 %≥16 Wochen 62,1 % 81,6 % 50,0 %≥20 Wochen 40,8 % 63,3 % 19,0 %24 Wochen 20,4 % 42,9 % NA B
A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen
B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der
Studiendauer
RVV
Studienziele
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in einer randomisierten,multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (QUASAR) bei Patienten mittherapienaivem Makulaödem infolge eines RVV untersucht.
Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der bestmöglichkorrigierten Sehschärfe (BCVA) bei Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von8 Wochen (8Q8) im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 4 Wochen (2Q4) behandelt wurden.
Sekundäre Ziele beinhalteten die Untersuchung, ob die Behandlung mit 8Q8 weniger Injektionenerfordert im Vergleich zu 2Q4, die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml aufmorphologische und andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die
Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Aflibercept.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 36 im Vergleich zum
Ausgangswert, gemessen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)
Buchstaben-Scores.
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Anzahl an aktiven Injektionen vom Ausgangswert bis
Woche 64.
Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen die Anzahl an aktiven Injektionen vom
Ausgangswert bis Woche 36, der Anteil der Patienten, die in Woche 36 mindestens 15 Buchstaben der
BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der Anteil der Patienten, die in Woche 36einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40) erreichtenund die Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual Functioning
Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25) in Woche 36 im Vergleich zum Ausgangswert.
In der QUASAR-Studie wurden insgesamt 892 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im
Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeordnet:
1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 8 Wochen, nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchigen
Intervallen (8Q8/3)2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 8 Wochen, nach 5 initialen Injektionen in 4-wöchigen
Intervallen (8Q8/5)3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 4 Wochen (2Q4)
Ab Woche 16 (8Q8/3), Woche 24 (8Q8/5) und Woche 40 (2Q4, falls zuvor auf Q8 verlängert) konnten
Patienten ihr Dosierungsintervall um 4 Wochen verkürzen, wenn bei einem Injektionstermin beide derfolgenden Kriterien erfüllt waren:
1. Verlust von > 5 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Referenztermin und2. Zunahme der CRT um > 50 µm im Vergleich zum Referenztermin.
Eine Intervallverlängerung war ab Woche 32 (2Q4 und 8Q8/3) oder Woche 40 (8Q8/5) in 4-wöchigen
Schritten zulässig, wenn bei einem Injektionstermin beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:
1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Referenztermin und2. CRT < 320 µm mit SD-OCT gemessen (oder < 300 µm bei Messung ohne RPE).
Die Referenztermine fanden in Woche 12 für 8Q8/3 und in Woche 20 für 8Q8/5 und 2Q4 statt.
Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten,wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den Injektionen betrug inallen Gruppen 4 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten für das andere Auge eine Behandlung mit
Eylea 40 mg/ml oder einem anderen Anti-VEGF-Arzneimittel erhalten.
Patientenmerkmale bei Studienbeginn
Die Patienten waren 23 bis 95 Jahre alt, wobei der Mittelwert 65,9 Jahre betrug.
Etwa 57 % (168/293) und 57 % (170/298) der Patienten, die randomisiert den Gruppen 8Q8/3 und8Q8/5 zugewiesen wurden, waren 65 Jahre oder älter, und etwa 26 % (76/293) und 25 % (74/298)waren 75 Jahre oder älter.
425 (48 %) der eingeschlossenen Patienten hatten einen Zentral-/Hemi-Zentralvenenverschluss und467 (52 %) hatten einen Venenastverschluss. Die Anteile der Patienten pro Subtyp waren in allen
Behandlungsgruppen ähnlich.
ErgebnisseDie Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml war der Behandlung mit 2Q4 in Bezug auf den primären
Wirksamkeitsendpunkt 'Veränderung der BCVA in Woche 36 im Vergleich zum Ausgangswert“,gemessen anhand des ETDRS-Buchstaben-Scores, nicht unterlegen und klinisch gleichwertig.
Darüber hinaus erwies sich die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml in Bezug auf den wichtigensekundären Wirksamkeitsendpunkt 'Anzahl der aktiven Injektionen vom Ausgangswert bis
Woche 64“ gegenüber der Behandlung mit 2Q4 als überlegen. Die Eylea-8Q8/3-Gruppe benötigte3,2 Injektionen weniger als die 2Q4-Gruppe.
In Woche 36 hatten 93,9 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe Behandlungsintervalle von ≥ 8 Wochenerreicht, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.
In Woche 64 hatten 56,1 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe Behandlungsintervalle von 16 Wochenabgeschlossen, wobei der funktionelle und morphologische Befund erhalten blieben.
In Woche 64 hatten 40,5 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe die letzten vorgesehenen
Behandlungsintervalle von 20 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und morphologische Befunderhalten blieben.
Tabelle 9: Wirksamkeitsendpunkte der QUASAR-Studie
Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 293) (N = 301)
Veränderung der BCVA, ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-Score im Vergleich zum
Ausgangswert A
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet 17,0 (11,8) 17,8 (13,1)
LS-Mittelwert (SE) B 17,4 (0,7) 17,5 (0,7)
Differenz der LS-Mittelwerte
- 0,1 (-2,0; 1,9)(95 % KI) B, C 36p-Wert (einseitiger Nicht-
Unterlegenheitstest mit einer Grenze von < 0,00014 Buchstaben) B, C
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet 17,3 (12,7) 17,4 (14,6)
LS-Mittelwert (SE) B 17,8 (0,7) 17,3 (0,8)
Differenz der LS-Mittelwerte(95 % KI) B, C 0,5 (-1,6; 2,7)
Zentral-/Hemizentralvenenverschluss D
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet 16,5 (12,7) 16,2 (14,7)
LS-Mittelwert (SE) B 16,6 (1,1) 15,9 (1,2)
Differenz der LS-Mittelwerte0,6 (-2,6, 3,9)(95 % KI) B, C
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet 16,5 (13,8) 14,8 (16,8)
LS-Mittelwert (SE) B 17,2 (1,2) 15,2 (1,3)
Differenz der LS-Mittelwerte
B, C 2,0 (-1,5; 5,6)(95 % KI)
Venenastverschluss D
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet 17,4 (10,9) 19,4 (11,0)
LS-Mittelwert (SE) B 18,3 (0,8) 19,0 (0,8)
Differenz der LS-Mittelwerte
B, C -0,8 (-2,9; 1,4)(95 % KI)
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet 18,1 (11,8) 20,1 (11,4)
LS-Mittelwert (SE) B 18,4 (0,9) 19,6 (0,8)
Differenz der LS-Mittelwerte(95 % KI) B, C -1,1 (-3,5; 1,2)
Patienten, die einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent20/40) erreichten A
Anteil (OC) 36 72,7 % 67,8 %64 70,4 % 70,2 %
Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum
Ausgangswert A
Anteil (OC) 36 58,8 % 59,8 %64 61,7 % 60,4 %
Patienten mit einem Verlust von mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum
Ausgangswert A
Anteil (OC) 36 1,2 % 1,5 %64 1,2 % 2,4 %
Patienten ohne IRF und ohne SRF im zentralen Teilfeld A
Anteil (OC) 36 81,2 % 83,7 %64 76,3 % 66,0 %
Anzahl an aktiven Injektionen
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet E 6,1 (0,6) 8,8 (0,8)
LS-Mittelwert (SE) F 6,1 (0,0) 8,8 (0,0)
Differenz der LS-Mittelwerte(95 % KI) F, C -2,7 (-2,8; -2,6)
Arithmetisches Mittel (SD), beobachtet E 8,4 (1,2) 11,7 (1,6)
LS-Mittelwert (SE) F 8,5 (0,1) 11,7 (0,1)
Differenz der LS-Mittelwerte
F, C 64 -3,2 (-3,5; -3,0)(95 % KI)p-Wert (einseitiger Nicht-< 0,0001
Unterlegenheitstest) G, C
Eylea 8Q8/3 Eylea 2Q4
Wirksamkeitsendpunkte Woche(N = 293) (N = 301)
Aufrechterhaltung der Behandlungsintervalle
Patienten mit Aufrechterhaltung eines ≥ Q8 Behandlungsintervalls E
Anteil 36 88,5 % n/a64 88,1 % 70,0 % H
Letzte abgeschlossene Behandlungsintervalle
Patienten mit Q4 Behandlungsintervall E
Anteil 64 4,8 % 13,0 %
Patienten mit ≥ Q8 Behandlungsintervall E
Anteil 64 95,2 % 87,0 %
Patienten mit ≥ Q12 Behandlungsintervall E
Anteil 64 81,4 % 67,8 %
Patienten mit Q16 Behandlungsintervall E
Anteil 64 56,1 % n/a
Letzte vorgesehene Behandlungsintervalle
Patienten mit ≥ Q8 Behandlungsintervall E
Anteil 36 93,9 % 75,6 %64 95,9 % 92,2 %
Patienten mit Q12 Behandlungsintervall E
Anteil 36 69,1 % n/a64 21,9 % 27,8 %
Patienten mit ≥ Q12 Behandlungsintervall E
Anteil 64 86,2 % 77,8 %
Patienten mit ≥ Q16 Behandlungsintervall E
Anteil 64 64,3 % 50,0 %
Patienten mit Q20 Behandlungsintervall E
Anteil 64 40,5 % n/a
A Vollständiges Analyseset
B LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts derbestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Behandlungsgruppe als Faktor, der Visite undden bei der Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie
BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen
BCVA-Ausgangswert und Visite und für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
C Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q8/3-Gruppe minus die 2Q4-Gruppe.
D Die Anzahl der Patienten mit Zentral-/Hemi-Zentralvenenverschluss betrug 134 bzw. 152 in den
Behandlungsgruppen 8Q8/3 und 2Q4. Die Anzahl der Patienten mit Venenastverschluss betrug 159bzw. 149 in den Behandlungsgruppen 8Q8/3 und 2Q4.
E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden.
F LS-Mittelwert und KI basierend auf einem multiplen Imputationsverfahren unter Anwendung eineslinearen Regressionsmodells, das für den BCVA-Ausgangswert, den Ausgangswert der zentralen
Teilfelddicke (central subfield thickness, CST) und die für die Randomisierung verwendeten
Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) aufjeden imputierten Datensatz und die Kombination der Ergebnisse unter Verwendung der Rubin-Regelangepasst wurde.
G p-Wert basierend auf einem multiplen Imputationsverfahren unter Anwendung einernichtparametrischen Ranganalyse der Kovarianz, das für den BCVA-Ausgangswert, den CST-
Ausgangswert und die für die Randomisierung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische
Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert und RVV-Typ) auf jeden imputierten Datensatz und die
Kombination der Ergebnisse unter Verwendung der Rubin-Regel angepasst wurde.
H Patienten in der 2Q4-Behandlungsgruppe, die in Woche 32 verlängert wurden und bis Woche 64 bei≥ Q8 gehalten wurden.
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
KI: Konfidenzintervall
LS: Kleinste Quadrate
MMRM: Mixed Model for Repeated Measurements
OC: Beobachtete Fälle (Observed Cases), Daten nach dem Auftreten eines interkurrenten Ereignissesgemäß der primären Schätzstrategie ausgeschlossen
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler
Abbildung 8: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermittelt durch ETDRS-Buchstaben-
Score vom Ausgangswert bis Woche 64 (vollständiges Analyseset) in der QUASAR-Studie+17,8+17,3
Wochen2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)
Eylea zeigte in allen Dosierungen (8Q8/3, 2Q4) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum
Ausgangswert hinsichtlich des vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsendpunkts National Eye
Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Das Ausmaß dieser Änderungen entsprachdem in veröffentlichten Studien beobachteten, was sich in Verbesserungen der visusbezogenen
Lebensqualität widerspiegelte.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q8/3- und 2Q4-Gruppen bei den
Veränderungen im Gesamtscore des NEI VFQ-25 in Woche 36 und Woche 64 im Vergleich zum
Ausgangswert festgestellt.
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in den vorab festgelegten auswertbaren Subgruppen für
RVV-Subtypen, Alter, Geschlecht, geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswertund CRT-Ausgangswert entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 64 aufrechterhalten.
Beim vorab festgelegten sekundären Endpunkt 'Teilnehmer, die bis Woche 36 nur 8Q8 in der Gruppe
Eylea 114,3 mg/ml 8Q8 erhielten“ wurden 88,5 % der Patienten in der 8Q8/3-Gruppe weiterhin mitihrem ursprünglichen randomisierten Behandlungsintervall von 8 Wochen behandelt, wobei derfunktionelle und morphologische Befund aufrechterhalten blieben.
LS-Mittelwert-Veränderung der
Sehschärfe (Buchstaben)
Abbildung 9: Letztes vorgesehenes Behandlungsintervall in Woche 648Q8/3-Gruppe40,5 % Q2064,3 %≥ Q1686,2 %95,9 % ≥ Q12≥ Q823,8 % Q1621,9 % Q129,7 % Q84,1 % Q4
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aflibercept eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der nAMD, beim DMÖund RVV gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption/Verteilung
Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption ausdem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit
VEGF beobachtet; allerdings ist nur 'freies Aflibercept' in der Lage, endogenes VEGF zu binden.
Nach unilateraler intravitrealer Anwendung von 8 mg Aflibercept betrug die mittlere (SD) Cmax vonfreiem Aflibercept im Plasma 0,25 (0,21) mg/l und die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration1 Tag für die kombinierte nAMD- und DMÖ-Population. Die Anreicherung von freiem Aflibercept im
Plasma nach 3 initialen monatlichen Injektionen war minimal. Danach wurde keine weitere
Anreicherung beobachtet. Diese Daten werden zusätzlich durch populationspharmakokinetische
Analysen gestützt.
Diese pharmakokinetischen Ergebnisse stimmten mit den Daten überein, die bei Patienten mit RVVerhoben wurden.
EliminationAflibercept ist ein proteinbasiertes Therapeutikum. Es wurden keine Studien zur Verstoffwechselungdurchgeführt.
Es ist davon auszugehen, dass Aflibercept sowohl über die Bindung an freiem endogenen VEGF('target-mediated drug disposition') als auch durch proteolytische Verstoffwechselung eliminiert wird.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der letzten messbaren Konzentration von freiem Aflibercept im
Plasma betrug 3 Wochen bei intravitreal angewendetem Aflibercept 8 mg.
Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen mit
Eylea 114,3 mg/ml durchgeführt.
Die systemische Exposition gegenüber Aflibercept war bei Patienten mit leichter bis schwerer
Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Begrenzt verfügbare
Daten bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung weisen nicht auf einen Einfluss auf diesystemische Exposition gegenüber Aflibercept im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktionhin.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurdenbei Affen beobachtet, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden und einer systemischen
Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen humanen Exposition lag. Die systemische
Exposition gegenüber freiem Aflibercept, basierend auf Cmax und AUC, war im Vergleich zu denentsprechenden Werten bei erwachsenen Patienten nach einer intravitreal angewendeten Dosis von8 mg ungefähr 26- und 33-mal höher. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von0,5 mg/Auge war die systemische Exposition, basierend auf Cmax und AUC, bei Affen im Vergleich zuden entsprechenden Werten bei erwachsenen Patienten um das 3,2- und 3,8-Fache erhöht.
Es wurden keine Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Aflibercept durchgeführt.
Es wurde ein Effekt von Aflibercept auf die intrauterine Entwicklung in Studien zur embryonalen undfetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen, denen Aflibercept sowohl intravenös (3 bis 60 mg/kg)als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) angewendet wurde, gezeigt. Der mütterliche NOAEL war bei
Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nicht identifiziert. Beider 0,1 mg/kg Dosis war die systemische Exposition gegenüber freiem Aflibercept ungefähr das 1,0-und 1,0-Fache, basierend auf Cmax und kumulativer AUC, im Vergleich zu den entsprechenden Wertenbei erwachsenen Patienten nach einer intravitreal angewendeten Dosis von 8 mg.
Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden im Rahmen einer 6-monatigen Studiebei Affen, die Aflibercept intravenös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg angewendet bekamen, untersucht.
Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, dieaufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und
Veränderungen der Morphologie und Motilität der Spermien beobachtet. Basierend auf Cmax und AUCdes freien Aflibercept bei 3 mg/kg intravenös angewendeter Dosis waren die systemischen
Expositionen ungefähr um das 377- bzw. 104-Fache höher als die Expositionen beim Menschen nacheiner intravitreal angewendeten Dosis von 8 mg. Alle Änderungen waren reversibel.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Argininhydrochlorid
Histidinhydrochlorid-Monohydrat
Histidin
Polysorbat 20Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Durchstechflasche außerhalb des Kühlschranks bis zu 24
Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze in der Blisterpackung und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.
Vor der Anwendung darf die ungeöffnete Blisterpackung außerhalb des Kühlschranks bis zu24 Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung
Durchstechflasche (Typ I Glas) mit einem grauen Gummistopfen (Chlorbutyl), versiegelt mit einer
Aluminiumschutzkappe mit weißem Deckel, und einer 18 G, 5 Mikrometer-Filternadel.
Jede Durchstechflasche enthält 0,263 ml Lösung.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche und 1 Filternadel.
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem grauen Kolbenverschluss (aus elastischem Gummi), einemweißen Luer-Lock-Adapter mit grauer Abdeckkappe (aus elastischem Gummi) und einem blauen
OcuClick-Dosiersystem (PC/ABS-Kunststoff).
Jede Fertigspritze enthält 0,184 ml Lösung.
Packungsgröße: 1 Fertigspritze.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung
Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Auge bestimmt. Die Entnahmevon mehr als einer Dosis aus einer einzelnen Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontaminationund nachfolgender Infektion erhöhen.
Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Bestandteile abgelaufen oder beschädigt sind odermanipuliert wurden.
Das Etikett der Durchstechflasche überprüfen, um sicherzustellen, dass die für die Anwendung von
Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8-mg-Dosierung erfordert die Anwendung der
Eylea 114,3 mg/ml Durchstechflasche.
18 G, 5 Mikrometer-Filternadel:
- Stumpfe Filter-(Füll-)nadel, nicht zur Injektion in die Haut.
- Die stumpfe Filter-(Füll-)nadel nicht autoklavieren.
- Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.
- Verwendete stumpfe Filter-(Füll-)nadel in einem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.
- Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen
Erkrankungen/Verletzungen führen.
Die intravitreale Injektion sollte mit einer 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel durchgeführt werden (nichtenthalten). Die Verwendung einer kleineren Nadel (höhere Gauge-Werte) als der empfohlenen30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel kann zu einem erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion führen.
1. Vor der Anwendung ist die Injektionslösung visuell zu überprüfen.
Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbungsichtbar sind.
2. Die Kunststoffkappe entfernen und den Gummistopfender Durchstechflasche von außen desinfizieren.
3. Unter sterilen Bedingungen die Schritte 3-10durchführen.
Die Filternadel, die dem Umkarton beiliegt, an einer miteinem Luer-Lock-Adapter ausgestatteten sterilen 1-ml-
Spritze befestigen.
4. Die Filternadel durch die Mitte des Durchstechflaschen-Stopfens stechen, bis die Nadel vollständigin die Durchstechflasche eingeführt ist und die Spitze den Boden oder die Unterkante der
Durchstechflasche berührt.
5. Den gesamten Inhalt der Eylea-Durchstechflasche in die Spritze aufnehmen, indem die
Durchstechflasche aufrecht in einer leicht geneigten Position gehalten wird, um das vollständige
Entleeren zu erleichtern. Um das Aufziehen von Luft zu verhindern, sollte darauf geachtet werden,dass die abgeschrägte Kante der Filternadel in die Lösung eintaucht. Um dies auch während der
Entnahme zu gewährleisten, ist die Durchstechflasche schräg zu halten.
6. Bitte beachten, dass der Spritzenkolben beim Entleeren der Durchstechflasche ausreichendzurückgezogen wird, damit die Filternadel vollständig entleert wird. Überschüssiges Produkt istnach der Injektion zu verwerfen.
7. Die Filternadel entfernen und diese vorschriftsmäßig entsorgen.
Hinweis: Die Filternadel darf nicht für die intravitreale Injektion verwendet werden.
8. Die 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel fest auf die Luer-
Lock-Spitze der Spritze schrauben.
9. Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und auf
Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zu sehen sind,leicht mit dem Finger gegen die Spritze klopfen, bis die
Bläschen nach oben steigen.
10. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsamsoweit eindrücken, bis der ebene Rand des Kolbens auf derselben Höhe ist wie die 0,07 ml-Linieder Spritze.
Lösung nach Entfernen von
Luftbläschen und überschüssigem
Arzneimittel
Dosierungslinie für0,07 ml
Ebener
Rand des
Spritzen-kolbens
Eylea 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze
Die Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem ist nur für den einmaligen Gebrauch in einem Augebestimmt. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus einer einzelnen Fertigspritze mit OcuClick-
Dosiersystem kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.
Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Bestandteile abgelaufen oder beschädigt sind odermanipuliert wurden.
Das Etikett der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem überprüfen, um sicherzustellen, dass die fürdie Anwendung von Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8-mg-Dosierung erfordert die
Anwendung der Eylea 114,3 mg/ml Fertigspritze.
Die intravitreale Injektion sollte mit einer 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel durchgeführt werden (nichtenthalten).
Die Verwendung einer kleineren Nadel (höhere Gauge-Werte) als der empfohlenen 30 G × 1/2 Zoll
Injektionsnadel kann zu einem erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion führen.
Beschreibung der Fertigspritze mit integriertem OcuClick-Dosiersystem
Spritzenkappe
Luer-Lock-Adapter
Kolbenverschluss90°-Ansicht
Griffmulde
OcuClick-
Dosier-system
Kolben
Führung
Aussparung1. Vorbereiten
Erst vor der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml den Umkarton öffnen und die sterile
Blisterpackung entnehmen. Die Blisterpackung vorsichtig öffnen, so dass der Inhalt weiterhinsteril bleibt.
Die Spritze in der sterilen Ablage liegen lassen, bis die Injektionsnadel befestigt wird.
Unter sterilen Bedingungen die Schritte 2 bis 9 durchführen.
2. Spritze entnehmen
Die Spritze aus der sterilen Blisterpackung nehmen.
3. Spritze und Injektionslösung überprüfen
Die Fertigspritze nicht anwenden, wenn
- Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbung sichtbar sind
- ein Teil der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem beschädigt oder lose ist
- die Spritzenkappe vom Luer-Lock-Adapter gelöst ist.
4. Spritzenkappe abbrechen
Zum Abbrechen (nicht Abschrauben) der
Spritzenkappe die Spritze in einer Hand und die
Spritzenkappe mit Daumen und Zeigefinger der ABBRECHEN!anderen Hand festhalten.
Hinweis: Den Kolben nicht herausziehen.
5. Injektionsnadel befestigen
Die 30 G × 1/2 Zoll Injektionsnadel fest auf die
Spitze des Luer-Lock-Adapters aufschrauben.
Luer-Lock-Adapter6. Luftbläschen entfernen
Die Spritze mit der Nadel nach oben halten undauf Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zusehen sind, leicht mit dem Finger gegen die
Spritze klopfen, bis die Bläschen nach obensteigen.
KLOPFEN!7. Zum Vorbereiten Luft und überschüssige Menge entfernen
Die Spritze weist keine Dosierungslinie auf, da die Dosis mechanisch eingestellt wird, wie inden folgenden Schritten erläutert.
Zur Vorbereitung und zum Einstellen der Dosis müssen folgende Schritte erfolgen.
Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Kolben langsam bis zum
Anschlag eindrücken (siehe Abbildung unten links), d. h., bis die Führung des Kolbens die
Griffmulde erreicht (siehe Abbildung unten rechts).
Darauf achten,dass alle Luft-
Bläschen oben blasesind, damit sieentfernt werden Kolbenkönnen.
Lösung
Griffmulde
Griffmulde vollständigein-gedrückter
Kolben
Kolben
Führung Führung8. Dosis einstellen
Das Kolbenende um 90 Grad im oder gegen den
Uhrzeigersinn drehen, bis die Führung des KLICK!
Kolbens auf die Aussparung zeigt. Es kann ein
Klickgeräusch zu hören sein.
Hinweis: Die Fertigspritze ist jetzt zur
Dosisabgabe bereit. Den Kolben nicht drücken,bevor die Injektionsnadel im Auge ist. Aussparung
Führung
Kolben9. Injektion durchführen
Nadel in die Injektionsstelle am Auge einführen.
Injizieren der Lösung durch Eindrücken des
Kolbens bis zum Anschlag, d. h., bis sich die
Führung vollständig in der Aussparung befindet. Führung
Aussparung
Keinen zusätzlichen Druck ausüben, wenn sichdie Führung vollständig in der Aussparungbefindet. Es ist normal, wenn eine geringfügige
Menge der Restlösung in der Spritze verbleibt.
Kolben10. Die Fertigspritze ist nur zur einmaligen Abgabe einer Einzeldosis bestimmt.
Nach der Injektion die verwendete Spritze in einem Abwurfbehälter entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.