Merkblatt EXJADE 180mg filmtabletten

EXJADE 90 mg Granulat im Beutel

EXJADE 180 mg Granulat im Beutel

EXJADE 360 mg Granulat im Beutel

EXJADE 90 mg Granulat

Jeder Beutel enthält 90 mg Deferasirox.

EXJADE 180 mg Granulat

Jeder Beutel enthält 180 mg Deferasirox.

EXJADE 360 mg Granulat

Jeder Beutel enthält 360 mg Deferasirox.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Granulat im Beutel (Granulat)

Weißes bis fast weißes Granulat

EXJADE ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung auf Grund häufiger

Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat) bei Patienten mit Beta-Thalassämia majorim Alter von 6 Jahren und älter.

EXJADE ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbedingten Eisenüberladung,wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kontraindiziert oder unangemessenist:

- bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren mit Beta-Thalassämia major mit Eisenüberladungauf Grund häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat),

- bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren oder älter mit Beta-

Thalassämia major mit Eisenüberladung auf Grund seltener Transfusionen (< 7 ml/kg/Monat

Erythrozytenkonzentrat),

- bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren und älter mit anderen

Anämien.

EXJADE ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung, wenn eine

Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen im

Alter von 10 Jahren und älter, die eine Chelat-Therapie benötigen, kontraindiziert oder unangemessenist.

Die Behandlung mit EXJADE sollte von Ärzten eingeleitet und fortgeführt werden, die Erfahrung mitder Behandlung der chronischen Eisenüberladung haben.

Transfusionsbedingte Eisenüberladung und nicht-transfusionsabhängige Thalassämie-Syndromeerfordern unterschiedliche Dosierungen. Alle Ärzte, die EXJADE verschreiben möchten, müssensicherstellen, dass sie das Schulungsmaterial für Ärzte (Leitfaden für Ärzte sowie die dazugehörige

Checkliste) erhalten haben und mit diesem vertraut sind.

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Die Dosierung (in mg/kg Körpergewicht) muss errechnet und auf die nächste verfügbare Beutelgrößegerundet werden.

Bei allen Patienten sollte eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko einer

Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund unterschiedlicher pharmakokinetischer Profile ist eine um 30 % niedrigere Dosis von

EXJADE Granulat im Vergleich zur empfohlenen Dosis von EXJADE Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Initialdosis

Es wird empfohlen, dass die Behandlung nach der Transfusion von etwa 20 Einheiten

Erythrozytenkonzentrat (EK) (ca. 100 ml/kg) oder bei klinischem Hinweis auf eine chronische

Eisenüberladung (z. B. Serumferritin > 1 000 µg/l) begonnen wird (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Empfohlene Dosierung bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

Empfohlene Initialdosis

Serumferritin Patientenpopulation Empfohlene

Initialdosis> 1 000 µg/l oder Patienten, die bereits etwa 20 Einheiten 14 mg/kg/Tag

EK (ca. 100 ml/kg) erhalten haben.

Alternative Initialdosis

Patientenpopulation Alternative

Initialdosis

Patienten, bei denen keine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper 7 mg/kg/Tagerforderlich ist und die außerdem < 7 ml/kg/Monat EK (etwa< 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Das Ansprechendes Patienten muss überwacht werden und eine Dosiserhöhung sollte in

Erwägung gezogen werden, wenn keine ausreichende Wirkung erreichtwird.

Patienten, bei denen eine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper 21 mg/kg/Tagerforderlich ist und die außerdem > 14 ml/kg/Monat EK (etwa> 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten.

Patienten, die gut auf Deferoxamin eingestellt sind. Ein Drittel der

Deferoxamin Dosis*

*Eine Anfangsdosis, die numerisch einem Drittel der Dosis von Deferoxamin entspricht (z. B.

könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder eine äquivalente

Dosis] erhält, auf eine tägliche Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag EXJADE Granulat umgestelltwerden). Wenn daraus eine tägliche Dosis < 14 mg/kg Körpergewicht resultiert, muss das

Ansprechen des Patienten überwacht werden und eine Dosiserhöhung sollte in Erwägung gezogenwerden, falls keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die tägliche Dosis von

EXJADE Granulat, sofern erforderlich, alle 3 bis 6 Monate entsprechend dem Trend des

Serumferritins anzupassen (siehe Tabelle 2). Dosisanpassungen können in Schritten von 3,5 bis7 mg/kg vorgenommen werden und sind an dem individuellen Ansprechen des Patienten und demtherapeutischen Ziel (Aufrechterhaltung oder Reduktion des Eisenspiegels) auszurichten.

Tabelle 2 Empfohlene Dosisanpassung bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

Serumferritin (monatliche Empfohlene Dosisanpassung

Überwachung)

Dauerhaft > 2 500 µg/l und Erhöhung der täglichen Dosis alle 3 bis 6 Monate in Schritten vonohne abnehmenden Trend im 3,5 bis 7 mg/kg.

zeitlichen Verlauf

Die maximal zulässige Dosis beträgt 28 mg/kg/Tag.

Falls nur ein unzureichendes Ansprechen der Hämosiderose mit

Dosierungen bis 21 mg/kg/Tag erzielt werden kann, führt eineweitere Dosissteigerung (bis zu einem Maximum von28 mg/kg/Tag) möglicherweise nicht zu einem ausreichenden

Ansprechen und alternative Behandlungsmethoden sollten in

Betracht gezogen werden.

Falls nur ein unzureichendes Ansprechen mit Dosierungen über21 mg/kg/Tag erreicht wird, sollte die Behandlung mit diesen

Dosierungen nicht weitergeführt werden und, wann immermöglich, sollten alternative Behandlungsmethoden in Betrachtgezogen werden.

> 1 000 µg/l aber dauerhaft Reduzierung der täglichen Dosis bei Patienten, die mit Dosen≤ 2 500 µg/l mit > 21 mg/kg/Tag behandelt werden, alle 3 bis 6 Monate inabnehmendem Trend im Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg, bis der Zielbereich von 500 biszeitlichen Verlauf 1 000 µg/l erreicht ist.

500 bis 1 000 µg/l Reduzierung der täglichen Dosis alle 3 bis 6 Monate in Schritten(Zielbereich) von 3,5 bis 7 mg/kg, um den Serumferritinspiegel innerhalb des

Zielbereichs aufrecht zu erhalten und um das Risiko einer

Überchelierung zu minimieren.

Dauerhaft < 500 µg/l Erwägung einer Unterbrechung der Behandlung (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Verfügbarkeit von Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus klinischen Studien, die mit

EXJADE Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Dosierungen über30 mg/kg/Tag (entsprechend 21 mg/kg/Tag bei Verabreichung als Granulat) durchgeführt wurden, istderzeit begrenzt (264 Patienten wurden nach Dosissteigerung durchschnittlich ein Jahr beobachtet).

Dosierungen über 28 mg/kg/Tag werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereichnur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome

Eine Chelat-Therapie sollte nur dann eingeleitet werden, wenn Anzeichen einer Eisenüberladungvorliegen (Lebereisenkonzentration [LIC, liver-iron-concentration] ≥ 5 mg Fe/g Trockengewicht [TG]oder dauerhafte Serumferritin-Werte > 800 µg/l). LIC ist die bevorzugte Methode, um die

Eisenüberladung zu bestimmen, und sollte soweit verfügbar verwendet werden. Bei allen Patientensollte eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko einer Überchelierung zuminimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund unterschiedlicher pharmakokinetischer Profile ist eine um 30 % niedrigere Dosis von

EXJADE Granulat im Vergleich zur empfohlenen Dosis von EXJADE Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von EXJADE Granulat bei Patienten mitnicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen beträgt 7 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten aufdie Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlenen Dosisanpassungen bei nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen sind in

Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-

Syndromen

Serumferritin Lebereisen- Empfohlene Dosisanpassung(monatliche konzentration

Überwachung) (LIC)*

Dauerhaft oder ≥ 7 mg Fe/g TG Erhöhung der täglichen Dosis alle 3 bis> 2 000 µg/l 6 Monate in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg, wennund ohne der Patient das Arzneimittel gut verträgt.

Abwärtstrend

Die maximal zulässige Dosis beträgt14 mg/kg/Tag für erwachsene Patienten und7 mg/kg/Tag für pädiatrische Patienten.

Dosierungen über 14 mg/kg/Tag werden nichtempfohlen, weil mit Dosierungen über diesem

Bereich bei Patienten mitnicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-

Syndromen keine Erfahrungen vorliegen.

≤ 2 000 µg/l oder < 7 mg Fe/g TG Reduzierung der täglichen Dosis bei Patienten,die mit Dosen > 7 mg/kg/Tag behandelt werden,alle 3 bis 6 Monate in Schritten von 3,5 bis7 mg/kg bis zu einer Dosis von 7 mg/kg/Tag(oder niedriger).

< 300 µg/l oder < 3 mg Fe/g TG Die Behandlung sollte abgebrochen werden,sobald ein zufriedenstellender Eisenspiegel im

Körper erreicht wurde.

Es gibt keine Daten über eine wiederholte Behandlung von Patienten, bei denen die Eisenspiegelwieder anstiegen, nachdem zufriedenstellende Körpereisenspiegel erreicht wurden. Deshalb kanneine erneute Behandlung nicht empfohlen werden.

*LIC (liver-iron-concentration) ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zubestimmen.

Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen, bei denen keine

Lebereisenbestimmung durchgeführt wurde und die ein Serumferritin ≤ 2 000 µg/l haben, sollte die

Dosierung von EXJADE Granulat 7 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten entsprechen den oben beschriebenen. In klinischen

Studien erlitten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten (insbesondere

Diarrhö) und sollten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen, die eventuell eine

Dosisanpassung erforderlich machen, engmaschig kontrolliert werden.

Transfusionsbedingte Eisenüberladung:

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mittransfusionsbedingter Eisenüberladung entsprechen denen für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.2). Eswird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die

Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Änderungen des Körpergewichts der pädiatrischen Patienten im Laufe der Zeit müssen bei der

Dosisberechnung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern mit transfusionsbedingter Eisenüberladung im Alter zwischen 2 und 5 Jahren ist die

Bioverfügbarkeit geringer als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Altersgruppe könnendaher höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein. Trotzdem sollte die Initialdosis die gleichesein wie bei Erwachsenen, gefolgt von individueller Dosisanpassung.

Nicht-transfusionsbedingte Thalassämie-Syndrome:

Bei pädiatrischen Patienten mit nicht-transfusionsbedingten Thalassämie-Syndromen sollte die

Dosierung von EXJADE Granulat 7 mg/kg/Tag nicht überschreiten. Bei diesen Patienten ist eineengmaschige Überwachung von LIC und Serumferritin erforderlich, um eine Überchelierung zuvermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich zu den monatlichen Serumferritin-Bestimmungen sollte

LIC alle drei Monate bei diesen Patienten überwacht werden, wenn der Serumferritinspiegel≤ 800 µg/l ist.

Kinder von der Geburt bis zu einem Alter von 23 Monaten:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EXJADE bei Kindern von der Geburt bis zu einem Alter von23 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

EXJADE wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht und ist bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance < 60 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

EXJADE wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtempfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte die

Dosis deutlich reduziert werden, gefolgt von einer schrittweisen Erhöhung bis zu einer Grenze von50 % der empfohlenen Behandlungsdosis für Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2), und EXJADE muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, während des ersten Monats alle2 Wochen und danach monatlich bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zum Einnehmen.

Das Granulat sollte auf weiche Speisen gestreut, z. B. Joghurt oder Apfelmus (pürierte Äpfel),gegeben werden. Die Dosis sollte sofort und komplett eingenommen und nicht für eine spätere

Verwendung aufbewahrt werden.

Die weichen Speisen, die das Granulat enthalten, sollten zusammen mit einer leichten Mahlzeit oderunabhängig von einer Mahlzeit einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit,eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kombination mit anderen Eisenchelat-Therapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nichtbelegt ist (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min.

Nierenfunktion

Deferasirox wurde nur bei Patienten untersucht, deren Ausgangswert des Serumkreatininspiegelsinnerhalb des altersentsprechenden Normalbereichs lag.

Während der klinischen Studien traten bei etwa 36 % der Patienten Erhöhungen des Serumkreatininsvon > 33 % bei ≥ 2 aufeinander folgenden Bestimmungen auf. Sie lagen manchmal über dem oberen

Normalwert. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit einem

Anstieg des Serumkreatinins fiel der Spiegel ohne Dosisanpassung wieder unter den Wert von 33 %.

Beim verbleibenden Drittel sprach der erhöhte Serumkreatininspiegel nicht immer auf eine

Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung an. In manchen Fällen wurde nach einer

Dosisreduktion nur eine Stabilisierung der Serumkreatininwerte beobachtet. Bei der Anwendung von

Deferasirox nach Markteinführung wurden Fälle von akutem Nierenversagen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). In einigen nach der Markteinführung berichteten Fällen führte die Verschlechterungder Nierenfunktion zu einem Nierenversagen mit der Notwendigkeit einer vorübergehenden oderandauernden Dialyse.

Die Gründe für die Anstiege des Serumkreatinins sind noch nicht geklärt. Besondere Aufmerksamkeitsollte daher auf die Überwachung des Serumkreatininspiegels gelegt werden bei Patienten, diegleichzeitig Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und bei Patienten,die hohe Dosen von Deferasirox und/oder niedrige Transfusionsraten (< 7 ml/kg/Monat

Erythrozytenkonzentrat oder < 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Obwohl inklinischen Studien kein Anstieg der renalen unerwünschten Ereignisse nach einer Steigerung der

Dosierung von EXJADE Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen über 30 mg/kgbeobachtet wurde, kann ein erhöhtes Risiko für renale unerwünschte Ereignisse beim Granulat bei

Dosierungen über 21 mg/kg nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, den Serumkreatininspiegel vor Beginn der Therapie zweifach zu bestimmen. Der

Serumkreatininspiegel, die Kreatinin-Clearance (bestimmt mittels der Cockcroft-Gault- oder der

MDRD-Formel bei Erwachsenen und mittels der Schwartz-Formel bei Kindern) und/oder die Plasma-

Cystatin-C-Spiegel sollten vor Therapiebeginn, während des ersten Monats nach Beginn odernach einer Änderung der Therapie mit EXJADE (einschließlich Wechsel der

Darreichungsform) wöchentlich und danach monatlich überprüft werden. Patienten mitvorbestehenden Nierenschäden und Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktionbeeinträchtigen, können ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben. Bei Patienten, bei denen

Diarrhö oder Erbrechen auftritt, ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Es gab Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose während der Behandlung mit

Deferasirox nach Markteinführung. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte

Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die miteinem Säure-Base-Ungleichgewicht als Komplikation einhergehen. Das Säure-Base-Gleichgewichtsollte, wenn klinisch angezeigt, bei diesen Patienten überwacht werden. Eine Unterbrechung der

Behandlung mit EXJADE sollte für Patienten, die eine metabolische Azidose entwickeln, in Betrachtgezogen werden.

Fälle von schweren Formen der Nierentubulopathie (wie etwa das Fanconi-Syndrom) und

Nierenversagen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einerhyperammonämischen Enzephalopathie wurden bei mit Deferasirox behandelten Patienten -hauptsächlich bei Kindern - nach der Markteinführung berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten, diewährend der EXJADE-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln,eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zubestimmen.

Tabelle 4 Dosisanpassung und Unterbrechung der Therapie aufgrund der Überprüfung der

Nierenfunktion

Serumkreatinin Kreatinin-Clearance

Vor Therapiebeginn Zweimalig (2x) und Einmalig (1x)

Kontraindiziert < 60 ml/min

Überprüfung

- Im ersten Monat Wöchentlich und Wöchentlichnach Therapiebeginnoder nach

Dosisanpassung(einschließlich

Wechsel der

Darreichungsform)

- Danach Monatlich und Monatlich

Reduktion der täglichen Dosis um 7 mg/kg/Tag (Darreichungsform Granulat),falls folgende Nierenwerte bei zwei aufeinanderfolgenden Visiten beobachtet werden und nichtauf andere Ursachen zurückgeführt werden können

Erwachsene Patienten > 33% über dem und Verminderung< LLN*

Durchschnittswert vor (< 90 ml/min)

Pädiatrische Patienten > altersgerechter ULN** und/oder Verminderung < LLN*(< 90 ml/min)

Nach Dosisreduktion ist die Behandlung zu unterbrechen, falls

Erwachsene und Wert bleibt > 33% über und/oder Verminderung < LLN*pädiatrische Patienten dem Durchschnittswert vor (< 90 ml/min)

*LLN: unterer Wert des Normbereichs (lower limit of the normal range)

**ULN: oberer Wert des Normbereichs (upper limit of the normal range)

Nach einer Unterbrechung kann die Behandlung in Abhängigkeit von den individuellen klinischen

Umständen wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung kann auch beim Auftreten vonabnormen Werten der tubulären Marker und/oder soweit klinisch angezeigt in Erwägung gezogenwerden:

* Proteinurie (Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn und danach monatlich durchgeführtwerden)

* Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten und erniedrigte Serumspiegel von Kalium,

Phosphat, Magnesium oder Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie (bei Bedarf überwachen).

Über eine renale Tubulopathie wurde vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen mit Beta-Thalassämieberichtet, die mit EXJADE behandelt wurden.

Patienten sollten an einen Nierenspezialisten überwiesen werden und weitere spezielle

Untersuchungen (wie z. B. Nierenbiopsie) können in Erwägung gezogen werden, falls trotz

Dosisreduktion und Unterbrechung der Behandlung folgende Ereignisse auftreten:

* Serumkreatinin bleibt signifikant erhöht und

* dauerhaft abnorme Werte eines anderen Markers der Nierenfunktion (z. B. Proteinurie, Fanconi-

Syndrom).

Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Nachder Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, Fälle von

Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit

Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei mit

Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei

Patienten, die während der EXJADE-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustandsentwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwertezu bestimmen. Bei Patienten, die unter einem Flüssigkeitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen)leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhrgeachtet werden. Die meisten Berichte von Leberversagen betrafen Patienten mit schweren

Begleiterkrankungen, einschließlich vorbestehender chronischer Lebererkrankungen (inklusive

Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen. Die Rolle von Deferasirox als einmitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase vor

Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen innerhalb des ersten Monats und danach monatlich zu überprüfen.

Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht auf andere

Ursachen zurückführen lässt, sollte die Behandlung mit EXJADE unterbrochen werden. Nachdem die

Ursache der pathologischen Werte der Leberfunktionstests geklärt ist oder nach deren Normalisierung,kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einerallmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden.

EXJADE wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (Child-Pugh-

Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 5 Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheits-Monitorings

Untersuchung Häufigkeit

Serumkreatinin Vor Beginn der Therapie zweifach.

Wöchentlich während des ersten

Behandlungsmonats oder nach

Dosisänderung (einschließlich Wechselder Darreichungsform).

Danach monatlich.

Kreatinin-Clearance und/oder Plasma- Vor Beginn der Therapie.

Cystatin-C Wöchentlich während des ersten

Behandlungsmonats oder nach

Dosisänderung (einschließlich Wechselder Darreichungsform).

Danach monatlich.

Proteinurie Vor Beginn der Therapie.

Danach monatlich

Andere Marker der renalen Bei Bedarf.

Tubulusfunktion (wie z. B. Glukosuriebei nicht-diabetischen Patienten,erniedrigte Serumspiegel von Kalium,

Phosphat, Magnesium oder Harnsäure,

Phosphaturie, Aminoazidurie)

Serumtransaminasen, Bilirubin, Vor Behandlungsbeginn.

alkalische Phosphatase Alle 2 Wochen während des ersten

Behandlungsmonats.

Danach monatlich.

Hörtest und augenärztliche Vor Behandlungsbeginn.

Untersuchung Danach jährlich.

Körpergewicht, Größe und sexuelle Vor Beginn der Therapie.

Entwicklung Jährlich bei pädiatrischen Patienten.

Bei Patienten mit einer geringen Lebenserwartung (z. B. myelodysplastisches Syndrom der Hoch-

Risikogruppe), insbesondere wenn Begleiterkrankungen das Risiko von unerwünschten Ereignissenerhöhen könnten, kann der Nutzen von EXJADE eingeschränkt und geringer sein als die Risiken.

Deshalb wird die Behandlung dieser Patienten mit EXJADE nicht empfohlen.

Wegen des häufigeren Auftretens von Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) ist bei älteren

Patienten erhöhte Vorsicht geboten.

Daten von Kindern mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie sind sehr begrenzt (siehe

Abschnitt 5.1). Als Folge davon, sollte eine Therapie mit EXJADE engmaschig überwacht werden,um Nebenwirkungen zu erfassen und die Eisenbeladung in der pädiatrischen Population zubeobachten. Bevor Kinder mit schwerer Eisenüberladung mit nicht-transfusionsabhängiger

Thalassämie mit EXJADE behandelt werden, sollte der Arzt zusätzlich beachten, dass die

Konsequenzen der Langzeitbehandlung in diesen Patienten bisher nicht bekannt sind.

Bei Patienten, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die Deferasirox erhielten, wurden

Ulzerationen und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt berichtet. Bei einigen Patienten wurdenmultiple Ulzera beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte von Ulzera mit einhergehender

Magen-Darm-Perforation. Es liegen ebenfalls Berichte über gastrointestinale Hämorrhagien mitletalem Ausgang vor, vor allem bei älteren Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungenund/oder niedriger Thrombozytenzahl. Ärzte und Patienten sollten aufmerksam auf Anzeichen und

Symptome von gastrointestinalen Ulzera und Blutungen während einer Behandlung mit EXJADEachten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder Blutung sollte EXJADE abgesetzt werdenund eine zusätzliche Untersuchung und Behandlung muss umgehend eingeleitet werden. Vorsicht istgeboten bei Patienten, die EXJADE zusammen mit Substanzen, die ein bekanntes ulzerogenes

Potenzial besitzen, einnehmen, wie z. B. NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Bisphosphonate, sowiebei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, und bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter50 000/mm³ (50 x 109/l) (siehe Abschnitt 4.5).

Unter der Behandlung mit EXJADE können Hautausschläge auftreten. Die Ausschläge bilden sich inden meisten Fällen spontan zurück. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, kanneine erneute Behandlung nach Rückbildung der Hautausschläge mit einer niedrigeren Dosis, gefolgtvon einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden. In schweren Fällen kann die

Wiederaufnahme der Behandlung mit einer kurzzeitigen Gabe oraler Steroide kombiniert werden. Eswurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs),einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction witheosinophilia and systemic symptoms, DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können,berichtet. Falls der Verdacht auf eine SCAR besteht, sollte EXJADE sofort abgesetzt und die

Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. Bei der Verschreibung sollten Patienten über

Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und sie sollten engmaschigüberwacht werden.

Es wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem)berichtet bei Patienten, die Deferasirox angewendet haben. Dabei traten die Reaktionen in der

Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Monats der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Wennsolche Reaktionen auftreten, sollte EXJADE abgesetzt und eine angemessene medizinische

Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Deferasirox sollte bei Patienten, bei denen eine

Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist, wegen des Risikos eines anaphylaktischen Schocksnicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Seh- und Hörvermögen

Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) wurden berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Spiegelungdes Augenhintergrunds) werden vor Einleitung der Behandlung und danach in regelmäßigen

Abständen (alle 12 Monate) empfohlen. Beim Auftreten von Störungen während der Behandlung kanneine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Erkrankungen des Blutes

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über das Auftreten von Leukopenien, Thrombozytopenienoder Panzytopenien (bzw. einer Verschlechterung dieser Zytopenien) und von verschlimmerten

Anämien bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden. Die meisten dieser Patienten hattenvorbestehende hämatologische Erkrankungen, die häufig mit einem Knochenmarksversageneinhergehen. Allerdings kann eine mitverursachende oder verstärkende Rolle nicht ausgeschlossenwerden. Bei Patienten, die eine ungeklärte Zytopenie entwickeln, sollte eine Unterbrechung der

Behandlung erwogen werden.

Andere Hinweise

Es wird eine monatliche Bestimmung des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patientenauf die Therapie festzustellen und eine Überchelierung zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2). Eine

Dosisreduktion oder eine engmaschige Überwachung der Nieren- und Leberfunktion und der

Serumferritinspiegel in Behandlungsphasen mit hohen Dosen, und wenn der Serumferritinspiegel naheam Zielbereich liegt, wird empfohlen. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 µg/l (beitransfusionsbedingter Eisenüberladung) oder unter 300 µg/l (bei nicht-transfusionsabhängigen

Thalassämie-Syndromen) fällt, sollte eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung gezogenwerden.

Die Ergebnisse der Bestimmungen von Serumkreatinin, Serumferritin und Serumtransaminasensollten festgehalten und regelmäßig auf Trends untersucht werden.

In drei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten,die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.8). Jedochsollten als allgemeine Vorsichtsmaßnahme bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mittransfusionsbedingter Eisenüberladung Körpergewicht, Größe und sexuelle Entwicklung vor Beginnder Therapie und in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) überprüft werden.

Kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Komplikation der schweren Eisenüberladung. Die kardiale

Funktion sollte bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung während einer Langzeitbehandlung mit

EXJADE überprüft werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Sicherheit von Deferasirox in Kombination mit anderen Eisenchelatoren ist nicht belegt. Deshalbdarf es nicht mit anderen Eisenchelat-Therapien kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es gab keine klinisch relevanten Änderungen bei der Pharmakokinetik von Deferasirox, wenn

EXJADE Granulat zusammen mit Nahrung angewendet wurde. Auch wenn eine fettreiche Mahlzeitkeine signifikante Auswirkung (Anstieg der AUC der Resorption um 18 - 19 %; keine Änderung bei

Cmax) auf die Pharmakokinetik von Deferasirox hatte, wird empfohlen, Deferasirox Granulatzusammen mit einer leichten Mahlzeit oder unabhängig von einer Mahlzeit einzunehmen (siehe

Abschnitt 5.2).

Wirkstoffe, die die systemische Bioverfügbarkeit von EXJADE verringern können

Der Metabolismus von Deferasirox ist abhängig von UGT-Enzymen. In einer Studie an gesunden

Probanden resultierte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg als

Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und dem starken

UGT-Induktor Rifampicin (wiederholte Gabe von 600 mg/Tag) in einem Abfall der Deferasirox-

Verfügbarkeit um 44 % (90%-KI: 37 % bis 51 %). Daher kann die gleichzeitige Anwendung von

EXJADE mit starken UGT-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbitaloder Ritonavir) zu einer Verminderung der Wirksamkeit von EXJADE führen. Das Serumferritin des

Patienten sollte während und nach der Kombination überprüft und die Dosis von EXJADE bei Bedarfangepasst werden.

In einer mechanistischen Studie zur Bestimmung des Anteils der enterohepatischen Wiederaufnahmeverringerte Colestyramin signifikant die Bioverfügbarkeit von Deferasirox (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit Midazolam und anderen Wirkstoffen, die über CYP3A4 metabolisiert werden

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox-Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Midazolam (ein CYP3A4-Untersuchungssubstrat)zu einer Abnahme der Exposition von Midazolam um 17 % (90%-KI: 8 % bis 26 %). Klinisch kanndieser Effekt möglicherweise stärker ausgeprägt sein. Daher ist wegen einer möglichen Abnahme der

Wirksamkeit Vorsicht geboten, wenn Deferasirox mit Substanzen kombiniert wird, die durch CYP3A4metabolisiert werden (z. B. Ciclosporin, Simvastatin, hormonelle Kontrazeptiva, Bepridil, Ergotamin).

Wechselwirkungen mit Repaglinid und anderen Wirkstoffen, die über CYP2C8 metabolisiert werden

In einer Studie an gesunden Probanden wurden durch die gleichzeitige Gabe von Deferasirox alseinem gemäßigten CYP2C8-Inhibitor (täglich 30 mg/kg als Darreichungsform Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) mit Repaglinid, einem CYP2C8-Substrat, gegeben als

Einzeldosis von 0,5 mg, die AUC von Repaglinid um das 2,3-Fache (90%-KI [2,03-2,63]) bzw. die

Cmax um das 1,6-Fache (90%-KI [1,42-1,84]) erhöht. Da die Wechselwirkung nicht mit höheren

Dosierungen als 0,5 mg für Repaglinid ermittelt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von

Deferasirox mit Repaglinid vermieden werden. Wenn die Kombination notwendig zu sein scheint,sollten ein sorgfältiges klinisches Monitoring und die Überwachung der Glukosespiegel durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Wechselwirkung zwischen Deferasirox und anderen CYP2C8-

Substraten wie Paclitaxel kann nicht ausgeschlossen werden.

Wechselwirkungen mit Theophyllin und anderen Wirkstoffen, die über CYP1A2 metabolisiert werden

In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox als ein

CYP1A2- Inhibitor (wiederholte Gabe von 30 mg/kg/Tag als Darreichungsform Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin (Einzeldosisvon 120 mg) zu einem Anstieg der AUC von Theophyllin um 84 % (90%-KI: 73 % bis 95 %). Die

Cmax war nach einer Einzeldosis nicht beeinträchtigt, allerdings wird erwartet, dass ein Anstieg der

Cmax von Theophyllin bei dauerhafter Gabe eintritt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von

Deferasirox mit Theophyllin nicht empfohlen. Falls Deferasirox und Theophyllin gleichzeitigangewendet werden, sollten die Überwachung der Theophyllin-Konzentration und eine

Dosisreduktion von Theophyllin in Betracht gezogen werden. Eine Wechselwirkung zwischen

Deferasirox und anderen CYP1A2-Substraten kann nicht ausgeschlossen werden. Für Substanzen, diehauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Index besitzen(z. B. Clozapin, Tizanidin), gelten die gleichen Empfehlungen wie für Theophyllin.

Weitere Informationen

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und aluminiumhaltigen Antazida wurde nicht systematischuntersucht. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium hat als zu Eisen, wird nichtempfohlen, Deferasirox-Granulat zusammen mit aluminiumhaltigen Antazida einzunehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Substanzen mit bekanntem ulzerogenem Potenzial,wie NSAIDs (einschließlich Acetylsalicylsäure in hohen Dosen), Kortikosteroiden oder oralen

Bisphosphonaten, kann das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Antikoagulantien kann auch das gastrointestinale

Blutungsrisiko erhöhen. Es ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich, wenn

Deferasirox mit diesen Substanzen kombiniert wird.

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und Busulfan ergab eine erhöhte Busulfan-Exposition (AUC),jedoch ist der Mechanismus dieser Wechselwirkung unklar. Falls möglich, sollte die Pharmakokinetik(AUC, Clearance) einer Busulfan-Testdosis ermittelt werden, um eine Dosisanpassung zuermöglichen.

Für Deferasirox liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei maternaltoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Zur Vorsicht wird empfohlen, EXJADE während der Schwangerschaft nicht zu verwenden, es seidenn, dies ist eindeutig erforderlich.

EXJADE kann die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebährfähigen Alter, die mit EXJADE behandelt werden, wird empfohlen, zusätzliche oderalternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

In Tierstudien ist Deferasirox rasch und in erheblichem Ausmaß in die Muttermilch übergetreten. Eswurden keine Auswirkungen auf die Nachkommen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Deferasiroxbeim Menschen in die Muttermilch übertritt. Während der Einnahme von EXJADE wird empfohlen,nicht zu stillen.

Beim Menschen sind keine Fertilitätsdaten vorhanden. Bei Tieren wurden keine schädlichen

Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

EXJADE hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten mit Schwindel, der gelegentlich als Nebenwirkung auftritt, sollten vorsichtigsein, wenn sie am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

Als häufigste Nebenwirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten in klinischen Studien, die mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen durchgeführt wurden, wurden gastrointestinale Beschwerden (hauptsächlich Übelkeit,

Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen) und Hautausschlag beobachtet. Diarrhö wird bei Kindernim Alter von 2 bis 5 Jahren und bei älteren Patienten häufiger berichtet. Diese Reaktionen sinddosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bildensich auch unter fortdauernder Behandlung meistens zurück.

In den klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatininspiegels bei etwa36 % der Patienten auf, wobei diese meistens innerhalb des Normalwerts lagen. Abnahmen dermittleren Kreatinin-Clearance-Werte wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-

Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung während des ersten Behandlungsjahresbeobachtet. Es gibt jedoch Hinweise, dass es zu keinen weiteren Abnahmen in den darauffolgenden

Behandlungsjahren kommt. Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden berichtet. Es wirdempfohlen, das Sicherheits-Monitoring von Nieren- und Leberwerten einzuplanen. Hörstörungen(vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) treten gelegentlich auf undjährliche Untersuchungen werden ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischerepidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS), wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von EXJADE berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten(< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 6

Panzytopenie1, Thrombozytopenie1, verschlimmerte Anämie1,

Nicht bekannt:

Neutropenie1

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen und Angioödem)1

Nicht bekannt: Metabolische Azidose1

Gelegentlich: Angstzustände, Schlafstörungen

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Schwindel

Gelegentlich: Katarakt, Makulopathie

Selten: Entzündung des Sehnervs

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit

Gelegentlich: Laryngeale Schmerzen

Häufig: Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen,

Dyspepsie

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Magenulkus (einschließlich multipler

Ulzera), Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis

Selten: Ösophagitis

Nicht bekannt: Gastrointestinale Perforation1, akute Pankreatitis1

Häufig: Erhöhte Transaminasen

Gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis

Nicht bekannt: Leberversagen1, 2

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz

Gelegentlich: Pigmentierungsstörung

Selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS)

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom1, Hypersensitivitätsvaskulitis1, Urtikaria1,

Erythema multiforme1, Alopezie1, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)1

Sehr häufig: Erhöhtes Serumkreatinin

Häufig: Proteinurie

Gelegentlich: Renal-tubuläre Störung2 (erworbenes Fanconi-Syndrom), Glukosurie

Nicht bekannt: Akutes Nierenversagen1, 2, tubulointerstitielle Nephritis1, Nephrolithiasis1,renale tubuläre Nekrose1

Gelegentlich: Fieber, Ödeme, Müdigkeit1 Nebenwirkungen, die bei der Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden. Siestammen aus der Spontanerfassung, bei der es nicht immer möglich ist, verlässliche

Häufigkeiten anzugeben oder einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des

Arzneimittels herzustellen.2 Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einerhyperammonämischen Enzephalopathie wurden berichtet.

Gallensteine und damit verbundene Gallenerkrankungen wurden bei etwa 2 % der Patienten berichtet.

Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde als Nebenwirkung bei 2 % der Patienten berichtet. Eineauf Hepatitis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10-fachen oberen Normalwert istgelegentlich (0,3 %) aufgetreten. Bei der Anwendung nach der Markteinführung wurde unter der

Therapie mit Deferasirox Leberversagen, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe

Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung gab es Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose.

Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, Nierentubulopathie(Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die mit einem Säure-Base-Ungleichgewichtals Komplikation einhergehen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Fälle von schwerer akuter Pankreatitisohne dokumentierten zugrundeliegenden Zustand der Galle beobachtet. Wie bei anderen Eisenchelat-

Therapien gab es auch unter der Behandlung mit Deferasirox gelegentlich Berichte über einen

Hörverlust im hohen Frequenzbereich und Linsentrübung (frühe Katarakte) (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinin-Clearance bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

In einer retrospektiven Meta-Analyse von 2 102 erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-

Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung, die in zwei randomisierten klinischen Studienund vier offenen Studien mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenbis zu einer Dauer von fünf Jahren behandelt wurden, wurde während des ersten Behandlungsjahreseine mittlere Abnahme der Kreatinin-Clearance von 13,2 % (95%-KI: -14,4 % bis -12,1 %; n=935) beierwachsenen Patienten und 9,9 % (95%-KI: -11,1 % bis -8,6 %; n=1 142) bei pädiatrischen Patientenbeobachtet. Bei 250 Patienten, die bis zu fünf Jahre lang nachbeobachtet wurden, wurde keine weitere

Abnahme der mittleren Kreatinin-Clearance-Werte beobachtet.

Klinische Studien bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen

In einer einjährigen Studie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromenund Eisenüberladung (Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen miteiner Dosierung von 10 mg/kg/Tag) waren Diarrhö (9,1 %), Hautausschlag (9,1 %) und Übelkeit(7,3 %) die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die in Zusammenhang mit der

Studienmedikation stehen. Abnorme Werte des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance wurdenbei 5,5 % bzw. 1,8 % der Patienten berichtet. Erhöhungen der Lebertransaminasen um mehr als das2-Fache gegenüber dem Ausgangswert und um das 5-Fache über dem Normalwert wurden bei 1,8 %der Patienten berichtet.

In drei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten,die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei älteren

Patienten.

Eine renale Tubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit einer Beta-

Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden. Berichten nach der Markteinführungzufolge trat die Mehrzahl der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Zusammenhang miteinem Fanconi-Syndrom auf.

Akute Pankreatitis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Frühe Anzeichen einer akuten Überdosierung sind gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen,

Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Leber- und Nierenfunktionsstörungen berichtet,einschließlich Fälle von erhöhten Leberenzym- und Kreatininwerten, die sich nach

Behandlungsabbruch wieder normalisierten. Eine fälschlicherweise verabreichte Einzeldosis von90 mg/kg führte zum Fanconi-Syndrom, das sich nach der Behandlung auflöste.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Deferasirox. Für die Behandlung einer Überdosierung sind

Standardmaßnahmen und, soweit medizinisch sinnvoll, eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisen-Chelatbildner, ATC-Code: V03AC03

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handeltsich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet.

Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen, vorwiegend über die Fäzes. Deferasirox hat einegeringe Affinität zu Zink und Kupfer und verursacht keine dauerhaft niedrigen Serumspiegel dieser

Metalle.

In einer Studie zum Metabolismus des Eisengleichgewichts bei erwachsenen Thalassämie-Patientenmit Eisenüberladung bewirkte Deferasirox in täglichen Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (als

Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) eine

Nettoausscheidung von 0,119, 0,329 und 0,445 mg Fe/kg Körpergewicht/Tag.

Klinische Studien zur Wirksamkeit wurden mit EXJADE Tabletten zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen (im Folgenden als 'Deferasirox“ bezeichnet) durchgeführt. Im Vergleich zur

Darreichungsform Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist die

Dosis des Deferasirox-Granulats um 34 % geringer als die Dosis der Deferasirox-Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an Tabletten(siehe Abschnitt 5.2).

Deferasirox wurde bei 411 erwachsenen Patienten (Alter ≥ 16 Jahre) und 292 pädiatrischen Patienten(2 bis < 16 Jahre) mit Eisenüberladung auf Grund von Bluttransfusionen untersucht. Von denpädiatrischen Patienten waren 52 zwischen 2 und 5 Jahre alt. Die zu Grunde liegenden Erkrankungen,die Bluttransfusionen erforderlich machten, schlossen Beta-Thalassämie, Sichelzellanämie und andereangeborene oder erworbene Anämien (myelodysplastische Syndrome [MDS], Diamond-Blackfan-

Syndrom, aplastische Anämie und andere sehr seltene Anämien) ein.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionenführte die tägliche Behandlung mit der Deferasirox-Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahmeder Indikatoren für das Gesamtkörpereisen; die Eisenkonzentration in der Leber nahm durchschnittlichum 0,4 bzw. 8,9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin umdurchschnittlich 36 bzw. 926 µg/l. Bei den gleichen Dosierungen betrug der Quotient

Eisenausscheidung : Eisenzufuhr 1,02 (Hinweis auf ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1,67 (Hinweisauf Eisenelimination). Deferasirox bewirkte bei Patienten mit anderen Anämien und Eisenüberladungein vergleichbares Ansprechen. Tägliche Dosen von 10 mg/kg (Darreichungsform Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr konnten die Eisenkonzentration in der

Leber und die Serumferritinspiegel aufrecht erhalten und bewirkten eine ausgeglichene Eisenbilanzbei Patienten mit unregelmäßigen oder Austausch-Transfusionen. Monatlich bestimmtes Serumferritinspiegelte Veränderungen der Eisenkonzentration in der Leber wider. Dies deutet darauf hin, dass der

Verlauf des Serumferritins zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie verwendet werdenkann. Begrenzte klinische Daten (29 Patienten mit normaler Herzfunktion zu Behandlungsbeginn) mit

MRT deuten darauf hin, dass die Behandlung mit 10-30 mg/kg/Tag Deferasirox (Darreichungsform

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr auch den Eisenspiegel im

Herz senken kann (MRT T2* stieg durchschnittlich von 18,3 auf 23,0 Millisekunden).

Die primäre Auswertung der pivotalen Vergleichsstudie an 586 Patienten mit Beta-Thalassämie undtransfusionsbedingter Eisenüberladung zeigte bei der Analyse der gesamten Patientenpopulation keine

Nicht-Unterlegenheit von Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im

Vergleich zu Deferoxamin. In einer nachträglichen Analyse dieser Studie zeigte sich, dass in der

Subgruppe von Patienten mit einer Lebereisenkonzentration ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit

Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (20 und 30 mg/kg) oder

Deferoxamin (35 bis ≥ 50 mg/kg) behandelt wurden, die Nicht-Unterlegenheitskriterien erreichtwurden. Bei Patienten mit einer Lebereisenkonzentration < 7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit

Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (5 und 10 mg/kg) oder

Deferoxamin (20 bis 35 mg/kg) behandelt wurden, wurde die Nicht-Unterlegenheit jedoch nichtbestätigt auf Grund des Ungleichgewichts in der Dosierung der beiden Chelatoren. Dieses

Ungleichgewicht trat auf, weil Patienten unter Deferoxamin auf ihrer Dosierung vor Beginn der Studiebleiben konnten, selbst wenn diese höher war als die im Studienprotokoll festgelegte Dosis. An dieserpivotalen Studie nahmen 56 Patienten unter 6 Jahren teil, von denen 28 Deferasirox-Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten.

In den präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, dass Deferasirox-Tabletten zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen so effektiv wie Deferoxamin sein können, wenn sie in einem

Dosisverhältnis von 2:1 angewendet werden (d. h. eine Dosis von Deferasirox-Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entspricht numerisch der Hälfte der Deferoxamin-

Dosis). Für das Deferasirox-Granulat kann ein Dosisverhältnis von 3:1 in Betracht gezogen werden(d. h. eine Dosis des Deferasirox-Granulats entspricht numerisch einem Drittel der Deferoxamin-

Dosis). Diese Dosisempfehlung wurde jedoch nicht prospektiv in den klinischen Studien untersucht.

Weiterhin wurde mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der

Dosierung bis zu 20 und 30 mg/kg bei Patienten mit verschiedenen seltenen Anämien oder

Sichelzellenerkrankung und einer Lebereisenkonzentration ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht eine

Reduktion des Lebereisengehalts und des Serumferritins wie bei Patienten mit Beta-Thalassämieerzielt.

Eine placebokontrollierte randomisierte Studie wurde an 225 Patienten mit Niedrig-Risiko-MDS(Low/Int-1-Risiko) und transfusionsbedingter Eisenüberladung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser

Studie deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie

Überleben (EFS, ein zusammengesetzter Endpunkt einschließlich nicht tödlicher Herz- oder

Leberereignisse) und den Serumferritinspiegel gibt. Das Sicherheitsprofil entsprach früheren Studienmit erwachsenen MDS-Patienten.

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie, bei der 267 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren (bei

Einschluss in die Studie) mit transfusionsbedingter Hämosiderose Deferasirox erhielten, gab es bei

Kindern im Alter von 2 bis < 6 Jahren im Vergleich zur Gesamtpopulation der Erwachsenen und derälteren Kinder und Jugendlichen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil von EXJADE. Eingeschlossen sind dabei Erhöhungen des Serumkreatinins von> 33 %, die zusätzlich bei ≥ 2 aufeinander folgenden Bestimmungen über dem Normalwert lagen, bei3,1 % der Patienten und die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) um das 5-Fache über dem

Normalwert bei 4,3 % der Patienten. Einzelne Fälle von Erhöhung der ALT und der Aspartat-

Aminotransferase wurden bei 20,0 % bzw. 8,3 % der 145 Patienten berichtet, die die Studieabgeschlossen haben.

In einer Studie, in der die Sicherheit von Deferasirox-Filmtabletten und von Tabletten zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen untersucht wurde, wurden 173 erwachsene und pädiatrische

Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischem Syndrom 24 Wochenlang behandelt. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtabletten und die Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde beobachtet.

Eine offene, 1:1 randomisierte Studie wurde an 224 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis< 18 Jahren mit transfusionsbedingter Anämie und Eisenüberladung durchgeführt, um die

Therapietreue, die Wirksamkeit und Sicherheit der Deferasirox-Granulat-Formulierung im Vergleichzur Formulierung der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu untersuchen. Die

Mehrheit der Patienten (142; 63,4 %) in der Studie hatte Beta-Thalassämie major, 108 (48,2 %)

Patienten waren vorher noch nicht mit einer Eisenchelat-Therapie behandelt worden (medianes Alter2 Jahre, 92,6 % im Alter von 2 bis < 10 Jahren) und 116 (51,8 %) waren mit einer Eisenchelat-

Therapie vorbehandelt (medianes Alter 7,5 Jahre, 71,6 % im Alter von 2 bis < 10 Jahren), von denen68,1 % vorher Deferasirox erhalten hatten. In der Primäranalyse, die mit Eisenchelat-Therapie-naiven

Patienten nach 24 Wochen Behandlung durchgeführt wurde, war die Therapieeinhaltungsrate 84,26 %im Arm mit der Deferasirox-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bzw. 86,84 %im Deferasirox-Granulat-Arm, ohne statistisch signifikanten Unterschied. Ebenso gab es keinenstatistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen bei den mittleren

Veränderungen der Serumferritin (SF)-Werte (-171,52 μg/l [95%-KI: -517,40 bis 174,36] für die

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen [ST] und 4,84 μg/l [95%-KI: -333,58 bis343,27] für die Granulat-Formulierung, Differenz zwischen den Mittelwerten [Granulat - ST]176,36 μg/l [95%-KI: -129,00 bis 481,72], zweiseitiger p-Wert = 0,25). Das Ergebnis der Studie war,dass Therapietreue und Wirksamkeit zwischen den Armen mit Deferasirox-Granulat und Deferasirox-

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu verschiedenen Zeitpunkten (24 und48 Wochen) nicht unterschiedlich waren. Das Sicherheitsprofil der Darreichungsformen Granulat und

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen war insgesamt vergleichbar.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung wurdedie Behandlung mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einerrandomisierten doppelblinden placebokontrollierten Ein-Jahresstudie bewertet. Die Studie verglich die

Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungen von Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen (Startdosis von 5 und 10 mg/kg/Tag, 55 Patienten in jedem Arm) mit dempassenden Placebo (56 Patienten). Die Studie schloss 145 Erwachsene und 21 pädiatrische Patientenein. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Änderung der Lebereisenkonzentration (LIC) von

Behandlungsbeginn nach 12 Monaten Behandlung. Einer der sekundären Wirksamkeitsparameter wardie Änderung des Serumferritins zwischen Behandlungsbeginn und viertem Quartal. Bei einer

Startdosis von 10 mg/kg/Tag führten Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen zur Reduktion der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen. Durchschnittlich reduzierte sichdie Eisenkonzentration in der Leber um -3,80 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Deferasirox-Tablettenzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, underhöhte sich um 0,38 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Placebo (p < 0,001) behandelt wurden.

Durchschnittlich reduzierte sich Serumferritin um -222,0 µg/l bei Patienten, die mit Deferasirox-

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandeltwurden, und erhöhte sich um 115 µg/l bei Patienten, die mit Placebo (p < 0,001) behandelt wurden.

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie, bei der 45 Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis< 18 Jahren mit nicht-transfusionsbedingten Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung

Deferasirox erhielten, wurden keine neuen langfristigen Sicherheitsbedenken festgestellt. Die Analyseder Studiendaten deutet darauf hin, dass Deferasirox das Wachstum oder die sexuelle Entwicklung indieser Altersgruppe pädiatrischer Patienten nicht beeinträchtigt. Die Ergebnisse sollten jedochaufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten und verfügbaren Daten mit Vorsicht interpretiertwerden.

EXJADE Granulat zeigt eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform der

EXJADE Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Nach Anpassung der Stärkewar die Darreichungsform des Granulats (4 x90 mg Stärke) vergleichbar mit EXJADE Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (500 mg Stärke) hinsichtlich der mittleren Fläche unterder Kurve (AUC) der Plasmakonzentration im zeitlichen Verlauf im nüchternen Zustand. Cmax war um34 % erhöht (90%-KI: 27,9 % bis 40,3 %); eine Analyse der klinischen Exposition und Reaktionzeigte keinen Hinweis auf klinische relevante Effekte eines solchen Anstiegs.

Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) wirdnach oraler Gabe mit einer durchschnittlichen Zeit von etwa 1,5 bis 4 Stunden bis zum Erreichen desmaximalen Plasmaspiegels (tmax) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox(Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) beträgt etwa 70 % im

Vergleich zur intravenösen Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der Darreichungsform Granulatwurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox-Granulat war 52 % höher als die der

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Eine Studie zur Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln, bei der gesunden Probanden das Granulat imnüchternen Zustand mit einer fettarmen (Fettgehalt = durchschnittlich 30 % der Kalorien) oderfettreichen (Fettgehalt > 50 % der Kalorien) Mahlzeit gegeben wurden, zeigte, dass AUC und Cmaxnach einer fettarmen Mahlzeit geringfügig abnahmen (um 10 % bzw. 11 %). Nach einer fettreichen

Mahlzeit war nur die AUC leicht erhöht (um 18 %). Wurde das Granulat mit Apfelmus oder Joghurtgegeben, war eine Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln nicht zu beobachten.

Deferasirox wird in hohem Maße (99 %) an Plasmaproteine gebunden, fast ausschließlich an

Serumalbumin, und hat ein geringes Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Der Hauptstoffwechselweg von Deferasirox besteht in einer Glukuronidierung mit nachfolgenderbiliärer Ausscheidung. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mitnachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer klinischen Prüfung mit gesunden

Freiwilligen führte die Einnahme von Colestyramin nach einer Einmaldosis Deferasirox zu einem

Abfall der Bioverfügbarkeit von Deferasirox (AUC) um 45 %.

Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Ausmaß durch UGT1A3glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist beim

Menschen gering (ca. 8 %). In vitro wurde keine Hemmung des Deferasirox-Metabolismus durch

Hydroxyharnstoff beobachtet.

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84 % der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden.

Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8 % der Dosis). Dieterminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 8 bis 16 Stunden. Die Transportproteine MRP2 und

MXR (BCRP) sind an der biliären Ausscheidung von Deferasirox beteiligt.

Die Cmax und AUC0-24h von Deferasirox nehmen im Steady-State annähernd linear zur Dosis zu. Nach

Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfaktor 1,3 bis 2,3.

Pädiatrische Patienten

Die Gesamtbioverfügbarkeit war bei Jugendlichen (12 bis ≤ 17 Jahre) und Kindern (2 bis < 12 Jahre)nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei

Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50 % geringer als bei Erwachsenen. Daindividuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Frauen haben im Vergleich zu Männern eine leicht erniedrigte apparente Clearance (um 17,5 %). Daindividuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox wurde bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch

Erhöhung der Lebertransaminasen bis zum 5-Fachen des oberen Normwerts nicht beeinflusst.

In einer klinischen Studie, in der Einzeldosen von 20 mg/kg Deferasirox-Tabletten zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen verwendet wurden, war der durchschnittliche Plasmaspiegel bei

Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung um 16 % bzw. um 76 % im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler

Leberfunktion erhöht. Die durchschnittliche Cmax von Deferasirox war bei Studienteilnehmern mitleichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 22 % erhöht. Die Bioverfügbarkeit war beieinem Studienteilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 2,8-

Fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten Befunde waren Nephrotoxizitätund Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befundeähnlich. Als hauptsächliche Ursache der Nephrotoxizität wird der Eisenmangel bei Tieren angesehen,die vorher nicht mit Eisen überladen waren.

In-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität waren negativ (Ames-Test, Chromosomen-Aberrations-

Test), während Deferasirox in letalen Dosen in vivo die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark,aber nicht in der Leber, von nicht eisenbeladenen Ratten verursachte. In eisenvorbeladenen Rattenwurden derartige Effekte nicht beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer

Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nichtkarzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht.

Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht eisenüberladene

Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettveränderungen und Totgeburtenbei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren

Auswirkungen.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Poloxamer

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Beutel aus Polyethylenterephthalat (PET)/Aluminium/Polyethylen (PE)-Folie.

Einzelpackungen mit 30 Beuteln.

Keine besonderen Anforderungen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EXJADE 90 mg Granulat

EU/1/06/356/020

EXJADE 180 mg Granulat

EU/1/06/356/021

EXJADE 360 mg Granulat

EU/1/06/356/022

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. April 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.