EXFORGE HCT 10mg / 320mg / 25mg tablets merkblatt medikamente

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 12,5 mg

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 12,5 mg

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 25 mg

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 25 mg

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 320 mg Valsartan und 25 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Weiße, ovale, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung 'NVR“ auf der einenund 'VCL“ auf der anderen Seite. Größe: Ca. 15 mm (Länge) x 5,9 mm (Breite).

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Blassgelbe, ovale, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung 'NVR“ auf dereinen und 'VDL“ auf der anderen Seite. Größe: Ca. 15 mm (Länge) x 5,9 mm (Breite).

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Gelbe, ovale, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägtem Kanten und der Prägung 'NVR“ auf der einenund 'VEL“ auf der anderen Seite. Größe: Ca. 15 mm (Länge) x 5,9 mm (Breite).

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Braun-gelbe, ovale, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägtem Kanten und der Prägung 'NVR“ auf dereinen und 'VHL“ auf der anderen Seite. Größe: Ca. 15 mm (Länge) x 5,9 mm (Breite).

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

Braun-gelbe, ovale, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägtem Kanten und der Prägung 'NVR“ auf dereinen und 'VFL“ auf der anderen Seite. Größe: Ca. 19 mm (Länge) x 7,5 mm (Breite).

Behandlung der essenziellen Hypertonie als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, deren

Blutdruck durch die Kombination aus Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid (HCT), dieentweder in Form der drei einzelnen Komponenten oder als Zweierkombination und einer

Einzelkomponente gegeben wurde, ausreichend kontrolliert ist.

Die empfohlene Dosierung von Exforge HCT beträgt eine Tablette pro Tag und sollte bevorzugt am

Morgen eingenommen werden.

Vor der Umstellung auf Exforge HCT sollten die Patienten durch eine stabile Dosis der

Einzelkomponenten, die zur selben Zeit eingenommen werden, kontrolliert sein. Die Dosierung von

Exforge HCT sollte der Dosierung der Einzelbestandteile der Kombination zum Zeitpunkt der

Umstellung entsprechen.

Die höchste empfohlene Dosis von Exforge HCT beträgt 10 mg/320 mg/25 mg.

Wegen des Hydrochlorothiazidanteils ist Exforge HCT für die Anwendung bei Patienten mit Anurie(siehe Abschnitt 4.3) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre

Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der

Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Wegen des Valsartananteils ist Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.

Exforge HCT ist deshalb für diese Patientengruppe nicht geeignet (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen keine

Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vor. Bei der Umstellung geeigneter Bluthochdruck-Patienten(siehe Abschnitt 4.1) mit Leberfunktionsstörungen auf Exforge HCT sollte die niedrigste verfügbare

Dosierung der Amlodipin-Komponente verwendet werden.

Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit

Es gibt wenig Erfahrungen mit der Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit Herzinsuffizienzund koronarer Herzkrankheit, insbesondere mit der höchsten Dosierung. Bei Patienten mit

Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn die

Höchstdosis von Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, verabreicht wird.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Vorsicht, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, ist bei älteren Patienten geboten,insbesondere bei der Höchstdosis von Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, weil nur wenige Daten beidieser Patientenpopulation verfügbar sind. Bei der Umstellung geeigneter älterer Bluthochdruck-

Patienten (siehe Abschnitt 4.1) auf Exforge HCT sollte die niedrigste verfügbare Dosierung der

Amlodipin-Komponente verwendet werden.

Es gibt im Anwendungsgebiet essentielle Hypertonie keinen relevanten Nutzen von Exforge HCT bei

Kindern und Jugendlichen (Patienten unter 18 Jahren).

Zum Einnehmen.

Exforge HCT kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sind ungeteilt, immerzur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens, mit etwas Wasser zu schlucken.

− Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Sulfonamidderivate, Dihydropyridinderivateoder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

− Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)− Leberfunktionsstörung, biliäre Zirrhose oder Cholestase− Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2), Anurie und Dialysepatienten.

− Die gleichzeitige Anwendung von Exforge HCT mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

− Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische

Hyperurikämie− Schwere Hypotonie− Schock (einschließlich kardiogener Schock)− Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive

Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose)− Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nichtbestätigt werden.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

In einer kontrollierten Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer unkomplizierter Hypertoniewurde eine übermäßige Blutdrucksenkung, einschließlich orthostatischer Hypotonie, bei 1,7 % der mitder Höchstdosis von Exforge HCT (10 mg/320 mg/25 mg) behandelten Patienten beobachtet,gegenüber 1,8 % unter Valsartan/Hydrochlorothiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % unter

Amlodipin/Valsartan (10 mg/320 mg) und 0,2 % unter Hydrochlorothiazid/Amlodipin (25 mg/10 mg).

Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel, wie z.B. unter hochdosierter Diuretikatherapie kannnach Beginn der Behandlung mit Exforge HCT eine symptomatische Hypotonie auftreten.

Exforge HCT sollte nur nach Ausgleich eines vorbestehenden Salz- und/oder Volumenmangelsangewendet werden.

Wenn unter Exforge HCT eine übermäßige Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende

Position gebracht und, falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden.

Nach Stabilisierung des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.

Elektrolytveränderungen im Serum

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

In der kontrollierten Studie mit Exforge HCT hoben sich die entgegengesetzten Wirkungen von

Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf den Serum-Kalium-Spiegel bei vielen Patientenannähernd auf. Bei anderen Patienten kann der eine oder der andere Effekt überwiegen. In geeigneten

Abständen sollte eine Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen, um mögliche Elektrolytstörungenzu erkennen.

Eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte, insbesondere des Kaliums, sollte inangemessenen Abständen vor allem bei Patienten mit anderen Risikofaktoren, wie

Nierenfunktionsstörungen, Behandlung mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolytstörungen in der

Vorgeschichte, durchgeführt werden, um mögliche Elektrolytungleichgewichte zu entdecken.

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen

Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die den Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin),wird nicht empfohlen. Auf eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels ist zu achten.

Die Behandlung mit Exforge HCT sollte nur nach Korrektur einer Hypokaliämie oder einerbestehenden Hypomagnesiämie erfolgen. Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer

Hypokaliämie bewirken oder eine bereits vorbestehende Hypokaliämie verschlechtern. Thiazid-

Diuretika sollten bei Patienten mit Zuständen, die mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, zum

Beispiel Nephropathien mit Salzverlust und prärenale (kardiogene) Einschränkung der Nierenfunktion,mit Vorsicht angewendet werden. Entwickelt sich eine Hypokaliämie während einer

Hydrochlorothiazid-Therapie, sollte Exforge HCT bis zu einer stabilen Korrektur des

Kaliumgleichgewichts abgesetzt werden.

Thiazid-Diuretika können ein erneutes Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischen

Alkalose herbeiführen oder eine bestehende Hyponatriämie verschlechtern. Es wurde Hyponatriämie,begleitet von neurologischen Symptomen (Übelkeit, fortschreitende Desorientierung, Apathie),beobachtet. Eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden

Hyponatriämie begonnen werden. Falls sich eine schwere oder schnell einsetzende Hyponatriämiewährend der Therapie mit Exforge HCT entwickelt, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der

Natriämie unterbrochen werden.

Alle Patienten, die mit Thiazid-Diuretika behandelt werden, sollten regelmäßig hinsichtlich eines

Ungleichgewichts der Elektrolyte, speziell Kalium, Natrium und Magnesium, beobachtet werden.

Thiazid-Diuretika können eine Azotämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auslösen.

Wenn Exforge HCT bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, wird eineregelmäßige Kontrolle der Serum-Elektrolyte (einschließlich Kalium-), Kreatinin- und des

Harnsäurespiegel empfohlen. Exforge HCT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung,

Anurie oder Dialysepatienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)ist keine Dosisanpassung von Exforge HCT erforderlich.

Nierenarterienstenose

Exforge HCT sollte mit Vorsicht zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oderbeidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere angewendet werden, da sich

Blut-Harnstoff und Serumkreatinin bei diesen Patienten erhöhen können.

Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Exforge HCT bei Patienten, die vor

Kurzem eine Nierentransplantation hatten.

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertzeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werteerhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren

Leberfunktionsstörungen ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosierung von Valsartan80 mg. Exforge HCT ist deshalb für diese Patienten nicht geeignet (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme, inklusive Anschwellenvon Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege und/oder Anschwellen von Gesicht,

Lippen, Pharynx und/oder der Zunge bewirken, berichtet. Bei einigen dieser Patienten traten

Angioödeme schon vorher unter anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern auf.

Exforge HCT sollte bei Patienten, die Angioödeme entwickeln, sofort abgesetzt und darf nicht erneutverabreicht werden.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan behandeltwurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patiententraten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem

Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödemdiagnostiziert wird, sollte Valsartan abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden,bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit/Post-Myokard-Infarkt

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechendveranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer

Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-

Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) akutem Nierenversagenund/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan berichtet. Die Evaluierung von

Patienten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myokard-Infarkt sollte immer eine Beurteilung der

Nierenfunktion beinhalten.

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer nichtischämischen Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York

Heart Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödemeverbunden, obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der

Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.

Kalziumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter

Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer

Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit ist Vorsicht geboten, insbesonderewenn die Höchstdosis von Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, verabreicht wird, da für diese

Patientengruppe nur begrenzte Daten vorliegen.

Aorten- und Mitralklappenstenose

Wie bei allen anderen Vasodilatatoren, ist bei Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. signifikanter

Aortenstenose, die nicht hochgradig ist, besondere Vorsicht angebracht.

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der

Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine

Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für

Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs wird als zwingenderforderlich angesehen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAsunverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe

Abschnitt 4.3 und 4.6).

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten

Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiviert ist. Deshalb wird

Exforge HCT bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupuserythematodes verschlechtern oder auslösen.

Andere metabolische Störungen

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zueinem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei

Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder der oralen blutzuckersenkenden Arzneimittelerforderlich sein.

Wegen des Hydrochlorothiazid-Anteils ist Exforge HCT bei symptomatischer Hyperurikämiekontraindiziert. Hydrochlorothiazid kann aufgrund einer reduzierten Harnsäureclearance zu einem

Anstieg des Serumspiegels der Harnsäure führen und eine Hyperurikämie auslösen oderverschlechtern sowie bei anfälligen Patienten Gicht auslösen.

Thiazide reduzieren die Kalziumausscheidung über den Harn und können so eine vorübergehende undleichte Erhöhung des Serumkalziums bewirken, ohne dass bekannte Störungen des

Kalziumstoffwechsels vorliegen. Exforge HCT ist bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziertund sollte nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalzämie eingesetzt werden. Exforge HCTsollte abgesetzt werden, wenn sich während der Behandlung eine Hyperkalzämie entwickelt.

Kalziumwerte im Serum sollten während einer Behandlung mit Thiaziden regelmäßig überwachtwerden. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden, verdeckten

Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der

Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilität berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wennwährend der Behandlung mit Exforge HCT eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die

Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtetwird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen

UVA-Strahlen zu schützen.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Akutes Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einem

Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten

Engwinkelglaukom führte, in Verbindung gebracht. Die Symptome schließen ein akutes Auftretenabnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stundenbis einer Woche nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zueinem permanenten Sehverlust führen.

Die primäre Maßnahme ist, Hydrochlorothiazid so rasch als möglich abzusetzen. Es kann erforderlichsein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, sollte derintraokulare Druck nicht kontrolliert werden können. Risikofaktoren für die Entwicklung eines

Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Bei Patienten, die bereits eine Überempfindlichkeit gegen andere Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten gezeigt haben, ist Vorsicht ist geboten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber

Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Vorsicht, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, ist bei älteren Patienten geboten,insbesondere bei der Höchstdosis von Exforge HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, weil nur wenige Daten beidieser Patientenpopulation verfügbar sind.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-

Antagonisten (ARBs) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAASdurch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder Aliskiren wird deshalb nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARBs sollten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurdeein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und

Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid beobachtet.

Photosensibilisierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSCbeitragen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, undes sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglichalle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende

Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkungder Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendungeines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersuchtwerden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denenbereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden(siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten

Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödementwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von

Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der

Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Exforge HCT abgesetzt und eineangemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendetwerden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetretenist.

Mit Exforge HCT wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln durchgeführt. Deshalb sind in diesem Abschnitt nur bekannte Wechselwirkungen dereinzelnen Wirkstoffe mit anderen Arzneimitteln aufgeführt.

Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass Exforge HCT die blutdrucksenkende Wirkung andererblutdrucksenkender Wirkstoffe verstärken kann.

Exforge HCT Bekannte Wechsel- Auswirkung der Wechselwirkung mit anderen

Einzel- wirkungen mit Arzneimittelnkomponente folgenden

Wirkstoffen

Valsartan und Lithium Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-

HCT Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde beigleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern,

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einschließlich

Valsartan oder Thiaziden, berichtet. Da die renale

Clearance von Lithium durch Thiazide reduziert ist, kannmöglicherweise das Risiko einer Lithium-Toxizität mit

Exforge HCT weiter erhöht sein. Deshalb wird einesorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-

Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.

Valsartan Kaliumsparende Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel

Diuretika, beeinflusst, in Kombination mit Valsartan für notwendig

Kaliumpräparate, erachtet wird, ist eine engmaschige Überwachung deskaliumhaltige Kalium-Plasma-Spiegels angezeigt.

Salzersatzmittel undandere Mittel, die den

Kaliumspiegelerhöhen können

Amlodipin Grapefruit oder Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder

Grapefruitsaft Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die

Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann,was zu erhöhten blutdrucksenkenden Effekten führt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung

Exforge Bekannte Wechsel- Auswirkung der Wechselwirkung mit anderen

HCT Einzel- wirkungen mit folgenden Arzneimittelnkomponente Wirkstoffen

Amlodipin CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit(z. B. Ketoconazol, starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren

Itraconazol, Ritonavir) (Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolidenwie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin,

Verapamil oder Diltiazem) kann zu einersignifikanten Erhöhung der Amlodipin-Expositionführen. Die klinischen Konsequenzen diesergeänderten Pharmakokinetik können bei Älterenausgeprägter sein. Daher können eine klinische

Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendigwerden.

CYP3A4-Induktoren Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten(Antikonvulsiva, z. B. [z. CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen

B. Carbamazepin, Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte

Phenobarbital, Phenytoin, der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in

Fosphenytoin, Primidon], Betracht gezogen werden, sowohl während als auch

Rifampicin, Hypericum nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere vonperforatum starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin,[Johanniskraut]) Johanniskraut [Hypericum perforatum]).

Simvastatin Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosierungenvon 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatinresultierte in einer 77%igen Erhöhung der Expositionvon Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein.

Es wird empfohlen, die Dosis von Simvastatin auf20 mg täglich bei Patienten, die Amlodipin erhalten,zu reduzieren.

Dantrolen (Infusion) Im Tiermodell wird nach Verabreichung von

Verapamil und intravenösem Dantrolen letales

Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in

Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrunddes Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, einegleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie

Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, dieempfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oderwegen einer malignen Hyperthermie behandeltwerden.

Tacrolimus Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipinbesteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegelsim Blut. Um die Toxizität von Tacrolimus zuvermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten

Patienten, die Amlodipin erhalten, der

Tacrolimusspiegel im Blut überwacht undgegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasstwerden.

Valsartan Nicht steroidale NSAIDs können sowohl die blutdrucksenkendeund HCT entzündungshemmende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

Arzneimittel (NSAIDs), als auch von Hydrochlorothiazid abschwächen, wenneinschließlich selektive sie zusammen gegeben werden. Darüber hinaus kann

Cyclooxygenase-2-Hemmer die gleichzeitige Gabe von Exforge HCT und(COX-2-Hemmer), NSAIDs zu einer Verschlechterung der

Acetylsalicylsäure Nierenfunktion und zu einem Anstieg des(> 3 g/Tag) und nicht Serumkaliums führen. Daher wird zuselektive NSAIDs Behandlungsbeginn eine Überwachung der

Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten solltenausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Valsartan Inhibitoren der Uptake- Die Ergebnisse einer In-Vitro-Studie mit humanem

Transporter (Rifampicin, Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein

Ciclosporin) oder Efflux- Substrat des hepatischen Uptake-Transporters

Transporter (Ritonavir) OATP1B1 und des hepatischen Efflux-Transporters

MRP2 ist. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des

Uptake-Transporters (Rifampicin, Ciclosporin) oderdes Efflux-Transporters (Ritonavir) kann diesystemische Valsartan-Exposition erhöhen.

HCT Alkohol, Barbiturate oder Die gleichzeitige Gabe von Thazid-Diuretika mit

Narkotika Substanzen, die auch einen blutdrucksenkenden

Effekt besitzen (z. B. durch Reduktion der Aktivitätdes Sympathikus oder direkte Vasodilatation) kanneine orthostatische Hypotonie verstärken.

Amantadin Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, könnendas Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadinerhöhen.

Anticholinergika und Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) könnenandere Arzneimittel mit die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika

Einfluß auf die durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität

Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerungerhöhen. Im Gegensatz dazu wird angenommen, dassprokinetische Substanzen wie Cisaprid die

Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretikaverringern.

Antidiabetika (z. B. Insulin Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eineund orale Antidiabetika) Dosisanpassung der Antidiabetika kann erforderlichwerden.

- Metformin Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegeneiner möglicherweise durch Hydrochlorothiazidverursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann,sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.

Beta-Blocker und Diazoxid Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-

Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und

Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen

Effekt von Diazoxid verstärken.

Ciclosporin Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporinkann das Risiko einer Hyperurikämie erhöht sein, undes können Symptome einer Gicht auftreten.

Zytotoxische Substanzen Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, könnendie renale Ausscheidung von zytotoxischen

Wirkstoffen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)verringern und deren myelosuppressive Wirkungenverstärken.

Digitalis-Glykoside Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie kann als Nebenwirkung auftretenund digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen.

Jodhaltige Kontrastmittel Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten

Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für einakutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosenjodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der

Gabe auszugleichen.

Ionenaustauscherharze Die Absorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich

Hydrochlorothiazid, wird durch Colestyramin oder

Colestipol vermindert. Dies könnte insubtherapeutischen Effekten von Thiazid-Diuretikaresultieren. Jedoch kann eine Staffelung der Dosenvon Hydrochlorothiazid und Ionenaustauscherharzenbei Gabe von Hydrochlorothiazd mindestens4 Stunden vor oder 4-6 Stunden nach der Gabe von

Ionenaustauscherharzen diese Interaktion potentiellverringern.

Arzneimittel, die den Die hypokalämische Wirkung von

Serum-Kalium-Spiegel Hydrochlorothiazid kann durch die gleichzeitige Gabebeeinflussen kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroide, Laxantien,adrenocortikotropes Hormon (ACTH), Amphotericin,

Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylsäurederivateoder Antiarrhythmika verstärkt werden. Wenn diese

Arzneimittel zusammen mit der Amlodipin-Valsartan-

Hydrochlorothiazid-Kombination verschriebenwerden, ist eine Überwachung der Kaliumspiegel im

Plasma angezeigt.

Arzneimittel, die den Die hyponaträmische Wirkung von Diuretika kann

Serum-Natrium-Spiegel durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln wiebeeinflussen Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc.

verstärkt werden. Bei einer Langzeitanwendungdieser Arzneimittel ist Vorsicht angezeigt.

Arzneimittel, die Torsades Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie solltede Pointes auslösen können Hydrochlorothiazid mit Vorsicht angewendet werdenmit Arzneimitteln, die Torsades des Pointes auslösenkönnen, im Speziellen Klasse-Ia- und Klasse-III-

Antiarrhythmika und einige Antipsychotika.

Arzneimittel, die zur Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann

Gichtbehandlung erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-eingesetzt werden Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der(Probenecid, Sulfinpyrazon Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich alsund Allopurinol) notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid,kann die Häufigkeit des Auftretens von

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinolerhöhen.

Methyldopa Es liegen vereinzelte Berichte über das Auftreten vonhämolytischer Anämie bei gleichzeitiger Anwendungvon Hydrochlorothiazid und Methyldopa vor.

Nicht depolarisierende Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid,

Muskelrelaxantien (z. B. verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom

Tubocurarin) Curare-Typ.

Andere Antihypertensiva Thiazide verstärken die blutdrucksenkende Wirkungvon anderen Antihypertensiva (z.B. Guanethidin,

Methyldopa, Beta-Blocker, Vasodilatatoren,

Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, AIIRAs unddirekte Renin-Inhibitoren [DRIs])

Catecholamine (z. B. Hydrochlorothiazid kann die Reaktion auf

Noradrenalin, Adrenalin) Catecholamine, wie Noradrenalin, verringern. Dieklinische Signifikanz dieser Wirkung ist unsicher undnicht ausreichend, um deren Anwendungauszuschließen.

Vitamin D und Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika,

Kalziumsalze einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin Doder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten

Anstieg des Serum-Kalzium-Spiegels kommen. Diegleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretikakann durch den Anstieg der tubulären Kalzium-

Reabsorption zu einer Hyperkalzämie in Patientenführen, die für eine Hyperkalzämie empfänglich sind(z.B. Hyperparathyreoidismus, Malignität oder

Vitamin-D-vermittelte Konditionen).

Duale RAAS-Blockade mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige

Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen

Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie

Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten

Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigtwerden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizitätbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dannempfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit einhöheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten

Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach

Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügigerhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrolliertenepidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, sobestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der

AIIRA-Therapie nicht als unumgänglich erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zuwerden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit bekanntem Sicherheitsprofil bei

Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, isteine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative

Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion,verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie,

Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden

Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf das Auftreten einer

Hypotonie hin untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der

Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sindunzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von

Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer

Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus,

Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Es liegen keine Erfahrungen mit der Verwendung von Exforge HCT bei Schwangeren vor. Auf der

Grundlage der vorhandenen Daten der Einzelkomponenten wird die Anwendung von Exforge HCTwährend des ersten Trimesters nicht empfohlen und ist während des zweiten und dritten Trimesterskontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der aufden Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem

Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Es gibtkeine Informationen über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit. Hydrochlorothiazid trittin geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazide, die in hohen Dosen starke Diureseverursachen, können die Milchproduktion verhindern. Die Anwendung von Exforge HCT während der

Stillzeit wird daher nicht empfohlen. Wenn Exforge HCT während der Stillzeit angewendet wird,sollte die Dosierung so gering wie möglich gehalten werden. Stattdessen sind alternative Therapienmit besser bekanntem Sicherheitsprofil vorzuziehen, insbesondere wenn ein Neu- oder Frühgeborenesgestillt wird.

Es liegen keine klinischen Studien mit Exforge HCT zur Fertilität vor.

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oderweiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache der empfohlenen

Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversiblebiochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in

Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. Ineiner Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe

Abschnitt 5.3).

Patienten, die Exforge HCT einnehmen und Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, solltenbeachten, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Amlodipin kann geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Exforge HCT an Schwindel,

Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

Das unten dargestellte Sicherheitsprofil von Exforge HCT beruht auf klinischen Studien mit

Exforge HCT und dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten Amlodipin, Valsartanund Hydrochlorothiazid.

Die Sicherheit von Exforge HCT wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im

Rahmen einer kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie (8 Wochen) an 2.271 Patienten, von denen582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Es tratenüberwiegend leichte und vorübergehende Nebenwirkung auf, die nur selten ein Absetzen der Therapieerforderten. Die häufigsten Gründe für ein Absetzen der Therapie mit Exforge HCT in dieser aktiv-kontrollierten klinischen Studie waren Schwindel und Hypotonie (0,7 %).

In der 8-wöchigen kontrollierten klinischen Studie wurden unter der Dreifachkombination gegenüberden bekannten Wirkungen der Mono- oder Zweifachtherapie keine neuen oder unerwarteten

Nebenwirkungen beobachtet.

Die mit der Wirkstoffkombination von Exforge HCT in der 8-wöchigen kontrollierten klinischen

Studie beobachteten Laborwertveränderungen waren geringgradig und entsprachen denpharmakologischen Wirkmechanismen der Einzelwirkstoffe. Das Vorhandensein von Valsartan in der

Dreifachkombination bewirkte eine Abschwächung der hypokalämischen Wirkung von

Die folgenden, nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit aufgeführten Nebenwirkungenbetreffen Exforge HCT (Amlodipin/Valsartan/HCT) sowie Amlodipin, Valsartan und HCT als

Einzelsubstanzen.

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

MedDRA- Nebenwirkungen Häufigkeit

Organsystemklasse Exforge Amlodipin Valsartan HCT

HCT

Gutartige, bösartige Nicht-melanozytärer -- -- -- Nichtund unspezifische Hautkrebs bekannt

Neubildungen (Basalzellkarzinom und(einschl. Zysten und Plattenepithelkarzinom)

Polypen)

Erkrankungen des Agranulozytose, -- -- -- Sehr selten

Blutes und des Knochenmarkversagen

Lymphsystems Hämoglobin und -- -- Nicht --

Hämatokrit verringert bekannt

Hämolytische Anämie -- -- -- Sehr selten

Leukopenie -- Sehr selten -- Sehr selten

Neutropenie -- -- Nicht --bekannt

Thrombozytopenie, Sehr selten Nicht Seltenmanchmal mit Purpura bekannt

Aplastische Anämie -- -- -- Nichtbekannt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit -- Sehr selten Nicht Sehr selten

Immunsystems bekannt

Stoffwechsel- und Anorexie Gelegentlich -- -- --

Ernährungsstörungen Hyperkalzämie Gelegentlich -- -- Selten

Hyperglykämie -- Sehr selten -- Selten

Hyperlipidämie Gelegentlich -- -- --

Hyperurikämie Gelegentlich -- -- Häufig

Hypochlorämische -- -- -- Sehr selten

Alkalose

Hypokaliämie Häufig -- -- Sehr häufig

Hypomagnesiämie -- -- -- Häufig

Hyponatriämie Gelegentlich -- -- Häufig

Verschlechterung des -- -- -- Seltendiabetischenmetabolischen Status

Psychiatrische Depression -- Gelegentlich -- Selten

Erkrankungen Schlaflosigkeit/ Gelegentlich Gelegentlich -- Selten

Schlafstörungen

Stimmungsschwankung -- Gelegentlich --en

Verwirrung -- Selten -- --

Erkrankungen des Koordinationsstörunge Gelegentlich -- -- --

Nervensystems n

Schwindel Häufig Häufig -- Selten

Schwindel bei Gelegentlich -- -- --

Lagewechsel,

Belastungsschwindel

Dysgeusie Gelegentlich Gelegentlich -- --

Extrapyramidales -- Nicht -- --

Syndrom bekannt

Kopfschmerzen Häufig Häufig -- Selten

Hypertonie -- Sehr selten -- --

Lethargie Gelegentlich -- -- --

Parästhesien Gelegentlich Gelegentlich -- Selten

Periphere Neuropathie, Gelegentlich Sehr selten -- --

Neuropathie

Somnolenz Gelegentlich Häufig -- --

Synkope Gelegentlich Gelegentlich -- --

Tremor -- Gelegentlich -- --

Hypästhesie -- Gelegentlich -- --

Augenerkrankungen Akutes -- -- -- Nicht

Engwinkelglaukom bekannt

Beeinträchtigung des -- Gelegentlich -- --

Sehvermögens

Sehstörungen Gelegentlich Gelegentlich -- Selten

Aderhauterguss -- -- -- Nichtbekannt

Erkrankungen des Tinnitus -- Gelegentlich -- --

Ohrs und des

Schwindel Gelegentlich -- Gelegentlich --

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen -- Häufig -- --

Tachykardie Gelegentlich -- -- --

Arrhythmien -- Sehr selten -- Selten(einschließlich

Bradykardie,ventrikuläre

Tachykardie und

Vorhofflimmern)

Myokardinfarkt -- Sehr selten -- --

Gefäßerkrankungen Flush -- Häufig -- --

Hypotonie Häufig Gelegentlich -- --

Orthostatische Gelegentlich -- -- Häufig

Phlebitis, Gelegentlich -- -- --

Thrombophlebitis

Vaskulitis -- Sehr selten Nicht --bekannt

Erkrankungen der Husten Gelegentlich Sehr selten Gelegentlich --

Atemwege, des Dyspnoe Gelegentlich Gelegentlich -- --

Brustraums und Akutes -- -- -- Sehr selten

Mediastinums Atemnotsyndrom(ARDS) (siehe

Abschnitt 4.4)

Atemnot, Lungenödem, -- -- -- Sehr selten

Pneumonitis

Rhinitis -- Gelegentlich -- --

Halsreizung Gelegentlich -- -- --

Erkrankungen des Abdominale Gelegentlich Häufig Gelegentlich Selten

Gastrointestinaltrakts Beschwerden,

Oberbauchschmerzen

Mundgeruch Gelegentlich -- -- --

Veränderung der -- Gelegentlich -- --

Stuhlgewohnheiten

Verstopfung -- -- -- Selten

Verminderter Appetit -- -- -- Häufig

Diarrhö Gelegentlich Gelegentlich -- Selten

Mundtrockenheit Gelegentlich Gelegentlich -- --

Dyspepsie Häufig Gelegentlich -- --

Gastritis -- Sehr selten -- --

Gingivahyperplasie -- Sehr selten -- --

Übelkeit Gelegentlich Häufig -- Häufig

Pankreatitis -- Sehr selten -- Sehr selten

Erbrechen Gelegentlich Gelegentlich -- Häufig

Intestinales Angioödem -- -- Sehr selten --

Leber- und Abnormer -- Sehr Nicht --

Gallenerkrankungen Leberfunktionstest, selten** bekannteinschließlich Anstiegdes Bilirubins im Blut

Hepatitis -- Sehr selten -- --

Intrahepatische -- Sehr selten -- Selten

Cholestase, Ikterus

Erkrankungen der Alopezie -- Gelegentlich --

Haut und des Angioödem -- Sehr selten Nicht --

Unterhautzellgewebes bekannt

Bullöse Dermatitis -- -- Nicht --bekannt

Kutane Lupus- -- -- -- Sehr seltenerythematodes-ähnliche

Reaktionen,

Reaktivierung eineskutanen Lupuserythematodes

Erythema multiforme -- Sehr selten -- Nichtbekannt

Exanthem -- Gelegentlich -- --

Hyperhidrosis Gelegentlich Gelegentlich -- --

Photosensibilitäts- -- Sehr selten -- Seltenreaktion*

Pruritus Gelegentlich Gelegentlich Nicht --bekannt

Purpura -- Gelegentlich -- Selten

Ausschlag -- Gelegentlich Nicht Häufigbekannt

Verfärbung der Haut -- Gelegentlich -- --

Urtikaria und andere -- Sehr selten -- Häufig

Formen von Ausschlag

Nekrotisierende -- Nicht -- Sehr selten

Vaskulitis und toxische bekanntepidermale Nekrolyse

Exfoliative Dermatitis -- Sehr selten -- --

Stevens-Johnson- -- Sehr selten -- --

Syndrom

Quincke-Ödem -- Sehr selten -- --

Skelettmuskulatur-, Arthralgie -- Gelegentlich -- --

Bindegewebs- und Rückenschmerzen Gelegentlich Gelegentlich -- --

Knochen- Gelenkschwellung Gelegentlich -- -- --erkrankungen Muskelkrämpfe Gelegentlich Gelegentlich -- Nichtbekannt

Muskelschwäche Gelegentlich -- -- --

Myalgie Gelegentlich Gelegentlich Nicht --bekannt

Gliederschmerzen Gelegentlich -- -- --

Knöchelschwellung -- Häufig -- --

Erkrankungen der Blutkreatininspiegel Gelegentlich -- Nicht --

Nieren und Harnwege erhöht bekannt

Miktionsstörungen Gelegentlich

Nykturie -- Gelegentlich -- --

Pollakisurie Häufig Gelegentlich

Nierenerkrankung -- -- -- Nichtbekannt

Akutes Nierenversagen Gelegentlich -- -- Nichtbekannt

Niereninsuffizienz und -- -- Nicht Selten

Nierenfunktionsstörung bekannt

Erkrankungen der Impotenz Gelegentlich Gelegentlich -- Häufig

Geschlechtsorganeund der Brustdrüse Gynäkomastie Gelegentlich -- --

Allgemeine Abasie, Gangstörungen Gelegentlich -- -- --

Erkrankungen und Asthenie Gelegentlich Gelegentlich -- Nicht

Beschwerden am bekannt

Verabreichungsort Unwohlsein, Gelegentlich Gelegentlich -- --allgemeines

Krankheitsgefühl

Erschöpfung Häufig Häufig Gelegentlich --

Nicht-kardiale Gelegentlich Gelegentlich -- --

Schmerzen im

Brustkorb

Ödeme Häufig Häufig -- --

Schmerzen -- Gelegentlich -- --

Fieber -- -- -- Nichtbekannt

Untersuchungen Lipide erhöht -- -- -- Sehr häufig

Blutharnstoffstickstoff Gelegentlich -- -- --erhöht

Blutharnsäure erhöht Gelegentlich -- --

Glukosurie Selten

Blutkaliumspiegel Gelegentlich -- -- --vermindert

Blutkaliumspiegel -- -- Nicht --erhöht bekannt

Gewichtszunahme Gelegentlich Gelegentlich -- --

Gewichtsabnahme -- Gelegentlich -- --

* Siehe Abschnitt 4.4 Photosensibilität

** Meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen

Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und

NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu Überdosierungen mit Exforge HCT liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptomeiner Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel. Eine

Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zureflektorischer Tachykardie führen. Unter Amlodipin wurde eine ausgeprägte und möglicherweisepersistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang beschrieben.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödemberichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und

Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich

Flüssigkeitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Exforge HCT erfordert eineaktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich engmaschiger Überwachung von

Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden

Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdruckskann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendungvorliegt. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanal-

Blockade von Nutzen sein.

Amlodipin

Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine

Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde bei gesunden Freiwilligen gezeigt, dass die

Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die

Resorption von Amlodipin deutlich verringert.

Es ist unwahrscheinlich, dass Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden kann.

Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan über Hämodialyse entfernt werden kann.

Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid führt zu einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie,

Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einer exzessiven Diurese. Die häufigsten Anzeichen und

Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu

Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit dergleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.

In welchem Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nichtuntersucht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System,

Angiotensin-II-Antagonisten, andere Kombinationen, ATC-Code: C09DX01.

Exforge HCT vereinigt drei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, umden Blutdruck bei Patienten mit essentieller Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin gehört zur Klasseder Calcium-Antagonisten, Valsartan zur Klasse der Angiotensin-II-Antagonisten und

Hydrochlorothiazid zur Klasse der Thiazid-Diuretika. Die Kombination dieser Wirkstoffe hat einenadditiven antihypertensiven Effekt.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Exforge HCT wurde im Rahmen einer doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten mit

Hypertonie geprüft. Insgesamt 2.271 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (dermittlere systolische/diastolische Blutdruck lag zu Studienbeginn bei 170/107 mmHg) erhielten

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid 10 mg/320 mg/25 mg, Valsartan/Hydrochlorothiazid320 mg/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10 mg/320 mg oder Hydrochlorothiazid/Amlodipin25 mg/10 mg. Die Kombinationstherapien wurden zu Beginn der Studie in niedrigerer Dosierungeingeleitet und bis Woche 2 zur vollen Dosis aufdosiert.

In Woche 8 belief sich die mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks auf39,7/24,7 mmHg unter Exforge HCT, 32,0/19,7 mmHg unter Valsartan/Hydrochlorothiazid,33,5/21,5 mmHg unter Amlodipin/Valsartan und 31,5/19,5 mmHg unter

Amlodipin/Hydrochlorothiazid. Die Dreifachkombination war jeder der drei Dualtherapienhinsichtlich der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Diesystolische/diastolische Blutdrucksenkung unter Exforge HCT übertraf diejenige unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid um 7,6/5,0 mmHg, unter Amlodipin/Valsartan um 6,2/3,3 mmHg undunter Amlodipin/Hydrochlorothiazid um 8,2/5,3 mmHg. Der volle Umfang der blutdrucksenkenden

Wirkung wurde 2 Wochen nach Erreichen der Höchstdosis von Exforge HCT erzielt. Im Vergleich zujeder der drei Dualtherapien konnte eine Blutdruckeinstellung (< 140/90 mmHg) bei einem statistischsignifikant größeren Anteil der mit Exforge HCT behandelten Patienten erreicht werden (71 %gegenüber 45 bis 54 %; p < 0,0001).

In einem Teilkollektiv von 283 Patienten, bei denen eine ambulante Blutdruckkontrolle durchgeführtwurde, zeigte sich unter der Dreifachkombination im Vergleich zu Valsartan/Hydrochlorothiazid,

Valsartan/Amlodipin und Hydrochlorothiazid/Amlodipin eine klinisch und statistisch überlegene

Senkung der systolischen und diastolischen 24-Stunden-Blutdruckwerte.

Amlodipin

Die Amlodipin-Komponente von Exforge HCT hemmt den transmembranösen Einstrom von

Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkungvon Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zueiner Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an

Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten

Gefäßmuskulatur ist abhängig vom Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, der überspezifische Ionenkanäle erfolgt.

Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine

Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese Senkungdes Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten Veränderung der

Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.

Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der

Wirkung.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von

Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären

Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion zu verändern oder

Proteinurie auszulösen.

Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruheund während Belastung (oder Training) bei Amlodipin behandelten Patienten mit normalerventikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des Herzindex ohne signifikante

Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolische Drucks oder Volumens gezeigt.

In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen Dosisbereich keine negativinotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei Menschen gleichzeitig ein Beta-

Blocker gegeben wurde.

Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch dieatrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit Beta-

Blockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keinenachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.

Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina undangiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit untersucht.

Anwendung bei Patienten mit Hypertonie

Es wurde eine 'Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial(ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Studie zum Vergleichneuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5-10 mg/Tag (Kalziumkanalblocker) oder

Lisinopril 10-40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line-Therapien im Vergleich zum Regime mit dem

Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5-25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden randomisiert undüber durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen

Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der

Anamnese (>6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder Dokumentation anderer atherosklerotischer

Herzerkrankungen (insgesamt 51,5%), Typ-2-Diabetes (36,1%), HDL-Cholesterin <35 mg/dl oder<0,906 mmol/l (11,6%), mittels Elektrokardiogramm oder Elektrokardiographie diagnostizierte

Linksherzhypertrophie (20,9%) oder waren aktive Zigarettenraucher (21,9%).

Primärer kombinierter Endpunkt waren tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt zwischender Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie: Risk Ratio (RR) 0,98, 95% KI (0,90-1,07)p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz der Herzinsuffizienz (Bestandteil deskombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signifikant höher als in der

Chlorthalidon-Gruppe (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95%-KI [1,25-1,52] p<0,001). Allerdings gab eskeinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen der Amlodipin- und der

Chlorthalidon-basierten Therapie RR 0,96, 95%-KI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Eswirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin IIverantwortlich ist.

Die Gabe von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die

Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach

Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 bis6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Diemaximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im

Allgemeinen nach 2 bis 4 Wochen erreicht.

Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigtwerden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre

Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na+Cl--Transport im frühdistalen

Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na+Cl--

Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eine

Beeinflussung der Elektrolyt-Reabsorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der

Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer

Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität,einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einerverminderten Serum-Kalium-Konzentration.

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativerdosisabhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und NMSC beobachtet. Eine Studieumfasste eine Grundgesamtheit aus 71533 Fällen von BCC und 8629 Fällen von SCC mit

Kontrollgruppen von 1430833 bzw. 172462 Personen. Eine hohe Hydrochlorothiazid-Dosierung (≥50000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95%

Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC.

Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehungermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC)und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels einesrisikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63067 Personen abgeglichen.

Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95%

Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25000 mg) auf eine Odds-

Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100000 mg) auf eine Odds-Ratiovon 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Exforge HCT eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei essentieller

Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem ARB untersucht.

Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und ARBsübertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und ARBs bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nichtgleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder ARB bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowiechronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die

Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohlkardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufigerauf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Nach oraler Gabe von Exforge HCT an durchschnittlich gesunde Erwachsene werden die

Spitzenkonzentrationen von Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid innerhalb von 6 bis8 Stunden, 3 Stunden bzw. 2 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von

Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid aus Exforge HCT sind gegenüber der Gabe als

Monopräparate unverändert.

Amlodipin

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 6bis 12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64 % und 80 %. Die

Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dassetwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.

Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90 %) zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nachkontinuierlicher Gabe über 7 bis 8 Tage erreicht. 10 % des ursprünglichen Amlodipin werden alsunveränderte Substanz und 60 % als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.

Nach oraler Gabe von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 %. Nahrung verringert die Exposition(gemessen als AUC) gegenüber Valsartan um ca. 40 % und den Plasma-Spitzenspiegel (Cmax) um ca.

50 %. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchternoder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nicht von einer klinischsignifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit oder ohne

Nahrung eingenommen werden.

Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State etwa 17 l.

Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan wird stark(zu 94 bis 97 %) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.

Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20 % der Dosis werden in

Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen

Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10 % der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit istpharmakologisch inaktiv.

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden).

Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83 % der Dosis) und den Urin (ca. 13 % der Dosis)als unveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von

Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30 % der Gesamt-

Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden). Innerhalb destherapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, wenn überhaupt, wenig klinische Bedeutung. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 70 % nach oraler Gabe.

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid wird an

Serumproteine gebunden (40 bis 70 %), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliertauch ungefähr 3-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.

Hydrochlorothiazid wird vorwiegend unverändert eliminiert.

Hydrochlorothiazid wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 6 bis15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hydrochlorothiazidist bei wiederholter Dosierung unverändert und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabeminimal. Mehr als 95 % der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urinausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtrationals auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Pädiatrische Patienten (Alter unter 18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel ist bei jungen und älteren Patientenvergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zueiner Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit. Die mittleresystemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70 % höher als bei jüngeren, deshalb istbei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.

Die systemische Exposition gegenüber Valsartan ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngerenleicht erhöht; dieser Befund besitzt jedoch keine bekannte klinische Signifikanz.

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazidsowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden

Freiwilligen reduziert ist.

Da die drei Komponenten von jüngeren und älteren Patienten gleich gut vertragen werden, wird einenormale Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikantbeeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30 % der gesamten Plasma-

Clearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und dersystemischen Exposition von Valsartan gefunden.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung können daher die übliche

Anfangsdosis erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Niereninsuffizienz sind die mittleren Plasmaspiegel und die AUC von Hydrochlorothiazid erhöhtund die Exkretionsrate in den Harn ist verringert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC von

Hydrochlorothiazid beobachtet. Exforge HCT ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung,

Anurie oder Dialysepatienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehrbegrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von

Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40 bis 60 % erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die

Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis mittelschwererchronischer Lebererkrankung doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich

Alter, Geschlecht und Gewicht). Aufgrund der Valsartan-Komponente ist Exforge HCT bei Patientenmit Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Eine Vielzahl von präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin, Valsartan, Hydrochlorothiazid,

Valsartan/Hydrochlorothiazid, Amlodipin/Valsartan und Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid(Exforge HCT) an verschiedenen Tierarten hat keine Hinweise auf eine systemische oderorganspezifische Toxizität ergeben, die die Entwicklung von Exforge HCT für die klinische

Anwendung beim Menschen nachteilig beeinflussen würde.

Präklinische Sicherheitsstudien von bis zu 13 Wochen Dauer wurden mit

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten durchgeführt. Die Kombination führteerwartungsgemäß zu einer Verminderung der Erythrozytenmasse (Erythrozyten, Hämoglobin,

Hämatokrit und Retikulozyten) sowie zu einem Anstieg der Harnstoff-, Kreatinin- und

Kaliumkonzentration im Serum, zu juxtaglomerulärer Hyperplasie der Nieren und fokalen Erosionenim Drüsenmagen von Ratten. Alle diese Veränderungen erwiesen sich nach einer 4-wöchigen

Erholungsphase als reversibel und werden als übersteigerte pharmakologische Wirkungen angesehen.

Da es keine Hinweise auf Wechselwirkungen irgendwelcher Art zwischen diesen seit langer Zeit in

Verkehr befindlichen Wirkstoffen gibt, wurde die Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid-

Kombination nicht auf Genotoxizität oder Kanzerogenität geprüft. Amlodipin, Valsartan und

Hydrochlorothiazid wurden allerdings einzeln mit negativem Ergebnis auf Genotoxizität und

Kanzerogenität geprüft.

Amlodipin

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine

Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale

Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim

Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipinbehandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen

Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandeltwurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurdesowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als aucheine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellengefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kgim Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für

Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim

Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedochnicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem

Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der

Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahmeund einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den

Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen

Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kgschweren Patienten aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei

Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und

Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff,tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen(200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim

Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosisvon 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungeninsbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien einschließlich eines

Anstieges von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle

Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung einerverlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei

Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Überzug

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

Talkum

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Überzug

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Macrogol 4000

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Überzug

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Macrogol 4000

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Überzug

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Macrogol 4000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Überzug

Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa.s)

Macrogol 4000

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PVC/PVDC-Blisterpackung. Eine Blisterpackung enthält 7, 10 oder 14 Filmtabletten.

Packungsgrößen: 14, 28, 30, 56, 90, 98 oder 280 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 280 Tabletten, bestehend aus 20 Umkartons mit jeweils 14 Tabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus PVC/PVDC zur Verwendung in

Krankenhäusern:

Packungsgrößen: 56, 98 oder 280 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 280 Tabletten, bestehend aus 4 Umkartons mit jeweils 70 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

EU/1/09/569/001-012

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

EU/1/09/569/013-024

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

EU/1/09/569/025-036

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

EU/1/09/569/037-048

Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

EU/1/09/569/049-060

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Juni 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.