EXELON 13.3mg / 24h transdermales pflaster merkblatt medikamente

Exelon 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Exelon 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Exelon 13,3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Exelon 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Ein transdermales Pflaster setzt pro 24 Stunden 4,6 mg Rivastigmin frei. Ein transdermales Pflastervon 5 cm2 Größe enthält 9 mg Rivastigmin.

Exelon 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Ein transdermales Pflaster setzt pro 24 Stunden 9,5 mg Rivastigmin frei. Ein transdermales Pflastervon 10 cm2 Größe enthält 18 mg Rivastigmin.

Exelon 13,3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Ein transdermales Pflaster setzt pro 24 Stunden 13,3 mg Rivastigmin frei. Ein transdermales Pflastervon 15 cm2 Größe enthält 27 mg Rivastigmin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Transdermales Pflaster

Exelon 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Das Pflaster ist ein dünnes, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten. Die Außenseiteder Trägerschicht ist beigefarben und mit 'Exelon“, '4.6 mg/24 h“ und 'AMCX“ beschriftet.

Exelon 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Das Pflaster ist ein dünnes, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten. Die Außenseiteder Trägerschicht ist beigefarben und mit 'Exelon“, '9.5 mg/24 h“ und 'BHDI“ beschriftet.

Exelon 13,3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Das Pflaster ist ein dünnes, transdermales Pflaster vom Matrixtyp mit drei Schichten. Die Außenseiteder Trägerschicht ist beigefarben und mit 'Exelon“, '13.3 mg/24 h“ und 'CNFU“ beschriftet.

Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

Die Behandlung ist durch einen Arzt zu beginnen und zu überwachen, der Erfahrung in der Diagnoseund Therapie der Alzheimer-Demenz besitzt. Die Diagnose ist nach den derzeit gültigen Richtlinienzu stellen. Wie jede Therapie bei Demenz-Patienten darf eine Therapie mit Rivastigmin nur begonnenwerden, wenn eine Bezugsperson zur Verfügung steht, die die regelmäßige Verabreichung der

Medikation gewährleistet und die Behandlung überwacht.

Transdermales Rivastigmin-Freisetzung

Pflaster innerhalb 24 Stunden in vivo

Exelon 4,6 mg4,6 mg/24 Stunden

Exelon 9,5 mg9,5 mg/24 Stunden

Exelon 13,3 mg13,3 mg/24 Stunden

Die Einleitung der Behandlung erfolgt mit Exelon 4,6 mg/24 Stunden.

Nach mindestens vierwöchiger Behandlung, und wenn diese Dosis nach Einschätzung desbehandelnden Arztes gut vertragen wird, sollte die Dosis von 4,6 mg/24 Stunden auf die empfohlenetägliche wirksame Dosis von 9,5 mg/24 Stunden erhöht werden. Diese sollte solange angewendetwerden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht.

Dosiserhöhung

Exelon 9,5 mg/24 Stunden ist die empfohlene tägliche wirksame Dosis. Diese sollte solangeangewendet werden, wie der Patient daraus einen therapeutischen Nutzen zieht. Wenn die Dosis von9,5 mg/24 Stunden gut vertragen wird, und nur nach einer Behandlungsdauer von mindestens sechs

Monaten, kann der behandelnde Arzt in Betracht ziehen, die Dosis bei Patienten, die eine deutlichekognitive Verschlechterung (z. B. Verringerung des MMSE) und/oder einen funktionellen Rückgang(basierend auf der Beurteilung durch einen Arzt) gezeigt haben, während sie mit der empfohlenentäglichen wirksamen Dosis von 9,5 mg/24 Stunden behandelt wurden, auf 13,3 mg/24 Stunden zuerhöhen (siehe Abschnitt 5.1).

Der klinische Nutzen von Rivastigmin sollte regelmäßig überprüft werden. Ein Abbruch der

Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, falls eine therapeutische Wirkung bei der optimalen

Dosis nicht mehr nachweisbar ist.

Falls gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, ist die Behandlung bis zum Abklingen der

Symptome zeitweise zu unterbrechen. Wenn die Unterbrechung nicht länger als drei Tage dauerte,kann die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster in unveränderter Dosierung fortgeführt werden.

Andernfalls ist die Behandlung mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Umstellung von Hartkapseln oder Lösung zum Einnehmen auf transdermale Pflaster

Basierend auf einer zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition(siehe Abschnitt 5.2) können Patienten, die zuvor mit Exelon Hartkapseln oder Exelon Lösung zum

Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem Schema auf Exelon transdermale Pflaster umgestelltwerden:

* Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 Stundentransdermale Pflaster umgestellt werden.

* Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf 4,6 mg/24 Stundentransdermale Pflaster umgestellt werden.

* Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral könnenauf 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mgpro Tag nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster empfohlen.

* Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf 9,5 mg/24 Stundentransdermale Pflaster umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf 4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster sollte, vorausgesetzt diese werdennach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene wirksame Dosisvon 9,5 mg/24 Stunden erhöht werden.

Es wird empfohlen, das erste transdermale Pflaster am Tag nach der letzten oralen Dosisaufzubringen.

* Kinder und Jugendliche: Es gibt im Anwendungsgebiet Alzheimer-Demenz keinen relevanten

Nutzen von Exelon bei Kindern und Jugendlichen.

* Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg: Besondere Vorsicht gilt bei Patienten miteinem Körpergewicht unter 50 kg bei einer Dosistitration oberhalb der empfohlenen wirksamen

Dosis von 9,5 mg/24 Stunden (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten können verstärkt

Nebenwirkungen auftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen kannwahrscheinlicher sein.

* Leberinsuffizienz: Aufgrund der erhöhten Exposition bei leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz,wie sie auch mit den oralen Darreichungsformen beobachtet wurde, sollten die Empfehlungen zur

Dosistitration nach individueller Verträglichkeit genau eingehalten werden. Bei Patienten mitklinisch signifikanten Leberfunktionsstörungen können mehr dosisabhängige Nebenwirkungenauftreten. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht. Besondere

Vorsicht ist bei der Titration dieser Patienten geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

* Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Transdermale Pflaster sind einmal täglich auf saubere, trockene, unbehaarte, intakte gesunde Haut imoberen oder unteren Rückenbereich, Oberarm oder Brustkorb aufzukleben, und zwar an einer Stelleohne Reibung durch eng anliegende Kleidungsstücke. Es wird nicht empfohlen, das transdermale

Pflaster auf den Oberschenkel oder Bauchbereich aufzukleben, da dort die Bioverfügbarkeit von

Rivastigmin vermindert ist.

Das transdermale Pflaster soll nicht auf gerötete, gereizte oder verletzte Haut aufgebracht werden. Zur

Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagenein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.

Patienten und Pflegepersonen sollten über wichtige Anwendungshinweise aufgeklärt werden:

* Das Pflaster vom Vortag muss jeden Tag vor dem Aufkleben eines neuen Pflasters entferntwerden (siehe Abschnitt 4.9).

* Nach 24 Stunden ist das Pflaster durch ein neues zu ersetzen. Es darf jeweils nur ein Pflaster zurgleichen Zeit getragen werden (siehe Abschnitt 4.9).

* Das Pflaster ist mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche kräftig anzudrücken, bis die Rändersicher kleben.

* Falls sich das Pflaster löst, sollte für den Rest des Tages ein neues aufgebracht werden. Amnächsten Tag sollte es dann zur gleichen Zeit wie üblich ersetzt werden.

* Das Pflaster kann in allen Alltagssituationen getragen werden, auch beim Duschen/Baden undbei heißem Wetter.

* Das Pflaster sollte externen Hitzequellen (z. B. übermäßiges Sonnenlicht, Sauna, Solarium)nicht über einen langen Zeitraum ausgesetzt werden.

* Das Pflaster darf nicht in Stücke geschnitten werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Rivastigmin, gegen andere Carbamat-Derivate oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische

Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (siehe Abschnitt 4.4).

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen nehmen in der Regel mit höheren Dosen zu,insbesondere im Anschluss an die Dosissteigerung. Wenn die Behandlung länger als drei Tageunterbrochen wurde, ist sie mit 4,6 mg/24 Stunden wiederaufzunehmen.

Unsachgemäße Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehler, die zu einer Überdosierungführen

Die unsachgemäße Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehler mit Exelon transdermalen

Pflastern führten zu schweren Nebenwirkungen; in einigen Fällen war eine Hospitalisierungerforderlich und in seltenen Fällen kam es zu Todesfällen (siehe Abschnitt 4.9). Die häufigsten Fällevon unsachgemäßer Anwendung des Arzneimittels und Dosierungsfehlern betrafen das Nicht-

Entfernen des alten Pflasters beim Aufbringen eines neuen und die Anwendung mehrerer Pflastergleichzeitig. Patienten und ihre Pflegepersonen müssen über die wichtigen Anwendungshinweise für

Exelon transdermales Pflaster aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Beschwerden

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sind dosisabhängig und könnenbei Therapiebeginn und/oder Dosissteigerungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese

Nebenwirkungen treten häufiger bei Frauen auf. Patienten, die Krankheitszeichen oder Symptomeeiner Dehydrierung nach anhaltendem Erbrechen oder Durchfall zeigen, können mit intravenöser

Flüssigkeitsgabe und Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels versorgt werden, wenn die

Dehydrierung erkannt und sofort behandelt wird. Eine Dehydrierung kann schwere Folgen nach sichziehen.

Gewichtsverlust

Patienten mit Alzheimer-Demenz verlieren unter der Behandlung mit Cholinesterasehemmern wie

Rivastigmin möglicherweise an Gewicht. Während der Behandlung mit Exelon transdermalen

Pflastern sollte das Gewicht der Patienten überwacht werden.

Eine QT-Verlängerung des Elektrokardiogramms kann bei Patienten auftreten, die mit bestimmten

Cholinesterase-Hemmern, einschließlich Rivastigmin, behandelt werden. Rivastigmin kann

Bradykardie verursachen, die einen Risikofaktor für das Auftreten von Torsade de Pointes darstellt,vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehender oderfamiliärer QTc-Verlängerung oder mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Torsade de

Pointes; wie zum Beispiel solche mit nicht kompensierter Herzinsuffizienz, kürzlichem Herzinfarkt,

Bradyarrhythmien, einer Prädisposition zu Hypokaliämien oder Hypomagnesämien oder mit

Begleitmedikation, die bekannterweise zu einer QT-Verlängerung und/oder Torsade de Pointes führt.

Eine klinische Überwachung (EKG) kann ebenfalls erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Exelon transdermale Pflaster sind in folgenden Fällen nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben:

* Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder Störungen der Erregungsleitung (sinuatrialer oderatrioventrikulärer Block, siehe Abschnitt 4.8);

* Patienten mit floriden Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder mit einer Prädispositionfür solche Erkrankungen, da Rivastigmin die Magensäuresekretion erhöhen kann (siehe

Abschnitt 4.8);

* Patienten mit Neigung zu Harnstauung und Krampfanfällen, da Cholinomimetika diese auslösenoder verstärken können;

* Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.

Hautreaktionen an der Applikationsstelle

Es können durch Rivastigmin-Pflaster an der Anwendungsstelle Hautreaktionen auftreten, dieüblicherweise in milder oder mäßiger Intensität verlaufen. Patienten und Pflegepersonal solltenentsprechend aufgeklärt werden.

Diese Reaktionen alleine sind noch kein Anzeichen für eine Sensibilisierung. Allerdings kann die

Anwendung von Rivastigmin-Pflastern zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn sich die Reaktionen ander Anwendungsstelle über die Pflastergröße hinaus ausdehnen, wenn es Anzeichen für eine intensivelokale Reaktion gibt (z. B. eine sich vergrößernde Hautrötung, Ödeme, Hautknötchen,

Bläschenbildung) und wenn sich die Symptome nicht innerhalb von 48 Stunden nach Entfernung des

Pflasters signifikant bessern. In diesen Fällen soll die Behandlung abgebrochen werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Patienten, die eine Reaktion an der Anwendungsstelle entwickeln, welche auf eine allergische

Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern hindeutet, und die dennoch einer Rivastigmin-

Behandlung bedürfen, sollten nur nach einem negativen Allergietest und unter enger medizinischer

Überwachung auf eine orale Rivastigmin-Behandlung umgestellt werden. Es ist möglich, dass manche

Patienten, die durch die Anwendung von Rivastigmin-Pflastern gegenüber Rivastigmin sensibilisiertsind, Rivastigmin in keiner Darreichungsform anwenden können.

Es gibt seltene Berichte nach Markteinführung über Patienten mit allergischer Dermatitis(disseminiert) nach Verabreichung von Rivastigmin, unabhängig von der Art der Anwendung (oral,transdermal). In diesen Fällen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Rivastigmin kann extrapyramidale Symptome verschlimmern oder induzieren.

Nach Handhabung eines Exelon transdermalen Pflasters ist der Kontakt mit den Augen zu vermeiden(siehe Abschnitt 5.3). Die Hände sind nach dem Entfernen des Pflasters mit Seife und Wasser zuwaschen. Im Fall eines Kontakts mit den Augen oder wenn die Augen nach der Handhabung des

Pflasters rot werden, ist unverzüglich mit viel Wasser zu spülen und medizinischer Rat einzuholen,falls die Symptome nicht zurückgehen.

* Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg können verstärkt Nebenwirkungenauftreten, und ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen ist wahrscheinlicher (siehe

Abschnitt 4.2). Bei diesen Patienten ist die Dosis vorsichtig zu steigern und auf

Nebenwirkungen zu achten (z. B. übermäßige Übelkeit oder Erbrechen). Beim Auftreten dieser

Nebenwirkungen ist zu erwägen, die Erhaltungsdosis auf das 4,6 mg/24 Stunden transdermale

Pflaster zu reduzieren.

* Patienten mit Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit klinisch signifikanten

Leberfunktionsstörungen können verstärkt Nebenwirkungen auftreten. Die Empfehlungen zur

Dosistitration nach individueller Verträglichkeit sollen genau eingehalten werden. Patienten mitschweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht. Besondere Vorsicht ist bei der

Titration dieser Patienten geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Es wurden keine gezielten Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Exelon transdermalen

Pflastern durchgeführt.

Aufgrund seiner Eigenschaft als Cholinesterasehemmer verstärkt Rivastigmin möglicherweisewährend der Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ. Vorsicht istgeboten bei der Auswahl von Anästhetika. Mögliche Dosisanpassungen oder eine zeitweilige

Unterbrechung der Behandlung können gegebenenfalls in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen und möglicher additiver Effekte sollte Rivastigminnicht zusammen mit anderen Cholinomimetika gegeben werden. Ein Einfluss von Rivastigmin auf die

Wirkung von Anticholinergika kann nicht ausgeschlossen werden (z. B. Oxybutynin, Tolterodin).

Es wurde über additive Effekte berichtet, die bei kombiniertem Gebrauch von verschiedenen

Betablockern (einschließlich Atenolol) und Rivastigmin zu Bradykardie führen (die möglicherweiseeine Synkope zur Folge haben kann). Kardiovaskuläre Betablocker werden mit dem höchsten Risikoassoziiert, es wurde in diesem Zusammenhang aber auch über Patienten berichtet, die andere

Betablocker verwenden. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Rivastigmin zusammen mit

Betablockern und auch mit anderen Bradykardie-auslösenden Mitteln (z. B. Klasse-III-

Antiarrhythmika, Kalziumkanalantagonisten, Digitalis-Glykosid, Pilocarpin) angewendet wird.

Da Bradykardie ein Risikofaktor für das Auftreten von Torsade de Pointes ist, sollte die Kombinationvon Rivastigmin mit anderen QT-Verlängerung- oder Torsade de Pointes-induzierenden Arzneimittelnwie Antipsychotika z. B. einige Phenothiazine (Chlorpromazin, Levomepromazin), Benzamide(Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Veraliprid), Pimozid, Haloperidol, Droperidol, Cisaprid,

Citalopram, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Methadon, Pentamidin und

Moxifloxacin, mit Vorsicht beobachtet werden und es könnte eine klinische Überwachung (EKG)ebenfalls erforderlich sein.

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischenoralem Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarinverlängerte Prothrombinzeit wird von oralem Rivastigmin nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabevon Digoxin und oralem Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale

Erregungsleitung beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Rivastigmin und häufig verschriebenen Arzneimitteln wie Antazida,

Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Kalziumantagonisten, inotropen

Wirkstoffen, Angina-pectoris-Therapeutika, nicht steroidalen Antiphlogistika, Östrogenen,

Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika war nicht mit Veränderungen der Kinetik von

Rivastigmin oder einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.

Aufgrund der Art des Abbaus im Körper erscheinen metabolische Arzneimittelwechselwirkungenunwahrscheinlich, obwohl Rivastigmin möglicherweise den durch Butyrylcholinesterase vermittelten

Abbau anderer Arzneimittel hemmt.

Bei trächtigen Tieren überschritten Rivastigmin und/oder dessen Metaboliten die Plazentaschranke. Esist nicht bekannt, ob dies für Menschen zutrifft. Es liegen keine klinischen Daten über exponierte

Schwangere vor. In peri-/postnatalen Studien an Ratten wurde eine verlängerte Tragzeit beobachtet.

Rivastigmin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Bei Tieren wird Rivastigmin mit der Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigminbeim Menschen in die Muttermilch übertritt; daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit

Rivastigmin nicht stillen.

Bei Ratten wurden durch Rivastigmin keine Beeinträchtigungen der Fertilität oder

Reproduktionsleistung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen von Rivastigminauf die Fertilität von Menschen bekannt.

Die Alzheimer-Krankheit kann allmählich zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen. Weiterhin kann Rivastigmin Synkopen und Deliriumhervorrufen. Folglich hat Rivastigmin geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Fähigkeit von mit Rivastigmin behandelten Demenz-

Patienten zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen komplizierter Maschinen istdaher regelmäßig vom behandelnden Arzt zu überprüfen.

Hautreaktionen an der Applikationsstelle (üblicherweise gering- bis mittelgradiges Erythem an der

Applikationsstelle) sind die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei der Anwendung von

Exelon transdermalem Pflaster. Die nächst häufigen Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art,einschließlich Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind gemäß MedDRA Systemorganklassen und

Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien entsprechen folgender Konvention: sehrhäufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000);sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

In Tabelle 1 sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen aufgeführt, die bei 1.670 Alzheimer-

Patienten auftraten, die im Rahmen von randomisierten, doppelblinden, placebo- undwirkstoffkontrollierten klinischen Studien zu Exelon transdermalen Pflastern für die Dauer von 24 bis48 Wochen behandelt wurden und aus Daten nach der Markteinführung.

Tabelle 1

Häufig Harnwegsinfektionen

Häufig Appetitlosigkeit, verminderter Appetit

Gelegentlich Dehydration

Häufig Angst, Depression, Delirium, Agitiertheit

Gelegentlich Aggression

Nicht bekannt Halluzinationen, Ruhelosigkeit, Albträume

Häufig Kopfschmerzen, Synkope, Schwindel

Gelegentlich Psychomotorische Überaktivität

Sehr selten Extrapyramidale Symptome

Nicht bekannt Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung, Krampfanfälle, Tremor,

Somnolenz, Pleurothotonus (Pisa-Syndrom)

Gelegentlich Bradykardie

Nicht bekannt AV-Block, Vorhofflimmern, Tachykardie, Sick-Sinus-Syndrom

Nicht bekannt Bluthochdruck

Häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen

Gelegentlich Magenulcera

Nicht bekannt Pankreatitis

Nicht bekannt Hepatitis, erhöhte Leberfunktionswerte

Häufig Hautausschlag

Nicht bekannt Pruritus, Erythem, Urtikaria, Hautbläschen, allergische Dermatitis(disseminiert)

Häufig Harninkontinenz

Häufig Hautreaktionen an der Applikationsstelle (z. B. Erythem an der

Applikationsstelle*, Pruritus an der Applikationsstelle*, Ödem an der

Applikationsstelle*, Dermatitis an der Applikationsstelle, Irritation ander Applikationsstelle), asthenische Erscheinungen (z. B.

Abgeschlagenheit, Kraftlosigkeit), Fieber, Gewichtsabnahme

Selten Stürze

* Bei einer 24-wöchigen kontrollierten Studie an japanischen Patienten wurde sehr häufig über

Erytheme an der Applikationsstelle, Ödeme an der Applikationsstelle und Pruritus an der

Applikationsstelle berichtet.

Bei Anwendung höherer Dosen als 13,3 mg/24 Stunden traten in der oben genanntenplacebokontrollierten Studie Schlaflosigkeit und Herzversagen häufiger auf als unter13,3 mg/24 Stunden oder Placebo, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet. Unter Exelon13,3 mg/24 Stunden transdermale Pflaster traten die Ereignisse jedoch nicht häufiger auf als unter

Placebo.

Folgende Nebenwirkungen sind lediglich unter Exelon Hartkapseln und Lösung zum Einnehmenbeobachtet worden und nicht in den klinischen Studien zu Exelon transdermalen Pflastern:

Unwohlsein, Verwirrtheit, vermehrtes Schwitzen (häufig); Duodenalulcera, Angina pectoris (selten);gastrointestinale Blutungen (sehr selten); einzelne Fälle von schwerem Erbrechen waren mit einer

Ösophagusruptur verbunden (nicht bekannt).

Hautreizung

In doppelblinden kontrollierten klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle meistvon leichter bis mäßiger Ausprägung. Hautreaktionen an der Applikationsstelle, die bei Patienten, diemit Exelon transdermalem Pflaster behandelt wurden, zum Abbruch führten, traten mit einer

Häufigkeit von ≤ 2,3 % auf. Die Häufigkeit von Hautreaktionen an der Applikationsstelle, die zum

Abbruch führte, war in der asiatischen Bevölkerung höher mit 4,9 % in der chinesischen bzw. mit8,4 % in der japanischen Bevölkerung.

In zwei 24-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei jedem

Termin die Hautreaktionen anhand einer Hautirritationsskala gemessen. Bei Patienten unter

Behandlung mit Exelon transdermalem Pflaster konnte beobachtet werden, dass Hautreaktionen meistvon geringfügiger oder leichter Ausprägung waren. In diesen Studien wurden sie bei ≤ 2,2 % der

Patienten als schwerwiegend eingestuft und in einer japanischen Studie bei ≤ 3,7 % der Patienten, diemit Exelon transdermales Pflaster behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten keine klinischen

Anzeichen oder Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Behandlung mit Rivastigmin24 Stunden nach der Überdosierung fort.

Es wurde eine cholinerge Toxizität mit muskarinischen Symptomen berichtet, die mit moderaten

Vergiftungserscheinungen wie Miosis, Hitzegefühl, Verdauungsstörungen einschließlich

Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Bradykardie, Bronchospasmus und erhöhter

Bronchialsekretionen, Hyperhidrose, unfreiwilligem Wasserlassen und/oder Stuhlgang, Tränenfluss,

Hypotonie und vermehrtem Speichelfluss einherging.

In schwereren Fällen können nikotinerge Effekte entwickelt werden, wie Muskelschwäche,

Faszikulationen, Krampfanfälle und Atemstillstand mit möglichem tödlichen Ausgang.

Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung Fälle von Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen,

Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Bluthochdruck, Halluzinationen und Unwohlsein. Überdosierung mit

Exelon transdermalem Pflaster resultierend aus unsachgemäßer Anwendung/ von Dosierungsfehlern(gleichzeitige Anwendung von mehreren Pflastern) wurde nach Markteinführung berichtet und seltenin klinischen Studien.

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3,4 Stunden hat und die Acetylcholinesterase übereinen Zeitraum von etwa 9 Stunden hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierungempfohlen, alle vorhandenen Exelon transdermalen Pflaster abzunehmen und in den nächsten24 Stunden kein weiteres transdermales Pflaster aufzubringen. Bei Überdosierung mit schwerer

Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Bei anderen unerwünschten

Wirkungen ist gegebenenfalls symptomatisch zu behandeln.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0,03 mg/kg

Atropinsulfat intravenös empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessenwerden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Cholinesterasehemmer; ATC-Code: N06DA03

Rivastigmin ist ein Hemmstoff der Acetyl- und Butyrylcholinesterase vom Carbamat-Typ, von demangenommen wird, dass er die cholinerge Neurotransmission durch Verlangsamung des Abbaus von

Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird. Ausdiesem Grund kann Rivastigmin die bei der Demenz in Zusammenhang mit Alzheimer-Krankheitauftretenden cholinerg vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzymevorübergehend inaktiviert werden. Eine orale Dosis von 3 mg setzt bei gesunden jungen männlichen

Freiwilligen die Acetylcholinesterase-(AChE-)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 Stundennach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 Stunden nach Erreichen des maximalen Hemmeffekteskehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheitwar die Hemmung der AChE im Liquor durch orales Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosisvon zweimal 6 mg pro Tag dosisabhängig. Die Hemmung der Butyrylcholinesterase-Aktivität im

Liquor von 14 mit oralem Rivastigmin behandelten Alzheimer-Patienten war ähnlich der bei

Hemmung der AChE-Aktivität.

Die Wirksamkeit der Exelon transdermalen Pflaster bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde ineiner doppelblinden, placebokontrollierten, pivotalen Studie von 24 Wochen Dauer sowie eineranschließenden nicht verblindeten Verlängerungsstudie und einer 48-wöchigen doppelblinden

Vergleichsstudie untersucht.

24-wöchige placebokontrollierte Studie

Die untersuchten Patienten der placebokontrollierten Studie hatten einen MMSE-Wert (Mini-Mental

State Examination) von 10 bis 20. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte mit Hilfe voneinanderunabhängiger Messverfahren, die im Laufe des 24-wöchigen Behandlungszeitraums regelmäßigangewendet wurden. Zu diesen Messverfahren zählen ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment

Scale - Cognitive subscale, ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit),

ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Clinician’s Global Impression of Change,eine umfassende globale Bewertung des Patienten durch den Arzt unter Einbeziehung der Angabender Betreuungsperson) und ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Activities of Daily

Living, eine von der Betreuungsperson vorgenommene Bewertung der Aktivitäten des täglichen

Lebens wie Körperpflege, Nahrungsaufnahme, Bekleidung, Haushaltsarbeiten wie Einkaufen, Erhaltder Orientierungsfähigkeit sowie die Erledigung von Geldangelegenheiten). Die Ergebnisse aller drei

Messverfahren nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2

Exelon Exelon Placebo9,5 mg/24 Stunden Hartkapselntransdermale 12 mg/Tag

Pflaster

ITT-LOCF-Population N = 251 N = 256 N = 282

ADAS-Cog(n = 248) (n = 253) (n = 281)

Mittlerer Ausgangswert  SD 27,0  10,3 27,9  9,4 28,6  9,9

Mittlere Veränderung nach 24 -0,6  6,4 -0,6  6,2 1,0  6,8

Wochen  SDp-Wert im Vergleich zu Placebo 0,005*1 0,003*1

ADCS-CGIC(n = 248) (n = 253) (n = 278)

Mittlerer Wert  SD 3,9  1,20 3,9  1,25 4,2  1,26p-Wert im Vergleich zu Placebo 0,010*2 0,009*2

ADCS-ADL(n=247) (n=254) (n=281)

Mittlerer Ausgangswert  SD 50,1  16,3 49,3  15,8 49,2  16,0

Mittlere Veränderung nach -0,1  9,1 -0,5  9,5 -2,3  9,424 Wochen  SDp-Wert im Vergleich zu Placebo 0,013*1 0,039*1

* p ≤ 0,05 im Vergleich zu Placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward1 ANCOVA mit den Faktoren Behandlung und Land und dem Ausgangswert als einer Kovariablen;eine negative Veränderung des ADAS-Cog zeigt eine Verbesserung an. Beim ADCS-ADL entsprichteine positive Veränderung einer Verbesserung.2 CMH-Test (van-Elteren-Test) mit Blockbildung nach Land. ADCS-CGIC-Scores <4 zeigen eine

Verbesserung an.

Die Ergebnisse der Patienten mit klinisch relevantem Ansprechen in der 24-wöchigenplacebokontrollierten Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Eine klinisch relevante Verbesserung wurdevorab definiert als Verbesserung um mindestens vier Punkte auf der ADAS-Cog-Skala, dabei keine

Verschlechterung auf der ADCS-CGIC und keine Verschlechterung auf der ADCS-ADL.

Tabelle 3

Patienten mit klinisch signifikantem Ansprechen(%)

Exelon Exelon Placebo9,5 mg/24 Stunden Hartkapselntransdermale 12 mg/Tag

Pflaster

ITT-LOCF-Population N = 251 N = 256 N = 282

Um mindestens 4 Punkte 17,4 19,0 10,5verbesserter ADAS-Cog ohne

Verschlechterung bei ADCS-

CGIC und ADCS-ADLp-Wert im Vergleich zu 0,037* 0,004*

Placebo

*p < 0,05 im Vergleich zu Placebo

Wie die Modellierung mit Hilfe eines Kompartimentmodells zeigt, führen die transdermalen Pflastermit einer Freisetzung von 9,5 mg/24 Stunden zu einer Wirkstoffexposition ähnlich einer oralen Dosisvon etwa 12 mg/Tag.

48-wöchige aktiv-kontrollierte Vergleichsstudie

Die untersuchten Patienten der aktiv kontrollierten Vergleichsstudie hatten einen initialen MMSE-

Wert von 10 bis 24. Das Ziel der Studie war der Vergleich der Wirksamkeit des 13,3 mg/24 Stundentransdermalen Pflasters mit dem 9,5 mg/24 Stunden transdermalen Pflaster während der 48-wöchigendoppelblinden Behandlungsphase bei Alzheimer-Patienten, die einen funktionellen und kognitiven

Rückgang nach einer initialen 24- bis 48-wöchigen offenen Behandlungsphase gezeigt hatten,während sie mit einer Erhaltungsdosis von 9,5 mg/24 Stunden transdermalem Pflaster behandeltwurden. Der funktionelle Rückgang wurde durch den Prüfarzt bewertet und der kognitive Rückgangwurde als eine Verringerung des MMSE-Wertes um >2 Punkte zum vorhergehenden Besuch oder eine

Verringerung um >3 Punkte zum Ausgangswert definiert. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgtemit Hilfe des ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, einleistungsbezogenes Instrument zur Messung der kognitiven Fähigkeit) und des ADCS-IADL(Alzheimer’s Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living), die instrumentale

Aktivitäten bewerten wie Umgang mit Finanzen, Zubereiten von Mahlzeiten, Einkaufen,

Orientierungsfähigkeit und die Fähigkeit unbeaufsichtigt zu bleiben. Die Ergebnisse der zwei

Messverfahren nach 48 Wochen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Exelon Exelon Exelon 15 cm2 Exelo

Population/Besuch 15 cm2 10 cm2 n

N = 265 N = 271 10 cm2n Mitte n Mitte DLSM 95% KI p-lwert lwert Wert

ADAS-Cog

LOCF Ausgangswert 264 34,4 268 34,9

DB- Wert 264 38,5 268 39,7

Woche 48

Veränderung 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1; 0,5) 0,227

ADCS-IADL

LOCF Ausgangswert 265 27,5 271 25,8

Woche 48 Wert 265 23,1 271 19,6

Veränderung 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8; 3,6) 0,002*

KI - Konfidenzintervall.

DLSM - difference in least square means.

LOCF - Last Observation Carried Forward.

ADAS-cog scores: Eine negative Differenz bei DLSM zeigt eine größere Verbesserung bei Exelon15 cm2 im Vergleich zu Exelon 10 cm2.

ADCS-IADL scores: Eine positive Differenz bei DLSM zeigt eine größere Verbesserung bei Exelon15 cm2 im Vergleich zu Exelon 10 cm2.

N ist die Anzahl der Patienten mit einer Bewertung des Ausgangswertes (letzte Bewertung in derinitialen offenen Phase) und mit mindestens 1 Bewertung nach dem Ausgangswert (für den LOCF).

DLSM, 95% KI, und p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Analyse der Kovarianz) Model, das fürdas Land und den Ausgangswert des ADAS-cog score angepasst wurde.

* p < 0,05

Quelle: Studie D2340 - Tabelle 11-6 und Tabelle 11-7

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Exelon eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

Alzheimer-Demenz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Die Resorption von Rivastigmin aus den Exelon transdermalen Pflastern verläuft langsam. Nach derersten Dosis sind nachweisbare Plasmaspiegel nach einer Verzögerung von 0,5 bis 1 Stundefestzustellen. Die Cmax wird nach 10 bis 16 Stunden erreicht. Nach dem Spitzenwert sinkt der

Plasmaspiegel über den Rest des 24-stündigen Applikationsintervalls langsam ab. Nach wiederholter

Gabe (wie im Steady-State) nimmt der Plasmaspiegel nach dem Wechsel des transdermalen Pflasterszunächst noch durchschnittlich 40 Minuten lang leicht ab. Danach wird aus dem neuen transdermalen

Pflaster mehr Wirkstoff aufgenommen als eliminiert wird, und der Plasmaspiegel steigt wieder an, umnach rund acht Stunden einen neuen Höchststand zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale

Spiegel etwa 50% des Spitzenspiegels. Bei der oralen Verabreichung hingegen fällt die Konzentrationzwischen zwei Einnahmezeitpunkten auf nahezu Null. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und

AUC) stieg bei der Dosissteigerung von 4,6 mg/24 Stunden auf 9,5 mg/24 Stunden bzw. auf13,3 mg/24 Stunden zwar weniger stark an als bei der oralen Formulierung, aber dennochüberproportional um den Faktor 2,6 und 4,9. Der Fluktuationsindex (FI), eine Messgröße für dierelative Differenz zwischen Spitzen- und Talspiegel ((Cmax-Cmin)/Cdurchschnitt), hatte für Exelon4,6 mg/24 Stunden transdermale Pflaster und Exelon 9,5 mg/24 Stunden transdermale Pflaster den

Wert 0,58 bzw. 0,77 und 0,72 für Exelon 13,3 mg/24 Stunden transdermale Pflaster, was einerwesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler

Einnahme (FI = 3,96 bei 6 mg/Tag bzw. 4,15 bei 12 mg/Tag).

Die Rivastigmin-Dosis, die aus dem transdermalen Pflaster über 24 Stunden (mg/24 Stunden)freigesetzt wird, kann hinsichtlich der Plasmakonzentration über 24 Stunden nicht direkt mit der ausder Kapsel freigesetzten Menge (mg) verglichen werden.

Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis

Rivastigmin (bezogen auf Dosis/kg Körpergewicht) betrug 43% (Cmax) bzw. 49% (AUC0-24 h) beimtransdermalen Pflaster und 74% bzw. 103% nach Einnahme. Die Variabilität von Patient zu Patient ineiner Studie im Steady-State bei Alzheimer-Demenz betrug nach Anwendung des transdermalen

Pflasters maximal 45% (Cmax) bzw. 43% (AUC0-24 h), bei Gabe der oralen Form hingegen 71% bzw.

73%.

Bei Alzheimer-Patienten war außerdem ein Zusammenhang zwischen Wirkstoffexposition im Steady-

State (Rivastigmin und sein Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht festzustellen. Verglichenmit einem 65 kg schweren Patienten, wäre die Rivastigmin-Konzentration im Steady-State bei einem

Patienten mit 35 kg Körpergewicht etwa doppelt so hoch, bei einem Patienten mit 100 kg halb sohoch. Die Auswirkungen des Körpergewichts auf die Wirkstoffexposition machen besondere Vorsichtbei der Dosissteigerung bei Patienten mit sehr niedrigem Körpergewicht erforderlich (siehe Abschnitt4.4).

Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und seinem Metaboliten NAP266-90) war amhöchsten, wenn das transdermale Pflaster auf den oberen Rückenbereich, den Brustkorb oder den

Oberarm aufgeklebt wurde, und um rund 20 bis 30% erniedrigt, wenn das Pflaster sich auf Bauch oder

Oberschenkel befand.

Eine relevante Kumulation von Rivastigmin oder seinem Metaboliten NAP226-90 im Plasma von

Alzheimer-Patienten war nicht festzustellen, außer dass die Plasmaspiegel am zweiten Tag in der

Pflaster-Gruppe höher waren als am ersten.

Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (zu rund 40%). Es passiert die Blut-

Hirnschranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmin wird rasch und weitgehend abgebaut; die scheinbare Eliminationshalbwertszeit aus dem

Plasma beträgt nach Entfernung des transdermalen Pflasters rund 3,4 Stunden. Die Elimination wirddurch die Resorptionsrate begrenzt ('Flip-Flop-Kinetik“), was auch erklärt, warum die t½ nach

Applikation des transdermalen Pflasters (3,4 h) länger ist als nach oraler oder intravenöser Gabe(1,4-1,7 h). Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte

Hydrolyse zum Metaboliten NAP226-90. In vitro zeigt der Metabolit eine minimal inhibierende

Wirkung auf Acetylcholinesterase (<10%).

In-vitro-Ergebnisse lassen keine pharmakokinetische Interaktion mit Arzneimitteln erwarten, die durchdie folgenden Cytochrom-Isoenzyme metabolisiert werden: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehrgeringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von

Rivastigmin. Die Gesamtplasma-Clearance von Rivastigmin beträgt etwa 130 l/Std. nach einerintravenösen Dosis von 0,2 mg und nahm nach einer intravenösen Dosis von 2,7 mg auf 70 l/Std. ab.

Dieser Rückgang deckt sich mit der nichtlinearen, überproportional verlaufenden Pharmakokinetikvon Rivastigmin infolge der Sättigung der Eliminationswege.

Das Verhältnis der AUC∞ von Metabolit zu Ausgangssubstanz betrug bei der Anwendung vontransdermalem Pflaster 0,7 gegenüber 3,5 nach oraler Verabreichung, was darauf hindeutet, dass nachdermaler Verabreichung wesentlich weniger metabolisiert wurde als nach oraler Einnahme. Dass bei

Anwendung des transdermalen Pflasters weniger NAP226-90 gebildet wird als nach oraler Einnahme,ist vermutlich auf den fehlenden Einfluss der präsystemischen Verstoffwechselung (hepatischer First-

Pass) zurückzuführen.

Spuren von Rivastigmin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden; der Hauptweg der

Elimination nach Applikation des transdermalen Pflasters ist die renale Ausscheidung der

Metaboliten. Nach oraler Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgt die renale Elimination rasch und fastvollständig (>90%) innerhalb von 24 Stunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird mit den

Fäzes ausgeschieden.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit(n = 75 Raucher und 549 Nichtraucher) der Konsum von Nikotin die orale Rivastigmin-Clearance nach

Einnahme oraler Rivastigmin-Kapsel-Dosen von bis zu 12 mg/Tag um 23 % erhöht.

Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Rivastigmin-Exposition von Alzheimer-Patienten, die mit

Exelon transdermalen Pflastern behandelt wurden.

Es wurde keine Studie mit Exelon transdermalen Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion durchgeführt. Bei oraler Einnahme lag die Cmax von Rivastigmin bei Patienten mitgering- bis mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion rund 60% höher, die AUC von Rivastigminwar mehr als doppelt so hoch wie bei Gesunden.

Nach einer einzelnen Dosis von 3 mg oder 6 mg war bei Patienten mit leicht bis mäßigeingeschränkter Leberfunktion (n=10, Child-Pugh-Kriterien 5-12, Biopsie-Nachweis) die mittlereorale Rivastigmin-Clearance etwa 46-63% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10).

Es wurde keine Studie mit Exelon transdermalen Pflastern speziell bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion durchgeführt. Basierend auf Populationsanalysen zeigte die Kreatinin-Clearance keineeindeutigen Effekte auf die Steady-State-Konzentration von Rivastigmin oder seiner Metaboliten. Bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt4.2).

In Studien zur Toxizität nach wiederholter oraler und topischer Gabe bei Mäusen, Ratten, Kaninchen,

Hunden und Minischweinen wurden stark übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet.

Organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten

Tierspezies war die orale und topische Gabe im Rahmen der Tierstudien nur begrenzt möglich.

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in vitro und in vivo als nicht mutagen, außerin einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen, die umdas 104-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der In-vivo-

Micronucleus-Test fiel negativ aus. Auch der Hauptmetabolit NAP226-90 zeigte kein genotoxisches

Potenzial.

In Studien zur oralen und topischen Gabe an Ratten und Mäuse wurden bei der maximalen tolerierten

Dosis keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden. Die Exposition gegenüber Rivastigmin undseinen Metaboliten entsprach etwa der nach Anwendung der Höchstdosis Rivastigmin Kapseln bzw.

transdermalen Pflastern beim Menschen.

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden.

Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potenzial.

In Studien per os mit männlichen und weiblichen Ratten wurden durch Rivastigmin keine

Beeinträchtigungen der Fertilität oder Reproduktionsleistung beobachtet, weder bei der

Elterngeneration noch bei den Nachkommen. Spezifische dermatologische Studien an trächtigen

Tieren sind bisher nicht durchgeführt worden.

Die Rivastigmin transdermalen Pflaster wirkten nicht phototoxisch und werden als Nicht-Allergenangesehen. In weiteren Studien zur dermalen Toxizität wurde eine leichte Irritation der Haut der

Labortiere, einschließlich der Kontrolltiere, beobachtet. Dies könnte darauf hindeuten, dass Exelontransdermale Pflaster bei den Patienten ein leichtes Erythem induzieren können.

In einer Kaninchen-Studie wurde ein Potenzial für eine leichte Augen/Mukosa-Reizung identifiziert.

Der Patient/seine Pflegeperson muss daher nach jeglicher Handhabung der Pflaster vermeiden, die

Augen zu berühren (siehe Abschnitt 4.4).

Trägerschicht

Lackierter Poly(ethylenterephthalat)-Film

Wirkstoffmatrix:

all-rac-alpha-Tocopherol

Poly(butylmethacrylat, methylmethacrylat)

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat]

Klebematrixall-rac-alpha-Tocopherol

Silikonöl

Dimeticon

Freigabekontrollierende Schicht

Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm

Um die Haftfähigkeit des transdermalen Pflasters nicht zu beeinträchtigen, dürfen auf die Stelle, aufdie das Pflaster aufgebracht werden soll, zuvor keine Cremes, Lotionen oder Puder aufgetragenwerden.

2 Jahre

Nicht über 25°C lagern.

Transdermales Pflaster bis zur Anwendung im Beutel aufbewahren.

Exelon 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 und 27 mg/15 cm2 transdermale Pflaster sind einzeln verpackt inkindersicheren, wärmeversiegelten Beuteln, die aus einem

Papier/Polyethylenterephthalat/Aluminium/Polyacrylnitril (PAN) mehrfach laminierten Material(Papier/PET/Alu/PAN) bestehen oder in wärmeversiegelten, kindersicheren Beuteln ausmehrschichtigem Laminatverbundstoff, bestehend aus

Papier/Polyethylenterephthalat/Polyethylen/Aluminium/Polyamid (Papier/PET/PE/Alu/PA).

Exelon 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Erhältlich in Packungen mit 7, 30 oder 42 Beuteln und Mehrfachpackungen mit 60, 84 oder90 Beuteln.

Exelon 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Erhältlich in Packungen mit 7, 30 oder 42 Beuteln und Mehrfachpackungen mit 60, 84 oder90 Beuteln.

Exelon 13,3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

Erhältlich in Packungen mit 7 oder 30 Beuteln und Mehrfachpackungen mit 60 oder 90 Beuteln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach dem Gebrauch sind die transdermalen Pflaster in der Mitte zu falten (Haftseite nach innen), inden Verpackungsbeutel zu stecken und sicher, außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern, zuentsorgen. Gebrauchte und ungebrauchte transdermale Pflaster sind entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen oder in der Apotheke abzugeben.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Exelon 4,6 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

EU/1/98/066/035-038

EU/1/98/066/047-048

Exelon 9,5 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

EU/1/98/066/039-042

EU/1/98/066/049-050

Exelon 13,3 mg/24 Stunden transdermales Pflaster

EU/1/98/066/027-030

EU/1/98/066/043-046

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Mai 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Mai 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.