EVRENZO 50mg tablets merkblatt medikamente

Evrenzo 20 mg Filmtabletten

Evrenzo 50 mg Filmtabletten

Evrenzo 70 mg Filmtabletten

Evrenzo 100 mg Filmtabletten

Evrenzo 150 mg Filmtabletten

Evrenzo 20 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Roxadustat.

Evrenzo 50 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Roxadustat.

Evrenzo 70 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 70 mg Roxadustat.

Evrenzo 100 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Roxadustat.

Evrenzo 150 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 150 mg Roxadustat.

Jede 20 mg Filmtablette enthält 40,5 mg Lactose, 0,9 mg Allurarot-Aluminium-Komplex und 0,21 mgentölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 50 mg Filmtablette enthält 101,2 mg Lactose, 1,7 mg Allurarot-Aluminium-Komplex und0,39 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 70 mg Filmtablette enthält 141,6 mg Lactose, 2,1 mg Allurarot-Aluminium-Komplex und0,47 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 100 mg Filmtablette enthält 202,4 mg Lactose, 2,8 mg Allurarot-Aluminium-Komplex und0,63 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Jede 150 mg Filmtablette enthält 303,5 mg Lactose, 3,7 mg Allurarot-Aluminium-Komplex und0,84 mg entölte Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten (Tabletten).

Evrenzo 20 mg Tabletten

Rote, ovale Tabletten (ca. 8 mm × 4 mm) mit Prägung '20“ auf einer Seite.

Evrenzo 50 mg Tabletten

Rote, ovale Tabletten (ca. 11 mm × 6 mm) mit Prägung '50“ auf einer Seite.

Evrenzo 70 mg Tabletten

Rote, runde Tabletten (ca. 9 mm) mit Prägung '70“ auf einer Seite.

Evrenzo 100 mg Tabletten

Rote, ovale Tabletten (ca. 14 mm × 7 mm) mit Prägung '100“ auf einer Seite.

Evrenzo 150 mg Tabletten

Rote, mandelförmige Tabletten (ca. 14 mm × 9 mm) mit Prägung '150“ auf einer Seite.

Evrenzo ist angezeigt zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Anämie beichronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD).

Die Behandlung mit Roxadustat sollte durch einen in der Anämiebehandlung erfahrenen Arzteingeleitet werden. Alle anderen Ursachen einer Anämie sollten vor Beginn einer Therapie mit

Evrenzo und bei Entscheidungen zur Dosiserhöhung abgeklärt werden.

Die Anämiesymptome und -folgeerkrankungen können je nach Alter, Geschlecht und

Gesamtbelastung durch die Krankheit variieren; hier ist eine ärztliche Beurteilung des klinischen

Verlaufs und Zustandes des individuellen Patienten notwendig. Zusätzlich zum Vorliegen von

Anämiesymptomen, können für die Beurteilung des klinischen Verlaufs und Zustandes desindividuellen Patienten, Kriterien wie die Abfallrate der Konzentration von Hämoglobin (Hb),vorheriges Ansprechen auf eine Eisentherapie und das Risiko, eine Erythrozyten (red blood cell, RBC)

- transfusion zu benötigen, relevant sein.

Die angemessene Dosis von Roxadustat muss dreimal pro Woche oral eingenommen werden, nichtaber an aufeinanderfolgenden Tagen.

Die Dosis ist wie im Folgenden beschrieben individuell so einzustellen, dass Hb-Zielwerte von 10 bis12 g/dl erreicht und beibehalten werden.

Die Roxadustat-Behandlung sollte nicht fortgesetzt werden, wenn nach 24 Wochen kein klinischbedeutsamer Anstieg des Hb-Werts erreicht wurde. Vor einer erneuten Anwendung von Evrenzosollten alternative Ursachen für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie gesucht undbehandelt werden.

Anfangsdosierung bei Therapiebeginn

Vor Beginn der Behandlung sollten ausreichende Eisenspeicher sichergestellt werden.

Patienten, die aktuell nicht mit einem Erythropoese-stimulierenden Wirkstoff (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) behandelt werden

Zur Initiierung der Anämietherapie bei Patienten, die zuvor nicht mit ESA behandelt wurden, beträgtdie empfohlene Anfangsdosis von Roxadustat 70 mg dreimal pro Woche bei Patienten, die unter100 kg wiegen und 100 mg dreimal pro Woche bei Patienten, die 100 kg und mehr wiegen.

Patienten, die von einem ESA umgestellt werden

Patienten, die aktuell mit einem ESA behandelt werden, können auf Roxadustat umgestellt werden,allerdings ist eine Umstellung von Dialysepatienten, die bereits stabil mit ESA behandelt werden, nurbei Vorliegen eines validen klinischen Grundes in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eine Umstellung von Patienten, die keine Dialyse erhalten und bereits stabil mit ESA behandeltwerden, wurde nicht untersucht. Die Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln,sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

Die empfohlene Anfangsdosierung von Roxadustat basiert auf der durchschnittlich verordneten ESA-

Dosis in den 4 Wochen vor der Umstellung (siehe Tabelle 1). Die erste Dosis Roxadustat sollteanstelle der nächsten geplanten Dosis des aktuell verabreichten ESA gegeben werden.

Tabelle 1. Anfangsdosierung von Roxadustat bei Patienten, die von einem ESA umgestelltwerden. Die angegebene Roxadustat-Dosis ist dreimal pro Woche einzunehmen.

Darbepoetin alfa Epoetinintravenöse oder intravenöse oder Methoxy-subkutane subkutane Polyethylenglycol-Epoetin beta Roxadustat-

Dosierung Dosierung intravenöse oder subkutane Dosierung(µg/Woche) (I.E./Woche) Dosierung (µg/Monat) (mg 3x/Woche)

Unter 25 Unter 5.000 Unter 80 7025 bis unter 40 5.000 bis 8.000 80 bis einschließlich 120 10040 bis Über 8.000 biseinschließlich 80 einschließlich 16.000 Über 120 bis einschließlich 200 150

Über 80 Über 16.000 Über 200 200

ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff

Dosisanpassung und Hb-Überwachung

Die individuelle Erhaltungsdosis liegt zwischen 20 mg und 400 mg dreimal pro Woche (siehe

Abschnitt Empfohlene Höchstdosis). Die Hb-Werte sollten alle 2 Wochen überwacht werden, bis dergewünschte Hb-Wert von 10 bis 12 g/dl erreicht wurde und sich stabilisiert hat, und danach alle4 Wochen oder wie klinisch indiziert.

Die Roxadustat-Dosis kann ausgehend von der Anfangsdosis ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginnund nach jeweils 4 weiteren Wochen schrittweise erhöht oder verringert werden. Für den Fall, dass der

Anstieg des Hb-Werts mehr als 2 g/dl beträgt, sollte die Dosis allerdings sofort um einen Schrittverringert werden. Bei Anpassung der Roxadustat-Dosis sind die Dosisanpassungsschritte gemäß den

Regeln für die Dosisanpassung aus Tabelle 2 unter Berücksichtigung des aktuellen Hb-Werts unddessen Veränderungsrate im Verlauf der zurückliegenden 4 Wochen zu befolgen.

Die Schritte bei der Dosiserhöhung oder -verringerung sollten gemäß der Abfolge der verfügbaren

Dosen gewählt werden:20 mg - 40 mg - 50 mg - 70 mg - 100 mg - 150 mg - 200 mg - 250 mg - 300 mg - 400 mg (nur für

CKD-Patienten, die Dialyse erhalten).

Tabelle 2. Regeln für die Dosisanpassung

Änderung des Hb- Aktueller Hb-Wert (g/dl):

Werts während derzurückliegenden Weniger4 Wochen1 als 10,5 10,5 bis 11,9 12,0 bis 12,9 13,0 oder höher

Änderung um Keine Dosis um Dosis um Einnahmemehr als Änderung 1 Schritt 1 Schritt unterbrechen,+1,0 g/dl verringern verringern Hb-Wert

Änderung zwischen Dosis um Keine Dosis um überwachen

- 1,0 und +1,0 g/dl 1 Schritt Änderung 1 Schritt und Einnahme miterhöhen verringern einer um 2 Schritte

Änderung um Dosis um Dosis um Keine verringerten Dosisweniger als 1 Schritt 1 Schritt Änderung fortsetzen, wenn der

- 1,0 g/dl erhöhen erhöhen Hb bei unter12,0 g/dl liegt

Die Roxadustat-Dosis sollte nicht öfter als einmal alle 4 Wochen angepasst werden, außer bei einem

Anstieg des Hb-Werts um mehr als 2 g/dl innerhalb eines 4-Wochen-Zeitraums, in welchem Falldie Dosis sofort um einen Schritt verringert werden sollte.

1 Änderung des Hämoglobin (Hb)-Werts während der zurückliegenden 4 Wochen = (aktueller Hb-

Wert) - (Hb-Wert von vor 4 Wochen).

Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist und der Patient bereits die niedrigste Dosis (20 mgdreimal pro Woche) erhält, sollten Sie nicht die 20-mg-Dosis durch Zerbrechen der Tabletteverringern, sondern die Einnahmehäufigkeit auf zweimal pro Woche senken. Wenn eine weitere

Dosissenkung erforderlich ist, kann die Einnahmehäufigkeit weiter auf einmal pro Woche gesenktwerden.

Nach Stabilisierung der Hb-Zielwerte zwischen 10 und 12 g/dl sollten die Hb-Werte weiterhinregelmäßig kontrolliert und die Regeln für die Dosisanpassung befolgt werden (siehe Tabelle 2).

Patienten, bei denen während der Roxadustat-Behandlung eine Dialyse begonnen wird

Für Patienten mit CKD, bei denen eine Dialyse begonnen wird, während sie mit Roxadustat behandeltwerden, ist keine besondere Dosisanpassung erforderlich. Die normalen Regeln für die

Dosisanpassung sollten befolgt werden (siehe Tabelle 2).

Gleichzeitige Anwendung von Roxadustat mit Induktoren oder Inhibitoren

Bei Einleiten oder Absetzen einer begleitenden Behandlung mit starken Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil)oder Induktoren (z. B. Rifampicin) von CYP2C8, oder Inhibitoren (z. B. Probenecid) von UGT1A9gilt Folgendes: Die Hb-Werte sind routinemäßig zu überwachen und die Regeln für die

Dosisanpassung sollten befolgt werden (siehe Tabelle 2 sowie Abschnitte 4.5 und 5.2).

Empfohlene Höchstdosis

Bei Patienten, die keine Dialyse erhalten, darf die Roxadustat-Dosis 3 mg/kg Körpergewichtoder 300 mg dreimal pro Woche nicht übersteigen - der niedrigere Wert ist maßgebend.

Bei Patienten, die Dialyse erhalten, darf die Roxadustat-Dosis 3 mg/kg Körpergewicht oder 400 mgdreimal pro Woche nicht übersteigen - der niedrigere Wert ist maßgebend.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und vor der nächsten planmäßigen Dosis noch mehr als ein Tagliegt, muss die ausgelassene Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Wenn nur ein Tag oderweniger bis zur nächsten planmäßigen Dosis verbleibt, muss die ausgelassene Dosis übersprungenwerden und die nächste Dosis muss am nächsten planmäßigen Tag eingenommen werden. In jedem

Fall sollte das reguläre Dosierschema danach wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) ist keine Anpassung der

Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Roxadustat an Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung. Bei Einleitung der Behandlung von Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) ist die Anfangsdosis um die Hälfte oder auf die

Dosisstufe, die der Hälfte der Anfangsdosis am nächsten kommt, zu verringern. Evrenzo wird für die

Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nichtempfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht untersucht wurden(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Roxadustat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Evrenzo Filmtabletten sind oral mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Tabletten sind im Ganzenzu schlucken und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerkleinert werden, da unter diesen

Bedingungen keine klinischen Daten vorliegen und um den lichtempfindlichen Tablettenkern vorlichtbedingter Zersetzung zu schützen.

Die Tabletten sollten im Abstand von mindestens 1 Stunde nach der Anwendung von Phosphatbindern(mit Ausnahme von Lanthan) oder anderen Arzneimitteln, die mehrwertige Kationen wie Calcium,

Eisen, Magnesium oder Aluminium enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Evrenzo ist unter den folgenden Bedingungen kontraindiziert:

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

* Drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Kardiovaskuläres Risiko und Mortalitätsrisiko

Insgesamt wurden das kardiovaskuläre Risiko und das Mortalitätsrisiko unter einer Behandlung mit

Roxadustat anhand von Analysen der direkt vergleichenden Daten beider Therapien als vergleichbarmit dem kardiovaskulären Risiko und Mortalitätsrisiko unter einer ESA-Therapie bewertet (siehe

Abschnitt 5.1). Da dieses Risiko für Patienten mit Anämie bei CKD, die keine Dialyse erhalten, nichtmit ausreichender Sicherheit im Vergleich zu Placebo bewertet werden konnte, sollte die

Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustat zu behandeln auf ähnlichen Überlegungen basieren, wievor einer Behandlung mit einem ESA. Des Weiteren wurden mehrere beitragende Faktorenidentifiziert, die dieses Risiko hervorrufen können, darunter fehlendes Ansprechen auf die Behandlungund die Umstellung von stabil mit ESA behandelten Dialysepatienten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei fehlendem Ansprechen sollte die Behandlung mit Roxadustat höchstens bis 24 Wochen nach

Beginn der Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Umstellung von

Dialysepatienten, die bereits stabil mit ESA behandelt werden, ist nur bei Vorliegen eines validenklinischen Grundes in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2). Bei stabil mit ESA behandelten

Patienten mit Anämie bei CKD, die keine Dialyse erhalten, konnte dieses Risiko nicht bewertetwerden, da diese Patienten nicht untersucht wurden. Die Entscheidung, diese Patienten mit Roxadustatzu behandeln, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

Thrombotische vaskuläre Ereignisse

Das berichtete Risiko thrombotischer vaskulärer Ereignisse (TVEs) ist sorgfältig gegen den möglichen

Nutzen durch die Behandlung mit Roxadustat abzuwägen, besonders bei Patienten mit vorbestehenden

TVE-Risikofaktoren wie Adipositas und TVEs in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose[TVT] oder Lungenembolie [LE]). Bei den Patienten in klinischen Studien wurden tiefe

Venenthrombosen als 'häufig“ und Lungenembolie als 'gelegentlich“ auftretend berichtet. Die

Mehrzahl der TVT- und LE-Ereignisse war schwerwiegend.

Fälle von zerebrovaskulären Ereignissen, einschließlich tödlicher Fälle von Hirninfarkt, wurden bei

Patienten berichtet, die mit Roxadustat behandelt wurden.

Bei den CKD-Patienten in klinischen Studien, die eine Dialyse erhielten, wurden Shunt-Thrombosenals 'sehr häufig“ auftretend berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei CKD-Patienten unter Dialyse, die mit Roxadustat behandelt wurden, waren die Raten von Shunt-

Thrombosen in den ersten 12 Wochen nach Behandlungsbeginn, bei Hb-Werten von über 12 g/dl undin Fällen, in denen der Hb-Wert im Verlauf von 4 Wochen um mehr als 2 g/dl anstieg, am höchsten.

Es wird empfohlen, die Hb-Werte zu überwachen und die Dosierung entsprechend den

Dosisanpassungsregeln anzupassen (siehe Tabelle 2), um Hb-Werte von mehr als 12 g/dl und Hb-

Anstiege von mehr als 2 g/dl im Verlauf von 4 Wochen zu verhindern.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen von TVEs sind sofort zu untersuchen und gemäß

Behandlungsstandard zu behandeln. Die Entscheidung die Behandlung zu unterbrechen oderabzusetzen, sollte auf einer patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

Bei Patienten in klinischen Studien, die Roxadustat erhielten, wurden Krampfanfälle als 'häufig“auftretend berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Roxadustat sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der

Vorgeschichte (Konvulsionen oder Anfälle), Epilepsie oder Krankheiten mit einer Prädisposition für

Krampfanfälle, wie beispielsweise Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS), mit Vorsichtangewendet werden. Die Entscheidung die Behandlung zu unterbrechen oder abzusetzen, sollte aufeiner patientenindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie und

Harnwegsinfektionen. Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion sollten sofortuntersucht und gemäß Behandlungsstandard behandelt werden.

Sepsis

Sepsis war eine der am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen; einige Fälle verliefentödlich. Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Sepsis (z. B. generalisierte Infektion mit

Hypotonie und Möglichkeit eines Organversagens) sind sofort zu untersuchen und gemäß

Behandlungsstandard zu behandeln.

Sekundäre Hypothyreose

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Roxadustat wurden Fälle von sekundärer Hypothyreoseberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen waren nach Absetzen von Roxadustat reversibel.

Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion gemäß klinischer Indikation wird empfohlen.

Unzureichendes Ansprechen auf die Therapie

Bei unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Roxadustat sollte nach den kausalen Ursachengesucht werden. Ein eventueller Nährstoffmangel sollte korrigiert werden. Auch interkurrente

Infektionen, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Aluminiumtoxizität, hämatologische

Grunderkrankungen oder Knochenmarksfibrose können das erythropoetische Ansprechenbeeinträchtigen. Im Rahmen der Untersuchung ist eine Bestimmung der Retikulozytenzahl zuerwägen. Wenn die typischen Ursachen fehlenden Ansprechens ausgeschlossen werden konnten undder Patient eine Retikulozytopenie hat, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks erwogen werden.

Kann keine adressierbare Ursache für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie gefundenwerden, sollte die Therapie mit Evrenzo nach 24 Wochen nicht weiter fortgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Roxadustat an Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B). Evrenzo wird nicht empfohlen bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Verhütung

Eine Behandlung mit Roxadustat sollte nicht bei Frauen begonnen werden, die eine Schwangerschaftplanen oder bereits schwanger sind oder wenn eine Anämie bei CKD während der Schwangerschaftdiagnostiziert wurde. In solchen Fällen ist gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen. Wenneine Schwangerschaft während einer bereits begonnenen Behandlung mit Roxadustat eintritt, sollte die

Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden. Frauen imgebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten

Dosis von Evrenzo eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Missbrauch

Missbrauch kann zur übermäßigen Zunahme des Hämatokrits führen. Dies kann mitlebensbedrohlichen Komplikationen im Herz-Kreislauf-System einhergehen.

Evrenzo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Evrenzo enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (siehe Abschnitt 6.1), das allergische Reaktionenhervorrufen kann.

Evrenzo enthält Spuren entölter Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten mit Allergien gegen Erdnussoder Soja sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Roxadustat

Phosphatbinder und andere Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten

Die gleichzeitige Anwendung von Roxadustat und den Phosphatbindern Sevelamercarbonat oder

Calciumacetat bei gesunden Probanden senkte die AUC von Roxadustat um 67 % bzw. 46 % und die

Cmax um 66 % bzw. 52 %. Roxadustat kann mit mehrwertigen Kationen wie solchen in

Phosphatbindern oder in anderen Produkten, die Calcium, Eisen, Magnesium oder Aluminiumenthalten, ein Chelat bilden. Die Anwendung von Phosphatbindern in einem zeitlichen Abstand(mindestens 1 Stunde) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Roxadustat-Exposition bei

Patienten mit CKD. Roxadustat sollte im Abstand von mindestens 1 Stunde nach der Anwendung von

Phosphatbindern oder anderen Arzneimitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln, die mehrwertige

Kationen enthalten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Einschränkung gilt nicht für

Lanthancarbonat, da dessen gleichzeitige Verabreichung mit Roxadustat zu keiner klinischbedeutsamen Veränderung der Plasmaexposition gegenüber Roxadustat führte.

Modifikatoren der Aktivität von CYP2C8 oder UGT1A9

Roxadustat ist ein Substrat von CYP2C8 und UGT1A9. Die gleichzeitige Anwendung von Roxadustatund Gemfibrozil (CYP2C8- und OATP1B1-Inhibitor) oder Probenecid (UGT- und OAT1/OAT3-

Inhibitor) bei gesunden Probanden erhöhte die AUC von Roxadustat um das 2,3-fache und die Cmaxum das 1,4-fache. Bei Einleitung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Gemfibrozil,

Probenecid oder anderen starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder anderen starken

Inhibitoren von UGT1A9 sind die Hb-Werte zu überwachen. In Abhängigkeit vom Ergebnis der Hb-

Messung ist die Roxadustat-Dosis nach den Regeln der Dosisanpassung anzupassen (siehe Tabelle 2).

Wirkungen von Roxadustat auf andere Arzneimittel

OATP1B1- oder BCRP-Substrate

Roxadustat ist ein Inhibitor von BCRP und OATP1B1. Diese Transporter spielen eine wichtige Rollebei der intestinalen und hepatischen Aufnahme und dem Efflux von Statinen. Die gleichzeitige

Anwendung von 200 mg Roxadustat und Simvastatin bei gesunden Probanden erhöhte die AUC unddie Cmax von Simvastatin um das 1,8-fache bzw. 1,9-fache und die AUC und die Cmax von

Simvastatinsäure (der aktive Metabolit von Simvastatin) um das 1,9-fache bzw. 2,8-fache. Die

Konzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure erhöhten sich auch, wenn Simvastatin2 Stunden vor oder 4 oder 10 Stunden nach Roxadustat verabreicht wurde. Die gleichzeitige

Anwendung von 200 mg Roxadustat und Rosuvastatin erhöhte die AUC und die Cmax von

Rosuvastatin um das 2,9-fache bzw. 4,5-fache. Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Roxadustatund Atorvastatin erhöhte die AUC und die Cmax von Atorvastatin um das 2,0-fache bzw. 1,3-fache.

Auch mit anderen Statinen sind Wechselwirkungen zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von

Roxadustat sind diese Wechselwirkungen zu berücksichtigen. Statinspezifische Nebenwirkungen unddie Notwendigkeit einer Dosisreduktion des Statins sind zu monitorieren. Bei der Entscheidung überdie geeignete Statindosis für den einzelnen Patienten ist die Fachinformation des Statins zu beachten.

Roxadustat kann die Plasmaexposition anderer Arzneimittel erhöhen, die Substrate von BCRP oder

OATP1B1 sind. Der Patient ist auf mögliche Nebenwirkungen der gleichzeitig verabreichten

Arzneimittel zu überwachen und die Dosis ist gegebenenfalls anzupassen.

Roxadustat und ESAs

Die Kombination von Roxadustat und ESAs wird nicht empfohlen, da die gleichzeitige Anwendungnicht untersucht wurde.

Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter und Verhütung

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Roxadustat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Roxadustat ist während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung von Roxadustat während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaftwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Schwangerschaft während einer bereits begonnenen Behandlung mit Evrenzo eintritt, solltedie Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls auf alternative Behandlungen umgestellt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Roxadustat/Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Roxadustat in die Milch übergeht (für Detailssiehe Abschnitt 5.3). Evrenzo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

In tierexperimentellen Studien wurden keine Wirkungen von Roxadustat auf die männliche undweibliche Fertilität festgestellt. Es wurden jedoch Veränderungen an den Geschlechtsorganenmännlicher Ratten beobachtet. Die möglichen Wirkungen von Roxadustat auf die männliche Fertilitätbeim Menschen sind derzeit nicht bekannt. Bei maternal toxischen Dosen wurde ein erhöhter

Embryonenverlust beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen währendder Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis Evrenzo eine hochwirksame

Verhütungsmethode anwenden.

Roxadustat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Es wurde über Krampfanfälle während der Behandlung mit Evrenzo berichtet (siehe

Abschnitt 4.4). Daher ist im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die Sicherheit von Evrenzo wurde bei 3.542 nicht dialysepflichtigen (non-dialysis dependent, NDD)

Patienten und 3.353 dialysepflichtigen (dialysis dependent, DD) Patienten mit Anämie und CKDuntersucht, die mindestens eine Dosis Roxadustat erhalten hatten.

Die häufigsten (≥ 10 %) Nebenwirkungen in Verbindung mit Roxadustat sind Hypertonie (13,9 %),

Shunt-Thrombose (12,8 %), Diarrhö (11,8 %), peripheres Ödem (11,7 %), Hyperkaliämie (10,9 %)und Übelkeit (10,2 %).

Die häufigsten (≥ 1 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung mit Roxadustat waren

Sepsis (3,4 %), Hyperkaliämie (2,5 %), Hypertonie (1,4 %) und tiefe Venenthrombose (1,2 %).

In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien und/oder durch Erfahrungen nach der

Markteinführung beobachteten Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien aufgeführt.

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Nebenwirkungen

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkung

Systemorganklasse (SOC)

Infektionen und parasitäre Häufig Sepsis

Erkrankungen

Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt Sekundäre Hypothyreose

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hyperkaliämie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Häufig Krampfanfälle, Kopfschmerzen

Nervensystems

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie, Shunt-Thrombose1

Häufig Tiefe Venenthrombose (TVT)

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit, Diarrhö

Gastrointestinaltrakts

Häufig Obstipation, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und Nicht bekannt Generalisierte exfoliative Dermatitisdes Unterhautgewebes

Leber- und Gelegentlich Hyperbilirubinämie

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Gelegentlich Lungenembolie

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Peripheres Ödemund Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Nicht bekannt Thyreoidea-stimulierendes Hormon(TSH) im Blut erniedrigt, Kupfer im

Blut erhöht1 Diese Nebenwirkung tritt bei CKD-Patienten auf, die Dialyse erhielten, während sie mit Roxadustatbehandelt wurden.

Thrombotische vaskuläre Ereignisse

Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, traten TVT-Ereignisse gelegentlich auf, und zwar bei1,0 % (0,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und0,2 % (0,2 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe. Bei

CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, traten TVT-Ereignisse bei 1,3 % (0,8 Patienten mit Ereignissenpro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,3 % (0,1 Patienten mit Ereignissenpro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).

Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, wurde Lungenembolie bei 0,4 % (0,2 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,2 % (0,1 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Bei CKD-Patienten,die Dialyse erhielten, wurde Lungenembolie bei 0,6 % (0,3 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,5 % (0,3 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, wurde Shunt-Thrombose bei 12,8 % (7,6 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 10,2 % (5,4 Patientenmit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe beobachtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, traten Krampfanfälle bei 1,1 % (0,6 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,2 % (0,2 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).

Bei CKD-Patienten, die Dialyse erhielten, traten Krampfanfälle bei 2,0 % (1,2 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 1,6 % (0,8 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) in der ESA-Gruppe auf (siehe Abschnitt 4.4).

Sepsis

Bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhielten, wurde Sepsis bei 2,1 % (1,3 Patienten mit Ereignissenpro 100 Patientenjahre Exposition) in der Roxadustat-Gruppe und 0,4 % (0,3 Patienten mit Ereignissenpro 100 Patientenjahre Exposition) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Bei Patienten, die Dialyseerhielten, wurde Sepsis bei 3,4 % (2,0 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) inder Roxadustat-Gruppe und 3,4 % (1,8 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre Exposition) inder ESA-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die generalisierte exfoliative Dermatitis, die zu den schweren kutanen Nebenwirkungen (severecutaneous adverse reactions, SCARs) gehört, wurde während der Überwachung nach der

Markteinführung berichtet und hat einen Zusammenhang bei der Behandlung mit Roxadustat gezeigt(Häufigkeit unbekannt).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzelne supratherapeutische Dosen von Roxadustat 5 mg/kg (bis zu 510 mg) bei gesunden Probandengingen mit einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz, einer erhöhten Häufigkeit leichter bismoderater Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Kopfschmerzen, Sinustachykardie und -weniger häufig - Hypotonie einher; alle diese Befunde waren nicht schwerwiegend. Bei einer

Überdosis Roxadustat kann es zu Erhöhungen der Hb-Werte oberhalb des erwünschten Bereichs (10-12 g/dl) kommen, auf die mit Unterbrechung oder Verringerung der Roxadustat-Dosierung (siehe

Abschnitt 4.2) sowie mit sorgfältiger Überwachung und einer Behandlung gemäß der klinischen

Indikation reagiert werden sollte. Roxadustat und seine Metaboliten werden durch Hämodialyse nichtwesentlich eliminiert (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, andere Antianämika, ATC-Code: B03XA05.

Roxadustat ist ein Hypoxie-induzierbarer-Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI). Die Aktivitätvon HIF-PH-Enzymen steuert die intrazellulären Konzentrationen von HIF, einem

Transkriptionsfaktor, der die Expression von an der Erythropoese beteiligten Genen reguliert. Die

Aktivierung des HIF-Signalwegs ist wichtig bei der adaptiven Antwort auf eine Hypoxie, um die

Produktion von Erythrozyten zu erhöhen. Über die reversible Inhibition von HIF-PH stimuliert

Roxadustat eine koordinierte erythropoetische Antwort, die eine Steigerung der Konzentrationen vonendogenem Erythropoetin (EPO) im Plasma, die Regulation von Eisentransporterproteinen und eine

Verringerung der Hepcidin-Produktion (Hepcidin ist ein Eisenregulatorprotein, das während

Entzündungen bei CKD erhöht ist) zur Folge hat. Dies führt zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von

Eisen, einer erhöhten Hb-Produktion und einer Steigerung der Erythrozytenmasse.

Wirkungen auf QTc-Intervall und Herzfrequenz

Eine Thorough QT-Studie (TQT-Studie) an gesunden Probanden mit Roxadustat unter einer einzelnentherapeutischen Dosis von 2,75 mg/kg und einer einzelnen supratherapeutischen Dosis von 5 mg/kg(bis zu 510 mg) zeigte keine Verlängerung des QTc-Intervalls. In derselben TQT-Studie wurde eineplacebokorrigierte Zunahme der Herzfrequenz um bis zu 9 bis 10 min-1 8 bis 12 Stunden nach

Verabreichung der Dosis von 2,75 mg/kg und 15 bis 18 min-1 6 bis 12 Stunden nach Verabreichungder Dosis von 5 mg/kg festgestellt.

Entwicklungsprogramm bei Anämie mit CKD

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Roxadustat wurden über mindestens 52 Wochen in einemweltweit durchgeführten Phase III-Studienprogramm untersucht, das aus 8 multizentrischen undrandomisierten Studien mit nicht dialysepflichtigen (NDD)- und dialysepflichtigen (DD) CKD-

Patienten mit Anämie bestand (siehe Tabelle 4).

Drei Studien mit NDD CKD-Patienten im Stadium 3-5 waren doppelblinde und placebokontrollierte

Studien (ALPS 1517-CL-0608, ANDES FGCL-4592-060, OLYMPUS D5740C00001) und bei einer

Studie handelte es sich um eine offene, ESA-kontrollierte Studie (DOLOMITES 1517-CL-0610) mit

Darbepoetin alfa als Vergleichssubstanz. In allen NDD Studien wurden ESA unbehandelte Patienten,bei denen die Hb-Werte korrigiert und anschließend im Zielbereich von 10 bis 12 g/dl beibehaltenwurden (Hb-Korrektur als Ziel), hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit untersucht.

In vier offenen, ESA-kontrollierten Studien (Kontrolle: Epoetin alfa und/oder Darbepoetin alfa) mit

DD Patienten, die Hämodialyse oder Peritonealdialyse erhielten, wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit in verschiedenen Szenarien untersucht:

* mit dem Ziel der Korrektur des Hb-Werts (HIMALAYAS FGCL-4592-063).

* mit dem Ziel der Umstellung von bisher mit ESA behandelten Patienten unter Beibehaltung des

Hb-Werts im Zielbereich (PYRENEES 1517-CL-0613, SIERRAS FGCL-4592-064).

* mit dem kombinierten Ziel der Hb-Korrektur und der Umstellung von ESA(ROCKIES D5740C00002).

Die Patienten in den NDD-Studien hatten eine CKD im Stadium 3 bis 5 und erhielten keine Dialyse.

Alle Patienten hatten einen durchschnittlichen Hb-Wert ≤ 10,0 g/dl, mit Ausnahme der Patienten in der

Studie DOLOMITES (1517-CL-0610), in der ein Durchschnittswert ≤ 10,5 g/dl erlaubt war. Die

Ferritinwerte mussten bei ≥ 30 ng/ml (ALPS 1517-CL-0608, ANDES FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml(OLYMPUS D5740C00001) bzw. ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES 1517-CL-0610) liegen. Außer bei der

Studie OLYMPUS (D5740C00001), in der eine ESA-Behandlung bis 6 Wochen vor der

Randomisierung erlaubt war, durften die Patienten innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierungkeine ESA-Behandlung erhalten haben.

Für die Studien mit DD Patienten galt hinsichtlich der Zeitdauer der Dialysepflichtigkeit Folgendes:

Patienten in der Studie PYRENEES (1517-CL-0613) mussten seit mehr als 4 Monaten

Dialysepatienten sein ('stabile DD“) und Patienten in der Studie HIMALAYAS (FGCL-4592-063)mussten seit mindestens 2 Wochen, aber höchstens 4 Monaten Dialysepatienten sein ('inzidente DD“).

In die Studien SIERRAS (FGCL-4592-064) und ROCKIES (D5740C00002) wurden sowohl stabile

DD Patienten (etwa 80 % bis 90 %) als auch inzidente DD Patienten (etwa 10 % bis 20 %)aufgenommen. Bei allen Patienten mussten die Ferritinwerte bei ≥ 100 ng/ml liegen. Alle Patientenmussten seit mindestens 8 Wochen vor der Randomisierung intravenös oder subkutan ESA erhaltenhaben, mit Ausnahme der Patienten in der Studie HIMALAYAS (FGCL-4592-063), bei der Patientenausgeschlossen waren, die innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung eine ESA-Behandlungerhalten hatten.

Bei der Behandlung mit Roxadustat wurden die Dosiervorgaben befolgt, die in Abschnitt 4.2beschrieben werden.

Die demografischen Daten und alle Ausgangswerte waren zwischen den Roxadustat-Gruppen und den

Vergleichsgruppen der einzelnen Studien vergleichbar. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug55 bis 69 Jahre, zwischen 16,6 % und 31,1 % waren im Altersbereich 65-74 Jahre und zwischen 6,8 %und 35 % im Altersbereich ≥ 75 Jahre. Der Anteil weiblicher Patienten lag zwischen 40,5 % und60,7 %. Die am häufigsten vertretenen Ethnien in den Studien waren Weiße, Schwarze oder

Afroamerikaner sowie Asiaten. Die häufigsten CKD-Ätiologien waren diabetische und hypertensive

Nephropathie. Die medianen Hb-Werte lagen zwischen 8,60 und 10,78 g/dl. Etwa 50-60 % der NDD

Patienten und 80-90 % der DD Patienten hatten zur Baseline ausreichende Eisenwerte.

Die Daten aus sieben Phase-III-Studien wurden in zwei separaten Populationen (drei NDD und vier

DD) gepoolt (siehe Tabelle 4).

In den NDD-Pool wurden drei placebokontrollierte NDD-Studien (2.386 Patienten unter Roxadustat,1.884 Patienten unter Placebo) aufgenommen. Die Daten aus der ESA-kontrollierten Phase-III-NDD-

Studie DOLOMITES (1517-CL-0610, 323 Patienten unter Roxadustat und 293 Patienten unter

Darbepoetin alfa) sind in den gepoolten Analysen für NDD Patienten nicht enthalten, weil diese Studiedie einzige offene, aktiv-kontrollierte Studie in der NDD-Population war.

Vier ESA-kontrollierte DD-Studien (2.354 Patienten unter Roxadustat, 2.360 Patienten unter ESA[Epoetin alfa und/oder Darbepoetin alfa]) wurden in den DD-Pool aufgenommen. Innerhalb des DD-

Pools wurden zwei Unterpools in Bezug auf die beiden Behandlungsszenarien unterschieden:

* Patienten in der DD-Population, die seit mehr als 2 Wochen und weniger als 4 Monaten Dialyseerhielten und als inzidente DD Patienten bezeichnet wurden (Inzidenter-DD-Pool), mit dem

Behandlungsziel Hb-Korrektur.

* DD Patienten, die seit 4 oder mehr Monaten Dialyse erhielten und als stabile DD Patientenbezeichnet wurden (Stabiler-DD-Pool), mit dem Behandlungsziel Umstellung von ESA.

Tabelle 4. Übersicht über das Phase-III-Entwicklungsprogramm von Roxadustat bei Anämiemit CKD

Studien mit NDD Patienten

Placebokontrollierte Studien (NDD-Pool) ESA-Kontrolle(Darbepoetinalfa)

Szenario Hb-Korrektur

Studie ALPS ANDES OLYMPUS DOLOMITES(1517-CL-0608) (FGCL-4592-060) (D5740C00001) (1517-CL-0610)

Randomisiert 594 916 2.760 616(391/203) (611/305) (1.384/1.376) (323/293)(Roxadustat/

Vergleichssubstanz)

Studien mit DD Patienten

ESA-kontrollierte Studien (DD-Pool)(Epoetin alfa oder Darbepoetin alfa)

Szenario Umstellung von ESA Hb-Korrektur Umstellung von

ESA und Hb-

Korrektur

Studie PYRENEES SIERRAS HIMALAYAS ROCKIES(1517-CL-0613) (FGCL-4592-064) (FGCL-4592-063) (D5740C00002)

Randomisiert 834 740 1.039 2.101(Roxadustat/ (414/420) (370/370) (522/517) (1.048/1.053)

Vergleichssubstanz)

DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, Hb: Hämoglobin, NDD: nichtdialysepflichtig

NDD CKD-Patienten

Wirksamkeitsergebnisse

Verlauf der Hb-Werte während der Behandlung

In klinischen Studien erwies sich Roxadustat als wirksam beim Erreichen und Beibehalten der Hb-

Zielwerte (10-12 g/dl) bei Patienten mit CKD-Anämie, die keine Dialyse erhielten (siehe

Abbildung 1).

Abbildung 1. Mittlerer (SF) Hb-Wert (g/dl) im Zeitverlauf bis Woche 52 (FAS), NDD-Pool (Hb-

Korrektur)

FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, NDD: nicht dialysepflichtig, SF: Standardfehler

Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb bei NDD CKD-Patienten

Bei NDD Patienten, deren Anämie mit dem Ziel einer Hb-Korrektur behandelt werden musste, war der

Anteil der Patienten, die in den ersten 24 Wochen ein Hb-Ansprechen erreichten, in der Roxadustat-

Gruppe höher (80,2 %) als in der Placebo-Gruppe (8,7 %). In der Roxadustat-Gruppe wurde im

Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikanter Anstieg des Hb-Werts zwischen Baseline und

Woche 28 bis 36 erzielt (1,91 g/dl bzw. 0,14 g/dl) und die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervallsliegt über 1. In den NDD-Studien wurde ein Anstieg der Hb-Werte um mindestens 1 g/dl in einemmedianen Zeitraum von 4,1 Wochen erzielt (siehe Tabelle 5).

In der offenen, ESA-kontrollierten NDD-Studie DOLOMITES (1517-CL-0610) war der Anteil der

Patienten, die in den ersten 24 Wochen ein Hb-Ansprechen erzielten, in der Roxadustat-Gruppe(89,5 %) im Vergleich zu Darbepoetin alfa (78 %) nicht unterlegen (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb (NDD)

Population NDD CKD-Patienten

Szenario Hb-Korrektur Hb-Korrektur

NDD-Pool (FAS) DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610

Roxadustat Placebo Roxadustat Darbepoetin

Endpunkt/ n = 2.368 n = 1.865 n = 286 alfa

Parameter n = 273

Anteil der Patienten, die ein Hb-Ansprechen erzielten1

Responder, n (%) 1.899 (80,2) 163 (8,7) 256 (89,5) 213 (78,0)[95 %-KI] [78,5; 81,8] [7,5; 10,1] [85,4; 92,8] [72,6; 82,8]

Unterschiede der Prozentanteile[95 %-KI] 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36]

Odds Ratio [95 %-KI] 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04]

P-Wert < 0,0001 n. d.

Veränderung des Hb-Werts gegenüber Baseline (g/dl)2

Mittelwert (SA) bei Baseline 9,10 (0,74) 9,10 (0,73) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69)

Mittelwert (SA) VGB 1,85 (1,07) 0,17 (1,08) 1,85 (1,08) 1,84 (0,97)

LS-Mittelwert 1,91 0,14 1,85 1,84

LS-Mittelwert der Differenz [95%-KI] 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [-0,13; 0,16]

P-Wert < 0,0001 0,844

VGB: Veränderung gegenüber Baseline, KI: Konfidenzintervall, CKD: chronische Nierenerkrankung,

FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, LS: kleinste Quadrate (least squares), n. d.: nichtdurchgeführt, NDD: nicht dialysepflichtig, PPS: Per-Protocol-Set, SA: Standardabweichung1 Hb-Ansprechen innerhalb der ersten 24 Wochen.2 Veränderung des Hb-Werts in den Wochen 28 bis 36 gegenüber Baseline.

DD CKD-Patienten

Verlauf der Hb-Werte während der Behandlung

In klinischen Studien erwies sich Roxadustat als wirksam beim Erreichen und Beibehalten der Hb-

Zielwerte (10-12 g/dl) bei CKD-Patienten, die mit einer Dialyse behandelt wurden, unabhängig vonder vorangegangenen ESA-Behandlung (siehe Abbildungen 2 und 3).

Abbildung 2. Mittlerer (SF) Hb-Wert bis Woche 52 (FAS), ID-DD-Unterpool (Hb-Korrektur)

DD: dialysepflichtig, FAS: Full-Analysis-Set, Hb: Hämoglobin, ID: inzident, SF: Standardfehler

Abbildung 3. Mittlerer (SF) Hb-Wert (g/dl) im Zeitverlauf bis Woche 52 (FAS), Stabiler-DD-

Unterpool (Umstellung von ESA)

DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, Hb:

Hämoglobin, SF: Standardfehler

Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb bei DD CKD-Patienten

Bei DD Patienten, die eine Anämiebehandlung zur Hb-Korrektur benötigten, und bei Patienten, dievon einer vorangehenden ESA-Behandlung umgestellt wurden, ergab sich eine Zunahme der Hb-

Werte zwischen der Baseline und Woche 28 bis 36 in der Roxadustat-Gruppe; die Zunahme warvergleichbar mit den Ergebnissen der ESA-Gruppe, und lag oberhalb der vorab spezifizierten

Nichtunterlegenheitsgrenze von -0,75 g/dl. Der Anteil der Patienten, die in den ersten 24 Wochen ein

Hb-Ansprechen erreichten, war in der Roxadustat-Gruppe und der ESA-Gruppe ähnlich (siehe

Tabelle 6).

Tabelle 6. Haupt-Wirksamkeitsendpunkte bezüglich Hb (DD)

Population DD Patienten

Szenario Hb-Korrektur Umstellung von ESA

Inzidenter-DD-Pool Stabiler-DD-Pool (PPS)(FAS/PPS)

Endpunkt/

Parameter Roxadustat ESA Roxadustat ESAn = 756 n = 759 n = 1.379 n = 1.417

Veränderung des Hb-Werts gegenüber Baseline (g/dl)

Mittelwert (SA) bei

Baseline 8,77 (1,20) 8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99)

Mittelwert (SA) VGB 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23)

LS-Mittelwert 2,17 1,89 0,58 0,28

LS-Mittelwert der

Differenz [95 %-KI] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 [0,228; 0,373]

P-Wert 0,0013 < 0,0001

Anteil der Patienten, die ein Hb-Ansprechen erzielten1,2

Responder, n (%) 453 (59,9) 452 (59,6) 978 (70,9) 959 (67,7)[95 %-KI] [56,3; 63,4] [56,0; 63,1] [68,4; 73,3] [65,2; 70,1]

Unterschiede der

Prozentanteile [95 %-KI] 0,3 [-4,5; 5,1] 2,7 [-0,7; 6,0]

Odds Ratio [95 %-KI] n. d. n. d.

P-Wert n. d. n. d.

VGB: Veränderung gegenüber Baseline, KI: Konfidenzintervall, CKD: chronische Nierenerkrankung,

DD: dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, Hb:

Hämoglobin, ID: inzident, LS: kleinste Quadrate (least squares), n. d.: nicht durchgeführt, PPS: Per-

Protocol-Set, SA: Standardabweichung1Hb innerhalb des Zielbereichs von 10,0 bis 12,0 g/dl während Woche 28 bis 36 ohne Erhalt einer

Rescue-Therapie während und 6 Wochen vor diesem 8-wöchigen Auswertungszeitraum.2 Daten im Inzident-DD-Pool wurden nur für die Wochen 28 bis 52 ausgewertet.

Rescue-Therapie, RBC-Transfusion und intravenöse Eisengabe

Die Wirkungen der Therapie mit Roxadustat auf Rescue-Therapie, RBC-Transfusion und intravenöse

Eisengabe werden in Tabelle 7 (NDD) und Tabelle 8 (DD) dargestellt. In klinischen Studien senkte

Roxadustat die Konzentrationen von Hepcidin (ein Regulator im Eisenstoffwechsel) und Ferritin underhöhte die Eisenkonzentrationen im Serum bei gleichbleibender Transferrinsättigung. Alle diese

Werte wurden im Verlauf der Zeit ermittelt und dienten der Bestimmung des Eisenstatus.

Low-density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin

Die Wirkungen der Therapie mit Roxadustat auf das LDL-Cholesterin werden in Tabelle 7 und 8dargestellt. Bei den mit Roxadustat behandelten Patienten ergab sich im Vergleich zu den mit Placebooder ESA behandelten Patienten eine Reduktion der mittleren LDL- und High-density-Lipoprotein(HDL)-Cholesterinwerte. Die Wirkung auf das LDL-Cholesterin war stärker ausgeprägt und führte zueiner Reduktion des LDL/HDL-Quotienten. Diese Beobachtung war unabhängig von der Anwendungvon Statinen.

Tabelle 7. Andere Wirksamkeitsendpunkte: Anwendung von Rescue-Therapie, monatlicheintravenöse Eisengabe sowie Veränderung des LDL-Cholesterins gegenüber Baseline (NDD)

Population NDD CKD-Patienten

Intervention Korrektur Korrektur

NDD-Pool (FAS) DOLOMITES(1517-CL-0610)

Roxadustat Placebo Roxadustat Darbepoetinn = 2.368 n = 1.865 n = 322 alfan = 292

Endpunkt/Parameter

Anzahl Patienten mit

Rescue-Therapie, n (%)1 211 (8,9) 580 (31,1)

RBC 118 (5,0) 240 (12,9)n. d.

Eisen i.v. 50 (2,1) 90 (4,8)

ESA 48 (2,0) 257 (13,8)

IR 10,4 41,0

Hazard Ratio 0,1995 %-KI 0,16; 0,23 n. d.

P-Wert < 0,0001

Anzahl Patienten mit

Eisen i.v., n (%)2 20 (6,2) 37 (12,7)

IR n. d. 9,9 21,2

Hazard Ratio 0,4595 %-KI 0,26; 0,78

P-Wert 0,004

Änderung des LDL-Cholesterins (mmol/l) zwischen der Baseline und Woche 12 bis 283

Population NDD CKD-Patienten

Intervention Korrektur Korrektur

NDD-Pool (FAS) DOLOMITES(1517-CL-0610)

Roxadustat Placebo Roxadustat Darbepoetinn = 2.368 n = 1.865 n = 322 alfan = 292

Endpunkt/Parameter

Analyse mittels ANCOVA

LS-Mittelwert -0,446 0,066 -0,356 0,04795 %-KI -0,484; -0,409 0,017; 0,116 -0,432; -0,280 -0,033; 0,127

LS-Mittelwert der

Differenz -0,513 -0,403(R-Vergleichssubstanz)95 %-KI -0,573; -0,453 -0,510; -0,296

P-Wert < 0,0001 < 0,001

Die für den NDD-Pool angegebenen p-Werte sind nominelle p-Werte.

ANCOVA: Kovarianzanalyse, KI: Konfidenzintervall, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff,

FAS: Full-Analysis-Set, IR: Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre at risk), i.v.: intravenös, LDL: Low-density-Lipoprotein, LS: kleinste Quadrate (least squares), n. d.: nicht durchgeführt, NDD: nichtdialysepflichtig, R: Roxadustat, RBC: Erythrozyten1 Zur Anwendung von Rescue-Therapie wurde der NDD-Pool bis Woche 52 analysiert.2 Während Woche 1-36.3Die Änderung des LDL-Cholesterins gegenüber Baseline wurde in der Studie OLYMPUS(D5740C00001) nur bis Woche 24 beurteilt.

Tabelle 8. Andere Wirksamkeitsendpunkte: Anwendung von Rescue-Therapie, monatlicheintravenöse Eisengabe sowie Veränderung des LDL-Cholesterins gegenüber Baseline (DD)

Population DD CKD-Patienten

Intervention Korrektur Umstellung

Inzidenter-DD-Pool (FAS) Stabiler-DD-Pool (FAS)

Endpunkt/ Roxadustat ESA Roxadustat ESA

Parameter n = 756 n = 759 n = 1.586 n = 1.589

Mittlere monatliche i.v. Eisengabe über die Wochen 28-52 (mg)1

N 606 621 1.414 1.486

Mittelwert (SA) 53,57 70,22 42,45 61,99(143,097) (173,33) (229,80) (148,02)

Änderung des LDL-Cholesterins (mmol/l) zwischen der Baseline und Woche 12 bis 28

Analyse mittels ANCOVA

LS-Mittelwert -0,610 -0,157 -0,408 -0,03595 %-KI -0,700; -0,520 -0,245; -0,069 -0,449; -0,368 -0,074; 0,003

LS-Mittelwert der

Differenz -0,453 -0,373(R-Vergleichssubstanz)95 %-KI -0,575; -0,331 -0,418; -0,328

P-Wert < 0,0001 < 0,0001

Population DD CKD-Patienten

Intervention Korrektur Umstellung

Inzidenter-DD-Pool (FAS) Stabiler-DD-Pool (FAS)

Endpunkt/ Roxadustat ESA Roxadustat ESA

Parameter n = 756 n = 759 n = 1.586 n = 1.589

Die für den inzidenten-DD-Pool und stabilen-DD-Pool angegebenen p-Werte sind nominellep-Werte.

ANCOVA: Kovarianzanalyse, KI: Konfidenzintervall, CKD: chronische Nierenerkrankung, DD:dialysepflichtig, ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, FAS: Full-Analysis-Set, ID: inzident,i.v.: intravenös, LDL: Low-density-Lipoprotein, LS: kleinste Quadrate (least squares), R:

Roxadustat.1 Der Zeitraum für die Studie PYRENEES (1517-CL-0613) ging bis zu Woche 36 und der Zeitraumfür die Studie ROCKIES (D5740C0002) ging von Woche 36 bis zum Studienende.

In der Dialysestudie SIERRAS (FGCL-4592-064) erhielt ein signifikant niedrigerer Anteil der

Patienten in der Roxadustat-Gruppe während der Behandlung eine RBC-Transfusion im Vergleich zuder EPO-alfa-Gruppe (12,5 % gegenüber 21,1 %); die numerische Verringerung war in der Studie

ROCKIES (D5740C00002) nicht statistisch signifikant (9,8 % gegenüber 13,2 %).

Patientenberichtete Endpunkte (Patient reported Outcome, PRO), bei Patienten die keine Dialyseerhielten

In der Studie DOLOMITES (1517-CL-0610) ergab die Bewertung mittels SF-36 PF und SF-36 VTeine Nichtunterlegenheit von Roxadustat gegenüber Darbepoetin.

Patientenberichtete Endpunkte (Patient reported Outcome, PRO), bei Patienten die Dialyse erhielten

In der Studie PYRENEES (1517-CL-0613) ergaben die Änderungen der Scores in SF-36 PF und

SF-36 VT zwischen der Baseline und den Wochen 12 bis 28 eine Nichtunterlegenheit von Roxadustatgegenüber ESA.

Klinische Sicherheit

Metaanalyse gepoolter, unabhängig beurteilter kardiovaskulärer Ereignisse

Eine Metaanalyse unabhängig beurteilter schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse(MACE, eine Kombination aus Gesamtmortalität [ACM, all-cause mortality], Myokardinfarkt,

Schlaganfall) und MACE+ (eine Kombination aus ACM, Myokardinfarkt, Schlaganfall und

Krankenhausaufenthalt aufgrund entweder instabiler Angina pectoris oder kongestiven Herzversagens)aus dem Phase-III-Studienprogramm wurde an 8.984 Patienten durchgeführt.

Die Ergebnisse für MACE, MACE+ und ACM werden für drei Datensätze unter Verwendung desgepoolten Hazard Ratios (HR) und dessen 95 %-Konfidenzintervall (KI) dargestellt. Bei dendrei Datensätzen handelt es sich um folgende:

* Ein gepoolter Datensatz aus placebokontrollierten Hb-Korrekturstudien mit NDD-Patienten[beinhaltet Patientendaten aus den Studien OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) und ALPS (1517-CL-0608), siehe Tabelle 4]

* Ein gepoolter Datensatz aus ESA-kontrollierten Hb-Korrekturstudien mit NDD- und ID-DD-

Patienten [beinhaltet Patientendaten aus den Studien DOLOMITES (1517-CL-0610),

HIMALAYAS (FGCL-4592-063) sowie die Daten der ID-DD-Patienten aus den Studien

SIERRAS (FGCL-4592-064) und ROCKIES (D5740C00002), siehe Tabelle 4]

* Ein gepoolter Datensatz aus ESA-kontrollierten ESA-Umstellungsstudien mit stabilen DD-

Patienten [beinhaltet Patientendaten aus der Studie PYRENEES (1517-CL-0613) und die

Daten der stabilen DD-Patienten aus den Studien ROCKIES (D5740C00002) und SIERRAS(FGCL-4592-064), siehe Tabelle 4]

MACE, MACE+ und ACM in der Untergruppe der nicht dialysepflichtigen CKD-Patienten inplacebokontrollierten Hb-Korrekturstudien

Bei NDD Patienten umfassten die On-Treatment-Analysen für MACE, MACE+ und ACM alle Datenvom Beginn der Studienbehandlung bis 28 Tage nach Ende der Behandlung. Für die On-Treatment-

Analysen wurde ein Cox-Modell verwendet, das invers gemäß der Wahrscheinlichkeit der Zensierunggewichtet ist (IPCW-Methode), mit dem Ziel Differenzen der Nachbeobachtungszeiträume zwischen

Roxadustat und Placebo zu korrigieren, einschließlich identifizierter Faktoren, die zu einem erhöhten

Risiko und vorzeitigem Abbruch beitragen, insbesondere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate(estimated glomerular filtration rate, eGFR) -Determinanten und Hb zur Baseline und im Zeitverlauf.

Ob bei diesem Modell eine Restverzerrung bestehen bleibt, ist unsicher. Die Hazard Ratios für die On-

Treatment-Analysen betrugen 1,26; 1,17 bzw. 1,16 (siehe Tabelle 9). Die ITT-Analysen umfassten alle

Daten vom Beginn der Studienbehandlung bis zum Ende der Sicherheitsnachbeobachtung. Die ITT-

Analyse wurde mit aufgenommen, um ein Ungleichgewicht der Risikoverteilung zugunsten von

Placebo in der On-Treatment-Analyse zu verdeutlichen, jedoch zeigen ITT-Analysen im Allgemeineneine Abschwächung der Wirkung des Prüfpräparats; zudem kann eine Verzerrung bei diesen ITT-

Analysen nicht vollständig ausgeschlossen werden, insbesondere da die ESA-Rescue-Therapie erstnach Ende der Studienbehandlung eingeführt wurde. Die HRs lagen bei 1,10; 1,07 bzw. 1,08 und die

Obergrenzen der 95 %-KI bei 1,27; 1,21 bzw. 1,26.

Tabelle 9. Kardiovaskuläre Sicherheit und Mortalität auf der Grundlage der gepoolten NDD-

Daten der placebokontrollierten Hb-Korrekturstudien

MACE MACE+ ACM

Roxadustat Placebo Roxadustat Placebo Roxadustat Placebon = 2.386 n = 1.884 n = 2.386 n = 1.884 n = 2.386 n = 1.884

On-Treatment

Anzahl der Patientenmit Ereignissen (%) 344 (14,4) 166 (8,8) 448 (18,8) 242 (12,8) 260 (10,9) 122 (6,5)

FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,0

HR (95 %-KI) 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,9 9; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50)

ITT

Anzahl Patienten mit

Ereignissen (%) 480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16)

FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1

HR (95 %-KI) 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26)

ACM: Gesamtmortalität (all-cause mortality), ACM ist in MACE/MACE+ enthalten, KI: Konfidenzintervall,

FAIR: Follow-up-bereinigte Inzidenzrate (Anzahl Patienten mit Ereignis/100 Patientenjahre), HR: Hazard

Ratio, ITT: Intent-to-Treat, MACE: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht tödlicher

Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall), MACE+: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereigniseinschließlich Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und/oder kongestiven Herzversagens.

MACE, MACE+ und ACM auf Grundlage des Datensatzes der nicht dialysepflichtigen und inzidentendialysepflichtigen CKD-Patienten aus ESA-kontrollierten Hb-Korrekturstudien

Unter den NDD- und ID-DD-Patienten in Hb-Korrekturstudien waren die Patientencharakteristika zur

Baseline sowie die Raten der Behandlungsabbrüche zwischen den gepoolten Roxadustat-Patienten undden gepoolten ESA-Patienten vergleichbar. Die Analyse für MACE, MACE+ und ACM ergab in der

On-Treatment-Population Hazard Ratios von 0,79; 0,78 bzw. 0,78, wobei die oberen Grenzen der 95%-KI bei 1,02; 0,98 bzw. 1,05 lagen (siehe Tabelle 10). Auf Basis der On-Treatment-Analysen, ergabsich kein Hinweis auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Sicherheits- oder Mortalitätsrisiko mit Roxadustatim Vergleich zu ESA bei CKD-Patienten, die eine Hb-Korrektur benötigen.

Tabelle 10. Kardiovaskuläre Sicherheit und Mortalität auf der Grundlage der gepoolten Datender ESA-kontrollierten Hb-Korrekturstudien

MACE MACE+ ACM

Roxadustat ESA Roxadustat ESA Roxadustat ESAn = 1.083 n = 1.059 n = 1.083 n = 1.059 n = 1.083 n = 1.059

On-Treatment

Anzahl der

Patienten mit

Ereignissen 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3)(%)

IR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,0

HR (95 %-KI) 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05)

ACM: Gesamtmortalität (all-cause mortality), ACM ist in MACE/MACE+ enthalten, KI: Konfidenzintervall,

ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, HR: Hazard Ratio, IR: Inzidenzrate (Anzahl an Patienten mit

Ereignis/100 Patientenjahre), MACE: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall), MACE+: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres

Ereignis einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und/oder kongestiven

Herzversagens.

MACE, MACE+ and ACM auf Grundlage des Datensatzes der stabilen dialysepflichtigen CKD-

Patienten aus ESA-kontrollierten ESA-Umstellungsstudien

Bei stabilen DD-Patienten, deren Behandlung von einem ESA umgestellt wurde, ergab die Analysevon MACE, MACE+ und ACM in der On-Treatment-Population Hazard Ratios von 1,18; 1,03 bzw.1,23, wobei die oberen Grenzen des 95 %-KI für die Hazard Ratios bei 1,38; 1,19 bzw. 1,49 lagen(siehe Tabelle 11). Die Ergebnisse in Tabelle 11 sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da die auf

Roxadustat allokierten Patienten zu Beginn der Studie von ESA umgestellt wurden und die

Auswirkungen eines inhärenten Risikos bei der Umstellung auf eine neue Behandlung gegenüber dem

Beibehalten der alten Behandlung bei einem stabilen Hb die beobachteten Ergebnisse verzerren undfolglich ein Vergleich der Behandlungseffekte nicht zuverlässig erfolgen kann.

Tabelle 11. Kardiovaskuläre Sicherheit und Mortalität auf der Grundlage der gepoolten Datender stabilen DD Patienten in ESA-kontrollierten ESA-Umstellungsstudien

MACE MACE+ ACM

Roxadustat ESA Roxadustat ESA Roxadustat ESAn = 1.594 n = 1.594 n = 1.594 n = 1.594 n = 1.594 n = 1.594

On-Treatment

Anzahl

Patienten mit

Ereignissen 297 (18,6) 301 (18,9) 357 (22,4) 403 (25,3) 212 (13,3) 207 (13,0)(%)

IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,3

HR (95 %-KI) 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49)

ACM: Gesamtmortalität (all-cause mortality), ACM ist in MACE/MACE+ enthalten, KI: Konfidenzintervall,

ESA: Erythropoese-stimulierender Wirkstoff, HR: Hazard Ratio, IR: Inzidenzrate (Anzahl Patienten mit

Ereignis/100 Patientenjahre), MACE: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Schlaganfall), MACE+: gravierendes unerwünschtes kardiovaskuläres

Ereignis einschließlich Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und/oder kongestiven

Herzversagens.

Die Plasmaexposition von Roxadustat (Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve über die Zeit[AUC] sowie die maximalen Plasmakonzentrationen [Cmax]) sind innerhalb des empfohlenentherapeutischen Dosisbereichs dosisproportional. Bei einem dreimal wöchentlichen Dosierschemawird ein Fließgleichgewicht (Steady-State) von Roxadustat im Plasma innerhalb einer Woche(3 Dosen) mit minimaler Akkumulation erreicht. Die Pharmakokinetik von Roxadustat ändert sich mitder Zeit nicht.

Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden auf nüchternen Magen in der Regel 2 Stunden nachder Verabreichung erreicht.

Die Einnahme von Roxadustat zusammen mit Nahrung verringerte die Cmax um 25 %, verändertejedoch nicht die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand. Roxadustat kann daher mit oder ohne

Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Roxadustat bindet stark an menschliche Plasmaproteine (etwa 99 %), überwiegend an Albumin. Das

Blut-Plasma-Verhältnis von Roxadustat beträgt 0,6. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-

State beträgt 24 l.

Nach in-vitro-Daten ist Roxadustat ein Substrat für die Enzyme CYP2C8 und UGT1A9 sowie von

BCRP, OATP1B1, OAT1 und OAT3. Roxadustat ist kein Substrat von OATP1B3 oder P-gp.

Roxadustat wird hauptsächlich zu Hydroxy-Roxadustat und Roxadustat-O-Glucuronidverstoffwechselt. Unverändertes Roxadustat war der überwiegende zirkulierende Bestandteil immenschlichen Plasma; kein nachweisbarer Metabolit im menschlichen Plasma machte mehr als 10 %der gesamten Wirkstoffexposition aus und es wurden keine humanspezifischen Metabolitenbeobachtet.

Die mittlere effektive Halbwertszeit (t1/2) von Roxadustat beträgt bei Patienten mit CKD etwa15 Stunden.

Die apparente Gesamtkörper-Clearance (CL/F) von Roxadustat beträgt 1,1 l/h bei Patienten mit CKD,die keine Dialyse erhalten, und 1,4 l/h bei Patienten mit CKD, die Dialyse erhalten. Roxadustat undseine Metaboliten werden durch Hämodialyse nicht wesentlich eliminiert.

Bei oraler Verabreichung von radiomarkiertem Roxadustat an gesunden Probanden konntedurchschnittlich 96% Radioaktivität nachgewiesen werden (50 % im Stuhl, 46 % im Urin). Im Stuhlwar 28 % der ausgeschiedenen Dosis unverändertes Roxadustat. Im Urin fanden sich weniger als 2 %der Dosis an unverändertem Roxadustat.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Ethnie

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Roxadustat hinsichtlichdes Alters (≥ 18), Geschlechts oder Körpergewichts oder der ethnischen Herkunft sowie der

Nierenfunktion (eGFR) oder des Dialysestatus bei erwachsenen Patienten mit CKD-bedingter Anämiefestgestellt.

Bei dialysepflichtigen CKD-Patienten wurden keine ausgeprägten Unterschiede derpharmakokinetischen Parameterwerte bei Verabreichung von Roxadustat 2 Stunden vor oder 1 Stundenach der Hämodialyse beobachtet. Dialyse ist in der Gesamtclearance von Roxadustat einvernachlässigbarer Eliminationsweg.

Nach einer einzelnen Dosis von 100 mg Roxadustat war bei Probanden mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) und normaler Nierenfunktion im Vergleich zu

Probanden mit normaler Leber- und Nierenfunktion die mittlere AUC von Roxadustat um 23 % höherund die mittlere Cmax um 16 % niedriger. Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Stadium B) und normaler Nierenfunktion wiesen im Vergleich zu gesunden Probandeneine Zunahme der AUCinf (+70 %) von ungebundenem Roxadustat auf.

Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wurde die

Pharmakokinetik von Roxadustat nicht untersucht.

Gemäß den in-vitro-Daten ist Roxadustat ein Inhibitor von CYP2C8, BCRP, OATP1B1 und OAT3(siehe Abschnitt 4.5). Die Pharmakokinetik von Rosiglitazon (moderat empfindliches CYP2C8-

Substrat) wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Roxadustat nicht beeinträchtigt.

Roxadustat kann ein Inhibitor der intestinalen, nicht aber der hepatischen UGT1A1 sein und zeigte beiklinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibition anderer CYP verstoffwechselnder Enzyme oder

Transporter und keine Induktion von CYP-Enzymen. Die orale Gabe von Aktivkohle oder Omeprazolhat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Roxadustat. Clopidogrel hatkeine Wirkung auf die Exposition von Roxadustat bei Patienten mit CKD.

In der 26-wöchigen Studie mit intermittierender wiederholter Gabe an Sprague-Dawley-Ratten oder

Fisher-Ratten führten Roxadustat-Dosen, die etwa das 4- bis 6-fache der Gesamt-AUC hervorriefen,die bei der für Menschen empfohlenen Maximaldosis (MRHD) erzielt wird, zu histopathologischen

Befunden wie Valvulopathien der Aortenklappe und atrioventrikulären Klappen. Diese Befundeergaben sich sowohl bei Tieren, die bis zur Sektion überlebt hatten, als auch bei solchen, die inmoribundem Zustand früh getötet wurden. Die Befunde waren außerdem nicht vollständig reversibel,da sie auch bei Tieren am Ende einer 30-tägigen Erholungsphase beobachtet wurden.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an gesunden Tieren wurde eine überschießendepharmakologische Wirkung mit der Folge einer exzessiven Erythropoese beobachtet.

Hämatologische Veränderungen wie beispielsweise verminderte zirkulierende Thrombozyten sowieerhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit und Prothrombinzeit wurden bei Ratten ab dem etwa2-fachen der Gesamt-AUC der MRHD beobachtet. Thromben wurden beobachtet im Knochenmark(systemische Expositionen bei Ratten in Höhe des etwa 7-fachen der Gesamt-AUC der MRHD), den

Nieren (systemische Expositionen bei Ratten in Höhe des etwa 5- bis 6-fachen der Gesamt-AUC der

MRHD), der Lunge (systemische Expositionen bei Ratten und Javaneraffen in Höhe des etwa8- bzw. 2-fachen der Gesamt-AUC der MRHD) und im Herzen (systemische Expositionen bei Rattenin Höhe des etwa 4- bis 6-fachen der Gesamt-AUC der MRHD).

Gehirnsicherheit

In der 26-wöchigen Studie mit intermittierender wiederholter Gabe an Sprague-Dawley-Ratten wiesein Tier beim etwa 6-fachen der Gesamt-AUC der MRHD einen histologischen Befund einer

Gehirnnekrose und Gliose auf. Bei Fisher-Ratten, die über denselben Zeitraum behandelt wurden,wurden bei insgesamt vier Tieren bei etwa dem 3- bis 5-fachen der Gesamt-AUC der MRHD Gehirn-/Hippocampus-Nekrosen beobachtet.

Bei Javaneraffen, die 22 oder 52 Wochen lang intermittierend Roxadustat erhielten, wurden beisystemischen Expositionen bis zu etwa dem 2-fachen der Gesamt-AUC der MRHD keine ähnlichen

Befunde beobachtet.

Roxadustat war in vitro im Ames-Mutagenitätstest, in vitro im Chromosomenaberrationstest anhumanen Lymphozyten des peripheren Bluts sowie in vivo im Mikrokerntest an Mäusen beim40-fachen der MRHD auf Basis einer Humanäquivalenzdosis negativ.

In den Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten erhielten die Tiere Roxadustat in dem klinischen,dreimal wöchentlichen Dosierschema. Aufgrund der schnellen Clearance von Roxadustat bei

Nagetieren waren die systemischen Expositionen nicht über den gesamten Verabreichungszeitraumgleich hoch. Mögliche karzinogene Off-Target-Wirkungen werden daher möglicherweise unterschätzt.

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden bei den Gruppen mit niedriger Dosis undhoher Dosis signifikante Zunahmen bei der Inzidenz bronchoalveolärer Lungenkarzinome beobachtet(systemische Expositionen in Höhe des etwa 1-fachen bzw. 3-fachen der Gesamt-AUC der MRHD).

Bei weiblichen Tieren kam es in der Hochdosisgruppe (systemische Expositionen in Höhe des etwa3-fachen der Gesamt-AUC der MRHD) zu einer signifikanten Zunahme von Fibrosarkomen der

Subkutis.

In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde bei der mittleren Dosisstufe (systemische

Expositionen unterhalb des 1-fachen der Gesamt-AUC der MRHD) eine signifikante Zunahme der

Inzidenz von Adenomen der Brustdrüse beobachtet. Die Befunde waren jedoch nicht dosisabhängig,und die Inzidenz dieses Tumortyps war bei der höchsten getesteten Dosisstufe (systemische Expositionin Höhe des etwa 2-fachen der Gesamt-AUC der MRHD) niedriger und wurde daher nicht alsprüfsubstanzbezogen eingestuft.

In den klinischen Studien wurden keine Befunde beobachtet, die denen aus den Karzinogenitätsstudienmit Mäusen und Ratten ähnelten.

Roxadustat hatte bei Expositionen in Höhe des etwa 4-fachen der Humanexposition der MRHD keine

Wirkung auf das Fortpflanzungsverhalten und die Fertilität der behandelten männlichen oderweiblichen Ratten. Beim NOAEL traten jedoch bei männlichen Ratten Gewichtsverringerungen der

Nebenhoden und der Samenblasen (mit Flüssigkeit) ohne Auswirkung auf die männliche Fertilität auf.

Der NOEL für Befunde im Zusammenhang mit den männlichen Geschlechtsorganen betrug das1,6-fache der MRHD. Bei weiblichen Ratten nahm bei dieser Dosisstufe die Anzahl nichtlebensfähiger Embryonen und von Postimplantationsverlusten im Vergleich zu Kontrolltieren zu.

Ergebnisse der Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergabenein reduziertes durchschnittliches Körpergewicht bei den Föten oder Jungtieren, eine durchschnittliche

Gewichtszunahme der Plazenta, Aborte und Sterblichkeit der Jungtiere.

Bei trächtigen Sprague-Dawley-Ratten, die ab der Einnistung bis zum Verschluss des harten Gaumens(Gestationstage 7-17) täglich Roxadustat erhielten, kam es zu einem verminderten fetalen

Körpergewicht und vermehrten Skelettveränderungen bei etwa dem 6-fachen der Gesamt-AUC der

MRHD. Roxadustat hatte keine Wirkung auf das fetale Überleben nach der Einnistung.

Trächtige Neuseeländer-Kaninchen erhielten vom Gestationstag 7 bis zum Gestationstag 19 täglich

Roxadustat, gefolgt von einem Kaiserschnitt an Gestationstag 29. Bei Verabreichung von Roxadustatin systemischen Expositionen bis zum etwa 3-fachen der Gesamt-AUC der MRHD ergaben sich keineembryofetalen Befunde. Es kam jedoch bei einem Tier beim etwa 1-fachen der Gesamt-AUC der

MRHD und bei zwei Tieren beim etwa 3-fachen der Gesamt-AUC der MRHD zu Aborten, wobei die

Muttertiere einen untergewichtigen Zustand aufwiesen.

In der perinatalen/postnatalen Entwicklungsstudie an Sprague-Dawley-Ratten erhielten trächtige

Weibchen vom 7. Gestationstag bis zum 20. Laktationstag täglich Roxadustat. Während der Säugezeitwiesen die Jungtiere von Muttertieren, die das etwa 2-fache der gesamten Cmax der MRHD erhielten,eine hohe Mortalität vor dem Absetzen auf und wurden nach dem Absetzen getötet. Jungtiere von

Muttertieren, die Roxadustat in Dosen erhielten, die zu systemischen Expositionen in Höhe des etwa3-fachen der Humanexposition der MRHD führten, wiesen ein signifikant geringeres 21-Tages-

Überleben nach der Geburt (Laktationsindex) auf als Jungtiere von Kontrollwürfen.

In einer Cross-Fostering-Studie wurden die deutlichsten Wirkungen auf die Lebensfähigkeit vonjungen Ratten bei denjenigen Jungtieren beobachtet, die nur eine postnatale Exposition gegenüber

Roxadustat hatten, und die Lebensfähigkeit von Jungtieren, die in utero gegenüber Roxadustatexponiert waren, war geringer als die von Jungtieren ohne Exposition.

In der Cross-Fostering-Studie wurden Jungtiere von nicht exponierten Ratten anschließend vonsolchen Muttertieren gesäugt, die mit Roxadustat behandelt wurden (Humanäquivalenzdosis desungefähr 2-Fachen der MRHD). Die fremdgesäugten Jungtiere wiesen Roxadustat im Plasma auf, wasdarauf schließen lässt, dass das Arzneimittel in die Milch übergeht. In der Milch dieser Muttertierewurde Roxadustat nachgewiesen. Die Jungtiere, die mit der Roxadustat-haltigen Milch gesäugtwurden, zeigten eine geringere Überlebensrate (85,1 %) als die Jungtiere von unbehandelten Ratten,die von ebenfalls unbehandelten Muttertieren fremdgesäugt wurden (Überlebensrate 98,5 %). Dasmittlere Körpergewicht der überlebenden Jungtiere mit Roxadustat-Exposition über die Milch warebenfalls geringer als das der Kontrolltiere (ohne in-utero-Exposition und ohne Exposition über die

Milch).

Eine pharmakologische Studie zur kardiovaskulären Sicherheit an Affen ergab Erhöhungen der

Herzfrequenz nach einer einzelnen Verabreichung von 100 mg/kg Roxadustat. Effekte auf den hERGoder das EKG gab es nicht. Zusätzliche pharmakologische Studien zur Sicherheit an Ratten habenergeben, dass Roxadustat ab ungefähr dem 6-fachen der Exposition der MRHD zu einer Verringerungdes peripheren Gesamtwiderstands, gefolgt von einem reflektorischen Anstieg der Herzfrequenz, führt.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460 (i))

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon K 29-32 (E1201)

Magnesiumstearat (E470b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Macrogol 3350 (E1521)

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129)

Titandioxid (E171)

Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackung in Umkartons.

Packungsgrößen: 12 x 1 und 36 x 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

12 x 1 Filmtabletten

EU/1/21/1574/001 - 00536 x 1 Filmtabletten

EU/1/21/1574/006 - 010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. August 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.